Задача оптимального управления в модели эпидемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.01.09, кандидат физико-математических наук Овсянникова, Наталья Игоревна

• Овсянникова, Наталья Игоревна
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Овсянникова, Наталья Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Оптимальное управление эпидемией путём вакцинации в неоднородном сообществе.

§1 Дискретная неуправляемая модель эпидемии

§2 Расчёт параметров модели с группой риска

§3 Дискретная управляемая модель эпидемии

1.3.1 Обоснование необходимости вакцинации

1.3.2 Управляемая модель эпидемии

1.3.3 Необходимые условия оптимальности

§4 Решение ДЗОУ с помощью вакцинации методом градиентного спуска

§5 Синтез управлений

§6 Сравнительный анализ решений ДЗОУ

1.6.1 Сравнение решений, полученных различными методами

1.6.2 Сравнение решений, полученных при различных 47 параметрах

1.6.3 Сравнение решений, полученных при различных А

§7 Переход от дискретной неуправляемой модели к 52 непрерывной

§8 Устойчивость неуправляемой системы

§9 Стохастическая модель эпидемии

1.9.1 Общий вид непрерывных стохастических моделей 59 динамики

1.9.2 Сильная сходимость унифицированного разложения 62 Тейлора-Ито

1.9.3 Модель эпидемии с возмущённым коэффициентом роста 63 заболеваемости

ГЛАВА 2. Дискретная задача оптимального управления эпидемией путём изоляции

§1 Постановка задачи

§2 Алгоритм численного решения ДЗОУ методом проекций 80 градиента

§3 Анализ численного решения при различных параметрах

§4 Синтез управлений

§5 Сравнение решений, полученных различными методами

ГЛАВА 3. Дискретная задача оптимального управления эпидемией путём изоляции и вакцинации с учётом латентного периода

§1 Постановка задачи

§2 Алгоритм численного решения

§3 Результаты численной оптимизации

ГЛАВА 4. Комплексное управление эпидемией путём вакцинации, изоляции и информационно-образовательной программы.

§1 Постановка задачи

§2 Алгоритм численного решения задачи методом проекции 100 градиента

§3 Анализ влияния параметров на оптимальное решение

§4 Синтез управлений

§5 Выбор ОУ с целью минимизации затрат и времени 121 погашения эпидемии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Задача оптимального управления в модели эпидемии»

Понятие «эпидемия» происходит от двух понятий: демос - народ, эпи -внутри. В обиходе под эпидемией понимают быстроразвивающиеся процессы, стихийно охватывающие большие массы людей и развивающиеся в силу передачи друг другу заражающего «агента».

В настоящее время, так же как и во все предыдущие времена, огромной угрозой человечеству являются эпидемии инфекционных заболеваний. Так, мощные природные катаклизмы (наводнения, землетрясения) могут сопровождаться резким ухудшением санитарно-гигиенических и социально-экономических условий жизни пострадавшего от них населения [4]. При этом наиболее вероятно появление кишечных инфекций (холера, дизентерия, инфекционный гепатит и др.), в том числе в виде вспышек сыпного тифа, туляремии, чумы и других инфекций. Вместе с тем, сценарии неожиданного появления особо опасных инфекций на территории крупных городов России сегодня вполне возможны в результате актов биологического терроризма [8, 11, 12] с возбудителями натуральной оспы, сибирской язвы, геморрагических лихорадок или других опасных патогенов.

Таблица 1

Рейтинговые оценки значимости патогенов и экопатогенов [7] место по значимости Наименование патогена Рейтинг

1 Оспа 26

2 Чума 23

3 Сибирская язва 21

4 Ботулизм 21

5 Вирусный энцефалит 20

6 Туляремия 20

7 Лихорадка Ку 20

8 Лихорадка Маргбург 18

9 Грипп 17

10 Сап 17

11 Сыпной тиф 15

12 Бруцеллез 13

13 Японский энцефалит 13

14 Желтая лихорадка 13

15 Холера 13

16 Столбняк 13

17 Дифтерия 12

Возбудители, приведенные в таблице 1, отличаются высокой вирулентностью и контагиозностью, устойчивостью существования во внешней среде, множественностью путей передачи, длительной выживаемостью в основных факторах передачи (воздухе, воде, пище, на предметах обихода и др.) и которые могут передаваться различными путями.

Как правило, инфекционные заболевания, которые вызываются возбудителями ООИ, протекают в тяжелой форме и сопровождаются высокой летальностью пораженных лиц. Согласно данным из таблицы 1, к таким патогенам следует отнести оспу, чуму (легочную форму), сибирскую язву (генерализованную форму), туляремию, геморрагические лихорадки, грипп, сыпной тиф, холеру и др. [13].

При неожиданном возникновении эпидемий (вспышек) чрезвычайная ситуация на пораженных территориях будет резко изменяться и формироваться сложная обстановка с быстро изменяющейся динамикой. Эти обстоятельства станут определяющими, особенно на фоне дефицита времени и ресурсов, которые необходимы для противодействия эпидемиям (вспышкам). В таких условиях поспешные или хаотичные действия специалистов органов здравоохранения могут негативным образом повлиять на организацию и реализацию мер борьбы с патогенами, снизить эффективность мер «скорой помощи» пострадавшему населению [12].

Основными факторами, которые предопределяют сложность решения задач оперативного анализа и прогноза развития эпидемий (вспышек), а также задач противодействия являются следующие:

1) массовость и высокая скорость распространения патогенов, когда в короткий период времени, возможно, появление большого числа больных людей (животных);

2) «сбои» в работе медицинских учреждений и органов здравоохранения, когда число пораженных людей или животных становится чрезвычайно большим, а возможности имеющихся сил и средств по противодействию ООИ ограничены («выходят на насыщение»);

3) острота или даже кризис в развитии санитарно-эпидемиологической обстановки в очагах поражения из-за начального несоответствия располагаемых возможностей и реальных потребностей в силах и средствах противодействия ООИ;

4) необходимость быстрого (оперативного) анализа и прогноза обстановки с выработкой адекватного решения по организации, реализации и управлению силами и средствами противодействия из единого центра с целью выявления, локализации и ликвидации эпидемий (эпизоотии) при минимальных социальных и иных последствиях.

В этих условиях особое значение приобретают опережающие научные исследования по анализу и прогнозу вероятных сценариев развития эпидемий опасных инфекционных заболеваний, которые могут появиться в результате чрезвычайных ситуаций природного и техногенного характера. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) при ООН, в ближайшие годы ожидается рост инфекционной патологии, что обусловлено известными экологическими и социально-экономическими проблемами -низким уровнем жизни и почти полным отсутствием у большинства населения планеты адекватной медицинской помощи. Согласно прогнозам, в первой половине текущего века в любой географической точке планеты следует ожидать эпидемии или вспышки как «новых», так и «старых» инфекционных заболеваний.

В таблице 2 приведен перечень инфекций, появление которых наиболее вероятно в обозримом будущем.

Таблица 2

Ожидаемые патогены и возможности защиты от них

Патоген Механизм проявления Профилактическая вакцина

Вирус натуральной оспы Искусственный (техногенная катастрофа) Имеется осповакцина с высоким риском осложнений у привитых

Вирус гриппа типа А(Н5М,) Природный (обмен генами) Возможно создание вакцины

Вирус гриппа типа А(Н9ВД Природный (обмен генами) Возможно создание вакцины

Вирус гриппа типа АОНЗД) Природный (обмен генами) Возможно создание вакцины

Для вирусов гриппа А(Н^) возможна генерация множества субтипов -{НН, 2,., 15; N¡=1, 2,3,., 9}.

В начале 1997 года в Гонконге была зарегистрирована смерть трехлетнего ребенка. С помощью лабораторной диагностики было установлено, что ребенок инфицирован вирусом типа А птичий грипп (ПГ). В ноябре вспышка гриппа в Гонконге повторилась, на этот раз от инфекции пострадало 18 человек, 6 из которых умерли (летальность - 30%!). Одновременно здесь отмечались вспышки заболевания, вызванного этим же типом вируса у множества домашних птиц. Учеными было сделано предположение, что больные ПГ птицы явились первоисточником заражения ПГ людей, хотя достоверных случаев передачи вируса от птиц к человеку отмечено не было. В целях защиты своего населения от «новой» инфекции Правительство Гонконга решило провести акцию по уничтожению всех домашних птиц (более миллиона особей птицы было забито), после чего случаи заболевания ПГ не отмечались.

Однако в 1999 году здесь опять были зарегистрированы 2 случая «нового» гриппа, вызванного подтипом А(Н9Ш). Специалисты ВОЗ считают, что пандемия «нового» гриппа сегодня практически неизбежна, однако никто не знает, когда появится эпидемический подтип вируса гриппа, который будет эффективно передаваться от человека к человеку. В прошлом частота появления нового эпидемического подтипа вируса гриппа в среднем составляла от 30 до 40 лет. Так как в настоящее время вирус гриппа А(НЗЫ2) циркулирует на планете уже более 30 лет, эксперты ВОЗ считают, что эпидемия «нового» подтипа вируса гриппа может начаться практически в любой момент. Высокая вероятность появления «нового» вируса гриппа привела к тому, что в феврале 2003 года эксперты ВОЗ объявили об угрозе пандемии гриппа, при этом эксперты прогнозируют 2 сценария возможного развития событий. Первый сценарий - возвращение к людям эпидемического подтипа А(Н2Ш), с которым человечество не сталкивалось уже в течение 35 лет. В этом случае высокий риск заражения гриппом будут иметь в основном молодые люди, число которых сегодня составляет около 50% населения. Второй сценарий - появление «нового» эпидемического подтипа гриппа А(Н5Ш), с которым человечество не сталкивалось вообще. Все население планеты сегодня имеет высокий риск заражения новым патогеном. Ожидается, что воздействие нового подтипа гриппа на жизнь и здоровье миллионов людей будет весьма существенным (летальность больных до 30% и более). Естественно, что наибольшему риску заразиться и заболеть «новым» подтипом гриппа будут подвержены медицинские работники (врачи и медсестры), так как они будут находиться в постоянном контакте с инфекционными больными. В настоящее время в России существуют технологии по математическому и компьютерному моделированию эпидемий (адекватный научный инструментарий), которые позволяют заблаговременно оценивать масштабы и последствия эпидемий «старых» и «новых» инфекционных заболеваний, в том числе и птичьего гриппа.

Современная наука неотделима от математического моделирования, сущность которого состоит в замене исходного объекта его "образом" — математической моделью — и дальнейшем изучении модели с помощью реализуемых на компьютере вычислительно-логических алгоритмов. Этот метод конструирования сочетает в себе многие достоинства, как теории, так и эксперимента. Работа не с самим объектом (явлением, процессом), а с его моделью даёт возможность безболезненно, относительно быстро и без существенных затрат исследовать его свойства и поведение в любых мыслимых ситуациях. В то же время вычислительные (компьютерные) эксперименты с моделями объектов позволяют, опираясь на мощь современных вычислительных методов и технических инструментов информатики, подробно и глубоко изучать объекты в достаточной полноте, недоступной чисто теоретическим подходам.

Модель - один из важнейших инструментов научного познания, условный образ объекта исследования или управления, который отображает основные характеристики объекта (свойства, взаимосвязи, структурные и функциональные параметры), существенные для цели исследования. В настоящее время математическое моделирование вступает в важный этап своего развития, "встраиваясь" в структуры так называемого информационного общества. Прогресс средств переработки, передачи и хранения информации способствует усложнению и взаимному проникновению различных сфер человеческой деятельности. Без владения информационными "ресурсами" нельзя и думать о решении проблем, стоящих перед мировым сообществом. Однако "информация", как таковая, мало что даёт для анализа и прогноза, для принятия решения и контроля за их исполнением. Нужны надёжные способы переработки информационного "сырья" в готовый "продукт", т.е. в точное знание.

Технические, экологические, экономические и иные системы, изучаемые современной наукой, не всегда поддаются исследованию (в нужной полноте и точности) обычными теоретическими методами. Прямой натурный эксперимент над ними долг, дорог, часто либо опасен, либо просто невозможен, так как многие из этих систем существуют в "единственном экземпляре". Цена ошибок и просчётов в обращении с ними недопустимо высока.

Модель создаётся на основе предварительного изучения явления и выделения его существенных характеристик. Теоретический и экспериментальный анализ модели позволяет сделать качественные выводы о поведении объекта. Математические модели - это упрощенные версии реального мира, которые сокращают в той или иной степени основные черты реальности. Это позволяет использовать абстрактную математическую модель для анализа, предсказания или прогноза тех или иных явлений, выявления общих закономерностей. Однако следует учитывать то, что любая математическая модель отражает лишь основные стороны реальности. Результаты необходимо проверять опытом. Всегда необходимо сравнивать, анализировать и синтезировать результаты качественного анализа, численного эксперимента с реальными явлениями и процессами.

Классификация видов моделирования систем

В основе моделирования лежит теория подобия, которая утверждает, что абсолютное подобие может иметь место лишь при замене одного объекта другим точно таким же. При моделировании математическая модель должно достаточно хорошо отображать исследуемую сторону функционирования объекта. Поэтому в качестве одного из первых признаков классификации видов моделирования можно выбрать степень полноты модели и разделить модели в соответствии с этим признаком на полные, неполные и приближенные. В основе полного моделирования лежит полное подобие, которое проявляется как во времени, так и в пространстве. Для неполного моделирования характерно неполное подобие модели изучаемому объекту. В основе приближенного моделирования лежит приближенное подобие, при котором некоторые стороны функционирования реального объекта не моделируются совсем.

В зависимости от характера изучаемых процессов все виды моделирования могут быть разделены на детерминированные и стохастические, статические и динамические, дискретные, непрерывные и дискретно-непрерывные. Детерминированное моделирование отображает детерминированные процессы, т.е. процессы, в которых предполагается отсутствие всяких неопределённых случайных воздействий; стохастическое моделирование отображает вероятностные процессы и события. В этом случае анализируется ряд реализаций случайного процесса и оцениваются средние характеристики, т. е. набор однородных реализаций. Статическое моделирование служит для описания поведения объекта в какой-либо момент времени, а динамическое моделирование отражает поведение объекта во времени. Дискретное моделирование служит для описания процессов, которые предполагаются дискретными, соответственно непрерывное моделирование позволяет отразить непрерывные процессы в системах, а дискретно-непрерывное моделирование используется для случаев, когда хотят выделить наличие как дискретных, так и непрерывных процессов. В зависимости от формы представления объекта можно выделить мысленное и реальное моделирование.

Под математическим моделированием будем понимать процесс установления соответствия данному реальному объекту некоторого математического объекта, называемого математической моделью, и исследование этой модели, позволяющее получать характеристики рассматриваемого реального объекта. Вид математической модели зависит как от природы реального объекта, так и от задач исследования объекта и требуемой достоверности и точности решения этой задачи. Любая математическая модель, как и всякая другая, описывает реальный объект лишь с некоторой степенью приближения к действительности. Математическое моделирование для исследования характеристик процесса функционирования систем можно разделить на аналитическое, имитационное и комбинированное.

Для аналитического моделирования характерно то, что процессы функционирования элементов системы записываются в виде некоторых функциональных соотношений (алгебраических, интегродифференциальных, конечно-разностных и т. п.) или логических условий. При имитационном моделировании реализующий модель алгоритм воспроизводит процесс функционирования системы 5 во времени, причем имитируются элементарные явления, составляющие процесс, с сохранением их логической структуры и последовательности протекания во времени, что позволяет по исходным данным получить сведения о состояниях процесса в определенные моменты времени, дающие возможность оценить характеристики системы 8.

Основным преимуществом имитационного моделирования по сравнению с аналитическим является возможность решения более сложных задач. Имитационные модели позволяют достаточно просто учитывать такие факторы, как наличие дискретных и непрерывных элементов, нелинейные характеристики элементов системы, многочисленные случайные воздействия и др., которые часто создают трудности при аналитических исследованиях. В настоящее время имитационное моделирование — наиболее эффективный метод исследования больших систем, а часто и единственный практически доступный метод получения информации о поведении системы, особенно на этапе ее проектирования.

Когда результаты, полученные при воспроизведении на имитационной модели процесса функционирования системы являются реализациями случайных величин и функций, тогда для нахождения характеристик процесса требуется его многократное воспроизведение с последующей статистической обработкой информации и целесообразно в качестве метода машинной реализации имитационной модели использовать метод статистического моделирования. Первоначально был разработан метод статистических испытаний, представляющий собой численный метод, который применялся для моделирования случайных величин и функций, вероятностные характеристики которых совпадали с решениями аналитических задач (такая процедура получила название метода Монте-Карло). Затем этот прием стали применять и для машинной имитации с целью исследования характеристик процессов функционирования систем, подверженных случайным воздействиям, т. е. появился метод статистического моделирования.

Имитационное моделирование может быть положено также в основу структурного, алгоритмического и параметрического синтеза больших систем, когда требуется создать систему с заданными характеристиками при определенных ограничениях, которая является оптимальной по некоторым критериям оценки эффективности.

При решении задач машинного синтеза систем на основе их имитационных моделей помимо разработки моделирующих алгоритмов для анализа фиксированной системы необходимо также разработать алгоритмы поиска оптимального варианта системы. Далее в методологии машинного моделирования будем различать два основных раздела: статику и динамику, основным содержанием которых являются соответственно вопросы анализа и синтеза систем, заданных моделирующими алгоритмами.

Комбинированное (аналитико-имитационное) моделирование при анализе и синтезе систем позволяет объединить достоинства аналитического и имитационного моделирования. При построении комбинированных моделей проводится предварительная декомпозиция процесса функционирования объекта на составляющие подпроцессы, и для тех из них, где это возможно, используются аналитические модели, а для остальных подпроцессов строятся имитационные модели. Такой комбинированный подход позволяет охватить качественно новые классы систем, которые не могут быть исследованы с использованием только аналитического и имитационного моделирования в отдельности.

При реальном моделировании используется возможность исследования различных характеристик либо на реальном объекте целиком, либо на его части. Такие исследования могут проводиться как на объектах, работающих в нормальных режимах, так и при организации специальных режимов для оценки интересующих исследователя характеристик (при других значениях переменных и параметров, в другом масштабе времени и т. д.). Реальное моделирование является наиболее адекватным, но при этом его возможности с учетом особенностей реальных объектов ограничены. Например, проведение реального моделирования АСУ предприятием потребует, во-первых, создания такой АСУ, а во-вторых, проведения экспериментов с управляемым объектом, т. е. предприятием, что в большинстве случаев невозможно.

История моделирования эпидемий.

Начало применению математических методов при изучении эпидемий было положено Даниилом Бернулли в середине XVII века (Bernoulli, 1760). Он впервые применил простейший математический аппарат для оценки эффективности профилактических прививок против натуральной оспы. Вслед за этим последовал значительный перерыв, который завершился работами английского ученого Уильяма Фара [14]. Он изучал и моделировал статистические показатели смертности населения Англии (Уэльса) от эпидемии натуральной оспы в 1837-1839 гг. Этот ученый впервые получил математические модели показателей «движения» эпидемии натуральной оспы в виде статистических закономерностей, что позволило ему в итоге составить прогностическую модель этой эпидемии.

В начале XX века статистический подход У.Фарра в изучении эпидемий был переосмыслен и затем развит в работах Джона Браунли, в которых он анализировал статистические закономерности «движения» эпидемиологических показателей с помощью малоизвестных методов математической статистики. Однако этот статистический подход в изучении закономерностей развития эпидемий существенно отличается от аналитического подхода, который был предложен в конце XIX века сначала в России [9], а затем в Англии [16]. Благодаря этим исследователям, в начале XX века были сформулированы основы современной теории математического моделирования эпидемий, разработаны первые прогностические модели эпидемий (корь, ветрянка, малярия и др.), изучены их основные свойства, получены аналитические формулы для прогнозирования эпидемий.

В 20-е годы XX века аналитический подход получил дальнейшее развитие среди ученых Великобритании [15]. Исторически первой стала модель Кермака и Мак Кендрика, предложенная в 1927 г. Это - детерминированная модель, в которой механизм заражения реализуется через встречи восприимчивых с заражёнными. Теоретические работы этих и многих других ученых и сегодня широко цитируются и используются учеными Запада в анализе и прогнозе эпидемий (вспышек) актуальных инфекций (грипп и ОРВИ; холера и ОКИ; парентеральные гепатиты В и С; ВИЧ/СПИД, сифилис и гонорея и ряд других инфекций). Однако в большинстве этих моделей предполагалось наличие возбудителя с постоянными характеристиками, что не вполне соответствует действительности.

С появлением в середине 50-х годов XX века первых электронно-вычислительных машин (ЭВМ) стал оформляться следующий этап в развитии МТЭ, когда число научных работ и публикаций по математическому и компьютерному моделированию эпидемий стало быстро увеличиваться. В работах того времени стали появляться все более сложные математические модели, в которых существенную роль играли случайные факторы эпидемического процесса, поэтому большинство моделей этого периода имели стохастический (вероятностный) характер, а рабочим аппаратом была теория вероятностей и случайных процессов. Этот этап в развитии МТЭ был связан с «натиском» на эпидемиологию «чистых» математиков, которым удалось создать множество абстрактных моделей, но с весьма ограниченным эпидемиологическим содержанием [5].

Следующий этап в развитии МТЭ, который относится ко второй половине XX века, был связан с быстрым прогрессом в области компьютерных технологий (разработаны мощные компьютеры с новейшими инструментами программирования и моделирования).

В 60-70 годы в странах Запада были разработаны новые типы детерминированных и стохастических моделей эпидемий, ориентированные на изучение закономерностей развития социально-значимых вирусных и бактериальных инфекций (Anderson, May, 2004.). Однако, несмотря на высокую сложность таких моделей и изощренность математического аппарата, большинство моделей продолжало иметь абстрактный характер, т.е. они были слабо связаны с постановкой и решением практических задач эпидемиологии. Дело в том, что ведущие научные центры по изучению эпидемий в США и в странах Западной Европы в то время располагались в университетах или в медицинских школах при университетах, которые были достаточно далеки от реальных проблем эпидемиологии, ее реальной практики. В свою очередь, эпидемиологи плохо воспринимали абстрактные математические (детерминированные или стохастические) модели эпидемий и вспышек и не могли их сочетать с практическими потребностями.

Таким образом, в 70-е годы XX века на Западе наметился серьезный разрыв между «чистой» теорией математического моделирования эпидемий и реальной практикой применения этой теории в эпидемиологии.

Первые исследования, которые наметили пути преодоления указанного разрыва, были выполнены в 60-е годы в СССР академиком О. В. Барояном и профессором JI. А. Рвачевым [1, 2, 3]. Ими была разработана новая методология математического моделирования эпидемий - эпиддинамика Данная методология [2] основана на методе научной аналогии в отображении эпидемического процесса (процесс «переноса» возбудителя инфекции от больных к здоровым) с процессом «переноса» материи (энергии, импульса и др.) в уравнениях математической физики [6]. Действительно, в ходе развития эпидемии среди населения территории, пораженной инфекционным заболеванием, формируется сложный самоподдерживающийся процесс «переноса» популяции возбудителя на сообщество восприимчивых людей. Эпидемиологическое содержание данного-процесса связано с адекватным его отображением, как в календарном времени «t», так и во «внутреннем» времени «г», которое фиксирует развитие инфекционного заболевания у множества лиц, пораженных инфекцией. Система уравнений, которая описывает развитие эпидемического процесса, представляет собой систему нелинейных уравнений в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями, весьма «схожими» с уравнениями гидродинамики [10].

С применением этой методологии в ИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР в 60-70-е годы были разработаны уникальные модели эпидемий гриппа для территории СССР, которые составлены на основе балансов «потоков» индивидуумов, проходящих основные стадии-состояния инфекционного процесса типа БЕЖ, где: Б - восприимчивые, Е - в инкубации, I -инфекционные больные, К - переболевшие.

Математическая модель эпидемии гриппа «Барояна-Рвачева» представляет собой систему нелинейных интегро-дифференциальных уравнений в частных производных с соответствующими граничными и начальными условиями:

1. эпидемический процесс: a) = - [Щ1)]х[Х(1) х|у(т,г)с1т]; b) Ш(тД)/ дт + дЩт,г>/ а = -у(т) хи(т,1); c) аУ(тД)/ от + аУ(тД)/ & = у (г) хи(т,1) - 5(т) хУ(т,г); ф <Щ$/<к = /3(т) хУ(т,0<1т;

2. граничные условия: a)и(0Д)=[АЛ>(1)]хрс(1)х/У(т,1)с1т]; b)У(0,1)=0;

3. начальные условия: a) = а х Р(1о); Z(to) = (1-а) х b) и(т,0) = и(т); при 0 < т < т и; c) У(т,0) = У(т); при 0 < т < т у, где:

РЮ - календарное время развития эпидемии (дни); т >0 - «внутреннее» время развития инфекционного процесса; X >0 - средняя частота передачи возбудителя от инфекционных больных У(0 к восприимчивым Х(1:); число невосприимчивых к инфекции; и(т,1)- число инкубационных; у(т) - функция развития периода инкубации; 8(т) - функция развития инфекционного периода; Р - население территории, пораженной гриппом (тыс. чел.); а>0 - доля восприимчивых среди населения.

Новая модель эпидемий гриппа на территории СССР имела адекватное медико-биологическое содержание, т.к. отражает особенности развития как индивидуальных, так и «коллективных» процессов гриппозной инфекции среди восприимчивого населения множества городов, пораженных патогеном. Эффективность моделирования эпидемий гриппа была продемонстрирована в 70-е годы при прогнозировании более 170 эпидемий на территории более 100 городов СССР [2].

Новая методология моделирования эпидемий оказала существенное воздействие* на исследования по математическому и компьютерному моделированию эпидемий в СССР (в России). Так, к концу 90-х годов в ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН с ее помощью была реализована уникальная «коллекция» математических (компьютерных, в виде Windows-пpилoжeний) моделей для изучения эпидемий и вспышек значимых инфекций с феноменологией типа 8Еп1т11Р, где: Еп - «п» стадий инкубационного периода; 1т -«т» стадий различных клинических форм инфекционного заболевания; Я-переболевшие заболеванием, Б - погибшие от осложнений.

В настоящее время математическое моделирование эпидемий продолжается. Можно отметить работы таких математиков как Андреева Е.А. [52], Колесин И.Д. [50],[51], Герасимов А.Н., Разжевайкин В.Н. [98],[99], в которых построены неуправляемые и управляемые модели эпидемий, обоснован выбор тех или иных факторов.

Исследователи, которые занимались вопросом построения моделей эпидемии, учитывали наиболее значимые, с их точки зрения, факторы, влияющие на динамику процесса передачи инфекции. Следует отметить, что авторы приведённых выше моделей не предлагали методик для определения коэффициентов моделей. Не проводились исследования условий устойчивости системы, допустимых значений параметров, характерных режимов системы, наличия особых состояний. Не были учтены возрастные особенности протекания заболевания или социальные условия различных слоев населения.

В настоящей работе исследовано несколько моделей, с помощью которых может быть описан процесс развития эпидемии в неоднородном сообществе, состоящем из п возрастных или социальных групп. Для проведения своего исследования мне необходимо построить и обосновать ряд моделей: неуправляемых и управляемых, детерминированных и стохастических.

В работе будет обоснован выбор дискретной детерминированной модели, которая описывает естественную динамику развития эпидемии в сообществе, состоящем из п групп, и представлена следующей системой дифференциальных уравнений (с её помощью удобнее видится процесс вычисления коэффициентов по статистическим данным): хГ'^-х^р^-ДЮ^-АД к=1 уГ = у- + х^^Ху!; - Щур) + ^у- + ^У-), к=1 где ] = 1,п, 1 = 0,я-1, = ^о» Уj = У}о-> где х],у. - численность подверженных инфекционному заболеванию и инфицированных ву'-й группе на /-ом шаге,

YjУj - количество людей, восстановивших своё здоровье в у-той социальной группе на /-ом шаге без воздействия внешних средств: карантина, вакцинации и пр. (у-1- среднее время естественного выздоровления при данном инфекционном заболевании),

Рд - коэффициент роста, характеризующий частоту встреч здоровых людей у-той группы с инфицированными людьми к-той группы на /-ом шаге (в общем случае он может рассматриваться как функция от х\,у%.\ ^ - коэффициент естественной смертности людей в у-той группе,

Дj - коэффициент смертности от данной инфекции в /-той группе,

Лj - средняя скорость рождаемости в /-той группе, х®,у° - известные значения в начальный момент времени.

Наряду с дискретной моделью имеет смысл рассмотреть непрерывную модель. Для неё в работе планируется найти состояния устойчивого равновесия системы (если они имеются), а также на её основе построить стохастическую модель эпидемии. Непрерывная неуправляемая модель эпидемии задаётся следующим образом: j=l

ЧЪТ&Щ®-т®~йя®-ъуМ *' х1(0) = х,0> у,(0) = у10Де[0,Т], где х;(1:)- скорость изменения числа подверженных заболеванию и у^) — скорость изменения числа больных в /-той группе в момент времени п

Х;(0^Ру(1:)уД1;)- скорость заражения подверженных из /-той группы от 1 инфицированных из /-той группы на момент времени £ с учётом того, что заражение могло произойти от инфицированного из любой /-той группы (1 = 1,п), - количество людей, восстановивших своё здоровье в /-той социальной группе без воздействия внешних средств: карантина, вакцинации и пр. (у"1- среднее время естественного выздоровления при данном инфекционном заболевании), коэффициент, характеризующий частоту встреч здоровых людей /-той группы с инфицированными людьми /-той группы, щ- коэффициент естественной смертности людей в /-той группе, - коэффициент смертности от данной инфекции в /-той группе, Л; - средняя скорость рождаемости /-той группы.

Предполагая, что значения некоторых коэффициентов динамической системы в момент времени / е [О, Т] не являются однозначно определёнными вследствие их зависимости от множества непрогнозируемых природных и социально-экономических факторов, целесообразным видится рассматривать эти параметры как случайные процессы, математические ожидания которых известны. Предполагая, что случайную составляющую имеют коэффициенты, характеризующие частоту встреч, /?, получим следующую стохастическую модель, описывающую процесс развития эпидемии: с!х = -рху -¡лх +А- оху^,со),

I ш ¿у (Зху - (ц ■+ Д+ у)у + оху^, со), си где £,(1,со) е Я1 - скалярный белошумный процесс; а - постоянная, характеризующая степень влияния случайного возмущения на значение коэффициента р.

При этом состояние системы (х(1:),у(1:)) уже не является детерминированной вектор-функцией, а представляет собой векторный случайный процесс (х(1,ш),у(1:,Со)), 1е[0,Т].

Для стохастической модели особый интерес представляет построение численной схемы решения стохастических дифференциальных уравнений, описывающих процесс развития эпидемии. В работе ставится задача построения численной схемы для моделирования решения стохастического дифференциального уравнения. Для разработки этого алгоритма планируется применить метод унифицированного разложения Тейлора-Ито по повторным стохастическим интегралам с их последующей аппроксимацией с помощью полиномиальной системы функций, предложенный Кузнецовым Д.Ф. [24].

Для стохастической модели, целесообразным видится проведение следующих исследований: изучение влияния возмущений на поведение фазовых траекторий, устойчивости положения равновесия в зависимости от интенсивности возмущений, выявление значений параметра а, при которых система допускает описание детерминированной моделью, и значений, при которых система может быть описана только стохастической моделью.

В моей работе также будет построена дискретная управляемая модель эпидемии. Обозначим и^ - доля больных, отправленных на карантин в у'-той группе на /-ом шаге, у^ - число вакцинированных среди подверженных заболеванию в у'-той группе на /-ом шаге, доля людей в у'-той группе, подверженных заболеванию, на которых успешно воздействовали с помощью просветительско-образовательной программы на /-ом шаге. Тогда динамические уравнения примут вид: х^1 =х; +[-х5(1- w;)¿pjkyL -ц.х; -у']Д1, к=1 у?=У;+- - ^+^+^+^эддг к=1

Функционал: п

1(у,и, ЛУ) = + + + ^¡-х^ ы 0 характеризует цель управления, которая состоит в том, чтобы минимизировать затраты на лечение, где ф — относительная стоимость вакцинации, I} - относительная стоимость программы «Здоровье», а с, относительная стоимость карантина в /-той группе (стоимость лечения инфицированного человека примем за единицу). Ограничения на функции управления могут быть заданы в виде:

0<^<Ар 0<^<В]5 ] = й п или 2-Л=А> гдеу^О, j = l,n, j=l п

В, где 1^>0, } = 1,п, И п

Г(0|= с, где о^ > 0, ] = 1

Начальные условия: xj(0) = xjo, Уj(0) = Уj0, ] = 1,п

Исходя из всего вышесказанного цель диссертационной работы:

1) разработать и обосновать дискретную неуправляемую детерминированную математическую модель, описывающей динамику эпидемии в неоднородном сообществе, состоящем из п групп, рассчитать для данной модели параметры задачи, построить на её основе управляемую модель,

2) разработать численную схему решения задачи оптимального управления эпидемией с целью минимизировать затраты на её погашение,

3) найти стационарные состояния неуправляемой системы и выяснить, являются ли они устойчивыми,

4) исследовать зависимость решения задачи оптимального управления от параметров модели,

4) исследовать динамику эпидемии при различных видах управления: только вакцинацией, только изоляцией, комбинацией вакцинации, изоляции и просветительско-образовательной программы,

5) решить задачу оптимального управления эпидемией с учётом латентного периода и исследовать зависимость решения задачи от величины скрытого периода,

6) выявить наиболее рентабельный и гуманный способ управления эпидемией,

7)разработать и обосновать непрерывную неуправляемую детерминированую математическую модель, описывающую динамику эпидемии в неоднородном сообществе, состоящем из п групп, построить на её основе стохастическую модель,

8) разработать численную схему решения стохастического дифференциального уравнения с возмущёнными параметрами, описывающего процесс развития эпидемии,

9) исследовать влияние возмущенных параметров на поведение системы, а также выявить условия, при которых система допускает описание с помощью детерминированной модели, и условий при которых система может быть описана только при помощи стохастической модели.

Заключение диссертации по теме «Дискретная математика и математическая кибернетика», Овсянникова, Наталья Игоревна

Основные результаты диссертационной работы:

1) Разработана общая дискретная и-мерная модель, описывающая неуправляемый и управляемый процессы развития эпидемии, где управление осуществляется по критерию минимизации затрат на погашение эпидемии при имеющихся ограничениях на управление и начальных условиях. Рассмотрены разные способы управления эпидемией: путём вакцинации населения, введением карантина, с помощью информационно-образовательной программы. Для этих моделей выписаны необходимые условия оптимальности в лагранжевой форме. Разработаны численные схемы для построения оптимального решения во всех моделях. Задачи решались методом проекции градиента и методом синтеза управлений. Произведено сравнение решения задачи различными методами.

2) На основании дискретной модели была построена непрерывная модель.

3) Для дискретной неуправляемой модели найдено положение устойчивого равновесия системы, координаты которого были получены и в непрерывной модели при тех же параметрах задачи.

4) Построена модель эпидемии, учитывающая скрытый (латентный) период, построен алгоритм численного решения задачи оптимального управления эпидемией с учётом латентного периода методом проекции градиента.

5) На основании детерминированной модели эпидемии была построена стохастическая модель эпидемии с возмущённым коэффициентом роста заболеваемости р. Для стохастической модели построен алгоритм численного решения порядка точности г = ^ и обоснована сходимость унифицированного разложения Тейлора-Ито к решению.

6) Исследовано влияние параметров модели (коэффициента роста заболеваемости р, стоимости вакцинации, карантина и информационно-образовательной программы, рассматриваемого временного интервала Т, стоимости оставшихся больных Ъ на момент времени Т, величины скрытого периода к, величины шага At в численных методах и т.д.) на оптимальное управление. Проведено сравнение решений задачи поиска оптимального управления для различных способов управления и их комбинаций. Выявлен самый эффективный и дешёвый способ погашения эпидемии при данных параметрах задачи - комбинированный метод управления вакцинацией, карантином и информационно-образовательной программой.

Сегодня мир оказался в положении, когда «старые» и «новые» инфекционные заболевания имеют высокий потенциал к бесконтрольному распространению и, причем, с беспрецедентно высокой скоростью. Урбанизация, нарастающее ухудшение социально-экологических и санитарно-гигиенических условий жизни сотен миллионов людей в развивающихся и развитых странах мира, все возрастающие миграционные потоки и процессы глобализации экономики способствуют быстрому распространению инфекционных заболеваний. Как это ни парадоксально, но сегодня реальная угроза исходит от высоких биотехнологий - генной инженерии и молекулярной биологии. Модифицированные микроорганизмы могут стать первопричиной тяжелых эпидемий, например, в результате неконтролируемого их «выхода» из научных лабораторий и промышленных предприятий промышленно-развитых стран мира в результате техногенных аварий или природных катастроф.

Очевидно, что эти новые аспекты современной эпидемиологии особо опасных инфекций нам еще предстоит глубоко изучить и проанализировать, в том числе с помощью методов математического и компьютерного моделирования эпидемий.

Считаю, что своей диссертационной работой я внесла вклад в данное научное направление. Мною составлен комплекс программ, позволяющих быстро предсказывать динамику развития эпидемии, причём отдельно для каждой возрастной или социальной группы, учитывая такие особенности групп, как способность естественного выздоровления при данной инфекции, смертность от данной инфекции, вероятность заражения в данной группе, скорость пополнения данной группы. Пользователь может легко просмотреть различные варианты исхода эпидемии, зная её начальное состояние и параметры модели, которые вводятся с клавиатуры. С помощью программы можно легко решить вопрос, как надо эффективнее вводить управление, чтобы погасить эпидемию за кратчайшее время или с наименьшими потерями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Овсянникова, Наталья Игоревна, 2009 год

1. Бароян О.В., Рвачее JI.A. Математика и эпидемиология.- М., «Знание», 1977.- С. 63.

2. Бароян О.В., Рвачев Л.А., Иванннков Ю.Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территории СССР- М., ИЭМ. им. Н.Ф. Гамалеи, 1977- С. 546.

3. Бароян О.В., Рвачее Л.А. Прогнозирование эпидемий гриппа в условиях СССР. Вопросы вирусологии.- М., «Медицина», 1978. № 2, с. 131-137.

4. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология.- М., Медицина, 1989.

5. Бейли Н. Математика в биологии и медицине.- М., «МИР», 1970.-С. 326.

6. Боев. Б.В. Современные этапы математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний // Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты. М., 1991, С. 6-13.

7. Воробьев A.A. Оценка вероятности использования биоагентов в качестве биологического оружия // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2001, №6.- С. 54-56.

8. Воробьев A.A., Боев Б.В., Бондаренко В.М., Гинцбург A.JT. Проблема биотерроризма в современных условиях // ЖМЭИ.- 2002, №3.-С. 3-12.

9. Енько П.Л. О ходе эпидемий некоторых заразных болезней-«Врач», №46-48, 1889, СПб.

10. Ю.Ландау Л.Д., Лифшнц Е.М. Механика сплошных сред. М., Гостехиздат, 1954.11 .Онищенко Г.Г., Сандахчиев Л.С., Нетесов СВ., Щелкунов СВ. Биотерроризм как национальная и глобальная угроза // ЖМЭИ.- 2000, №6, С. 83-85.

11. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии,- М.: Вузовская книга, 2000. 376 с.

12. Черкасский Б.Л. Инфекционные и паразитарные болезни человека.-М., Медицинская газета, 1994.

13. ROSS R. Proc. Roy. soc, 1916.92.1917.93.17. http://news.izvestia.ru/world/news93477

14. Андреева E.A., Семыкина H.A. Оптимальное управление. Тверь, 2006.- С.184-211.

15. Кремер Н.Ш. Теория вероятностей и математическая статистика: Учебник для вузов. М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2001. - 543с.

16. Ю.Андронов А.А, Витт А.А., Понтрягин JI.C. О статистическом рассмотрении динамических систем // ЖЭТФ, 1933,3.21 .Милыпитейн Г.И. Численное интегрирование стохастических дифференциальных уравнений // Свердловск: ИИИзд-во Уральского унта, 1988, 225с.

17. Kloeden Р.Е, Platen Е. Kloeden solution of stochastic differencial equation. Berlin: Springer-Varlag, 1992, 632p.

18. Андреева Е.А., Цирулёва В.М. Численные методы решения экстремальных задач. Тверь: ТвГУ, 1999.- стр. 230-305

19. Евтушенко Ю.Г. Методы решения экстремальных задач и их применение в системах оптимизации. М.: Наука, 1982.

20. Волков И.К., Зуев С.М., Цветкова Г.М. Случайные процессы: Учебник для вузов. М.: МГТУ им. Н.Э.Баумана, 2003. 448с.

21. Гнхман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. М.: Наука, 1977. - 660с.

22. Андреева Е. А., Цирулева В. М. Вариационное исчисление и методы оптимизации. -Оренбург-Тверь, 2005.

23. Ф. П. Васильев. Численные методы решения экстремальных задач. М.: Наука, 1980.31 .Габасов Р. Ф., Кириллова Ф. М. Принцип максимума в теории оптимального управления. Минск, 1974.

24. Angell T.S. On the Optimal Control of Systems Governed by Nonlinear Equations// Journal of Optimization Theory and Applications, Vol. 19, №1, 1976.

25. Миллер Б.М., Панков A.P. Теория случайных процессов. М.: Наука, 2002, 320с.

26. Розанов Ю.А. Случайные процессы. М.: Наука, 1971.-288с.

27. Розанов Ю.А. Теория вероятностей. Основные понятия, предельные теоремы, случайные процессы.- М.: Наука, 1973.-496с.

28. Вентцелъ Е.С., Овчаров JI.A. Теория случайных процессов и ее инженерные приложения М.: Академия, 2003, 432с.

29. Гнхман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. М.:Наука, 1977, 660с.

30. В.С.Пугачёв. Теория случайных процессов и её применение к задачам автоматического управления. М.: Государственное издательство физико-математической литературы, 1960, 884с.

31. Bachelier L. Theorie de la speculation. Ann. Sci. Norm. Sup., 1900, 17.

32. Эйнштейн А., Смолуховский M. Броуновское движение. Сб. статей, перевод с немецкого, 1936.

33. R.M. Anderson, R.M. May: Infectious diseases of People: Dynamics and the Control. Oxford University Press: Oxford, 1991.

34. N. A. Wall: the Mathematical Theory of Epidemics: London, 1957.

35. H. Behncke: the Optimum Control of determined Epidemics. Applied and Methods 2000; 21269-285.

36. L. Cesari: the Theory of optimization and Application. Springer: New York, 1983.

37. M.S.P. Eastham: The approached Decision of Linear Differential Systems. The Oxford Publications of the Science, 1989.

38. R.F. Hartl, S.P. Sethi and R.G. Vickson: the review of principles of a maximum for optimum problems of the control with the state restrictions. The SIAMESE Review 1995; 37181-218.

39. J.A. Heesterbeck, J.A.J. Metz, A saturation contacts to norm in Marchriage and epidemic models, J. Mathematics. Biol. 1993, 31529-539.

40. H.W. Hethcote: One thousand and one epidemic models. Mathematics. Biology, S.A. Levin (editor)., Notes of Lecture in Miomathematics, the edition 100. Springer: Berlin, Heidelberg, 1994.

41. H. Stigum, W. Falck, P. Magnas: the Basic Group: Effect of Mixing of the Partner and Moving on Distribution of the Gonorrhoea, Chlamydia and a HIV. Mathematics. Biosc. 1994, 120, 1-23.

42. И.Д. Колесин. Математические модели острых респираторно -вирусных инфекций и их клинических проявлений: Учебное пособие. -Санкт Петербург: НИИ Физики СПбГУ, 2006.

43. И.Д. Колесин, Е.М. Житкова. Математические модели эпидемий: Учебное пособие. Санкт - Петербург: НИИ Физики СПбГУ, 2004.

44. Е.А. Андреева, В.М.Цирулёва. Вариационное исчисление и методы оптимизации: Учебное пособие. Тверь: Твер. гос. ун-т,2001.

45. American Academy of Pediatrics( 2003 ) Influenza. In: Pickering LK (ed). Red Book: 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases, 26th edn. American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, III., pp 382-391

46. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, van Suijlekom-Smit LW, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD, Ruttenvan Molken MP.

47. Thomas S, van der Wouden JC ( 2004 )Does influenza vaccination exacerbate asthma in children/ Vaccine 23:91-96

48. Centers for Disease Control and Prevention (2002) Prevention and controlof influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 51 (no. RR-3): 1-31

49. Centers for Disease Control and Prevention (2004) Assessment of theeffectiveness of the 2003 04 influenza vaccine among children and adults

50. Colorado,2003. MMWR 53: 707-710

51. Centers for Disease Control and Prevention. ACIP expands recommendation for vaccinating children inthe 2004 — 05 fluseason. Available at: http: / /www . cdc.gov/flu/profession-als/acip/acipchild0405.htm

52. Cohen GM, Nettleman MD (2000) Economic impact of influenza vaccination in preschool children. Pediatrics 106: 973-976

53. France EK, Glanz JM, Xu S, Davis RL, Black SB, Shinefield HR, Zangwill KM, Marcy SM, Mullooly JP, Jackson LA, Chen R (2004) Safety of the trivalentin activated influenza vaccine amongchildren. Arch Pediatr Adolesc Med 158:1031-1036

54. Frank AL, Taber LH, Wells CR, Wells JM, Glezen WP, Paredes A (1981) Patterns of shedding of myxoviruses and paramyxoviruses in children. J Infect Dis 144:433-441

55. Glezen WP, Couch RB (1978) Interpandemic influenza in the Houston area, 1974-76. N Engl J Med 298:587-592

56. Glezen WP, Decker M, Joseph SW, Mercready RG Jr (1987) Acute respiratory disease associated with influenza epidemics in Houston, 19811983. J Infect Dis 155:1119-1126

57. Glezen WP, Greenberg SB, A t m a r RL, Piedra PA, Couch RB (2000) Impact of respiratory virus infections on persons with chronic underlying conditions. JAMA 283:499-505

58. Heikkinen T, Siivennoinen H, Peltola V, Ziegler T, Vainionpaa R, Vuorinen T, Kainulainen L, Puhakka T, Jartti T, Toikka P, Lehtinen P, Routi T, Juven T ( 2004 ) Burden of influenza in children in the community. J Infect Dis 190:1369-1373

59. Heikkinen T, Ziegler T, Peltola V, Lehtinen P, Toikka P, Lintu M, Jartti T,Juven T, Kataja J, Pulkkinen J, Kainulainen L.

60. Puhakka T, Routi T (2003) Incidence of influenza in Finnish children. Pediatr Infect Dis J 22:S204-S206

61. Juven T, Mertsola J, Waris M, Leinonen M, Meurman O, Roivainen M, Eskola J, Saikku P, Ruuskanen O ( 2000 ) Etiology of community-acquired pneumonia in 2 5 4 hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 19:293-298

62. Mcintosh K, Lieu T ( 2000 ) Is it time to give influenza vaccine to healthy infants? N Engl J Med 342:275-276

63. Monto AS, Sullivan KM (1993) Acuterespiratory illness in t h e community: f r e quency of illness and the agents involved. Epidemiol Infect 110:145-160

64. Neuzil К M , Mellen BG, Wright PF etal (2000) The effect of influenza on hospitalizations , outpatient visits and courses of antibiotics in children. N Eng J Med 342:225-231

65. Principi N, Esposito S, Gasparini R, Marchisio P, Crovari P, for the Flu-Flu Study Group ( 2004 ) Burden of influenza in healthy children and their households. Arch Dis Child 89:1002-1007

66. Reichert ТА, Sugaya N, Fedson DS, Glezen WP, Simonsen L, Tashiro M (2001) The Japanese experience with vaccinating schoolchildren againstinfluenza. N Engl J Med 344:889 896

67. Weigl JA, Puppe W, Schmitt HJ (2002) The incidence of influenza-associated hospitalizations in children in Germany.

68. Информационный бюллетень «Вакцинация» № 3 (27) май/июнь 2003

69. Андреева Е.А., Колмановский В.Б., Шейхет JT.E. Управление системами с последействием. М.: Наука, 1992.

70. Васильев Ф.П. Численные методы решения экстремальных задач. М., Гл. ред. физ.-мат. лит., 1980.

71. Габасов Р., Кириллова Ф.М. Конструктивные методы оптимизации. Минск, БГУ, 1984.

72. Гроссман К, Каплан А.А. Нелинейное программирование на основе безусловной минимизации . Новосибирск., Наука, 1981.

73. Голиков А. И., Евтушенко Ю. Г. Об одном классе методов решениязадач нелинейного программирования. Доклады Академии наук СССР, Т. 239, N3, С. 519-522, 1978.пересмотрено 18.11.2004.

74. Голыитейн Е.Г., Третьяков H.B. Модифицированные функции Лагранжа. М., Наука, 1989.

75. Грачев Н. И., Евтушенко Ю. Г. Библиотека программ для решения задач оптимального управления. ЖВМмМФ, т. 19, №2, с.367-387. пересмотрена 20.02.2003.

76. Гутер Г. С. Оптимизация методом частичного улучшения по группам переменных. В кн.: Математические методы решения экономических задач. Стр. 21-38.М.Д969.

77. В.В.Дикусар, А.А.Милютин. Качественные и численные методы в принципе максимума. 1989г. М.: Наука, 144стр.

78. Дубовицкий А.Я., Милютин A.A. Задачи на экстремум при наличии ограничений. М., ЖВМиМФ, 1965, №3.

79. Евтушенко Ю.Г., Жадан В.Г. Барьерно-проективные методы решения задач нелинейного программирования. Журнал вычислительной математики и математической физики, Т. 34, N 5, С. 669-684, 1994.

80. Евтушенко Ю. Г., Грачев Н. И. Вариант метода Ньютона для решения общей задачи нелинейного программирования. В сб. "Исследование операций", Вып. 5, Изд-во ВЦ АН СССР, С. 54-58., 1976.

81. Евтушенко Ю. Г., Жадан В. Г. Двойственный метод решения общей задачи нелинейного программирования. В сб. "Исследование операций", Вып. 5, Изд-во ВЦ АН СССР, С. 49-54., 1976.

82. Герасимов А.Н., Разжевайкин В.Н. Оценки величин случайных флуктуаций в моделях эпидемий, ВЦ РАН: Исследование операций (модели, системы, решения), М.-2007, стр.37-53.

83. Герасимов А.Н., Разжевайкин В.Н. Влияние неоднородности популяции хозяина на уровень заболеваемости инфекционными заболеваниями, ВЦ РАН: Исследование операций (модели, системы, решения), М.-2008, стр.98-113.

84. Герасимов А.Н., Салтыкова Т.С., Шпитонков М.И. Смертность пожилого населения и связь с заболеваемостью гриппом, ВЦ РАН: Исследование операций (модели, системы, решения), М.-2008, стр.98-113.

85. Пропой А. И. Элементы теории оптимальных дискретных процессов. Оптимизация и исследование операций М. Наука 1973г. 256 с.