«Получение генетических моделей митохондриальной дисфункции на мышах методом геномного редактирования» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Кубекина Марина Владиславовна

• Кубекина Марина Владиславовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кубекина Марина Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Личный вклад автора

Методология и методы исследования

Степень достоверности и апробация результатов

Структура и объем диссертации

Положения, выносимые на защиту

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Митохондрия - одна из важнейших органелл клетки

1.1.1. Митохондрии, значение и основные функции

1.1.2. Поддержание гомеостаза митохондрий

1.1.2.1. Макроаутофагия

1.1.2.2. Митофагия

1.1.2.3. Основные маркеры митофагии/аутофагии

1.1.2.4. Влияние морфологии митохондрий на митофагию

1.1.3. Роль митохондрий в активации и дифференцировке клеток иммунной системы

1.1.3.1. Роль митохондрий в активации системы врожденного иммунитета

1.1.3.2. Роль митохондрий в активации системы адаптивного иммунитета

1.1.4. Роль митохондрий в апоптозе

1.1.5. Связь митохондриальных дисфункций с различными патологиями

1.1.5.1. Болезнь Альцгеймера

1.1.5.2. Болезнь Паркинсона

1.1.5.3. Сахарный диабет

1.1.5.4. Онкологические заболевания

1.1.5.5. Ускоренное старение

1.1.5.6. Сердечно-сосудистые заболевания

1.1.5.7. Аутоиммунные заболевания

1.1.5.8. Патологии скелетной мускулатуры

1.2. Структуры и функции фермента PolG-a и его роль в жизнедеятельности митохондрий

1.2.1. Мутации гена POLG и их влияние на фенотип

1.2.2. Генетически модифицированные животные, экспрессирующие мутантный вариант гена Polg

1.3. Мыши как оптимальный организм для создания моделей заболеваний человека

1.4. Методы генной инженерии

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Реактивы

2.1.2. Антитела

2.1.3. Пластик

2.1.4. Оборудование

2.1.5. Растворы и среды

2.1.6. Линии лабораторных мышей

2.1.7. Праймеры

2.1.8. Программное обеспечение

2.2. Методы

2.2.1. Клонирование генетической конструкции pKB1-ACE2

2.2.2. Клонирование генетической конструкции pKB1-Polg

2.2.3. Получение плазмидной ДНК

2.2.4. Подготовка вектора для микроинъекций

2.2.5. Манипуляции с ранними эмбрионами

2.2.6. Оплодотворение in vitro

2.2.7. Введение генетической конструкции в мужской пронуклеус зиготы

2.2.8. Получение потомства

2.2.9. Выделение ДНК

2.2.10. Анализ наличия трансгена

2.2.11. Анализ продуктов амплификации ДНК в агарозном геле

2.2.12. Определение копийности трансгена в геноме мыши

2.2.13. Подготовка экспериментальных групп животных и активация

трансгенной кассеты

2.2.14. Выделение РНК с помощью набора ExtractRNA

2.2.15. Выделение РНК с помощью набора The RNeasy Plus Mini Kit

2.2.16. Обратная транскрипция с использованием набора MMLV RT kit

2.2.17. Обратная транскрипция с использованием набора RevertAid Reverse Transcriptase

2.2.18. ПЦР в реальном времени с использованием готовой смеси qPCRmix-HS SYBR

2.2.19. Получение мышиных эмбриональных фибробластов

2.2.20. Культивирование MEF

2.2.21. Получение тотальной популяции спленоцитов мыши

2.2.22. Измерение экспрессии генов

2.2.23. Прижизненный забор крови у мышей из орбитального венозного синуса

2.2.24. Лизис эритроцитов

2.2.25. Определение белка ACE2 в клетках крови

2.2.26. Определение белка ACE2 на мембране клеток крови

2.2.27. Определение экспрессии мутантного варианта гена Polg

2.2.28. Определение митохондриального мембранного потенциала

2.2.29. Тест «натянутая проволока»

2.2.30. Тест на силу хвата

2.2.31. Определение субпопуляций иммунных клеток в тимусе

2.2.32. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. ГЛАВА 1. Валидация эффективности выбранного вектора pKB1 для Cre-зависимой индукции экспрессии трансгена

3.1.1. Создание генетической конструкции ACE2

3.1.2. Получение первичных трансгенных мышей линии ACE2

3.1.3. Получение двойных трансгенных животных ACE2*Cre-Ubi

3.1.4. Исследование Cre-зависимой индукции экспрессии трансгена

3.2. ГЛАВА 2. Создание двух независимых трансгенных мышей с индуцируемой экспрессией мутантного гена Polg

3.2.1. Получение первичных трансгенных мышей линии Polg

3.2.2. Получение двух независимых линий Polg

3.2.3. Получение двойных трансгенных животных Polg*Cre-CMV, Polg*Cre-Tie2, Polg*Cre-Rosa

3.2.4. Определение копийности трансгена в линиях Polg*Cre-CMV, Polg*Cre-Tie2, Polg*Cre-Rosa

3.2.5. Флуоресценция GFP в коже мышат Polg*Cre-CMV

3.2.6 Определение экспрессии мутантного гена Polg в крови генетически модифицированных мышей Polg*Cre-CMV

3.3. ГЛАВА 3. Исследование мышиных эмбриональных фибробластов от мышей линий Polg*Cre-CMV

3.3.1. Получение эмбриональных фибробластов Polg*Cre-CMV

3.3.2. Определение экспрессии мутантного варианта гена Polg в трансгенных MEF

3.3.3. Исследование митохондриального мембранного потенциала трансгенных MEF

3.3.4. Исследование экспрессии маркеров митофагии/аутофагии трансгенных MEF

3.4. ГЛАВА 4. Исследование физиологического состояния мышей линии Polg*Cre-CMV

3.4.1. Исследование мышечной выносливости мышей линии Polg*Cre-CMV

3.4.2. Исследование экспрессии Trac и субъединиц CD3 в смешанной популяции спленоцитов мышей линии Polg*Cre-CMV

3.4.3. Исследование функционального состояния периферических Т-лимфоцитов мышей линии Polg*Cre-CMV

4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплиментарная ДНК

ММП - митохондриальный мембранный потенциал

мтДНК - митохондриальная ДНК

П. н. - пар нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

УФ - ультрафиолет

ЦПЭ - цепь переноса электронов

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

BER - эксцизионная репарация оснований (от англ. base excision repair)

DAMP - молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (от англ. damage-associated molecular patterns)

dNTP - дезоксинуклеотидтрифосфаты (от англ. deoxynucleoside triphosphate) GFP - зеленый флуоресцентный белок (от англ. green fluorescent protein) GOI - ген интереса (от англ. gene of interest)

IMM - внутренняя митохондриальная мембрана (от англ. inner mitochondrial membrane)

IRES - сайт внутренней посадки рибосомы (от англ. internal ribosome entry site)

LPS - липополисахарид (от англ. lipopolysaccharide)

MEF - мышиные эмбриональные фибробласты (от англ. mouse embryonic fibroblasts)

NAD - никотинамидадениндинуклеотид (от англ. nicotinamide adenine dinucleotide)

OMM - внешняя митохондриальная мембрана (от англ. outer mitochondrial membrane)

ORF - открытая рамка считывания (от англ. open reading frame)

PAMP - молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (от англ. pathogen-associated molecular patterns)

Treg - регуляторные Т-лимфоциты (от англ. regulatory T cells) WT - дикий тип (от англ. wild type)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Получение генетических моделей митохондриальной дисфункции на мышах методом геномного редактирования»»

Актуальность исследования

Митохондриальные дисфункции в совокупности описывают разнообразную группу заболеваний, в том числе и наследственных, которые могут проявляться в любом возрасте и иметь широкий спектр клинических проявлений, что затрудняет их диагностику. Это связано с тем, что митохондрии присутствуют во всех клетках организма, следовательно, митохондриальные заболевания могут поражать множество различных тканей [Davis R.L. et al., 2018]. Развитие многих социально значимых заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др., часто обусловлено нарушением работы митохондрий [Schapira A.H. et al., 2012]. При этом, адекватная терапия митохондриальных патологий до сих пор не разработана несмотря на достигнутые успехи в области диагностики и лечения [El-Hattab A.W. et al., 2017].

Митохондриальные патологии могут развиваться как вследствие мутаций митохондриального генома, так и вследствие мутаций ядерных генов, кодирующих субъединицы дыхательной цепи. При этом мутации ядерных генов, кодирующих субъединицы дыхательной цепи, как правило, проявляются в раннем детстве и обычно приводят к летальному исходу. Эффекты, возникающие вследствие мутаций митохондриального генома, очень разнообразны. Такие митохондрии с мутациями в мтДНК могут быть хаотично распределены по организму, что ведет к различным проявлениям одной и той же мутации у разных людей. Например, у одного пациента это может быть поражение мозга, а у другого - заболевание печени. На степень проявления мутации существенно влияет уровень гетероплазмии, который так или иначе нарастает с течением времени. Малая степень гетероплазмии не сопровождаются существенными болезненными проявлениями, высокая степень гетероплазмии может приводить к серьёзным патологиям [Finsterer J., 2020]. Митохондриальные патологии проявляются сильнее

при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения своих функций [Glancy B. и Balaban R.S., 2021].

Чтобы объяснить причину и механизмы развития митохондриальных дисфункций было разработано множество гипотез. Их основная идея заключалась в нарушениях окислительного фосфорилирования, которое может быть результатом мутаций как в митохондриальном, так и в ядерном геноме [Schapira A.H. et al., 2012]. Неизвестно, что первично: унаследованные мутации мтДНК способствуют нарушению работы комплексов дыхательной цепи и избыточной продукции АФК (активные формы кислорода), или же АФК, образующиеся при работе ЦПЭ повреждают мтДНК. Изучение этиологии, патогенеза и молекулярно-биологических механизмов развития митохондриальной дисфункции у человека затруднено по ряду причин: из-за бессимптомного протекания заболевания на ранних стадиях, недостаточной технологической оснащенности исследователей и клиницистов, не позволяющей с высокой точностью визуализировать и динамично отслеживать митохондриальные патологии [Schon K.R. et al., 2020]. Самый распространенный подход - секвенирование митохондриального генома, но и этот метод имеет свои сложности, такие как высокая себестоимость, наличие индивидуальных полиморфизмов и потребность в знаниях в области биоинформатики.

Особую роль в поддержании митохондриального генома играет фермент PolG-a. Эта полимераза отвечает за репликацию мтДНК и исправление собственных ошибок. Исследователям уже удалось получить генетически модифицированных мышей с мутантной PolG-a, у которых системно накапливались мутации мтДНК во всех тканях [Trifunovic A. et al., 2004]. У этих мышей обнаружены многие патологии, такие как ускоренное старение, потеря веса, уменьшение содержания подкожного жира, алопеция, кифоз, остеопороз, анемия с прогрессирующим снижением циркулирующих эритроцитов, снижение фертильности, кардиомиопатия и саркопения [Kukat A. and Trifunovic A., 2009]. К сожалению, использование данных мышей при исследовании патогенеза

митохондриальных дисфункций и в доклинических испытаниях препаратов, направленных против митохондриальных дисфункций, не представляется возможным ввиду одновременного развития сразу нескольких серьезных патологий, что не позволит точно экстраполировать на человека результаты, полученные на этих мышах.

Эти обстоятельства обуславливают необходимость моделирования митохондриальной дисфункции индуцируемо и тканеспецифично, а вместе с тем и многих связанных с ней патологий. Эта актуальная задача и была выбрана для диссертационного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является получение модельных животных с возможностью индукции системной и тканеспецифичной экспрессии мутантного варианта гена Polg и их первичная характеристика.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность генетической конструкции pKB1, выбранной для создания модельных животных с возможностью индукции системной и тканеспецифичной экспрессии мутантного варианта гена Polg.

2. Получить линию генетически модифицированных животных с возможностью индукции системной и тканеспецифичной экспрессии мутантного варианта гена Polg.

3. Получить активированных трансгенных животных линии Polg, на которых показать функциональность системы Cre-LoxP и вырезание кассеты STOP.

4. Исследовать влияние экспрессии мутантного варианта гена Polg на развитие митохондриальной дисфункции в трансгенных мышиных эмбриональных фибробластах.

5. Исследовать влияние экспрессии мутантного варианта гена Ро\^ на физическую активность генетически модифицированных мышей с системной активацией трансгена.

6. Исследовать влияние экспрессии мутантного варианта гена Ро\% на функциональность Т-лимфоцитов, а также на развитие тимуса генетически модифицированых мышей с системной активацией трансгена.

Научная новизна

Впервые были получены генетически модифицированные мыши с возможностью индукции системной и тканеспецифичной экспрессией мутантного варианта гена Ро\^., а также клеточные модели с экспрессией мутантного варианта гена Ро\^., вследствие которой происходит развитие митохондриальной дисфункции. Показано, что экспрессия мутантного варианта гена Ро\% приводит к снижению показателей митохондриального мембранного потенциала и значительному повышению уровня митофагии на культуре трансгенных Ро^*Сге-СМУ мышиных эмбриональных фибробластов по сравнению с контрольными культурами. Показано, что экспрессия мутантного варианта гена Ро\% приводит к существенному снижению показателей мышечной выносливости и силы хвата по сравнению с мышами дикого типа. Также показано снижение функциональности клеток приобретенного иммунитета, а именно уменьшение уровня экспрессии субъединиц е и 5 комплекса CD3 и а-цепи Т-клеточного рецептора в смешанной популяции лимфоцитов селезенки, а также ускоренную инволюцию тимуса без нарушений в его субпопуляционном составе.

Теоретическая и практическая значимость

В данной работе разработан новый подход для создания генетически модифицированной модели митохондриальной дисфункции. Развитие митохондриальной дисфункции будет происходить не повсеместно, как в представленных выше животных моделях, а индуцируемо и в конкретных тканях. Генетически модифицированные мыши с тканеспецифично накапливающимися митохондриальными нарушениями являют собой более адекватную модель митохондриальных патологий и результаты проведенных на них доклинических испытаний можно с большей уверенностью экстраполировать на человека.

Для развития митохондриальной медицины необходимы адекватные модели митохондриальных патологий. Изучение таких моделей позволят внести ясность в неисследованные в данный момент аспекты патогенеза митохондриальных заболеваний и особенности их течения. Используя все преимущества мыши как модели для создания митохондриальных патологий, можно отследить весь путь развития той или иной патологии, ее влияние на эмбриогенез, первичные фенотипические проявления, оценить экспрессию определенных генов и секрецию белков в любой ткани на любом этапе онтогенеза генетически модифицированного животного. Все эти преимущества лишь частично доступны исследователям при изучении течения заболевания у человека. Особый интерес представляют нейродегенеративные заболевания, участие в которых митохондриальных дисфункций уже доказано [Perez Ortiz J.M. and Swerdlow R.H., 2019], и терапия которых также во многом затруднена и малоэффективна. Немаловажно оценить влияние митохондриальных дисфункций на стабильность и дифференцировку иммунных клеток и на те чрезвычайно важные защитные механизмы, в которых они участвуют. Доклинические испытания позволят подробно исследовать влияние тех или иных препаратов на организм генетически модифицированной мыши. Использование in vitro- и in vivo-моделей, экспрессирующих мутантный вариант гена Polg, позволит создать множество самых разных экспериментальных групп

для всеобъемлющего исследования всех аспектов патогенеза митохондриальных дисфункций и эффектов фармакологических препаратов.

Личный вклад автора

Автором был проведен анализ литературы по теме диссертационного исследования, осуществлено планирование экспериментов. Все ключевые результаты (валидация эффективности выбранного вектора, клонирование генетической конструкции, получение первичных генетически модифицированных животных, анализ наличия трансгена, характеристика полученных модельных животных и клеточных линий), на которых основана диссертационная работа, были получены автором лично или при его участии. Также автором был проведен статистический анализ полученных результатов, написаны статьи и тезисы.

Эмбриологические методы были проведены совместно с Коршуновой Д.С. в ИБГ РАН. Вестерн-блот был проведен совместно с Варламовой Е.А. в ИБГ РАН. Исследование субпопуляций клеток тимуса было проведено совместно с Калининой А.А. в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина, Москва.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа проведена на современном оборудовании с применением методов молекулярной биологии, эмбриологии, цитологии и экспериментов над животными. В качестве объекта исследования применялись генетически модифицированные мыши и культуры эмбриональных фибробластов, полученные в процессе выполнения работы. Достоверность полученных данных была подтверждена статистическим анализом результатов.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертации были представлены на Российских и международных конференциях:

1. Kubekina M., Soldatov V., Kalmykov V., Silaeva Y., Deykin A. Creating a transgenic mouse model of tissue-specific mitochondrial dysfunction // Atherosclerosis. 2020. Vol. 315. P. e111.

2. Kubekina M., Silaeva Y. Creation of mice with constitutive and inducible expression of mutant Polg // FEBS OPEN BIO. 2021. Vol. 11. P. 281.

3. Кубекина М.В., Брутер А.В., Коршунова Д.С., Силаева Ю.Ю. Моделирование митохондриальной дисфункции в генетически модифицированных мышах // 25-ая Пущинская школа-конференция молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века» Пущино. 2022. С. 219.

По результатам работы было опубликовано 3 научных статьи в изданиях, рецензируемых ВАК:

1. Kubekina M.V., Silaeva Yu.Yu., Bruter A.V., Korshunova D.S., Ilchuk L.A., Okulova Yu.D., Soldatova M.O., Seryogina E., Kolesnik I.M., Ukolova P.A., Korokin M.V., Deykin A.V. Transgenic mice Cre-dependently expressing mutant polymerase-gamma: novel test-system for pharmacological study of mitoprotective drugs. Research Results in Pharmacology. 2021. Vol. 7, № 3. P. 33-39. doi: 10.3 897/RRPHARMACOLOGY.7.72784.

2. Bruter A.V., Korshunova D.S., Kubekina M.V., Sergiev P.V., Kalinina A.A., Ilchuk L.A., Silaeva Y.Y., Korshunov E.N., Soldatov V.O., Deykin A.V. Novel transgenic mice with Cre-dependent co-expression of GFP and human ACE2: a safe tool for study of COVID-19 pathogenesis. Transgenic Research. 2021. Vol. 30, № 3. P. 289301. doi: 10.1007/s 11248-021 -00249-8.

3. Кубекина М.В., Калинина А.А., Коршунова Д.С., Брутер А.В., Силаева Ю.Ю. Модели митохондриальной дисфункции с индуцируемой экспрессией мутантного варианта гена Ро^ // Вестник РГМУ. 2022. Выпуск 2. С. 12-19. ёо1: 10.240757vrgmu.2022.021.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из разделов: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список литературы, включающий 291 источник. Работа иллюстрирована 40 рисунками, данные представлены в 3 таблицах.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведена валидация эффективности генетической конструкции pKB1, выбранной для создания модельных животных с возможностью индукции системной и тканеспецифичной экспрессии мутантного варианта гена Polg.

2. Получены две линии генетически модифицированных животных с возможностью индукции системной и тканеспецифичной экспрессии мутантного варианта гена Polg.

3. Получены активированные трансгенные животные линии Polg, на которых показана функциональность системы Cre-LoxP и вырезание кассеты STOP.

4. Показано снижение митохондриального мембранного потенциала и увеличение уровня экспрессии ряда маркеров митофагии/аутофагии в

культуре мышиных эмбриональных фибробластов мыши с генотипом Ро^*Сге-СМУ по сравнению с контрольными культурами.

5. Показано негативное влияние экспрессии мутантного варианта гена Ро\^ на физическую активность генетически модифицированных мышей линии Ро^*Сге-СМУ.

6. Показано, что экспрессия мутантного варианта гена Ро\% приводит к снижению уровня экспрессии субъединиц е и 5 комплекса CD3 и а-цепи Т-клеточного рецептора, а также к уменьшению абсолютного количества клеток тимуса генетически модифицированых мышей линии Ро^*Сге-СМУ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Митохондрия - одна из важнейших органелл клетки

1.1.1. Митохондрии, значение и основные функции

Митохондрии - органеллы, присутствующие во всех эукариотических клетках, необходимы для осуществления клеточного дыхания. Митохондрии обычно имеют форму эллипсоидов длиной 2-8 мкм, количество митохондрий на клетку зависит ее типа - оно может варьироваться в диапазоне от нескольких до нескольких тысяч мкм. Клетки, которым для эффективного функционирования требуется больше энергии, имеют большее количество митохондрий (мышцы, печень) [Herbers E. et al., 2019]. Митохондрии свободно распределяются в клетке и создают динамическую сеть, в которой они перемещается по филаментам микротрубочек [Van der Bliek A.M. et al., 2013]. Эукариотические клетки содержат три основные системы цитоскелета: микрофиламенты, микротрубочки и промежуточные филаменты, которые собраны из белков актина, тубулина и промежуточных филаментов соответственно. На сегодняшний день эти цитоскелетные сети связаны с различными функциями митохондрий, такими как регуляция проницаемости мембран с помощью тубулинов, которые расположены рядом с потенциал-зависимыми актиновыми каналами (VDAC) [Puurand M. et al., 2019]. Все митохондрии млекопитающих имеют внешнюю митохондриальную мембрану (ОММ) и внутреннюю митохондриальную мембрану (1ММ), которая образует структуру крист (рисунок 1). За IMM находится митохондриальный матрикс, а между IMM и OMM - межмембранное пространство. В IMM локализованы комплексы ЦПЭ и АТФ-синтаза. Основные компоненты митохондриального матрикса - мтДНК, рибосомы и гранулы с отложениями солей кальция и магния [Giacomello M. et al., 2020].

рибосома ЦПЭ

внешняя митохондриальная мембрана

внутренняя митохондриальная мембрана

гранулы

матрикс

межмембранное пространство

Рисунок 1. Общая схема строения митохондрий. Адаптировано из работы Andrieux P. et al., 2021.

Считается, что эволюционно они возникли в результате эндосимбиоза между предковой эукариотической клеткой и альфа- протеобактериями, способными метаболизировать кислород [Gray M.W., 2012]. Более 90% аденозинтрифосфат (АТФ), необходимого для функционирования клеток, производится в митохондриях посредством окислительного фосфорилирования. В окислительном фосфорилировании задействовано пять (I-V) мультиферментных комплексов, обнаруженных в кристах внутренней митохондриальной мембраны: комплексы с I по IV, которые составляют ЦПЭ (цепь переноса электронов), и комплекс V (АТФ-синтаза), который позволяет синтезировать АТФ за счёт энергии электрохимического потенциала [Cogliati S. et al., 2013].

Помимо основной роли в производстве АТФ, митохондрии играют важную роль в биосинтезе других органических соединений, апоптозе, кальциевом гомеостазе и термогенезе, а также в регуляции клеточных сигнальных путей и экспрессии генов [Arribat Y. et a!., 2019; Chakrabarty R.P. and Chandel N.S., 2021].

Достижения в области протеомного, геномного и биоинформатического анализов позволили всесторонне изучить перечень функционально активных митохондриальных белков у различных эукариот [Song J. et al., 2021; Bottoni P. et al., 2012]. Этот перечень содержит более 1500 белков, причем большая часть из них кодируется ядерным геномом, а митохондриальным - лишь 13. Кодируемые

ядерным геномом митохондриальные белки активно импортируются и сортируются в каждый митохондриальный компартмент с последующей скоординированной сборкой в макромолекулярные комплексы, состоящие из субъединиц, кодируемых ядерной и митохондриальной ДНК [Tang J.X. et al., 2020].

МтДНК млекопитающих представляет собой кольцевую двухцепочечную молекулу ДНК, в каждой митохондрии их примерно 2-10. В свою очередь, количество митохондрий в одной эукариотической клетке может достигать 1-2 тысяч. В митохондриальном матриксе молекулы мтДНК упакованы в слегка удлиненные ДНК-белковые структуры, известные как митохондриальные нуклеоиды [Ishihara T. et al., 2021]. Методы микроскопии сверхвысокого разрешения показали, что митохондриальные нуклеоиды имеют диаметр примерно 100 нм и в основном содержат одну единственную копию мтДНК [Jezek P. et al., 2019]. У животных мтДНК наследуется почти исключительно по материнской линии, а отцовская мтДНК у многих видов активно разрушается сразу после оплодотворения [Rubio-Peña K et al., 2020].

Побочным эффектом функционирования цепи переноса электронов в митохондриях является продукция активных форм кислорода (АФК). В норме АФК играют важную физиологическую роль в передаче сигналов клетками через пути, чувствительные к окислительно-восстановительному состоянию клетки [Zorov D.B. et al., 2014]. Однако, повышенное количество АФК может оказывать негативный эффект на функции клеток, поскольку они участвуют в повреждении митохондриальных мембран, белков и ДНК [Cadenas E. and Davies K.J., 2000; Slimen I.B. et al., 2014]. Состояние окислительного стресса, вызванное повышением уровня активных форм кислорода, может вызывать дисфункцию митохондрий [Zhao M. et al., 2021]. В то же время, было показано, что дисфункциональные митохондрии митохондрии являются наиболее важным источником избыточной продукции АФК, и таким же образом такой окислительный стресс действует посредством положительной обратной связи, усугубляя митохондриальную дисфункцию [Islam M.T., 2017]. Избыточная продукция активных форм кислорода также может способствовать возникновению мутаций в мтДНК, поскольку

митохондриальный нуклеоид находится в непосредственной близости от цепи переноса электронов [Ishikawa K. et al., 2008]. Дисфункция митохондрий лежит в основе патогенеза внушительной доли распространенных наследственных заболеваний человека, таких как нейродегенеративные расстройства [Islam M.T., 2017], кардиомиопатии [Zaragoza M.V. et al., 2011], онкологические заболевания [Lee H.C. et al., 2010], диабет [Ye Z. et al., 2013].

1.1.2. Поддержание гомеостаза митохондрий

Одним из побочных эффектов функционирования цепи переноса электронов является продукция активных форм кислорода. Из-за этого митохондрии постоянно подвержены влиянию окислительного стресса, который в конечном итоге может привести к их структурной и функциональной недостаточности [Cadenas E. and Davies K.J., 2000; Slimen I.B. et al., 2014]. В клетках существует ряд механизмов, предотвращающих развитие митохондриальной дисфункции. Прежде всего это элиминация АФК, репарация ДНК и рефолдинг/деградация белков [Held N.M. и Houtkooper R.H., 2015]. Кроме того, важную роль в поддержании гомеостаза митохондрий играют процессы слияния и деления митохондрий [Hoppins S., 2014]. Слияние способствует смешиванию здоровых и дисфункциональных митохондрий, а деление митохондрий отделяет поврежденные митохондриальные компоненты от общего митохондриального пула. Поскольку здоровая популяция митохондрий имеет решающее значение для жизнедеятельности клеток, для защиты от дисфункциональных митохондрий в клетках есть особый механизм -митофагия. Этот процесс является частным случаем аутофагии направлен на элиминацию поврежденных митохондрий и предотвращение их накопления, которое может привести к дегенерации клетки [Diot A. et al., 2016].

Аутофагия - это естественный и регулируемый процесс деградации внутриклеточных органелл, который является высококонсервативным у всех

эукариот. В клетках млекопитающих существует три основных типа аутофагии: микроаутофагия, макроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия. Хотя каждый из типов имеет морфологические отличия, все три завершаются доставкой субстрата в лизосому [Dikic I. and Elazar Z, 2018]. Микроаутофагия осуществляется путем прямого поглощения субстрата лизосомами у млекопитающих и вакуолями у растений и грибов, цитоплазматический материал захватывается лизосомами/вакуолями в результате процесса инвагинации мембраны [Schuck S., 2020]. При шаперон-опосредованной аутофагии белки-мишени, содержащие консенсусный мотив KFERQ (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln), разворачиваются под действием цитозольных шаперонов и перемещаются непосредственно через лизосомальную мембрану, где они гидролизуются [Wing S.S. et al., 1991]. Процесс макроаутофагии требует отдельного рассмотрения.

1.1.2.1. Макроаутофагия

Макроаутофагия является основным путем, используемым в первую очередь для уничтожения поврежденных клеточных органелл [Jin M. and Zhang Y, 2020]. Сначала фагофор (двумембранная чашеподобная структура) окружает субстрат, подлежащий деградации, образуется аутофагосома. Источником мембраны, формирующей фагофор, обычно выступают плазматическая мембрана, эндоплазматически ретикулюм, комплекс Гольджи и митохондрии. Затем аутофагосома транспортируется к лизосомам, происходит слияние двух органелл, образуется аутолизосома. Внутри аутолизосомы субстрат расщепляется с помощью лизосомальных гидролаз [Yu L. et al., 2018] (рисунок 2). Морфологически макроаутофагия более сложна, по сравнению с микроаутофагией и шаперон-опосредованной аутофагией.

Рисунок 2. Схема макроаутофагии у млекопитающих. Адаптировано из [Nakatogawa Н., 2020] с использованием ВюЯепёег.

Образование предшественников аутофагосомы в сайтах инициации требует взаимодействия множества белков семейства Atg, которые участвуют в сложных белок-белковых и белок-липидных взаимодействиях [Sawa-Makarska X et 81., 2020]. При инициации макроаутофагии мембрана начинает разрастаться. На этой стадии она называется фагофором, который представляет собой первичный двухмембранный компартмент. По мере разрастания фагофора он полностью окружает свой субстрат и замыкается, образуя двухмембранную аутофагосому. Размер аутофагосом варьируется в зависимости от типа субстрата [А1-В8п М.А.А., 2020]. Как только аутофагосома сформирована, ей необходимо доставить свой субстрат в лизосому. Достигнув места назначения, внешняя мембрана аутофагосомы сливается с лизосомальной мембраной. Продукт слияния аутофагосомы и лизосомы называется аутолизосомой. Под воздействием лизосомальных гидролаз субстрат расщепляется, а продукты распада

экспортируются обратно в цитоплазму через лизосомальные пермеазы и используются клеткой в процессах биосинтеза или производства энергии [Noda T. et al., 2009].

У млекопитающих аминокислоты, факторы роста и АФК регулируют активность протеинкиназ mTOR и AMPK [King K.E. et al., 2021] (рисунок 3). Эти киназы в свою очередь регулируют макроаутофагию посредством ингибирующего фосфорилирования Unc-51-подобных киназ Ulk1 и Ulk2. Индукция макроаутофагии приводит к дефосфорилированию и активации киназ Ulk. Ulk является частью белкового Ulk-комплекса, содержащего Atg13, Atg101 и Fip200.

Рисунок 3. Ингибирование и активация Ulk-комплекса. Адаптировано из [Nakatogawa H., 2020] с использованием BioRender.

Комплекс Beclin-1, индуцируемый макроаутофагией, содержит белки p150, Atg14L, Becn1 и фосфатидилинозитол-3-фосфаткиназу класса III (PI3KIII) Vps34 (рисунок 4). При нормальных условиях белок Becn1 находится в связанном состоянии с Bcl-2, что препятствует началу аутофагии [Robert G. et al., 2012]. Активированный комплекс Ulk фосфорилирует Becn1 по Ser 14, что приводит к высвобождению его от Bcl-2 и последующей активации [Wang B. and Kundu M., 2017]. Активные комплексы Ulk и Beclin-1 локализуются на фагофоре, где они оба способствуют активации нижестоящих участников макроаутофагии [Wirth M. et al., 2013]. Будучи субъединицей активного белкового комплекса, Vps34 фосфорилирует фосфатидилинозитол (PI) с образованием фосфатидилинозитол-3-

фосфата (PI3P) на поверхности фагофора, который используется в качестве точки стыковки для белков, несущих мотив связывания PI3P [Nascimbeni A.C., et al., 2017].

Рисунок 4. Схема активации комплекса Beclin-1. Адаптировано из [Nakatogawa Н., 2020] с использованием BюRender.

Ключевую роль в разрастании фагофора также играет скрамблаза Atg9, которая перемещает фосфолипиды между двумя монослоями липидного бислоя клеточной мембраны (рисунок 5). Atg9 транспортируется через сеть транс-Гольджи, рециклируя эндосомы и плазматические мембраны. Считается, что Atg9-позитивные везикулы, происходящие из транс-сети Гольджи и плазматической мембраны, участвуют в формировании предшественников аутофагосом [Огп М. et а1., 2021]. Atg9 локализуется в месте образования аутофагосом на ранней стадии макроаутофагии, комплекс Шк связывается с эндоплазматическим ретикулумом, а затем с везикулами Atg9, которые являются сайтом генерации Р13Р [Sawa-Makarska I Et al., 2020].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кубекина Марина Владиславовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adamson A.D., Jackson D., Davis J.R. Novel approaches to in vitro transgenesis. J. Endocrinol. 2011. Vol. 208, № 3. P. 193-206.

2. Ait-Aissa, K., Blaszak, S.C., Beutner, G., Tsaih, S.W., Morgan, G., Santos, J. H., Flister, M.J., Joyce, D.L., Camara, A., Gutterman, D.D., Donato, A.J., Porter, G.A., Jr, Beyer, A.M. Mitochondrial oxidative phosphorylation defect in the heart of subjects with coronary artery disease // Sci. Rep. Vol. 9, № 7623.

3. Al-Bari M.A.A. A current view of molecular dissection in autophagy machinery // J. Physiol. Biochem. 2020. Vol. 76, № 3. P. 357-372.

4. Alissafi T., Kalafati L., Lazari M., Filia A., Kloukina I., Manifava M., Lim J.H., Alexaki V.I., Ktistakis N.T., Doskas T., Garinis G.A., Chavakis T., Boumpas D.T., Verginis P. Mitochondrial Oxidative Damage Underlies Regulatory T Cell Defects in Autoimmunity // Cell Metab. 2020. Vol. 32, № 4. P. 591-604.

5. Anderson A.P., Luo X., Russell W., Yin Y.W. Oxidative damage diminishes mitochondrial DNA polymerase replication fidelity // Nucleic. Acids. Res. 2020. Vol. 48, № 2. P. 817-829.

6. Andrieux P., Chevillard C., Cunha-Neto E., Nunes J.P.S. Mitochondria as a Cellular Hub in Infection and Inflammation // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 21.

7. Angelin A., Gil-de-Gomez L., Dahiya S., Jiao J., Guo L., Levine M.H., Wang Z., Quinn W.J. 3rd, Kopinski P.K., Wang L., Akimova T., Liu Y., Bhatti T.R., Han R., Laskin B.L., Baur J.A., Blair I.A., Wallace D.C., Hancock W.W., Beier U.H. Foxp3 Reprograms T Cell Metabolism to Function in Low-Glucose, High-Lactate Environments // Cell Metab. 2017. Vol. 25, № 6. P. 1282-1293.

8. Argiles J.M., Busquets S., Stemmler B., Lopez-Soriano F.J. Cancer cachexia: understanding the molecular basis // Nat. Rev. Cancer. 2014. Vol. 14, № 11. P. 754762.

9. Arnoult D. Mitochondrial fragmentation in apoptosis // Trends Cell Biol. 2007. Vol. 17, № 1. P. 6-12.

10. Arnoult D. Mitochondrial fragmentation in apoptosis // Trends Cell Biol. 2007. Vol. 17. P. 6-12.

11. Arribat Y., Grepper D., Lagarrigue S., Richard J., Gachet M., Gut P., Amati F. Mitochondria in Embryogenesis: An Organellogenesis Perspective // Front. Cell Dev. Biol. 2019. Vol. 7, № 282.

12. Ashar F.N., Zhang Y., Longchamps R.J., Lane J., Moes A., Grove M.L., Mychaleckyj J.C., Taylor K.D., Coresh J., Rotter J.I., Boerwinkle E., Pankratz N., Guallar E., Arking D.E. Association of Mitochondrial DNA Copy Number With Cardiovascular Disease // JAMA Cardiol. 2017. Vol. 2, № 11. P. 1247-1255.

13. Baixauli F., Acín-Pérez R., Villarroya-Beltrí C., Mazzeo C., Nuñez-Andrade N., Gabandé-Rodriguez E., Ledesma M.D., Blázquez A., Martin M.A., Falcón-Pérez J.M., Redondo J.M., Enríquez J.A., Mittelbrunn M. Mitochondrial Respiration Controls Lysosomal Function during Inflammatory T Cell Responses // Cell Metab. 2015. Vol. 22, № 3. P. 485-498.

14. Bandhyopadhyay U., Kaushik S., Vartikovsky L., Cuervo A.M. The chaperone-mediated autophagy receptor organizes in dynamic protein complexes at the lysosomal membrane // Mol. Cell Biol. 2008. Vol. 28, № 18. P. 5747-5763.

15. Banoth B., Cassel S.L. Mitochondria in innate immune signaling // Transl. Res. 2018. Vol. 202. P. 52-68.

16. Barbi J., Pardoll D., Pan F. Metabolic control of the Treg/Th17 axis // Immunol. Rev. 2013. Vol. 252, № 1. P. 52-77.

17. Bardella C., Pollard P.J., Tomlinson I. SDH mutations in cancer // Biochim Biophys Acta. 2011. Vol. 1807, № 11. P. 1432-43.

18. Barrett A.J. Cathepsin D. Purification of isoenzymes from human and chicken liver // Biochem. J. 1970. Vol. 117, № 3. P. 601-607.

19. Belizário J.E., Akamini P., Wolf P., Strauss B., Xavier-Neto J. New routes for transgenesis of the mouse // J. Appl. Genet. 2012. Vol. 53. № 3. P. 295-315.

20. Beltrá M., Pin F., Ballaro R., Costelli P., Penna F. Mitochondrial Dysfunction in Cancer Cachexia: Impact on Muscle Health and Regeneration // Cells. 2021. Vol. 10, № 11.

21. Bini C., Pappalardo G. mtDNA HVI length heteroplasmic profile in different tissues of maternally related members // Forensic. Sci. Int. 2005. Vol. 152, № 1, P. 35-38.

22. Biskup S., Moore D.J. Detrimental deletions: mitochondria, aging and Parkinson's disease // Bioessays. 2006. Vol. 28, № 10. P. 963-967.

23. Blagosklonny M.V. From rapalogs to anti-aging formula // Oncotarget. 2017. Vol 8, № 22. O. 35492-35507.

24. Boatright K.M., Renatus M., Scott F.L., Sperandio S., Shin H., Pedersen I.M., Ricci J.E., Edris W.A., Sutherlin D.P., Green D.R., Salvesen G.S. A unified model for apical caspase activation // Mol. Cell. 2003. Vol. 11, № 2. P. 529-541.

25. Bock F.J., Tait S.W.G. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020. Vol. 21, P. 85-100.

26. Boivin M.A., Battah S.I., Dominic E.A., Kalantar-Zadeh K., Ferrando A., Tzamaloukas A.H., Dwivedi R., Ma T.A., Moseley P., Raj D.S. Activation of caspase-3 in the skeletal muscle during haemodialysis // Eur. J. Clin. Invest. 2010. Vol. 40, № 10. P. 903-910.

27. Bonda D.J., Wang X., Lee H.G., Smith M.A., Perry G., Zhu X. Neuronal failure in Alzheimer's disease: a view through the oxidative stress looking-glass // Neurosci. Bull. 2014. Vol. 30, № 2. P. 243-252.

28. Bottoni P., Giardina B., Pontoglio A., Scara S., Scatena R. Mitochondrial proteomic approaches for new potential diagnostic and prognostic biomarkers in cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. Vol. 942. P. 423-40.

29. Bratic I., Hench J., Henriksson J., Antebi A., Bürglin T.R., Trifunovic A. Mitochondrial DNA level, but not active replicase, is essential for Caenorhabditis elegans development // Nucleic. Acids. Res. 2009. Vol. 37, № 6. P. 1817-1828.

30. Britt E.C., John S.V., Locasale J.W., Fan J. Metabolic regulation of epigenetic remodeling in immune cells // Curr. Opin. Biotechnol. 2020. Vol. 63. P. 111-117.

31. Broccanello C., Chiodi C., Funk A., McGrath J.M., Panella L., Stevanato P. Comparison of three PCR-based assays for SNP genotyping in plants // Plant Methods. 2018. Vol. 14, P. 28.

32. Brown J.L., Rosa-Caldwell M.E., Lee D.E., Blackwell T.A., Brown L.A., Perry

R.A., Haynie W.S., Hardee J.P., Carson J.A., Wiggs M.P., Washington T.A., Greene N.P. Mitochondrial degeneration precedes the development of muscle atrophy in progression of cancer cachexia in tumour-bearing mice // J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017. Vol. 8, № 6. P. 926-938.

33. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 29, № 3-4. P. 222-230.

34. Cain-Hom C., Splinter E., van Min M., Simonis M., van de Heijning M., Martinez M., Asghari V., Cox J.C., Warming S. Efficient mapping of transgene integration sites and local structural changes in Cre transgenic mice using targeted locus amplification // Nucleic Acids Res. 2017. Vol. 45, № 8.

35. Chakrabarty R.P., Chandel N.S. Mitochondria as Signaling Organelles Control Mammalian Stem Cell Fate // Cell Stem Cell. 2021. Vol. 28, № 3. P. 394-408.

36. Chan S.S., Copeland W.C. DNA polymerase gamma and mitochondrial disease: understanding the consequence of POLG mutations // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1787, № 5. P. 312-319.

37. Chapman N.M., Chi H. mTOR signaling, Tregs and immune modulation // Immunotherapy. 2014. Vol. 6, № 12. P. 1295-1311.

38. Chavez M.D., Tse H.M. Targeting Mitochondrial-Derived Reactive Oxygen Species in T Cell-Mediated Autoimmune Diseases // Front Immunol. 2021. Vol. 12.

39. Cherra S.J. 3rd, Kulich SM., Uechi G., Balasubramani M., Mountzouris J., Day B.W., Chu C.T. Regulation of the autophagy protein LC3 by phosphorylation // J. Cell Biol. 2010. Vol. 190. P. 533-539.

40. Chinnery, P.F., DiMauro, S., Shanske, S., Schon, E.A., Zeviani, M., Mariotti, C., Carrara, F., Lombes, A., Laforet, P., Ogier, H., Jaksch, M., Lochmüller, H., Horvath, R., Deschauer, M., Thorburn, D. R., Bindoff, L. A., Poulton, J., Taylor, R.W., Matthews, J.N., & Turnbull, D. M. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder // Lancet. 2004. Vol 364, № 9434. P. 592-596.

41. Clark-Matott J., Saleem A., Dai Y., Shurubor Y., Ma X., Safdar A., Beal M.F., Tarnopolsky M., Simon D.K. Metabolomic analysis of exercise effects in the POLG mitochondrial DNA mutator mouse brain // Neurobiol. Aging. 2015. Vol. 36, № 11.

P. 2972-2983.

42. Cogliati S., Frezza C., Soriano M.E., Varanita T., Quintana-Cabrera R., Corrado M., Cipolat S., Costa V., Casarin A., Gomes L.C., Perales-Clemente E., Salviati L., Fernandez-Silva P., Enriquez J.A., Scorrano L. Mitochondrial cristae shape determines respiratory chain supercomplexes assembly and respiratory efficiency // Cell. 2013. Vol. 155, № 1. P. 160-171.

43. Craven L., Alston C.L., Taylor R.W., Turnbull D.M. Recent Advances in Mitochondrial Disease // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2017. Vol. 31, № 18. P. 257-275.

44. Creed R.B., Goldberg M.S. New Developments in Genetic rat models of RParkinson's Disease // Mov. Disord. 2018. Vol. 33, №5, P. 717-729.

45. Cuervo A.M., Dice J.F. Regulation of lamp2a levels in the lysosomal membrane // Traffic. 2000. Vol. 1, № 7. P. 570-583.

46. Dagda R.K., Cherra S.J. 3rd, Kulich S.M., Tandon A., Park D., Chu C.T. Loss of PINK1 function promotes mitophagy through effects on oxidative stress and mitochondrial fission // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 20. P. 13843-13855.

47. Dalla Pozza E., Dando I., Pacchiana R., Liboi E., Scupoli M.T., Donadelli M., Palmieri M. Regulation of succinate dehydrogenase and role of succinate in cancer // Semin. Cell Dev. Biol. 2020 Vol.98. P. 4-14.

48. Davidzon G., Greene P., Mancuso M., Klos K.J., Ahlskog J.E., Hirano M., DiMauro S. Early-onset familial parkinsonism due to POLG mutations // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59. P. 859-862.

49. Davis R.L., Liang C., Sue C.M. Mitochondrial diseases // Handb. Clin. Neurol. 2018. Vol. 147. P. 125-141.

50. Di Y.Q., Han X.L., Kang X.L., Wang D., Chen C.H., Wang J.X., Zhao X.F. Autophagy triggers CTSD (cathepsin D) maturation and localization inside cells to promote apoptosis // Autophagy. 2021. Vol. 17, № 5. P. 1170-1192.

51. Dietl K., Renner K., Dettmer K., Timischl B., Eberhart K., Dorn C., Hellerbrand C., Kastenberger M., Kunz -Schughart L.A., Oefner P.J., Andreesen R., Gottfried E., Kreutz M.P. Lactic acid and acidification inhibit TNF secretion and glycolysis of

human monocytes // J. Immunol. 2010. Vol. 184. P. 1200-1209.

52. Dikic I., Elazar Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018. Vol. 19, № 6. P. 349-364.

53. Diot A., Morten K., Poulton J. Mitophagy plays a central role in mitochondrial ageing // Mamm. Genome. 2016. Vol. 27, № 7-8. P. 381-395.

54. Do Y., Matsuda S., Inatomi T., Nakada K., Yasukawa T., Kang D. The accessory subunit of human DNA polymerase y is required for mitochondrial DNA maintenance and is able to stabilize the catalytic subunit // Mitochondrion. 2020. Vol. 53, P. 133-139.

55. Dombi E., Mortiboys H., Poulton J. Modulating Mitophagy in Mitochondrial Disease. Curr. Med. Chem. 2018. Vol. 25, № 40. P. 5597-5612.

56. Donovan D.M., Kerr D.E., Wall R.J. Engineering disease resistant cattle // Transgenic Res. 2005. Vol. 14, № 5. P. 563-567.

57. Dorstyn, L., Akey, C. W., Kumar S. New insights into apoptosome structure and function. Cell Death Differ. 2018. Vol. 25. P. 1194-1208.

58. Duranthon V., Beaujean N., Brunner M., Odening K.E., Santos A.N., Kacskovics I., Hiripi L., Weinstein E.J., Bosze Z. On the emerging role of rabbit as human disease model and the instrumental role of novel transgenic tools // Transgenic Res. 2012. Vol. 21, № 4. P. 699-713.

59. El-Hattab A.W., Zarante A.M., Almannai M., Scaglia F. Therapies for mitochondrial diseases and current clinical trials // Mol. Genet. Metab. 2017. Vol. 122, № 3. P. 19.

60. Ermak. G, Davies K.J. Calcium and oxidative stress: from cell signaling to cell death // Mol. Immunol. 2002. Vol. 38, № 10. P.713-721.

61. Ernst O., Zor T. Linearization of the bradford protein assay // J. Vis. Exp. 2010. № 38. P. 1918.

62. Eskelinen E-L., Illert A., Tanaka Y., Schwarzmann G., Blanz J., Von Figura K., Saftig P. Role of LAMP-2 in lysosome biogenesis and autophagy // Mol. Biol. Cell. 2002. Vol. 13, № 9. P. 3355-3368.

63. Faas M.M, de Vos P. Mitochondrial function in immune cells in health and disease

// Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis Dis. 2020. Vol. 1866 № 10.

64. Fan M.Y., Turka L.A. Immunometabolism and PI(3)K Signaling As a Link between IL-2, Foxp3 Expression, and Suppressor Function in Regulatory T Cells // Front. Immunol. 2018. Vol. 9.

65. Favaro G., Romanello V., Varanita T., Andrea Desbats M., Morbidoni V., Tezze C., Albiero M., Canato M., Gherardi G., De Stefani D., Mammucari C., Blaauw B., Boncompagni S., Protasi F., Reggiani C., Scorrano L., Salviati L., Sandri M. DRP1-mediated mitochondrial shape controls calcium homeostasis and muscle mass // Nat. Commun. 2019. Vol. 10, № 1.

66. Finsterer J. Clinical Therapeutic Management of Human Mitochondrial Disorders // Pediatr. Neurol. 2020. Vol. 11. P. 66-74.

67. Firestein G.S., McInnes I.B. Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis // Immunity. 2017. Vol. 46, № 2. P. 183-196.

68. Fortuna G., Brennan M.T. Systemic lupus erythematosus: epidemiology, pathophysiology, manifestations, and management // Dent. Clin. North. Am. 2013. Vol. 57, № 4. P. 631-655.

69. Franchina D.G., Dostert C., Brenner D. Reactive Oxygen Species: Involvement in T Cell Signaling and Metabolism // Trends Immunol. 2018. Vol. 39, № 6. P. 489-502.

70. Fu Z., Ye J., Dean J.W., Bostick J.W., Weinberg S.E., Xiong L., Oliff K.N., Chen Z.E., Avram D., Chandel N.S., Zhou L. Requirement of Mitochondrial Transcription Factor A in Tissue-Resident Regulatory T Cell Maintenance and Function // Cell Rep. 2019. Vol. 28, № 1. P. 159-171.

71. Galli C., Perota A., Brunetti D., Lagutina I., Lazzari G., Lucchini F. Genetic engineering including superseding microinjection: new ways to make GM pigs // Xenotransplantation. 2010. Vol. 17, № 6. P. 397-410.

72. Ge P., Dawson V.L., Dawson T.M. PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson's disease // Mol. Neurodegener. 2020. Vol. 15, № 20.

73. Giacomello M., Pyakurel A., Glytsou C., Scorrano L. The cell biology of mitochondrial membrane dynamics // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020. Vol. 21, № 4.

P. 204-224.

74. Glancy B., Balaban R.S. Energy metabolism design of the striated muscle cell // Physiol. Rev. 2021. Vol. 1016 № 4. P. 1561-1607.

75. Golob M.J., Tian L., Wang Z., Zimmerman T.A., Caneba C.A., Hacker T.A., Song G., Chesler N.C. Mitochondria DNA mutations cause sex-dependent development of hypertension and alterations in cardiovascular function // J. Biomech. 2015. Vol. 48, № 3. P. 405-412.

76. Gomes L.C., Scorrano L. Mitochondrial elongation during autophagy: a stereotypical response to survive in difficult times // Autophagy. 2011. Vol. 7. № 10. P. 1251-1253.

77. Goto Y.I., Nonaka I., Horai S. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) // Biochim. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1097, № 3, P. 238-240.

78. Gray M.W. Mitochondrial evolution // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012. Vol. 4, № 9. P. a011403.

79. Greene A.W., Grenier K., Aguileta M.A., Muise S., Farazifard R., Haque M.E., McBride H.M., Park D.S., Fon E.A. Mitochondrial processing peptidase regulates PINK1 processing, import and Parkin recruitment // EMBO Rep. 2012. Vol. 13, № 4. P. 378-385.

80. Guy J., Qi X., Pallotti F., Schon E.A., Manfredi G., Carelli V., Martinuzzi A., Hauswirth W.W., Lewin A.S. Rescue of a mitochondrial deficiency causing Leber Hereditary Optic Neuropathy // Ann. Neurol. 2002. Vol. 52, № 5. P. 534-542.

81. Haendeler J., Dröse S., Büchner N., Jakob S., Altschmied J., Goy C., Spyridopoulos I., Zeiher A.M., Brandt U., Dimmeler S. Mitochondrial telomerase reverse transcriptase binds to and protects mitochondrial DNA and function from damage // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29, № 6. P. 929-935.

82. Han X.J., Hu Y.Y., Yang Z.J., Jiang L.P., Shi S.L., Li Y.R., Guo M.Y., Wu H.L., Wan Y.Y. Amyloid beta-42 induces neuronal apoptosis by targeting mitochondria // Mol. Med. Rep. 2017. Vol. 16, № 4, P. 4521-4528.

83. Hance N., Ekstrand M.I., Trifunovic A. Mitochondrial DNA polymerase gamma is

essential for mammalian embryogenesis // Hum. Mol. Genet. 2005. Vol. 14. P. 1775-1783.

84. Held N.M., Houtkooper R.H. Mitochondrial quality control pathways as determinants of metabolic health // Bioessays. 2015. Vol. 37, № 8. P. 867-876.

85. Hendry C., Farley A., McLafferty E., Johnstone C. Function of the immune system // Nurs. Stand. 2013. Vol. 27, № 19. P. 35-42.

86. Herbers E., Kekäläinen N.J., Hangas A., Pohjoismäki J.L., Goffart S. Tissue specific differences in mitochondrial DNA maintenance and expression // Mitochondrion. 2019. Vol. 44, P. 85-92.

87. Hernansanz-Agustin P., Enriquez J.A. Generation of Reactive Oxygen Species by Mitochondria // Antioxidants. 2021. Vol. 10, № 3. P. 415.

88. Herrnstadt C., Elson J.L., Fahy E., Preston G., Turnbull D.M., Anderson C., Ghosh S.S., Olefsky J.M., Beal M.F., Davis R.E., Howell N. Reduced-median-network analysis of complete mitochondrial DNA coding-region sequences for the major African, Asian, and European haplogroups // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 70, № 5. P. 1152-1171.

89. Holt I., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deletion of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies // Nature. 1988. Vol. 331, № 6158. P. 717-719.

90. Hoppins S. The regulation of mitochondrial dynamics // Curr. Opin. Cell Biol. 2014. Vol. 29. P. 46-52.

91. Houdebine L.M. Production of pharmaceutical proteins from transgenic animals // J. Biotechnol. 1994. Vol. 34, № 3. P. 269-287.

92. Howell N., Bindoff L.A., McCullough D.A., Kubacka I., Poulton J., Mackey D., Taylor L., Turnbull D.M. Leber hereditary optic neuropathy: identification of the same mitochondrial ND1 mutation in six pedigrees // Am. J. Hum. Genet. 1991. Vol. 49, № 5. P. 939-950.

93. Hryhorowicz M., Zeyland J., Slomski R., Lipinski D. Genetically Modified Pigs as Organ Donors for Xenotransplantation // Mol. Biotechnol. 2017. Vol. 59, № 9-10. P. 435-444.

94. Hu H., Lin Y., Xu X., Lin S., Chen X., Wang S. The alterations of mitochondrial DNA in coronary heart disease // Exp. Mol. Pathol. 2020. Vol. 114.

95. Hu Y., Chen H., Zhang L., Lin X., Li X., Zhuang H., Fan H., Meng T., He Z., Huang H., Gong Q., ZhuD., Xu Y., He P., Li L., Feng D. The AMPK-MFN2 axis regulates MAM dynamics and autophagy induced by energy stresses // Autophagy. 2021. Vol. 17, № 5. P. 1142-1156.

96. Hu Y., Mai W., Chen L., Cao K., Zhang B., Zhang Z., Liu Y., Lou H., Duan S., Gao Z. mTOR-mediated metabolic reprogramming shapes distinct microglia functions in response to lipopolysaccharide and ATP // Glia. 2020. Vol. 68, № 5. P. 1031-1045.

97. Hudson G., Chinnery P.F. Mitochondrial DNA polymerase-gamma and human disease // Hum. Mol. Genet. 2006. Vol. 15, № 2. P. 244-252.

98. Hung C.M., Garcia-Haro L., Sparks C.A., Guertin D.A. mTOR-dependent cell survival mechanisms // Cold Spring Harb Perspect. Biol. 2012. Vol. 4, № 12.

99. Hurley J.H., Schulman B.A. Atomistic autophagy: the structures of cellular self-digestion // Cell. 2014. Vol. 157. P. 300-311.

100. Hyatt H., Deminice R., Yoshihara T., Powers S.K. Mitochondrial dysfunction induces muscle atrophy during prolonged inactivity: A review of the causes and effects // Arch. Biochem. Biophys. 2019. Vol. 662. P. 49-60.

101. Ishihara T., Kanon H., Ban-Ishihara R., Ishihara N. Multiple assay systems to analyze the dynamics of mitochondrial nucleoids in living mammalian cells // Biochim. Biophys. Acta. Gen. Subj. 2021. Vol. 1865, № 7.

102. Ishikawa K., Takenaga K., Akimoto M., Koshikawa N., Yamaguchi A., Imanishi H., Nakada K., Honma Y., Hayashi J. ROS-generating mitochondrial DNA mutations can regulate tumor cell metastasis // Science. 2008. Vol. 320, № 5876. P. 661-664.

103. Islam M.T. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction-linked neurodegenerative disorders // Neurol. Res. 2017. Vol. 39, № 1. P. 73-82.

104. Iwata T.N., Ramirez-Komo J.A., Park H., Iritani B.M. Control of B lymphocyte development and functions by the mTOR signaling pathways. Cytokine Growth Factor Rev. 2017. Vol. 35. P. 47-62.

105. Jackson M.J., McArdle A. Age-related changes in skeletal muscle reactive oxygen

species generation and adaptive responses to reactive oxygen species // J. Physiol. 2011. Vol. 589, № 9. P. 2139-2145.

106. Jacobs J.L., Coyne C.B. Mechanisms of MAVS regulation at the mitochondrial membrane // J. Mol. Biol. 2013. Vol. 425, № 24. P. 5009-5019.

107. Jang J.Y., Blum A., Liu J., Finkel T. The role of mitochondria in aging // J. Clin. Invest. 2018. Vol. 128, № 9. P. 3662-3670.

108. Jennifer J.R., Jennifer E.B., Krista D.S., Sherine S.L. Zebrafish lacking functional DNA polymerase gamma survive to juvenile stage, despite rapid and sustained mitochondrial DNA depletion, altered energetics and growth // Nucleic. Acids Research. 2015. Vol. 43, № 21. P. 10338-10352.

109. Jezek P., Spacek T., Tauber J., Pavluch V. Mitochondrial Nucleoids: Superresolution microscopy analysis // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2019. Vol. 106. P. 21-25.

110. Jin M., Zhang Y. Autophagy and Inflammatory Diseases // Adv. Exp. Med. Biol. 2020. Vol. 1207. P. 391-400.

111. Julien O. & Wells J. A. Caspases and their substrates // Cell Death Differ. 2017. Vol. 24. P. 1380-1389.

112. Kabeya Y., Mizushima N., Ueno T., Yamamoto A., Kirisako T., Noda T., Kominami E., Ohsumi Y., Yoshimori T. LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing // EMBO J. 2000. Vol. 19. P. 5720-5728.

113. Kalia L.V., Lang A.E. Parkinson Disease // Lancet. 2015. Vol. 386 № 9996. P. 896912.

114. Kasahara T. Kubota M. Miyauchi T. Noda Y. Mouri A. Nabeshima T. Kato T. Mice with neuron-specific accumulation of mitochondrial DNA mutations show mood disorder-like phenotypes // Mol. Psychiatry. 2006. Vol. 11, № 6. P. 577-593.

115. Kattoor A.J., Pothineni N.V.K., Palagiri D., Mehta J.L. Oxidative Stress in Atherosclerosis // Curr. Atheroscler. Rep. 2017. Vol. 19, № 11.

116. Kaufman B.A., Van Houten B. POLB: A new role of DNA polymerase beta in mitochondrial base excision repair // DNA Repair. 2017. Vol. 60. P. A1-A5.

117. Kaushik S., Massey A.C., Cuervo A.M. Lysosome membrane lipid microdomains: novel regulators of chaperone-mediated autophagy // EMBO J. 2006. Vol. 25, №2 17. P. 3921-3933.

118. Kawano-Kawada M., Kakinuma Y., Sekito T. Transport of Amino Acids across the Vacuolar Membrane of Yeast: Its Mechanism and Physiological Role // Biol. Pharm. Bull. 2018. Vol. 41, № 10. P. 1496-1501.

119. Kazlauskaite A., Kondapalli C., Gourlay R., Campbell D.G., Ritorto M.S., Hofmann K., Alessi D.R., Knebel A., Trost M., Muqit M.M. Parkin is activated by PINK1-dependent phosphorylation of ubiquitin at Ser65 // Biochem. J. 2014. Vol. 460, № 1. P. 127-139.

120. Khaminets A., Behl C., Dikic I. Ubiquitin-Dependent And Independent Signals In Selective Autophagy // Trends Cell Biol. 2016. Vol. 26, № 1. P. 6-16.

121. Killackey S.A., Philpott D.J., Girardin S.E. Mitophagy pathways in health and disease // J. Cell. Biol. 2020. Vol. 219, № 11.

122. Kim J. Regulation of Immune Cell Functions by Metabolic Reprogramming // J. Immunol. Res. 2018. Vol. 2018.

123. Kim Y.K., Joung K.H., Ryu M.J., Kim S.J., Kim H., Chung H.K., Lee M.H., Lee S.E., Choi M.J., Chang J.Y., Hong H.J., Kim K.S., Lee S.H., Kweon G.R., Kim H., Lee C.H., Kim H.J., Shong M. Disruption of CR6-interacting factor- 1 (CRIF1) in mouse islet beta cells leads to mitochondrial diabetes with progressive beta cell failure // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 771-780.

124. King K.E., Losier T.T., Russell R.C. Regulation of Autophagy Enzymes by Nutrient Signaling // Trends Biochem. Sci. 2021. Vol. 46, № 8. P. 687-700.

125. Kohler J.J., Hosseini S.H., Green E., Hoying-Brandt A., Cucoranu I., Haase C.P., Russ R., Srivastava J., Ivey K., Ludaway T., Kapoor V., Abuin A., Shapoval A., Santoianni R., Saada A., Elpeleg O., Lewis W. Cardiac-targeted transgenic mutant mitochondrial enzymes: mtDNA defects, antiretroviral toxicity and cardiomyopathy // Cardiovasc. Toxicol. 2008. Vol. 8, № 2. P. 57-69.

126. Koyano F., Okatsu K., Kosako H., Tamura Y., Go E., Kimura M., Kimura Y., Tsuchiya H., Yoshihara H., Hirokawa T., Endo T., Fon E.A., Trempe J.F., Saeki Y.,

Tanaka K., Matsuda N. Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate parkin // Nature. 2014. Vol. 510, № 7503. P. 162-166.

127. Kragh P.M., Nielsen A.L., Li J., Du Y., Lin L., Schmidt M., B0gh I.B., Holm I.E., Jakobsen J.E., Johansen M.G., Purup S., Bolund L., Vajta G., J0rgensen A.L. Hemizygous minipigs produced by random gene insertion and handmade cloning express the Alzheimer's disease-causing dominant mutation APPsw // Transgenic Res. 2009. Vol. 18, № 4. P. 545-558.

128. Krasich R., Copeland W.C. DNA polymerases in the mitochondria: A critical review of the evidence // Front. Biosci. (Landmark Ed). 2017. Vol. 22. P. 692-709.

129. Kujoth, G.C. Mitochondrial DNA Mutations, Oxidative Stress, and Apoptosis in Mammalian Aging // Science. 2005. Vol. 309, № 5733. P. 481-484.

130. Kukat A., Trifunovic A. Somatic mtDNA mutations and aging - facts and fancies // Exp. Gerontol. 2009. Vol. 44, № 1-2. P. 101-105.

131. Kumar P.R., Moore J.A., Bowles K.M., Rushworth S.A., Moncrieff M.D. Mitochondrial oxidative phosphorylation in cutaneous melanoma // J. Cancer. 2021. Vol. 124, № 1. P. 115-123.

132. Lamantea E., Tiranti V., Bordoni A., Toscano A., Bono F., Servidei S., Papadimitriou A., Spelbrink H., Silvestri L., Casari G., Comi G.P., Zeviani M. Mutations of mitochondrial DNA polymerase gammaA are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophthalmoplegia // Ann. Neurol. 2002. Vol. 52. P. 211-219.,

133. Landes T., Leroy I., Bertholet A., Diot A., Khosrobakhsh F., Daloyau M., Davezac N., Miquel M.C., Courilleau D., Guillou E., Olichon A., Lenaers G., Arnaune -Pelloquin L., Emorine L.J., Belenguer P. OPA1 (dys)functions // Semin. Cell Dev. Biol. 2010. Vol. 21, № 6. P. 593-598.

134. Lanigan T.M., Kopera H.C., Saunders T.L. Principles of Genetic Engineering // Genes (Basel). 2020. Vol. 11, № 3. P. 291.

135. Larsson N.G., Tulinius M.H., Holme E., Oldfors A., Andersen O., Wahlström J., Aasly J. Segregation and manifestations of the mtDNA tRNA(Lys) A->G(8344) mutation of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome // Am.

J. Hum. Genet. 1992. Vol. 51, № 6. P. 1201-1212.

136. Lasserre J.P., Dautant A., Aiyar R.S., Kucharczyk R., Glatigny A., Tribouillard-Tanvier D., Rytka J., Blondel M., Skoczen N., Reynier P., Pitayu L., Rötig A., Delahodde A., Steinmetz L.M., Dujardin G., Procaccio V., di Rago J.P. Yeast as a system for modeling mitochondrial disease mechanisms and discovering therapies // Dis. Model. Mech. 2015. Vol. 8. P. 509-526.

137. Leboucher G.P., Tsai Y.C., Yang M., Shaw K.C., Zhou M., Veenstra T.D., Glickman M.H., Weissman A.M. Stress-induced phosphorylation and proteasomal degradation of mitofusin 2 facilitates mitochondrial fragmentation and apoptosis // Mol. Cell. 2012. Vol. 47, № 4. P.547-557.

138. Leduc-Gaudet J.P., Hussain S.N.A., Barreiro E., Gouspillou G. Mitochondrial Dynamics and Mitophagy in Skeletal Muscle Health and Aging // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 15.

139. Lee H.C., Chang C.M., Chi C.W. Somatic mutations of mitochondrial DNA in aging and cancer progression // Ageing Res. Rev. 2010. Vol. 9 № 1. P. 47-58.

140. Lee H.T., Lin C.S., Pan S.C., Wu T.H., Lee C.S., Chang D.M., Tsai C.Y., Wei Y.H. Alterations of oxygen consumption and extracellular acidification rates by glutamine in PBMCs of SLE patients // Mitochondrion. 2019. Vol. 44. P. 65-74.

141. Lee Y.J., Jeong S.Y., Karbowski M., Smith C.L., Youle R.J. Roles of the mammalian mitochondrial fission and fusion mediators Fis1, Drp1, and Opa1 in apoptosis // Mol. Biol. Cell. 2004. Vol. 15. P. 5001-5011.

142. Lei Y., Guerra Martinez C., Torres-Odio S., Bell S.L., Birdwell C.E., Bryant J.D., Tong C.W., Watson R.O., West L.C., West A.P. Elevated type I interferon responses potentiate metabolic dysfunction, inflammation, and accelerated aging in mtDNA mutator mice // Sci. Adv. 2021. Vol. 7, № 22.

143. Letai A, Bassik MC, Walensky LD, Sorcinelli MD, Weiler S, Korsmeyer SJ. Distinct BH3 domains either sensitize or activate mitochondrial apoptosis, serving as prototype cancer therapeutics // Cancer Cell. 2002. Vol 2, № 3. P. 183-192.

144. Li S., Hu Q., Huang J., Wu X., Ren J. Mitochondria-Derived Damage-Associated Molecular Patterns in Sepsis: From Bench to Bedside // Oxid. Med. Cell Longev.

2019. Vol. 2019.

145. Li W., Zhang L. Rewiring Mitochondrial Metabolism for CD8+ T Cell Memory Formation and Effective Cancer Immunotherapy // Front. Immunol. 2020. Vol. 11.

146. Li Y., Shen Y., Jin K., Wen Z., Cao W., Wu B., Wen R., Tian L., Berry G.J., Goronzy J.J., Weyand C.M. The DNA Repair Nuclease MRE11A Functions as a Mitochondrial Protector and Prevents T Cell Pyroptosis and Tissue Inflammation // Cell Metab. 2019. Vol. 30, № 3. P. 477-492.

147. Li Z.Y., Wong F., Chang J.H., Possin D.E., Hao Y., Petters R.M., Milam A.H. Rhodopsin transgenic pigs as a model for human retinitis pigmentosa // Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 1998. Vol. 39, № 5. P. 808-819.

148. Liang X., Jackson S., Seaman M., Brown K., Kempkes B., Hibshoosh H., Levine B. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1 // Nature. 1999. Vol. 402. P. 672-676.

149. Lightowlers R.N., Taylor R.W., Turnbull D.M. Mutations causing mitochondrial disease: What is new and what challenges remain? // Science. 2015. Vol. 349, № 6255. P. 1494-1499.

150. Linke M., Fritsch S.D., Sukhbaatar N., Hengstschläger M., Weichhart T. mTORC1 and mTORC2 as regulators of cell metabolism in immunity // FEBS Lett. 2017. Vol. 591, № 19. P. 3089-3103.

151. Liu K., Jian Y., Sun X., Yang C., Gao Z., Zhang Z., Liu X., Li Y., Xu J., Jing Y., Mitani S., He S., Yang C. Negative regulation of phosphatidylinositol 3-phosphate levels in early-to-late endosome conversion // J. Cell Biol. 2016. Vol. 212, № 2. P. 181-198.

152. Liu X., Peng G. Mitochondria orchestrate T cell fate and function // Nat. Immunol. 2021. Vol. 22, № 3. P. 276-278.

153. Ljubicic V., Joseph A.M., Adhihetty P.J., Huang J.H., Saleem A., Uguccioni G., Hood D.A. Molecular basis for an attenuated mitochondrial adaptive plasticity in aged skeletal muscle // Aging (Albany NY). 2009. Vol. 1, № 9 P. 818-830.

154. Longley M.J., Nguyen D., Kunkel T.A., Copeland W.C. The fidelity of human DNA polymerase gamma with and without exonucleolytic proofreading and the p55

accessory subunit // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 42. P. 38555-38562.

155. Losón O.C., Song Z., Chen H., Chan D.C. Fisl, Mff, MiD49, and MiD51 mediate Drpl recruitment in mitochondrial fission // Mol. Biol. Cell. 2013. Vol. 24, № 5. P. 659-667.

156. Lott M.T., Leipzig J.N., Derbeneva O., Xie H.M., Chalkia D., Sarmady M., Procaccio V., Wallace D.C. mtDNA Variation and Analysis Using Mitomap and Mitomaster // Curr. Protoc. Bioinformatics. 2013. Vol. 44, № 123. P. 123-126.

157. Lovell M.A., Xie C., Markesbery W.R. Decreased base excision repair and increased helicase activity in Alzheimer's disease brain // Brain Res. 2000. Vol. 855, № 1. P. 116-123.

158. Lunati A., Lesage S., Brice A. The genetic landscape of Parkinson's disease // Rev. Neurol. 2018. Vol. 174, № 9. 628-643.

159. Maciolek J.A., Pasternak J.A., Wilson H.L. Metabolism of activated T lymphocytes // Curr. Opin. Immunol. 2014. Vol. 27. P. 60-74.

160. Malissen B., Grégoire C., Malissen M., Roncagalli R. Integrative biology of T cell activation // Nat. Immunol. 2014. Vol. 15, № 9. P. 790-797.

161. Manolis A.S., Manolis A.A., Manolis T.A., Apostolaki N.E., Apostolopoulos EJ, Melita H, Katsiki N. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease: Current status of translational research/clinical and therapeutic implications // Med. Res. Rev. 2021. Vol. 41, № 1. P. 275-313.

162. Martínez-Azorín F., Calleja M., Hernández-Sierra R., Farr C.L., Kaguni L.S., Garesse R. Over-expression of the catalytic core of mitochondrial DNA (mtDNA) polymerase in the nervous system of Drosophila melanogaster reduces median life span by inducing mtDNA depletion // J. Neurochem. 2008. Vol. 105, № 1. P. 165176.

163. Marzani B., Balage M., Vénien A., Astruc T., Papet I., Dardevet D., Mosoni L. Antioxidant supplementation restores defective leucine stimulation of protein synthesis in skeletal muscle from old rats // J. Nutr. 2008. Vol. 138, № 11. P. 22052211.

164.Milanowski P, Kosior-Jarecka E, Lukasik U, et al. Associations between OPA1, MFN1, and MFN2 polymorphisms and primary open angle glaucoma in Polish participants of European ancestry //. Ophthalmic Genet. 2022. Vol. 43, № 1. P. 4247.

165. Milenkovic D., Matic S., Kühl I., Ruzzenente B., Freyer C., Jemt E., Park C.B., Falkenberg M., Larsson N.G. TWINKLE is an essential mitochondrial helicase required for synthesis of nascent D-loop strands and complete mtDNA replication // Hum. Mol. Genet. 2013. Vol. 22, № 10. P. 1983-1993.

166. Mills E.L., Kelly B., O'Neill L.A.J. Mitochondria are the powerhouses of immunity // Nat. Immunol. 2017. Vol. 18, № 5. P. 488-498.

167.Milone M., Benarroch E.E., Wong L.J. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction // Neurology. 2011. Vol. 77, № 20. P. 1847-1852.

168. Milone M., Brunetti-Pierri N., Tang L.Y., Kumar N., Mezei M.M., Josephs K., Powell S., Simpson E., Wong L.J. Sensory ataxic neuropathy with ophthalmoparesis caused by POLG mutations // Neuromuscul. Disord. 2008. Vol. 18, № 8. P. 626-32.

169. Montessuit S., Somasekharan S.P., Terrones O., Lucken-Ardjomande S., Herzig S., Schwarzenbacher R., Manstein D.J., Bossy-Wetzel E., Basanez G., Meda P., Martinou J.C. Membrane remodeling induced by the dynamin-related protein Drp1 stimulates Bax oligomerization // Cell. 2010. Vol. 142, № 6. P. 889-901.

170. Morris J.L., Gillet G., Prudent J., Popgeorgiev N. Bcl-2 Family of Proteins in the Control of Mitochondrial Calcium Signalling: An Old Chap with New Roles // Int J Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 7.

171. Mosconi L., Berti V., Glodzik L., Pupi A., De Santi S., de Leon M.J. Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging // J. Alzheimers Dis. 2010. Vol. 20, № 3. P. 843-854.

172. Murphy M.P., Hartley R.C. Mitochondria as a therapeutic target for common pathologies // Nat. Rev. Drug Discov. 2018. Vol. 17, № 12. P. 865-886.

173. Murphy R.M. Calpains, skeletal muscle function and exercise // Clin. Exp.

Pharmacol. Physiol. 2010. Vol. 37, № 3. P. 385-391.

174. Nakagawa T., Zhu H., Morishima N., Li E., Xu J., Yankner B.A., Yuan J. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta // Nature. 2000. Vol. 403, № 6765. P. 98-103.

175. Nakatogawa H. Mechanisms governing autophagosome biogenesis // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020. Vol. 21, № 8. P. 439-458.

176. Nascimbeni A.C., Codogno P., Morel E. Phosphatidylinositol-3-phosphate in the regulation of autophagy membrane dynamics // FEBS J. 2017. Vol. 284, № 9. P. 1267-1278.

177. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLG mutations associated with Alpers' syndrome and mitochondrial DNA depletion // Ann. Neurol. 2004. Vol. 55, P. 706-712.

178. Neumann E., Hasseli R., Lange U., Müller-Ladner U. The Role of Extracellular Nucleic Acids in Rheumatoid Arthritis // Curr. Pharm. Biotechnol. 2018. Vol. 19, № 15. P. 1182-1188.

179. Nguyen B.Y., Ruiz-Velasco A., Bui T., Collins L., Wang X., Liu W. Mitochondrial function in the heart: the insight into mechanisms and therapeutic potentials // Br. J. Pharmacol. 2019. Vol.176. P. 4302-4318.

180. Nishino I., Fu J., Tanji K., Yamada T., Shimojo S., Koori T., Mora M., Riggs J.E., Oh S.J., Koga Y., Sue C.M., Yamamoto A., Murakami N., Shanske S., Byrne E., Bonilla E., Nonaka I., DiMauro S., Hirano M. Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardiomyopathy and myopathy (Danon disease) // Nature. 2000. Vol. 406, № 6798. P. 906-910.

181. Nishiyama Y., Allakhverdiev S.I., Murata N. Protein synthesis is the primary target of reactive oxygen species in the photoinhibition of photosystem II // Physiol. Plant. 2011. Vol. 142, № 1. P. 35-46.

182. Noda T., Fujita N., Yoshimori T. The late stages of autophagy: how does the end begin? // Cell Death Differ. 2009. Vol. 16, № 7. P. 984-990.

183. Nutt S.L., Hodgkin P.D., Tarlinton D.M., Corcoran L.M. The generation of antibody-secreting plasma cells // Nat. Rev. Immunol. 2015. Vol. 15, № 3. P. 160171.

184. Ohno H., Ushiyama C., Taniguchi M., Germain R.N., Saito T. CD2 can mediate TCR/CD3-independent T cell activation // J. Immunol. 1991. Vol 146, № 11. P. 3742-3746.

185. Oliver D. MA, Reddy P.H. Molecular Basis of Alzheimer's Disease: Focus on Mitochondria // J. Alzheimers Dis. 2019. Vol. 72, № s1. P. 95-116.

186. Orekhov A.N., Ivanova E.A., Markin A.M., Nikiforov N.G., Sobenin I.A. Genetics of Arterial-Wall-Specific Mechanisms in Atherosclerosis: Focus on Mitochondrial Mutations // Curr. Atheroscler. Rep. 2020. Vol. 22, № 10. P. 54.

187. Orekhov A.N., Nikiforov N.N., Ivanova E.A., Sobenin I.A. Possible Role of Mitochondrial DNA Mutations in Chronification of Inflammation: Focus on Atherosclerosis // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, № 4.

188. Orii M., Tsuji T., Ogasawara Y., Fujimoto T. Transmembrane phospholipid translocation mediated by Atg9 is involved in autophagosome formation // J. Cell Biol. 2021. Vol. 220, № 3.

189. Pandiyan P., Zhu J. Origin and functions of pro-inflammatory cytokine producing Foxp3+ regulatory T cells // Cytokine. 2015. Vol. 76, № 1. P. 13-24.

190. Parra V., Verdejo H.E., Iglewski M., Del Campo A., Troncoso R., Jones D., Zhu Y., Kuzmicic J., Pennanen C., Lopez-Crisosto C., Jana F., Ferreira J., Noguera E., Chiong M., Bernlohr D.A., Klip A., Hill J.A., Rothermel B.A., Abel E.D., Zorzano A., Lavandero S. Insulin stimulates mitochondrial fusion and function in cardiomyocytes via the Akt-mTOR-NFKB-Opa-1 signaling pathway // Diabetes. 2014. Vol. 63, № 1. P. 75-88.

191. Pearce E.L., Walsh M.C., Cejas P.J., Harms G.M., Shen H., Wang L.S., Jones R.G., Choi Y. Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism // Nature. 2009. Vol. 460, № 7251. P. 103-107.

192. Peng W., Cai G., Xia Y., Chen J., Wu P., Wang Z., Li G., Wei D. Mitochondrial Dysfunction in Atherosclerosis // DNA Cell Biol. 2019. Vol. 38, № 7. P. 597-606.

193. Perez Ortiz J.M., Swerdlow R.H. Mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease: Role in pathogenesis and novel therapeutic opportunities // Br. J. Pharmacol. 2019. Vol. 176, № 18. P. 3489-3507.

194. Perier C., Bender A., García-Arumí E., Meliá M.J., Bové J., Laub C., Klopstock T., Elstner M., Mounsey R.B., Teismann P., Prolla T., Andreu A.L., Vila M. Accumulation of mitochondrial DNA deletions within dopaminergic neurons triggers neuroprotective mechanisms // Brain. 2013. Vol. 136, № 8. P. 2369-2378.

195. Pickles S., Vigié P., Youle R.J. Mitophagy and Quality Control Mechanisms in Mitochondrial Maintenance // Curr. Biol. 2018 Vol. 28, № 4. P. 170-185.

196. Pieper K., Grimbacher B., Eibel H. B-cell biology and development. J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131, № 4. P 959-971.

197. Pirooz S.D., He S., Zhang T., Zhang X., Zhao Z., Oh S., O'Connell D., Khalilzadeh P., Amini-Bavil-Olyaee S., Farzan M., Liang C. UVRAG is required for virus entry through combinatorial interaction with the class C-Vps complex and SNAREs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, № 7. P. 2716-2721.

198. Popgeorgiev N., Gillet G. Bcl-xL and IP3R interaction: Intimate relationship with an uncertain outcome // Cell Calcium. 2022. Vol. 101.

199. Powers S.K., Morton A.B., Ahn B., Smuder A.J. Redox control of skeletal muscle atrophy // Free Radic. Biol. Med. 2016. Vol. 98. P. 208-217.

200. Powers S.K., Özdemir M., Hyatt H. Redox Control of Proteolysis During Inactivity-Induced Skeletal Muscle Atrophy // Antioxid. Redox. Signal. 2020. Vol. 33, № 8. P. 559-569.

201. Powers S.K., Smuder A.J., Judge A.R. Oxidative stress and disuse muscle atrophy: cause or consequence? // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2012. Vol. 15, № 3. P. 240-245.

202. Poznyak A.V., Ivanova E.A., Sobenin I.A., Yet S.F., Orekhov A.N. The Role of Mitochondria in Cardiovascular Diseases // Biology (Basel). 2020. Vol. 9, № 6. P. 137.

203. Prasad R., Qaglayan M., Dai D.P., Nadalutti C.A., Zhao M.L., Gassman N.R., Janoshazi A.K., Stefanick D.F., Horton J.K., Krasich R., Longley M.J., Copeland W.C., Griffith J.D., Wilson S.H. DNA polymerase ß: A missing link of the base excision repair machinery in mammalian mitochondria // DNA Repair. 2017. Vol. 60. P. 77-88.

204. Preite S., Gomez-Rodriguez J., Cannons J.L., Schwartzberg P.L. T and B-cell signaling in activated PI3K delta syndrome: From immunodeficiency to autoimmunity // Immunol. Rev. 2019. Vol. 291, № 1. P. 154-173.

205. Puurand M., Tepp K., Timohhina N., Aid J., Shevchuk I., Chekulayev V., Kaambre T. Tubulin ßII and ßIII Isoforms as the Regulators of VDAC Channel Permeability in Health and Disease // Cells. 2019. Vol. 8, № 3.

206. Qin J., Guo Y., Xue B., Shi P., Chen Y., Su Q.P., Hao H., Zhao S., Wu C., Yu L., Li D., Sun Y. ER-mitochondria contacts promote mtDNA nucleoids active transportation via mitochondrial dynamic tubulation // Nat. Commun. 2020. Vol. 11, № 1.

207. Rakovic A., Shurkewitsch K., Seibler P., Grünewald A., Zanon A., Hagenah J., Krainc D., Klein C. Phosphatase and tensin homolog (PTEN)-induced putative kinase 1 (PINK1)-dependent ubiquitination of endogenous Parkin attenuates mitophagy: study in human primary fibroblasts and induced pluripotent stem cell-derived neurons // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, № 4. P. 2223-2237.

208. Rana A., Oliveira M.P., Khamoui A.V., Aparicio R., Rera M., Rossiter H.B., Walker D.W. Promoting Drp1-mediated mitochondrial fission in midlife prolongs healthy lifespan of Drosophila melanogaster // Nat. Commun. 2017. Vol. 8, № 1. P. 448.

209. Reinert R.B., Kantz J., Misfeldt A.A., Poffenberger G., Gannon M., Brissova M., Powers A.C. Tamoxifen-Induced Cre-loxP Recombination Is Prolonged in Pancreatic Islets of Adult Mice // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 3.

210. Renault T.T., Floros K.V., Elkholi R., Corrigan K.A., Kushnareva Y., Wieder S.Y., Lindtner C., Serasinghe M.N., Asciolla J.J., Buettner C., Newmeyer D.D., Chipuk J.E. Mitochondrial shape governs BAX-induced membrane permeabilization and apoptosis // Mol. Cell. 2015. Vol. 57, № 1. P. 69-82.

211. Rhoads J.P., Major A.S. How Oxidized Low-Density Lipoprotein Activates Inflammatory Responses // Crit. Rev. Immunol. 2018. Vol. 38, № 4. P. 333-342.

212. Richt J.A., Kasinathan P., Hamir A.N., Castilla J., Sathiyaseelan T., Vargas F., Sathiyaseelan J., Wu H., Matsushita H., Koster J., Kato S., Ishida I., Soto C., Robl J.M., Kuroiwa Y. Production of cattle lacking prion protein // Nat. Biotechnol. 2007.

Vol. 25, № 1. P. 132-138.

213. Robert G., Gastaldi C., Puissant A., Hamouda A., Jacquel A., Dufies M., Belhacene N., Colosetti P., Reed J.C., Auberger P., Luciano F. The anti-apoptotic Bcl-B protein inhibits BECN1-dependent autophagic cell death // Autophagy. 2012. Vol. 8, № 4. P. б37-б49.

214. Rogov V.V., Suzuki H., Marinkovic M., Lang V., Kato R., Kawasaki M., Buljubasic M., Sprung M., Rogova N., Wakatsuki S., Hamacher-Brady A., Dötsch V., Dikic I., Brady N.R., Novak I. Phosphorylation of the mitochondrial autophagy receptor Nix enhances its interaction with LC3 proteins // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1.

215. Romero-Garcia S., Moreno-Altamirano M.M., Prado-Garcia H., Sánchez-García F.J. Lactate Contribution to the Tumor Microenvironment: Mechanisms, Effects on Immune Cells and Therapeutic Relevance // Front. Immunol. 201б. Vol. 7. P.52.

216. Rovira-Llopis S., Bañuls C., Diaz-Morales N., Hernandez-Mijares A., Rocha M., Victor V.M. Mitochondrial dynamics in type 2 diabetes: Pathophysiological implications // Redox Biol. 2017. Vol. 11. P. б37-б45.

217. Rubio-Peña K., Al Rawi S., Husson F., Lam F., Merlet J., Galy V. Mitophagy of polarized sperm-derived mitochondria after fertilization // iScience. 2020. Vol. 24, № 1.

218. Sacconi S., Salviati L., Nishigaki Y., Walker W.F., Hernandez-Rosa E., Trevisson E., Delplace S., Desnuelle C., Shanske S., Hirano M., Schon E.A., Bonilla E., De Vivo D.C., DiMauro S., Davidson M.M. A functionally dominant mitochondrial DNA mutation // Hum. Mol. Genet. 2008. Vol. 17, № 12. P. 1814-1820.

219. Saftig P., Hetman M., Schmahl W., Weber K., Heine L., Mossmann H., Köster A., Hess B., Evers M., von Figura K. Mice deficient for the lysosomal proteinase cathepsin D exhibit progressive atrophy of the intestinal mucosa and profound destruction of lymphoid cells // The EMBO Journal. 1995. Vol. 14, № 15. P. 3599-3б08.

220. Sakaguchi S., Mikami N., Wing J.B., Tanaka A., Ichiyama K., Ohkura N. Regulatory T Cells and Human Disease // Annu. Rev. Immunol. 2020. Vol. 38. P. 541-5бб.

221. Samstag C.L., Hoekstra J.G., Huang C.H., Chaisson M.J., Youle R.J., Kennedy S.R., Pallanck L.J. Deleterious mitochondrial DNA point mutations are overrepresented in Drosophila expressing a proofreading-defective DNA polymerase y // PLoS Genet. 2018. Vol. 14, № 11.

222. Sandoval H., Thiagarajan P., Dasgupta S.K., Schumacher A., Prchal J.T., Chen M., Wang J. Essential role for Nix in autophagic maturation of erythroid cells // Nature. 2008. Vol. 454, № 7201. P. 232-235.

223. Sarzi E., Bourdon A., Chretien D., Zarhrate M., Corcos J., Slama A., Cormier-Daire V., de Lonlay P., Munnich A., Rotig A. Mitochondrial DNA depletion is a prevalent cause of multiple respiratory chain deficiency in childhood // J. Pediatr. 2007. Vol. 150. P. 531-534.

224. Sattler S. The Role of the Immune System Beyond the Fight Against Infection // Adv. Exp. Med. Biol. 2017. Vol. 1003. P. 3-14.

225. Sawa-Makarska J., Baumann V., Coudevylle N., von Bülow S., Nogellova V., Abert C., Schuschnig M., Graef M., Hummer G., Martens S. Reconstitution of autophagosome nucleation defines Atg9 vesicles as seeds for membrane formation // Science. 2020. Vol. 369, № 6508.

226. Schapira A.H. Mitochondrial diseases // Lancet. 2012. Vol. 379, № 9828. P. 18251834.

227. Scharping N.E., Rivadeneira D.B., Menk A.V., Vignali P.D.A., Ford B.R., Rittenhouse N.L., Peralta R., Wang Y., Wang Y., DePeaux K., Poholek A.C., Delgoffe G.M. Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion // Nat. Immunol. 2021. Vol. 22, № 2. P. 205-215.

228. Schläfli A.M., Adams O., Galvan J.A., Gugger M., Savic S., Bubendorf L., Schmid R.A., Becker K.F., Tschan M.P., Langer R., Berezowska S. Prognostic value of the autophagy markers LC3 and p62/SQSTM1 in early-stage non-small cell lung cancer // Oncotarget. 2016. Vol. 7, № 26. P. 39544-39555.

229. Schon K.R., Ratnaike T., van den Ameele J., Horvath R., Chinnery P.F. Mitochondrial Diseases: A Diagnostic Revolution // Trends Genet. 2020. Vol. 36,

№ 9. P. 702-717.

230. Schuck S. Microautophagy - distinct molecular mechanisms handle cargoes of many sizes // J. Cell Sci. 2020. Vol. 133, № 17.

231. Semba H., Takeda N., Isagawa T., Sugiura Y., Honda K., Wake M., Miyazawa H., Yamaguchi Y., Miura M., Jenkins D.M., Choi H., Kim J.W., Asagiri M., Cowburn A.S., Abe H., Soma K., Koyama K., Katoh M., Sayama K., Goda N., Johnson R.S., Manabe I., Nagai R., Komuro I. HIF-1a-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity // Nat. Commun. 2016. Vol. 7.

232. Shimizu S., Honda S., Arakawa S., Yamaguchi H. Alternative macroautophagy and mitophagy // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2014. Vol. 50, P. 64-66.

233. Slimen I.B., Najar T., Ghram A., Dabbebi H., Ben Mrad M., Abdrabbah M. Reactive oxygen species, heat stress and oxidative-induced mitochondrial damage. A review // Int. J. Hyperthermia. 2014. Vol. 30, № 7. P. 513-523.

234. Smuder A.J., Roberts B.M., Wiggs M.P., Kwon O.S., Yoo J.K., Christou D.D., Fuller D.D., Szeto H.H., Judge A.R. Pharmacological targeting of mitochondrial function and reactive oxygen species production prevents colon 26 cancer-induced cardiorespiratory muscle weakness // Oncotarget. 2020. Vol. 11, № 38. P. 35023514.

235. Song J., Herrmann J.M., Becker T. Quality control of the mitochondrial proteome // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2021. Vol. 22, № 1. P. 54-70.

236. Strong L.M., Chang C., Riley J.F., Boecker C.A., Flower T.G., Buffalo C.Z., Ren X., Stavoe A.K., Holzbaur E.L., Hurley J.H. Structural basis for membrane recruitment of ATG16L1 by WIPI2 in autophagy // Elife. 2021. Vol. 10.

237. Suen D.F., Narendra D.P., Tanaka A., Manfredi G., Youle R.J. Parkin overexpression selects against a deleterious mtDNA mutation in heteroplasmic cybrid cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2010. Vol. 107, № 26. P. 11835-11840.

238. Sugo N., Aratani Y., Nagashima Y., Kubota Y., Koyama H. Neonatal lethality with abnormal neurogenesis in mice deficient in DNA polymerase beta // EMBO J. 2000. Vol. 19, № 6, P. 1397-1404.

239. Swerdlow R.H. Mitochondria and Mitochondrial Cascades in Alzheimer's Disease

// J. Alzheimers Dis. 2018. Vol. 62, № 3. P. 1403-1416.

240. Sykora P., Kanno S., Akbari M., Kulikowicz T., Baptiste B.A., Leandro G.S., Lu H., Tian J., May A., Becker K.A., Croteau D.L., Wilson D.M. 3rd, Sobol R.W., Yasui A., Bohr V.A. DNA Polymerase Beta Participates in Mitochondrial DNA Repair // Mol. Cell Biol. 2017. Vol. 37, № 16.

241. Szwed A., Kim E., Jacinto E. Regulation and metabolic functions of mTORCl and mTORC2 // Physiol. Rev. 2021. Vol. 101, № 3. P. 1371-1426.

242. Szymanski M.R., Kuznetsov V.B., Shumate C., Meng Q., Lee Y.S., Patel G., PatelS., Yin Y.W. Structural basis for processivity and antiviral drug toxicity in humanmitochondrial DNA replicase // EMBO J., Vol. 34, № 14, P. 1959-1970.

243. Taillandier D., Polge C. Skeletal muscle atrogenes: From rodent models to human pathologies // Biochimie. 2019. Vol. 166. P. 251-269.

244. Tang J.X., Thompson K., Taylor R.W., Oláhová M. Mitochondrial OXPHOS Biogenesis: Co-Regulation of Protein Synthesis, Import, and Assembly Pathways // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21 № 11.

245. Toledo J.B., Arnold M., Kastenmüller G., Chang R., Baillie R.A., Han X., Thambisetty M., Tenenbaum J.D., Suhre K., Thompson J.W., John-Williams L.S., MahmoudianDehkordi S., Rotroff D.M., Jack J.R., Motsinger-Reif A., Risacher S.L., Blach C., Lucas J.E., Massaro T., Louie G., Zhu H., Dallmann G., Klavins K., Koal T., Kim S., Nho K., Shen L., Casanova R., Varma S., Legido-Quigley C., Moseley M.A., Zhu K., Henrion M.Y.R., van der Lee S.J., Harms A.C., Demirkan A., Hankemeier T., van Duijn C.M., Trojanowski J.Q., Shaw L.M., Saykin A.J., Weiner M.W., Doraiswamy P.M., Kaddurah-Daouk R. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative and the Alzheimer Disease Metabolomics Consortium. Metabolic network failures in Alzheimer's disease: A biochemical road map // Alzheimers Dement. 2017. Vol. 13, № 9. P. 965-984.

246. Tracy K., Dibling B.C., Spike B.T., Knabb J.R., Schumacker P., Macleod K.F. BNIP3 is an RB/E2F target gene required for hypoxia-induced autophagy // Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 27, № 17. P. 6229-6942.

247. Trifunovic A., Wredenberg A., Falkenberg M., Spelbrink J.N., Rovio A.T., Bruder

C.E., Bohlooly-Y M., Gidlöf S., Oldfors A., Wibom R., Törnell J., Jacobs H.T., Larsson N.G. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase // Nature. 2004. Vol. 429, № 6990. 417-423.

248. Tuzlak S., Kaufmann T., Villunger, A. Interrogating the relevance of mitochondrial apoptosis for vertebrate development and postnatal tissue homeostasis // Genes Dev. 2016. Vol. 30. P. 2133-2151.

249. Twig G., Elorza A., Molina A.J., Mohamed H., Wikstrom J.D., Walzer G., Stiles L., Haigh S.E., Katz S., Las G., Alroy J., Wu M., Py B.F., Yuan J., Deeney J.T., Corkey

B.E., Shirihai O.S. Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy // EMBO J. 2008. Vol. 27, № 2. P. 433-446.

250. Uddin F., Rudin C.M., Sen T. CRISPR Gene Therapy: Applications, Limitations, and Implications for the Future // Front. Oncol. 2020. Vol. 10.

251. Van der Bliek A.M., Shen Q., Kawajiri S. Mechanisms of mitochondrial fission and fusion // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013. Vol. 5, № 6.

252. Vilne B., Skogsberg J., Foroughi Asl H., Talukdar H.A., Kessler T., Björkegren J. LM., Schunkert H. Network analysis reveals a causal role of mitochondrial gene activity in atherosclerotic lesion formation // Atherosclerosis. 2017. Vol. 267. P. 3948.

253. Vincent G., Novak E.A., Siow V.S., Cunningham K.E., Griffith B.D., Comerford T.E., Mentrup H.L., Stolz D.B., Loughran P., Ranganathan S., Mollen K.P. NixMediated Mitophagy Modulates Mitochondrial Damage During Intestinal Inflammation // Antioxid Redox Signal. 2020. Vol. 33, № 1. P. 1-19.

254. Virani S.S., Alonso A., Benjamin E.J., Bittencourt M.S., Callaway C.W., Carson A.P., Chamberlain A.M., Chang A.R., Cheng S., Delling F.N., Djousse L., Elkind M.SV., Ferguson J.F., Fornage M., Khan S.S., Kissela B.M., Knutson K.L., Kwan T.W., Lackland D.T., Lewis T.T., Lichtman J.H., Longenecker C.T., Loop M.S., Lutsey P.L., Martin S.S., Matsushita K., Moran A.E., Mussolino M.E., Perak A.M., Rosamond W.D., Roth G.A., Sampson U.KA., Satou G.M., Schroeder E.B., Shah S.H., Shay C.M., Spartano N.L., Stokes A., Tirschwell D.L., VanWagner L.B., Tsao

C.W. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention

Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report from the American Heart Association // Circulation. 2020. Vol. 141. P. e139-e596.

255. Vives-Bauza C., Zhou C., Huang Y., Cui M., de Vries R.L., Kim J., May J., Tocilescu M.A., Liu W., Ko H.S., Magrane J., Moore D.J., Dawson V.L., Grailhe R., Dawson T.M., Li C., Tieu K., Przedborski S. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, № 1. P. 378-383.

256. Walczak M., Martens S. Dissecting the role of the Atg12-Atg5-Atg16 complex during autophagosome formation // Autophagy. 2013. Vol. 9, № 3. P. 424-425.

257. Wallace, D.C., Singh, G., Lott, M.T., Hodge, J.A., Schurr, T.G., Lezza, A.M., Elsas, L.J. 2nd, Nikoskelainen, E. K. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. 1988. Vol. 242, № 4884, P. 1427-1430.

258. Wang B., Kundu M. Canonical and noncanonical functions of ULK/Atg1 // Curr. Opin. Cell Biol. 2017. Vol. 45. P. 47-54.

259. Warner F.J., Smith A.I., Hooper N.M., Turner A.J. Angiotensin-converting enzyme-2: a molecular and cellular perspective // Cell Mol. Life Sci. 2004. Vol. 616 № 21. P. 2704-2713.

260. Weaver D., Eisner V., Liu X., Varnai P., Hunyady L., Gross A., Hajnoczky G. Distribution and apoptotic function of outer membrane proteins depend on mitochondrial fusion // Mol. Cell. 2014. Vol. 54, № 5. P. 870-878.

261. Wei Y., Sinha S., Levine B. Dual role of JNK1-mediated phosphorylation of Bcl-2 in autophagy and apoptosis regulation // Autophagy. 2008. Vol. 4 P. 949-951.

262. Weidberg H., Shvets E., Shpilka T., Shimron F., Shinder V., Elazar Z. LC3 and GATE-16/GABARAP subfamilies are both essential yet act differently in autophagosome biogenesis // EMBO J. 2010. Vol. 29. P. 1792-1802.

263. Weinberg S.E., Singer B.D., Steinert E.M., Martinez C.A., Mehta M.M., Martinez-Reyes I., Gao P., Helmin K.A., Abdala-Valencia H., Sena L.A., Schumacker P.T., Turka L.A., Chandel N.S. Mitochondrial complex III is essential for suppressive function of regulatory T cells // Nature. 2019. Vol. 565, № 7740. P. 495-499.

264. West F.D., Terlouw S.L., Dobrinsky J.R., Lu Y., Jordan E.T., Stice S.L. Generation of Chimeras from Porcine Induced Pluripotent Stem Cells // Methods Mol. Biol. 2015. Vol. 1330. P. 153-167.

265. Wheeler M.L., Defranco A.L. Prolonged production of reactive oxygen species in response to B cell receptor stimulation promotes B cell activation and proliferation // J. Immunol. 2012. Vol. 189, № 9. 4405-4416.

266. Wiedmer P., Jung T, Castro J.P., Pomatto L.C.D., Sun P.Y., Davies K.J.A., Grune T. Sarcopenia - Molecular mechanisms and open questions // Ageing Res. Rev. 2021. Vol. 65.

267. Wilson M.I., Dooley H.C., Tooze S.A. WIPI2b and Atg16L1: setting the stage for autophagosome formation // Biochem. Soc. Trans. 2014. Vol. 42, № 5. P. 13271334.

268. Wincup C., Sawford N., Rahman A. Pathological mechanisms of abnormal iron metabolism and mitochondrial dysfunction in systemic lupus erythematosus // Expert. Rev. Clin. Immunol. 2021. Vol. 17, № 9. P. 957-967.

269. Wing S.S., Chiang H.L., Goldberg A.L., Dice J.F. Proteins containing peptide sequences related to Lys-Phe-Glu-Arg-Gln are selectively depleted in liver and heart, but not skeletal muscle, of fasted rats // Biochem. J. 1991. Vol. 275, № 1. P. 165-169.

270. Winklhofer K.F., Haass C. Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1802. № 1. P. 29-44.

271. Winterthun S., Ferrari G., He L., Taylor R.W., Zeviani M., Turnbull D.M., Engelsen B.A., Moen G., Bindoff L.A. Autosomal recessive mitochondrial ataxic syndrome due to mitochondrial polymerase gamma mutations // Neurology. 2005. Vol. 64. P. 1204-1208.

272. Wirth M., Joachim J., Tooze S.A. Autophagosome formation-the role of ULK1 and Beclin1-PI3KC3 complexes in setting the stage // Semin. Cancer Biol. 2013. Vol. 23, № 5. P. 301-309.

273. Wu H., Chen Q. Hypoxia activation of mitophagy and its role in disease pathogenesis // Antioxid Redox Signal. 2015. Vol. 22, № 12. P. 1032-1046.

274. Yamasoba T., Someya S., Yamada C., Weindruch R., Prolla T.A., Tanokura M. Role of mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in age- related hearing loss // Hear Res. 2007. Vol. 226, № 1-2. P. 185-193.

275. Yang G., Xia Y., Ren W. Glutamine metabolism in Th17/Treg cell fate: applications in Th17 cell-associated diseases // Sci. China Life Sci. 2021. Vol. 64, № 2. P. 221233.

276. Yang K., Blanco D.B., Neale G., Vogel P., Avila J., Clish C.B., Wu C., Shrestha S., Rankin S., Long L., Kc A., Chi H. Homeostatic control of metabolic and functional fitness of Treg cells by LKB1 signalling // Nature. 2017. Vol. 548, № 7669. P. 602606.

277. Ye Z., Gillson C., Sims M., Khaw K.T., Plotka M., Poulton J., Langenberg C., Wareham N.J. The association of the mitochondrial DNA OriB variant (1618416193 polycytosine tract) with type 2 diabetes in Europid populations // Diabetologia. 2013. Vol. 56, № 9. P. 1907-1913.

278. Yokota M., Hatakeyama H., Okabe S., Ono Y., Goto Y. Mitochondrial respiratory dysfunction caused by a heteroplasmic mitochondrial DNA mutation blocks cellular reprogramming // Hum. Mol. Genet. 2015. Vol. 24, № 16. P. 4698-4709.

279. Yoo S.M., Jung Y.K. A Molecular Approach to Mitophagy and Mitochondrial Dynamic // Mol. Cells. 2018. Vol. 41, № 1. P. 18-26.

280. Youle R.J., van der Bliek A.M. Mitochondrial fission, fusion, and stress // Science. 2012. Vol. 337, № 6098. P. 1062-1065.

281. Young M.W., Meade H., Curling J.M., Ziomek C.A., Harvey M. Production of recombinant antibodies in the milk of transgenic animals // Res. Immunol. 1998. Vol. 149, № 6. P. 609-610.

282. Yu E., Calvert P.A., Mercer J.R., Harrison J., Baker L., Figg N.L., Kumar S., Wang J.C., Hurst L.A., Obaid D.R., Logan A., West N.E., Clarke M.C., Vidal-Puig A., Murphy M.P., Bennett M.R. Mitochondrial DNA damage can promote atherosclerosis independently of reactive oxygen species through effects on smooth muscle cells and monocytes and correlates with higher-risk plaques in humans // Circulation. 2013. Vol. 128, № 7. P. 702-712.

283. Yu L., Chen Y., Tooze S.A. Autophagy pathway: Cellular and molecular mechanisms // Autophagy. 2018. Vol. 14, № 2. P. 207-215.

284. Yu X.H., Fu Y.C., Zhang D.W., Yin K., Tang C.K. Foam cells in atherosclerosis // Clin. Chim. Acta. 2013. Vol. 424. P. 245-252.

285. Zaragoza M.V., Brandon M.C., Diegoli M., Arbustini E., Wallace D.C. Mitochondrial cardiomyopathies: how to identify candidate pathogenic mutations by mitochondrial DNA sequencing, MITOMASTER and phylogeny // Eur. J. Hum. Genet. 2011. Vol. 19, № 2. P. 200-207.

286. Zhang D., Mott J.L., Chang S.W., Denniger G., Feng Z., Zassenhaus H.P. Construction of transgenic mice with tissue-specific acceleration of mitochondrial DNA mutagenesis // Genomics. 2000. Vol. 69, № 2. P. 151-161.

287. Zhang H., Wang L., Chu Y. Reactive oxygen species: The signal regulator of B cell // Free Radic. Biol. Med. 2019. Vol. 142. P. 16-22.

288. Zhang J., Ney P.A. Role of BNIP3 and NIX in cell death, autophagy, and mitophagy // Cell Death Differ. 2009. Vol. 16, № 7. P. 939-946.

289. Zhao M., Wang Y., Li L., Liu S., Wang C., Yuan Y., Yang G., Chen Y., Cheng J., Lu Y., Liu J. Mitochondrial ROS promote mitochondrial dysfunction and inflammation in ischemic acute kidney injury by disrupting TFAM-mediated mtDNA maintenance // Theranostics. 2021. Vol. 11, № 4. P. 1845-1863.

290. Zinovkina L.A. Mechanisms of Mitochondrial DNA Repair in Mammals // Biochemistry. 2018. Vol. 83, № 3 P. 233-249.

291. Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release // Physiol. Rev. 2014. Vol. 94, № 3. P. 909-950.