Взаимосвязь состояния сосудистой стенки, углеводного обмена и биологии теломер тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Браилова, Наталия Васильевна

• Браилова, Наталия Васильевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Браилова, Наталия Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Состояние сосудистой стенки у лиц с сахарным диабетом 2 типа

1.1.1. Состояние сосудистой стенки (скорость распространения пульсовой волны, толщина комплекса интима-медиа, эндотелиальная дисфункция, наличие атеросклеротических бляшек) у лиц с сахарным диабетом 2 типа

1.1.1.1. Состояние сосудистой стенки в зависимости от вариабельности гликемии у лиц с сахарным диабетом 2 типа

1.2. Биология теломер (длина теломер, активность теломеразы) у лиц с сахарным диабетом 2 типа

1.3. Роль хронического воспаления и окислительного стресса в изменениях сосудистой стенки и биологии теломер

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Основные методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.1.1. Определение длины теломер

2.2.1.2. Определение активности теломеразы

2.2.1.3. Определение показателей хронического воспаления и окислительного стресса

2.2.1.4. Оценка углеводного обмена

2.2.1.5. Определение вариабельности гликемии с помощью 3-суточного непрерывного мониторирования глюкозы

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.2.1. Дуплексное сканирование сонных артерий

2.2.2.2. Определение скорости распространения пульсовой волны

2.2.2.3. Оценка эндотелийзависимой вазодилатации

2.2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика лиц, включенных в исследование

3.2. Изучение наличия и характера взаимосвязи между состоянием сосудистой

стенки и показателями углеводного обмена

3.2.1. Изучение скорости распространения пульсовой волны, толщины комплекса интима-медиа, наличия атеросклеротических бляшек, эндотелиальной дисфункции у лиц с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета

3.2.2. Изучение наличия и характера взаимосвязи между состоянием сосудистой стенки и вариабельностью гликемии у лиц с сахарным диабетом 2 типа

3.3. Изучение наличия и характера взаимосвязи между показателями углеводного обмена, длиной теломер и активностью теломеразы

3.3.1. Изучение наличия и характера взаимосвязи между показателями углеводного обмена (гликированным гемоглобином, глюкозой плазмы натощак, постпрандиальной гликемией, индексом HOMA-IR, С-пептидом, инсулином), длиной теломер и активностью теломеразы у лиц с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета

3.3.2. Изучение наличия и характера взаимосвязи между вариабельностью гликемии и длиной теломер, активностью теломеразы у лиц с сахарным диабетом 2 типа

3.4. Изучение состояния сосудистой стенки в зависимости от длины теломер, активности теломеразы у лиц с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета

3.5. Изучение наличия и характера взаимосвязи между показателями хронического воспаления, окислительного стресса, биологией теломер и вариабельностью гликемии

3.5.1. Изучение наличия и характера взаимосвязи между показателями хронического воспаления, окислительного стресса и биологией теломер у лиц с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета

3.5.2. Изучение наличия и характера взаимосвязи между показателями хронического воспаления, окислительного стресса и вариабельностью гликемии у лиц с сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь состояния сосудистой стенки, углеводного обмена и биологии теломер»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) - хроническое заболевание, достигшее масштабов эпидемии на фоне старения населения во всем мире. По данным Международной диабетической федерации от 2015 года число людей с СД в мире составляет 415 миллионов, из них в РФ - 4,30 миллиона человек, к 2040 году распространенность СД в мире составит 643 миллиона человек [10]. СД 2 типа сопровождается развитием сосудистых осложнений, приводя к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости [3] и смертности населения [10, 105].

Возраст усугубляет течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе у лиц с СД 2 типа. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), сосудистая жесткость, ассоциированные со старением, приводят к возникновению активной среды [17], способствующей развитию ССЗ [222]. В основе изменений сосудистой стенки лежит перестройка внеклеточного матрикса с увеличением количества коллагена, образованием прочных связей между его волокнами и уменьшение эластина с изменением его структуры; кальцификация сосудов; повышение содержания конечных продуктов гликирования (КПГ) [162, 337]; утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) за счет гладкомышечных клеток, коллагена, белков внеклеточного матрикса, гликозаминогликанов, адгезии моноцитов к поверхности эндотелия [4, 258].

Нарушения углеводного обмена ускоряют возрастные изменения сосудов согласно данным экспериментальных работ. Было выявлено, что высокий уровень глюкозы способствует повреждению эндотелиальных клеток, развитию ЭД [224, 241, 258] и повышению сосудистой жесткости [161]. Было показано, что гиперинсулинемия независимо от гипергликемии может вызывать активацию окислительного стресса и ускорять изменения сосудистой стенки [91]. Инсулинорезистентность (ИР) может способствовать повышению сосудистой жесткости [97, 224], развитию атеросклероза независимо от факторов риска ССЗ, в том числе дислипидемии [28].

Важную роль в развитии сосудистых изменений играет не только

гипергликемия, но и вариабельность гликемии (ВГ). Колебания гликемии более активно, чем хроническая гипергликемия, вызывают активацию окислительного стресса, хронического воспаления, гликирование протеинов [193], что приводит к повреждению эндотелия и в последующем всех слоев артериальной стенки с развитием ЭД, атеросклероза и увеличением сосудистой жесткости [323].

Однако неизвестно, с чем большей степени связаны сосудистые изменения у пациентов с СД 2 типа: с воздействием основного заболевания или запрограммированными механизмами старения на молекулярном и клеточном уровнях. Возможно, сосудистые изменения развиваются у пациентов с СД 2 типа с разной скоростью в связи с различной «генетической защищенностью» сосудов от воздействия внешних факторов [5].

На роль генетических маркеров ускоренных сосудистых изменений могут претендовать длина теломер (ДТ) и активность теломеразы (АТ), объединенные в понятие биологии теломер. Теломеры - это концевые участки линейной молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), состоящие из повторных последовательностей нуклеотидов TTAGGG и защищающие концы хромосом от деградации и слияния. Теломерная часть ДНК в соматических клетках постепенно укорачивается при каждом делении вследствие неполной репликации концевых участков и при достижении критически низкой длины вызывает старение клетки при сохранении ее метаболической активности [237, 252]. Теломераза - это фермент, синтезирующий теломерную ДНК на концах хромосом с использованием своего компонента рибонуклеиновой кислоты (РНК) в качестве матрицы. Активная теломераза помогает даже очень коротким теломерам функционировать [33]. В клинике ДТ измеряют в лейкоцитах периферической крови, которая отражает ДТ в стволовых клетках и соответствует ДТ в эндотелиальных прогениторных клетках (ЭПК), что позволяет рассматривать данный параметр в качестве биологического маркера сосудистого старения.

ДТ и АТ - генетически детерминированные показатели, на изменение которых могут повлиять и внешние факторы (хронические заболевания, состояние окружающей среды, образ жизни) [19, 221]. В настоящее время

получены немногочисленные данные о том, более короткая ДТ связана с СД 2 типа [204, 331] и ассоциирована с прогрессированием ССЗ [262, 293]. Одними их механизмов изменения биологии теломер у лиц с СД 2 типа, могут быть развитие окислительного стресса и хронического воспаления [126]. Высокая активность окислительных реакций при СД 2 типа коррелирует с выраженностью сосудистых осложнений [82] и может приводить к укорочению теломер, чувствительных к воздействию активных форм кислорода (АФК) [171, 204].

Таким образом, учитывая прогрессирующий рост заболеваемости СД в условиях старения населения, высокую инвалидизацию и смертность от осложнений СД, недостаточное понимание процессов репликативного и сосудистого старения у пациентов с СД 2 типа, актуальным является изучение сосудистых изменений на субклинической стадии заболевания, взаимосвязи этих изменений с биологией теломер и параметрами углеводного обмена, в том числе ВГ, у лиц с СД 2 типа.

Цель исследования

Изучить наличие и характер взаимосвязей между состоянием сосудистой стенки, показателями углеводного обмена, окислительным стрессом, хроническим воспалением и биологией теломер в зависимости от наличия СД 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь между параметрами сосудистой стенки (скоростью распространения пульсовой волны (СРПВ), толщиной комплекса интима-медиа (ТКИМ), количеством атеросклеротических бляшек (АСБ), эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД)) и показателями углеводного обмена (гликированным гемоглобином (НЬА1с), глюкозой плазмы натощак (ГПН), постпрандиальной гликемией (11111 ), индексом ИР HOMA (HOMA-IR), С-пептидом, иммунореактивным инсулином (ИРИ)) у лиц с СД 2 типа и без СД.

2. Изучить наличие и характер взаимосвязи между показателями углеводного обмена (НЬА1с, ГПН, ППГ, индексом HOMA-IR, С-пептидом, ИРИ), ДТ и АТ у лиц с СД 2 типа и без СД.

3. Изучить состояние сосудистой стенки в зависимости от ДТ, АТ у лиц с СД 2 типа и без СД.

4. Изучить наличие и характер взаимосвязи между показателями хронического воспаления, окислительного стресса и биологией теломер у лиц с СД 2 типа и без СД.

5. Изучить наличие и характер взаимосвязи между ВГ и показателями сосудистой стенки, хронического воспаления, окислительного стресса, биологией теломер у лиц с СД 2 типа.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение состояния сосудистой стенки, углеводного обмена, биологии теломер, показателей хронического воспаления и окислительного стресса у пациентов без клинических проявлений ССЗ в зависимости от наличия СД 2 типа. Впервые показано, что сосудистые изменения, выраженность хронического воспаления, окислительного стресса минимальны у лиц с СД 2 типа и «длинными» теломерами и сравнимы с показателями здоровых людей. Впервые установлена независимая взаимосвязь АТ со скоростью распространения пульсовой волны. В числе первых работ, установлена независимая связь ДТ и АТ с параметрами углеводного обмена и показателями хронического воспаления (С-реактивным белком и фибриногеном).

В числе первых работ, проведено изучение ВГ у лиц с небольшой длительностью СД 2 типа и исследована взаимосвязь ВГ с субклиническими изменениями сосудистой стенки. Впервые изучена взаимосвязь ВГ с ДТ и АТ у лиц с СД 2 типа и показана независимая обратная связь с ДТ.

Теоретическая и практическая значимость

Расширяет представления о патогенезе сосудистых изменений: роли нарушений углеводного обмена, в том числе колебаний гликемии, и репликативного клеточного старения у пациентов с СД 2 типа и без диабета. На основании результатов настоящей работы ДТ может быть рекомендована в качестве биомаркера состояния сосудистой стенки у лиц с СД 2 типа. Определена

взаимосвязь различных показателей углеводного обмена, в том числе, ВГ, с биологией теломер.

Результаты данной работы демонстрируют необходимость дальнейшего изучения биологии теломер для подтверждения влияния «коротких» теломер на развитие сосудистых изменений. Полученные результаты позволят на основании ДТ лейкоцитов и показателей ВГ выделять лиц, нуждающихся в более агрессивном контроле углеводного обмена для профилактики ССЗ. Работа вносит вклад в определение новых потенциальных мишеней для профилактики сердечнососудистых нарушений у лиц с СД 2 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. Параметры сосудистой стенки (СРПВ, ТКИМ, количество АСБ, ЭЗВД) независимо связаны с показателями углеводного обмена (HbA1с, ГПН, HOMA-IR, С-пептид, инсулин).

2. Выявлена независимая взаимосвязь между длиной теломер, активностью теломеразы и показателями углеводного обмена (HbA1с, ГПН, HOMA-IR, С-пептид, инсулин).

3. «Короткие» теломеры (< 9,75 усл. ед.) связаны с более выраженными сосудистыми изменениями (СРПВ, ТКИМ, количество АСБ, ЭЗВД) у лиц с СД 2 типа. У лиц с «длинными» теломерами (> 9,75 усл. ед.) наличие СД 2 типа не ассоциировано с изменениями сосудистой стенки (СРПВ, ТКИМ, количество АСБ, ЭЗВД).

4. «Низкая» активность теломеразы (< 0,46 усл. ед.) независимо отрицательно связана с жесткостью сосудистой стенки.

5. Хроническое воспаление более выражено у пациентов с СД 2 типа в сравнении с пациентами без СД. У лиц с «длинными» теломерами наличие СД 2 типа не ассоциировано с повышенным хроническим воспалением.

6. ВГ независимо положительно связана с субклиническим атеросклерозом (ТКИМ), более «короткой» ДТ и положительно коррелирует с окислительным стрессом у пациентов с СД 2 типа.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Состояние сосудистой стенки у лиц с сахарным диабетом 2 типа

1.1.1. Состояние сосудистой стенки (скорость распространения пульсовой волны, толщина комплекса интима-медиа, эндотелиальная дисфункция, наличие атеросклеротических бляшек) у лиц с сахарным диабетом 2 типа

СД - независимый фактор риска развития ССЗ [155]. Фактором риска развития коронарной болезни сердца (КБС) наряду с гиперлипидемией, артериальной гипертонией (АГ) и курением является гипергликемия [299]. ССЗ является ведущей причиной смертности пациентов с СД 2 типа [177]. Прогноз пациентов с СД 2 типа и наличием ишемической болезни сердца хуже, чем лиц с ишемической болезнью сердца без СД, а наличие СД в свою очередь увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти пациентов без КБС наравне с самой КБС [320]. Известно, что СД 2 типа ускоряет возрастные изменения сосудов, ухудшает течение и прогноз ССЗ [3] и занимает одно из ведущих мест в структуре смертности населения по данным Всемирной Организации Здравоохранения от 2014 г. [105].

ССЗ у лиц с СД 2 типа является результатом изменений сосудистой стенки, обусловленных как влиянием возраста, так и самого СД 2 типа. Основными показателями возрастных и патологических изменений сосудов принято считать их структурные и функциональные изменения. Основными структурными изменениями считаются увеличение жесткости сосудистой стенки, утолщение КИМ, развитие субклинического атеросклероза [9, 223]. Функциональным показателем сосудистых изменений является развитие ЭД. Остановимся подробнее на данных изменения сосудистой стенки у лиц с СД 2 типа и без диабета.

Состояние сосудистой стенки (эндотелиалъная дисфункция) у лиц с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета. Структурно-функциональное состояние сосудистой стенки связано с сохранностью эндотелиального слоя [9]. Эндотелий выполняет разнообразные функции: 1)

обладает антитромбогенными свойствами, 2) контролирует миграцию клеток из кровотока и обратно, 3) влияет на кровоток за счет регуляции процессов сокращения и расслабления гладкомышечных клеток, 4) участвует в новообразовании сосудов и тканевом ремоделировании [9, 115]. Эндотелий в настоящее время - важный эндокринный и паракринный орган [224]. Первым проявлением нарушения эндотелия является снижение функции эндотелия или другими словами развитие ЭД, проявляющееся в снижении ЭЗВД и эндотелийнезависимой вазодилатации. ЭЗВД определяется реактивной гиперемией в ответ на пережатие манжетой плечевой артерии и характеризует функцию эндотелия, а эндотелийнезависимая вазодилатация - расширением сосуда после приема нитроглицерина и связана с расслаблением гладкомышечных клеток [55, 228]. ЭЗВД является важным сосудистым показателем, так как связана с риском ССЗ, особенно у лиц с СД [145].

К основным факторам ЭД можно отнести возраст, повышение глюкозы крови и артериальное давление (АД), нарушение липидного обмена, ИР [224]. Эндотелий - наиболее уязвимая ткань в условиях гипергликемии, так как для поступления глюкозы в эндотелиоциты не нужен инсулин, и в результате глюкоза неограниченно проникает в сосудистый эндотелий, нарушая его функционирование. В развитии ЭД играют роль 2 ведущих ключевых процесса: снижение биодоступного оксида азота с одной стороны и увеличение синтеза вазоконстрикторов и простаноидов, с другой [116]. В основе вышеперечисленных процессов лежат гипергликемия, приводящая к снижению биодоступности оксида азота в результате активации окислительных реакций [82, 230], и ИР, приводящая к снижению оксида азота в клетках в результате снижения активации субстрата инсулинового рецептора-1, фосфоинозитол-3/Akt-киназного пути и снижения экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [124, 202, 224]. Синтаза оксида азота активируется тем же фосфоинозитол-3-киназным путем, что и связывание инсулина в клетке, в связи, с чем и нарушается продукция оксида азота. В условиях ИР увеличивается продукция эндотелина-1-главного вазоконстриктора [159]. Еще одной важной причиной развития ЭД в условиях СД

и увеличения возраста является недостаточная репарация поврежденного сосудистого эндотелия в результате снижения ЭПК. Длительная гиперинсулинемия на фоне ИР приводит к уменьшению количества ЭПК в результате ингибирования их образования и функциональной активности медиаторами воспаления и активного расходования клеток в результате митогенного действия инсулина, истощающего их резервы [15].

Выраженность при СД 2 типа таких процессов, как гипергликемия, ИР, хроническое системное воспаление [295], частая ассоциация СД с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как АГ, дислипидемия, ожирение, объясняют выраженное системное повреждение эндотелия всего микро и макрососудистого русла с развитием ЭД. В различных исследованиях показана большая выраженность ЭД у пациентов с СД 2 типа в сравнении со здоровыми людьми [145, 241]. В настоящее время известно, что взаимосвязь ЭД с ИР и СД 2 типа еще более тесная, чем предполагалось ранее и носит двунаправленный характер. ЭД сама может приводить к развитию ИР и СД 2 типа [235].

ЭД нарастает также с увеличением возраста, дислипидемии, АГ, что было продемонстрировано в работе Kinouchi М. et а1. [145]. Нарушение эндотелиальной функции в условиях дислипидемии, сопровождающей ИР, вызвано уменьшением доступного оксида азота в результате активации окислительного стресса и образования протеинкиназы С [283]. Положительное действие липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на функцию эндотелия, связанное с регуляцией апоптоза, пролиферации и миграции эндотелиальных клеток и ЭПК [188], нивелируется у лиц с СД 2 типа [229]. У лиц без СД было показано значимое влияние дислипидемии, АГ на развитие ЭД [145], в то время как у лиц с СД 2 типа влияние гипергликемии на старение эндотелия было более значимо, чем дислипидемии и АГ [112].

Показатели углеводного обмена играют важную роль в развитии ЭД как у лиц с СД 2 типа, так и у лиц без диабета, однако взаимосвязи и патогенетические механизмы остаются не до конца изученными. Важную роль в формировании ЭД (снижении ЭЗВД), очевидно, играет ППГ, как при наличии СД 2 типа [224], так и

без СД [337]. ППГ вызывает АФК-индуцированное снижение активности оксида азота и усиление хронического воспаления [207, 214]. Роль тощаковой гликемии в развитии ЭД не так очевидна, как ППГ, играющей большую роль в повышении риска ССЗ. В исследовании Ravikumar R. et а1. была показана связь тощаковой гликемии и НЬА1с с ЭЗВД в общей популяции, но независимой связь была только между уровнем НЬА1с и ЭЗВД [241].

Таким образом, ЭД является основой поражения всей сосудистой стенки с повышением сосудистой жесткости [45, 337] и развитием атеросклероза [74, 76, 139]. Перечисленные процессы мы рассмотрим подробнее.

Состояние сосудистой стенки (сосудистая жесткость) у лиц с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета. Сосудистая жесткость -морфологическое проявление артериосклероза, прогрессирующее с возрастом, ускоряемое многочисленными возраст-ассоциированными заболеваниями, включающими СД, АГ, метаболический синдром, атеросклероз, хроническую болезнь почек и остеопороз [12, 236]. Жесткость сосудистой стенки является механическим признаком стенки артерии, определяющим ее способность трансформировать пульсирующий поток крови, исходящий из левого желудочка, в непрерывный поток крови на периферии. Результатом уплотнения эластических артерий является увеличение СРПВ и соответственно преждевременное (в конце систолического периода) возвращение волны обратно к восходящей аорте [162]. В результате происходит повышение систолического артериального давления (САД), пульсового давления и снижение диастолического артериального давления (ДАД), что вызывает изменения в периферических и центральных артериях, развитие выраженного очагового атеросклероза, увеличение постнагрузки на левый желудочек с развитием его гипертрофии и ухудшением коронарного кровотока [209]. По данным литературы, здоровые пациенты с жесткими артериями имели в 3 раза выше риск развития АГ в ближайшие 5 лет по сравнению с пациентами с нормальной жесткостью артерий [9]. Увеличение СРПВ на 1 стандартное отклонение увеличивает риск на 30 % развитие сердечнососудистых событий [305]. Повышенное пульсирующее давление вследствие

жесткости стенки передается на артериолы, что может привести к разрыву бляшек, нарушению микроциркуляции и как следствие к инсульту, деменции, почечной недостаточности и повышению сердечно-сосудистой и общей смертности [189, 306].

Для более четкого понимания участия нарушений углеводного обмена в развитии артериосклероза, кратко коснемся вопросов патогенеза жесткости сосудов. Артериальная жесткость зависит от структуры и функции сосудистой стенки. Увеличение жесткости артерий происходит в результате комплексного взаимодействия различных факторов, к которым относятся ЭД, повышение содержания коллагена с образованием поперечных связей между его волокнами, фрагментация и уменьшения содержания эластина, кальцификация сосудов, увеличение концентрации гликотоксинов и, как следствие, накопления КПГ [259, 337]. СД, АГ, возраст приводят к повышению жесткости сосудистой стенки различными, но синэргичными путями [337]. Ранее возраст-ассоциированные изменения в структуре и функции сосудистой стенки считались частью естественного старения, однако эта концепция изменилась, когда появились данные о раннем сосудистом старении [210] и ускоренном изменении сосудистой стенки при ССЗ и СД [16]. Возрастные изменения внеклеточного матрикса, медии и адвентиции лежат в основе формирующейся артериальной жесткости [289]. С возрастом в стенке аорты происходят такие дегенеративные изменения, как истончение и фрагментация волокон эластина под влиянием матриксных металлопротеиназ и высокой активности трансформирующего фактора роста -бета [99, 259], накопление коллагена под влиянием ангиотензина II и свободных радикалов [9], кальцификация медии, приводящие к увеличению ригидности аорты [337]. К кальцификации медии приводит трансформация гладкомышечных и эндотелиальных клеток в клетки, напоминающие остеобласты, остеокласты, хондроциты, нарушения метаболизма кальция, фосфора, витамина D [8].

Аналогично возрасту, АД, являющееся вторым важным фактором артериальной жесткости у лиц как с СД, так и без диабета, приводит посредством длительной пульсации в центральной артерии к структурным изменениям таких

важных строительных белков сосудистой стенки, как коллаген и эластин, разрывам мышечных волокон [183]. Еще один важный фактор повышения жесткости сосудистой стенки - нарушения углеводного обмена, как у лиц с СД 2 типа, так и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Гипергликемия приводит к повышению неферментативного гликирования протеинов и образованию КПГ с ковалентным перекрёстным связыванием молекул коллагена, повышением его ригидности и изменяет механические свойства интерстициальной ткани в стенке сосуда [50]. Процессу гликирования может подвергнуться и эластин [148]. Подобные работы по изучению роли нарушений углеводного обмена и КПГ в повышении сосудистой жёсткости проводятся и в группе здоровых без СД [140].

В настоящее время различные исследования подтверждают, что у лиц с СД 2 типа жесткость аорты и периферических артерий выше, чем у лиц без СД [64, 143, 152, 327] независимо от уровня САД [69, 250], и сравнима с показаниями сосудистой жесткости в аорте и периферических артериях у лиц без диабета, но на 15 лет старше [47]. Основной показатель сосудистой жесткости - СРПВ -может быть важным связующим звеном между СД и увеличенным риском ССЗ [276]. Повышенная артериальная жесткость позволяет предсказывать развитие преждевременной смертности, в том числе у пациентов с СД 2 типа [69]. Важно подчеркнуть, что независимая связь сосудистой жесткости и СД была установлена не во всех исследованиях. Как было отмечено Cecelja M. et al., СД был независимо связан с жесткостью сосудистой стенки только на 52% в различных исследованиях по сравнению с 90%-ой связью АД и возраста, более того СД определял только 5% изменений жесткости сосудистой стенки [54]. Вероятно, у пожилых пациентов с АГ СД - не основной фактор сосудистой жесткости. Независимые эффекты СД на жесткость сосудов маскируются ассоциацией СД с АГ [75]. В исследовании Webb D.R. et al., напротив, в общей группе с СД 2 типа и без диабета была установлена независимая связь показателей гликемии, ИР с артериальной жесткостью [319].

Артериальная жесткость может быть измерена различными путями,

включая растяжимость аорты, СРПВ, индекс аугментации. Определение СРПВ в каротидно-феморальном (сонно-бедренном) сегменте, отражающая аортальную СРПВ, считается в настоящее время золотым стандартом в оценке артериальной жесткости [222] и является субклиническим маркером сердечно-сосудистого риска [162, 309]. В исследовании E. Kimoto в 2006 г. было установлено, что влияние СД 2 типа было более выражено именно на жесткость больших эластичных артерий (в сердечно-сонном и сердечно-бедренном сегментах), чем на жесткость мышечных артерий среднего размера (в сердечно-плечевом и бедренно-лодыжечном сегментах) [143]. Так же в исследовании Chirinos J.A. в 2013 г. на большой популяции лиц среднего возраста была показана связь СД 2 типа именно с аортальной жесткостью [64]. Необходимо отметить, что СРПВ, измеренная в бедренно-лодыжечном сегменте, коррелирует с СРПВ больших эластичных артерий [136].

Есть данные об увеличении жесткости отдельных артерий у пациентов с высоким риском СД 2 типа, имеющих избыточный вес, НТГ [256]. Изучение артериальной жесткости у пациентов с непродолжительным, неосложненным СД 2 типа и преддиабетом требует более подробного изучения. Учитывая множество метаболических изменений, сопутствующих СД, важно определить независимые факторы повышения жесткости сосудов, характерные для СД.

Существенное влияние на сосудистую жесткость оказывают различные параметры углеводного обмена, как у лиц с СД 2 типа [50, 144], так и у лиц без диабета [35]. Так, в исследовании Tedesco М. et al. у лиц с СД 2 типа была выявлена связь между тощаковой гликемией, ППГ, НЬА1с и увеличенным СРПВ [290]. В исследовании Webb D.R. et al. в объединенной группе лиц с СД 2 типа и без диабета также было установлено, что гликемия натощак, ППГ через 2 часа и показатель ИР - индекс HOMA-IR, были независимо связаны с артериальной жесткостью после поправки на возраст, пол, среднее АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), ИМТ, функцию почек и лечение антигипертензивными препаратами [319]. В исследовании Kinouchi M. et al. напротив, в группе СД 2 типа была получена независимая связь HbA1 и плече-лодыжечной СРПВ в

отличие от группы без диабета [145].

Роль ППГ в повышении сосудистой жесткости играет важную роль, как у лиц с СД 2 типа [240, 319], так и у лиц без СД [79, 121]. Значимость ППГ, измеренной на 30-й минуте орального глюкозотолерантного теста у лиц с нарушенной гликемией натощак (НГН) и СД 2 типа, в изменениях плече-лодыжечной СРПВ независимо от других факторов была подтверждена в исследовании Choi E.S. et al. [65]. Согласно результатам некоторых исследований ППГ играет большую роль в повышении сосудистой жесткости, чем тощаковая гликемия [114]. Li C.H. et al. обнаружили в своем исследовании, что плече-лодыжечная СРПВ увеличивается у лиц с НТГ или ранним СД в отличие от лиц с изолированной НГН [157]. Острая ППГ подавляет ЭЗВД, увеличивает окислительный стресс и воспалительный ответ в стенке сосуда, что приводит к атерогенезу, пролиферации гладкомышечных клеток и, в результате, к повышению сосудистой жесткости [214].

Роль тощаковой гипергликемии в повышении сосудистой жесткости, вероятно, связана в первую очередь с гликированием структурных белков (коллагена и эластина) с образованием КПГ, приводящими к снижению эластичности сосудистой стенки [8] и повышению в первую очередь жесткости периферических артерий (в плечевом и бедренном сегментах) [225]. Возможно, по этой причине в исследовании Smith A. связь между гликемией натощак и аортальной СРПВ у лиц с СД 2 типа выявлена слабая, что подтверждалось в многофакторном анализе [269]. В исследовании Chirinos J.A. et al. в 2013 г. также не было получено связи аортальной СРПВ с НГН [64]. Однако, в более позднем исследовании Blicher M. et al. в 2015 г. в популяции здоровых была установлена независимая связь между глюкозой плазмы натощак (ГПН) и аортальной СРПВ [35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Браилова, Наталия Васильевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Восьмой выпуск. / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М.: УП ПРИНТ, 2015. 183 с.

2. Браилова Н.В., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. и др. Длина теломер, активность теломеразы и механизмы их изменения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2016; 62 (1): 16-24.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум Паблишинг, 2003. 282 с.

4. Дудинская Е.Н., Браилова Н.В., Стражеско И.Д. и др. Роль инсулинорезистентности в процессах сосудистого старения // Профилактическая медицина. 2014; 17 (2): 35-41.

5. Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Шестакова М.В. и др. Длина теломер и состояние сосудистой стенки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2014; 3: 31-38.

6. Зверева М.Э., Щербакова Д.М., Донцова О.А. Теломераза: структура, функции и пути регуляции активности // Успехи биологической химии. 2010; 50: 155-202.

7. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений // Сахарный диабет. 2014; 2: 76-82.

8. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская Е.Н. и др. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и старение сосудов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013; 7: 78-84.

9. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская Е.Н. и др. Старение сосудов: основные признаки и механизмы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(4): 93-100.

10. Atlas Diabetes 7th Edition, Brussels. International Diabetes Federation. 2015; 143p.

11. Adaikalakoteswari А, Balasubramanyam M, Ravikumar R, et al. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy // Atherosclerosis. 2007; 195: 83-89.

12. Adji A, O'Rourke MF, Namasivayam M. Arterial stiffness, its assessment, prognostic value, and implications for treatment // Am J Hypertens. 2011; 24: 5-17.

13. Ahmed S, Passos JF, Birket MJ, et al. Telomerase does not counteract telomere shortening but protects mitochondrial function under oxidative stress // J Cell Sci. 2008; 121 (Pt 7): 1046-53.

14. Al-Attas OS, Al-Daghri NM, Alokail MS. Adiposity and insulin resistance correlate with telomere length in middle-aged Arabs: the influence of circulating adiponectin // Eur J Endocrinol. 2010; 163: 601-607.

15. Altabas V. Diabetes, Endothelial Dysfunction and Vascular Repair: What Should a

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

Diabetologist Keep His Eye on? // Int J Endocrinol. 2015; Article ID 848272, 14 p. Amar J, Ruidavets JB, Chamontin B, et al. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population- based study // J Hypertens. 2001; 19: 381-387. Aubert G, Lansdorp PM. Telomeres and Aging. Physiol Rev // 2008; 88(2): 557-79. Aviv A, Valdes A, Gardner JP, et al. Menopause modifies the association of leukocyte telomere length with insulin resistance and inflammation // J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 635-640.

Aviv A. Telomeres and human aging: facts and fibs // Sci Aging Knowledge Environ. 2004; 43.

Avogaro A, de Kreutzenberg SV, Federici M, et al. The endothelium abridges insulin resistance to premature aging // J Am Heart Assoc. 2013; 2(3): e000262. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-kB, inflammation and metabolic disease // Cell Metab. 2011; 13: 11-22.

Balasubramanyam M, Adaikalakoteswari A, Finnymonickaraj S. et al. Telomere shortening and metabolic/vascular diseases // Indian Journal of Medical Res. 2007; 125: 441-450.

Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD, et al. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance // Circulation. 2000 Apr 18; 101(15): 1780-4. Barbieri M, Rizzo MR, Marfella R. Decreased carotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors // Atherosclerosis. 2013 Apr; 227(2): 349-54.

Baron AD. Insulin resistance and vascular function // J Diabetes Complications. 2002; 16 (1): 92-102.

Barwari T, Siegelaar SE, Kulik W, et al. No relevant relationship between glucose variability and oxidative stress in well-regulated type 2 diabetes patients // J Diabetes Sci Technol. 2011 Jan 1; 5(1): 86-92.

Beckman JA, Paneni F, Cosentino F, et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: part II // European Heart Journal. 2013; 34, 2444-2456.

Behrendt D, Ganz P. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications // Am. J. Cardiol. 2002; 21: 40-48.

Bekaert S, De Meyer T, Rietzschel ER, et al. Telomere length and cardiovascular risk factors in a middle-aged population free of overt cardiovascular disease // Aging Cell. 2007 Oct; 6(5): 639-47.

Benetos A, Okuda K, Lajemi M. Telomere length as an indicator of biological aging: the gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity // Hypertension. 2001 Feb; 37(2 Pt 2): 381-5.

Benetos A, Gardner JP, Zureik M, et al. Short telomeres are associated with increased

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

carotid atherosclerosis in hypertensive subjects // Hypertension. 2004; 43: 182-5. Bibra H, Siegmund T, Ceriello A, et al. Optimized postprandial glucose control is associated with improved cardiac/vascular function—comparison of three insulin regimens in well-controlled type 2 diabetes // Horm Metab Res, 2009; 41: 109-115. Blackburn EH. Telomere states and cell fates. Nature. 2002; 408: 53-56. Blackburn EH, Greider CW, Szostak JW. Telomeres and telomerase: the path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging // Nature Medicine. 2006; 12: 1133-1138.

Blicher M, Kruger R, Olesen T. Impact of metabolic, hemodynamic and inflammatory factors on target organ damage in healthy subjects // J Hypertens. 2015 Jun; 33 Suppl 1: e118.

Bobbert T, Mai K, Fischer-Rosinsky A, et al. A1C is associated with intima-media thickness in individuals with normal glucose tolerance // Diabetes Care. 2010. Jan; 33(1): 203-4.

Bodnar A. G, Ouellette M, Frolkis M, et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells // Science. 1998; 279(5349): 349-52. Bokemark L, Wikstrand J, Wedel H, et al. Atherosclerosis and Insulin Resistance study (AIR). Insulin, insulin propeptides and intima-media thickness in the carotid artery in 58-year-old clinically healthy men // The Atherosclerosis and Insulin Resistance study (AIR). Diabet Med. 2002 Feb; 19(2): 144-51.

Booth GL, Kapral MK, Fung K, et al. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population based retrospective cohort study // Lancet. 2006; 368: 29-36.

Borg R, Kuenen JC, Carstensen B, et al. HbA1(c) and mean blood glucose show stronger associations with cardiovascular disease risk factors than do postprandial glycaemia or glucose variability in persons with diabetes: the A1C-Derived Average Glucose (ADAG) study // Diabetologia. 2011; 54; 69-72.

Bosevski M, Bosevska G, Stojanovska L. Influence of fibrinogen and C-RP on progression of peripheral arterial disease in type 2 diabetes // Cardiovascular Diabetology. 2013 Feb 1: 12-29.

Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414(6865): 813-20.

Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005; 54: 1615-1625.

Bode BW. Glycemic Variability and the Role It Should Play in Diabetes Management and Blood Glucose Monitoring // US Endocrinology. 2008; 4(2). Bruno RM, Penno G, Daniele G, et al. Type 2 diabetes mellitus worsens arterial stiffness in hypertensive patients through endothelial dysfunction // Diabetologia. 2012; 55: 1847-55.

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

Buscemi S, Re A, Batsis JA, et al. Glycaemic variability using continuous glucose monitoring and endothelial function in the metabolic syndrome and in Type 2 diabetes // Diabet Med. 2010; 27(8): 872-878.

Cameron JD, Bulpitt CJ, Pinto ES, et al. The aging of elastic and muscular arteries: a comparon of diabetic and nondiabetic subjects // Diabetes Care. 2003; 26: 2133-2138. Capri M, Salvioli S, Sevini F. The genetics of human longevity // Ann NY Acad Sci. 2006; 1067: 252-263.

Cardoso CRL, Ferreira MT, Leite NC, et al. Microvascular degenerative complications are associated with increased aortic stiffness in type 2 diabetic patients // Atherosclerosis. 2009; 205: 472-476.

Catalano M, Scandale G, Dimitrov G. Arterial Stiffness: A Review in Type 2 Diabetes // Type 2 Diabetes. Kazuko Masuo. Published: InTech. 2013 p. Chapter 6. P. 544. Catena C, Colussi G, Frangipane A, et al. Carotid artery stiffness is related to hyperinsulinemia and insulin-resistance in middle-aged, non-diabetic hypertensive patients // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015 Oct; 25(10): 968-74. Cavender MA, Scirica BM, Raz I, et al. Cardiovascular outcomes of patients in SAVOR-TIMI 53 by baseline hemoglobin A1c // Am. J. Med. 2016 Mar; 129(3): 340.e1-8.

Cawthon RM. Telomere measurement by quantitative PCR // Nucleic Acids Res. 2002; 30(10): p. e47.

Cecelja M, Chowienczyk P. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review // Hypertension. 2009 Dec; 54(6): 1328-36.

Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992 Nov. 7; 340 (8828): 1111-5.

Ceriello A, Cavarape A, Martinelli L, et al. The post-prandial state in type 2 diabetes and endothelial dysfunction: effects of insulin aspart // Diabet Med. 2004; 21: 171175.

Ceriello A, Esposito K, Piconi L. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients // Diabetes. 2008 May; 57(5): 1349-54.

Cesana F, Giannattasio C, Nava S. Impact of blood glucose variability on carotid artery intima media thickness and distensibility in type 1 diabetes mellitus // BloodPress. 2013 Dec; 22(6): 355-61.

Chait A, Bornfeldt KE. Diabetes and atherosclerosis: is there a role for hyperglycemia? // J Lipid Res. 2009; 50 (Suppl): S335-S339.

Chebel A, Bauwens S, Gerland LM, et al. Telomere uncapping during in vitro Tlymphocyte senescence // Aging Cell. 2009; 8 (1): 52-64.

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Chen LZ, Wang B, Zhang H, et al. Analyses of carotid intima-media thickness and quantitative arterial stiffness in type 2 diabetes mellitus patients with follow-ups // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013 Mar 26; 93(12): 927-9.

Chen T, Xu F, Su J, et al. Glycemic variability in relation to oral disposition index in the subjects with different stages of glucose tolerance // Diabetol Metab Syndr. 2013; 5 (1): 38.

Chen XM, Zhang Y, Shen XP, et al. Correlation between glucose fluctuations and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes // Diabetes Res Clin Pract. 2010; 90: 95-99.

Chirinos JA, Segers P, Gillebert TC, et al. Central pulse pressure and its hemodynamic determinants in middle-aged adults with impaired fasting glucose and diabetes: the Asklepios study // Diabetes Care. 2013; 36: 2359-2365.

Choi ES, Rhee EJ, Choi JH, et al. The association of brachial-ankle pulse wave velocity with 30-minute post-challenge plasma glucose levels in korean adults with no history of type 2 diabetes // Korean Diabetes J. 2010 Oct; 34(5): 287-93. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, et al. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease // Nat Genet 2013; 45(4):422-7. Cosentino F, Hishikawa K, Katusic ZS, et al. High glucose increases nitric oxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells // Circulation. 1997, 96: 25-28.

Cristofalo VJ, LorenziniA, Allen RG, et al. Replicative senescence: a critical review // Mech. Ageing Dev. 2004; 125(10-11): 827-48.

Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? // Circulation. 2002; 106: 2085-2090.

Cusi K, Maezono K, Osman A, et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle // J Clin Invest. 2000; 105: 311-320.

D'Mello MJ, Ross SA, Briel M, et al. Association between shortened leukocyte telomere length and cardiometabolic outcomes: systematic review and meta-analysis // Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8: 82-90.

Daniali L, Benetos A, Susser E, et al. Telomeres shorten at equivalent rates in somatic tissues of adults // Nat Commun. 2013; 4: 1597.

Daubenmier J, Lin J, Blackburn E, et al. Changes in stress, eating, and metabolic factors are related to changes in telomerase activity in a randomized mindfulness intervention pilot // Psychoneuroendocrinology. 2012 Jul; 37(7): 917-28. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. 2004; 109 (23 Suppl 1): III 27-32.

De Angelis L, Millasseau SC, Smith A, et al. Sex differences in age-related stiffening

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

of the aorta in subjects with type 2 diabetes // Hypertension. 2004 Jul; 44(1): 67-71. De Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease // Curr Opin Lipidol. 2000; 11: 9-23.

Demissie S, Levy D, Benjamin EJ. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study // Aging Cell. 2006; 5: 325-330.

Di Flaviani A, Picconi F, Di Stefano P, et al. Impact of glycemic and blood pressure variability on surrogate measures of cardiovascular outcomes in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2011 Jul; 34(7):1605-9.

Ding C, Hsu SH, Wu YJ, et al. Additive effects of postchallenge hyperglycemia and low-density lipoprotein particles on the risk of arterial stiffness in healthy adults // Lipids Health Dis. 2014 Nov 27; 13:179.

Ding H, Yan F, Zhou LL, et al. Association between previously identified loci affecting telomere length and coronary heart disease (CHD) in Han Chinese population // Clin Interv Aging. 2014; 9: 857-61.

Draznin B. Molecular mechanisms of insulin resistance: serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and increased expression of p85 alpha: the two sides of a coin // Diabetes. 2006; Vol. 55: P. 2392-2397.

Dröge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol Rev. 2002, Jan; 82(1): 47-95.

Duong MT, Sahin E. RAP1: protector of telomeres, defender against obesity // Cell Rep. 2013; 3(6): 1757-8.

Eckel RH, Wassef M, Chait A. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Writing Group II: pathogenesis of atherosclerosis in diabetes // Circulation. 2002 May 7; 105(18): 138-43.

Effros RB. Telomere/telomerase dynamics with in the human immune system: effect of chronic infection and stress // Experimental gerontology. 2011; 46 (2-3): 135-40. El-Osta A, Brasacchio D, Yao D, et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia // J Exp Med. 2008; 205: 2409-17.

Epel ES, Lin J, Wilhelm FH, et al. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors // Psychoneuroendocrinology. 2006; 31, 277-287. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, et al. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus // Circulation. 2004; 110: 214-219.

Esposito K, Ciotola M, Carleo D, et al. Post-meal glucose peaks at home associate with carotid intima-media thickness in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 1345-1350.

Fyhrquist F, Saijonmaa O. Telomere length and cardiovascular aging // Annals of

medicine. 2012; 44 (Suppl 1): S138-S142.

91. Facchini FS, Hua N, Abbasi F, et al. Insulin resistance as a predictor of age-related diseases // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(8): 3574-3578.

92. Fernández-Alvira JM, Fuster V, Dorado B, et al. Short Telomere Load, Telomere Length, and Subclinical Atherosclerosis: The PESA Study // J Am Coll Cardiol. 2016 May 31; 67(21): 2467-76.

93. Fichtlscherer S, Rosenberg G, Walter DH, et al. M. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease // Circulation. 2000; 102: 1000-6.

94. Fleg JL, O'Connor FC, Gerstenblith G, et al. Impact of age on the cardiovascular response to dynamic upright exercise in healthy men and women // J Appl Physiol. 1995; 78: 890-900.

95. Fuster JJ, Andres V. Telomere biology and cardiovascular disease // CircRes. 2006; 99: 1167-80.

96. García-Calzón S, Moleres A, Gómez-Martinez S, et al. Association of telomere length with IL-6 levels during an obesity treatment in adolescents: interaction with the-174G/C polymorphism in the IL-6gene // Pediatr Obes. 2016 Apr 13. [Epub ahead of print].

97. Gardner JP, Li S, Srinivasan SR, et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition // Circulation. 2005; 111: 2171-2177.

98. Gardner M, Bann D, Wiley L, et al. Gender and telomere length: Systematic review and meta-analysis // Exp. Gerontol. 2013; 51C:15-27.

99. George R, Updike DL, Bullen EC, et al. TGF-ß suppresses the upregulation of MMP-2 by vascular smooth muscle cells in response to PDGF-BB // Am J Physiol. 2010; 298: C191-C201.

100. Ghosh A, Saginc G, Leow SC. Telomerase directly regulates NF-KB-dependent transcription // Nat Cell Biol. 2012 Dec; 14(12): 1270-81.

101. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ Res 2010; 107: 1058-70.

102. Giannattasio C, Mangoni AA, Failla M, et al. Impaired radial artery compliance in normotensive subjects with familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 1996; 124: 249 -260.

103. Giorgio M, Migliaccio E, Orsini F, et al. Electron transfer between cytochrome c and p66Shc generates reactive oxygen species that trigger mitochondrial apoptosis // Cell 2005; 122: 221-33.

104. Giugliano D, Ceriello A, Esposito K. Glucose metabolism and hyperglycemia // Am J Clin Nutr. 2008; 87(suppl): 217S-22S.

105. Gomez-Huelgas R, Mancera-Romero J, Bernal-Lopez MR, et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in an urban adult population from southern Spain. IMAP

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

Study // Int J Clin Pract. 2011 Jan; 65(1): 35-40.

Gordin D, Rönnback M, Forsblom C, et al. Glucose variability, blood pressure and arterial stiffness in type 1 diabetes // Diabetes Res Clin Pract. 2008; 80: e4-7. Graier WF, Simecek S, Kukovetz WR, et a. High d-glucose-induced changes in endothelial Ca2+/EDRF signaling are due to generation of superoxide anions // Diabetes. 1996, 45: 1386-1395.

Haendeler J, Dröse S, Büchner N, et al. Mitochondrial telomerase reverse transcriptase binds to and protects mitochondrial DNA and function from damage // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29(6): 929-935.

Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study // Diabetes Care. 2002 Jul; 25(7): 1177-84.

Haring R, Baumeister SE, Lieb W, et al. Glycated hemoglobin as a marker of subclinical atherosclerosis and cardiac remodeling among non-diabetic adults from the general population // Diabetes Res Clin Pract. 2014; 105:416-23. Hayashi T, Kotani H, Yamaguchi T, et al. Endothelial cellular senescence is inhibited by liver X receptor activationwith an additional mechanism for its atheroprotection in diabetes // Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(3): 1168-73.

Hayashi T, Yamaguchi T, Sakakibara Y, et al. eNOS- dependent antisenscence effect of a calcium channel blocker in human endothelial cells. PLoS One 2014; 9: e 88391. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. P. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic review and metaanalysis // BMJ. 2014; 349: g 4227. Henry RM, Kostense PJ, Spijkerman AM. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: the Hoorn Study // Circulation. 2003 Apr 29; 107(16):2089-95.

Herrmann J, Lerman A. The Endothelium - the Cardiovascular Health Barometer // Herz. 2008 Jul; 33(5): 343-53.

Hink U, Li H, Mollnau H, et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Circ Res. 2001; 88: E14-E22.

Hill NR, Oliver NS, Choudhary P, et al. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes in different ethnic groups // Diabetes Technol Ther. 2011 Sep; 13(9): 921-8.

Hiyama K, Hirai Y, Kyoizumi S, et al. Activation of telomerase in human lymphocytes and hematopoietic progenitor cells // J Immunol. 1995; 155(8): 3711-3715. Hovatta I, de Mello VD, Kananen L, et al. Leukocyte telomere length in the Finnish Diabetes Prevention Study // PLoS One. 2012; 7(4):e 34948.

Hu Y, Liu W, Huang R, et al. Postchallenge plasma glucose excursions, carotidintima-media thickness, and risk factors for atherosclerosis in Chinese population with type 2

diabetes // Atherosclerosis 2010, 210 (1):302-306.

121. Huang CL, Chen MF, Jeng JS. Postchallenge hyperglycaemic spike associate with arterial stiffness. Int J Clin Pract 2007, 61:397-402.

122. Huang Y, Bi Y, Wang W, et al. Glycated hemoglobin A1c, fasting plasma glucose, and two-hour postchallenge plasma glucose levels in relation to carotid intima-media thickness in Chinese with normal glucose tolerance // J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E1461-5.

123. Hughes TM, Althouse AD, Niemczyk NA. Effects of weight loss and insulin reduction on arterial stiffness in the save trial // Cardiovascular Diabetology. 2012; (11):114.

124. Iantorno M, Quon M.J. An integrated view of insulin resistance and endothelial dysfunction // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2008; 37: 685-711.

125. Imanishi T, Moriwaki C, Hano T, et al. Endothelial progenitor cell senescence is accelerated in both experimental hypertensive rats and patients with essential hypertension // J Hypertens. 2005; 23(10):1831-7.

116. Inoguchi T, Li P, Umeda F. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C—dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells // Diabetes. 2000; 49: 1939-45.

127. Jackson MJ. Skeletal muscle aging: role of reactive oxygen species // Crit Care Med. 2009; 37: 368-371.

128. Jaiswal M, LaRusso NF, Burgart LJ, et al. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism // Cancer Res 60. 2000: 184-190.

129. Janic M, Lunder M, Cerkovnik P, et al. Low-Dose Fluvastatin and Valsartan Rejuvenate the Arterial Wall Through Telomerase Activity Increase in Middle-Aged Men // Rejuvenation Res. 2016 Apr; 19(2): 115-9.

130. Jeanclos E, Krolewski A, Skurnick J, et al. Shortened telomere length in white blood cells of patients with IDDM // Diabetes.1998; 47:482-6.

131. Jeanclos E, Schork NJ, Kyvik KO. Telomere length inversely correlates with pulse pressure and is highly familial // Hypertension. 2000 Aug; 36(2): 195-200.

132. Jiang X, Dong M, Cheng J, et al. Decreased leukocyte telomere length (LTL) is associated with stroke but unlikely to be causative // PLoS One 2013; 8(7):e68254.

133. Jiao XM, Zhang XG, Xu XU, et al. Blood glucose fluctuation aggravates lower extremity vascular disease in type 2 diabetes // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 2025-2030.

134. Joseph V, Keaney JF, Larson MG. Vascular Medicine Brachial Artery Vasodilator Function and Systemic Inflammation in the Framingham Offspring Study // Circulation. 2004; 110: 3604-3609.

135. Karlseder J, Broccoli D, Dai Y, et al. Lange T. p53- and ATM dependent apoptosis

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

induced by telomeres lacking TRF2 // Science. 1999; 283:1321-5.

Kasayama S, Saito H, Mukai M, et al. Insulin sensitivity independently influences

brachial-ankle pulse-wave velocity in non-diabetic subjects // Diabet Med 2005; 22:

1701-6.

Kato K, Otsuka T, Kobayashi N, et al. Two-hour post-load plasma glucose levels are associated with carotid intima-media thickness in subjects with normal glucose tolerance // Diabet Med. 2014; 31:76-83.

Kawauchi K, Ihjima K, Yamada O. IL-2 increases human telomerasereverse transcriptase activity transcriptionally and posttranslationally throughphosphatidylinositol 39-kinase/Akt,heat shock protein 90,and mammaliantarget of rapamycin in transformed NK cells // J Immunol. 2005; 174: 5261-5269.

Kietadisorn R, Juni RP, Moens AL. Tackling endothelial dysfunction by modulating NOS uncoupling: new insights into its pathogenesis and therapeutic possibilities // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Mar; 302(5): E481-E495.

Kilhovd BK., Juutilainen A, Lehto S, et al. High serum levels of advanced glycation end products predict increased coronary heart disease mortality in nondiabetic women but not in nondiabetic men: a population 18-year follow-up study // Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 2005; 25: 815-820.

Kim J, Montagnani M, Koh KK., et al. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms // Circulation. 2006; (113): 888-904.

Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer // Science. 1994; 266(5193): 2011-5. Kimoto E, Shoji T, Shinohara K, et al. Regional arterial stiffness in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 2245-2252. Kimoto E, Shoji T, Shinohara K, et al. Preferential stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes // Diabetes. 2003; 52: 448-452.

Kinouchi M, Aihara K, Fujinaka Y. Diabetic conditions differentially affect the endothelial function, arterial stiffness and carotid atherosclerosis // J Atheroscler Thromb. 2014; 21(5):486-500).

Klelia D. Salpea, Talmuda PJ. Association of telomere length with type 2 diabetes, oxidative stress and UCP2 gene variation // Atherosclerosis. 2010 Mar; 209(1): 42-50. Kohnert KD, Augstein P, Zander E, et al. Glycemic variability correlates strongly with postprandial beta-cell dysfunction in asegment of type 2 diabetic patients using oral hypoglycemic agents // Diabetes Care. 2009, 32:1058-1062.

Konova E, Baydanoff S, Atanasova M, et al. Age-related changes in the glycation of human aortic elastin // Exp Gerontol. 2004 Feb; 39(2):249-54.

Kouroedov A, Eto M, Joch H, et al. Selective inhibition of protein kinase Cbeta2

prevents acute effects of high glucose on vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells // Circulation 2004; 110: 91-6.

150. Kowall B, Ebert N, Then C, et al. Associations between blood glucose and carotid intima-media thickness disappear after adjustment for shared risk factors: the KORA F4 study // PLoS One. 2012; 7(12): e52590.

151. Kozakova M, Palombo C. Diabetes Mellitus, Arterial Wall, and Cardiovascular Risk Assessment // Int J Environ Res Public Health. 2016 Feb 6; 13(2): 201.

152. Kozakova M, Morizzo C, Bianchi C, et al. Glucose-related arterial stiffness and carotid artery remodeling: A study in normal subjects and type 2 diabetes patients // J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov; 99(11): E2362-6.

153. Kuhlow D, Florian S, von Figura G. Telomerase deficiency impairs glucose metabolism and insulin secretion // Aging (Albany NY). 2010 Oct; 2(10):650-8.

154. Ledoux J, Werner ME, Brayden JE, Nelson MT: Calcium-activated potassium channels and the regulation of vascular tone. Physiology (Bethesda) 2006, 21:69-78.

155. Lee YH, Armstrong EJ, Kim G. Undiagnosed diabetes is prevalent in younger adults and associated with a higher risk cardiometabolic profile compared to diagnosed diabetes // Am Heart J. 2015 Oct; 170(4): 760-769.e2.

156. Lehmann ED, Watts GF, Fatemi-Langroudi B. et al. Aortic compliance in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia // Clin Sci (Lond). 1992; 83: 717-721.

157. Li CH, Wu JS, Yang YC, et al. Increase arterial stiffness in subjects with impaired glucose tolerance and newly diagnosed diabetes but not isolated impaired fasting glucose // J Clin Endocrionl Metab. 2012; 97: E658-E662.

158. Li P, Tong Y, Yang H, et al. Mitochondrial translocation of human telomerase reverse transcriptase in cord blood mononuclear cells of newborns with gestational diabetes mellitus mothers // Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103(2):310-18.

159. Li R, et al. Vascular resistance in prehypertensive rats: Role of PI3- kinase/ Akt/eNOS signalin // European Journal of Pharmacology. 2010; 628(1-3): 140-147.

160. Li X, Li H, Liu F. Association between the level of fasting blood glucose over 35-year-old and carotid intima-media thickness in Han, Uygur and Kazak population from Xinjiang Uygur Autonomous Region from 2007 to 2010 // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2014 Oct; 48(10):878-82.

161. Lilitkarntakul P, Dhaun N, Melville V, et al. Risk factors for metabolic syndrome independently predict arterial stiffness and endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease and minimal comorbidity // Diabetes Care. 2012 Aug; 35(8): 1774-80.

162. Lim MA. Arterial compliance in the elderly: its effect on blood pressure measurement and cardiovascular outcomes // Clin Geriatr Med. 2009, 25:191-205.

163. Lin Y, Damjanovic A, Metter EJ, et al. Age-associated telomere attrition of

lymphocytes in vivo is co-ordinated with changes in telomerase activity, compos // Clin Sci (Lond). 2015 Mar; 128(6): 367-77.

164. Lind L, Wohlin M, Andren B, et al The echogenicity of the intima-media complex in the common carotid artery is related to insulin resistance measured by the hyperinsulinemic clamp in elderly men // Clin Physiol Funct Imaging. 2013 Mar; 33 (2): 137-4.

165. Lipska KJ, Venkitachalam L, Gosch K, et al. Glucose variability and mortality in patients hospitalized with acute myocardial infarction // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012; 5: 550-557.

166. Liu S-C, Wang S-S, Wu M-Z, etal. Activation of telomerase and expression of human telomerase reverse transcriptase in coronary atherosclerosis // Cardiovasc Pathol. 2005 Sep-Oct; 14(5):232-40.

167. Loehr LR, Meyer ML, Poon AK, et al. Prediabetes and Diabetes Are Associated With Arterial Stiffness in Older Adults: The ARIC Study // Am J Hypertens. 2016 Sep; 29(9):1038-45.

168. Ludlow AT, Ludlow LW, Roth SM. Do telomeres adapt to physiological stress? Exploring the effect of exercise on telomere length and telomere-related proteins // Biomed Res Int. 2013; 2013: 601368.

169. Ludlow AT. Telomere dynamics and regulation: Effects of chronic exercise, acute exercise, and oxidative stress. 2011, p. 195.

170. Ma D, Yu Y, Yu X, et al. The changes of leukocyte telomere length and telomerase activity after sitagliptin intervention in newly diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Metab Res Rev. 2015 Mar; 31(3):256-61.

171. Ma D, Zhu W, Hu S. Association between oxidative stress and telomere length in Type 1 and Type 2 diabetic patients // J Endocrinol Invest. 2013 Dec; 36(11): 1032-7.

172. Maeda M, Matsui-Hirai H, Hayashi T, et al. Dose-dependent modulatory effects of insulin on glucose-induced endothelial senescence in vitro and in vivo: a relationship between telomeres and nitric oxide // J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jun; 337(3): 591-9.

173. Maeda M, Hayashi T, Mizuno N. Intermittent high glucose implements stress-induced senescence in human vascular endothelial cells: role of superoxide production by NADPH oxidase // PLoSOne. 2015 Apr 16; 10(4):e0123169.

174. Majerska J, Sykorova E, Fajkus J. Non-telomeric activities of telomerase // Mol. Biosyst. 2011; 7(4):1013-1023.

175. Makino N, Sasaki M, Maeda T, et al. Telomere biology in cardiovascular disease -role of insulin sensitivity in diabetic hearts // Experimental and clinical cardiology. 2010; 15(4): 128-33.

176. Maki-petaja KM, Wilkinson IB. Inflammation and large arteries: Potential mechanisms for inflammation-induced arterial stiffness // Artery Research. 2012; 6: 59-64.

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

Mangiapane. H. Cardiovascular disease and diabetes / In: Diabetes an old disease, a new insight. ed. by Ahmad. // S.I. Landes Bioscience. Springer Science + Business Media, LLC dual imprint. 2012. P. 485.

Masi S, D'Aiuto F, Martin-Ruiz C, t al. NSHD scientific and data collection teams.

Rate of telomere shortening and cardiovascular damage: a longitudinal study in the

1946 British Birth Cohort // Eur Heart J. 2014 Dec 7; 35(46):3296-303.

Masi S, Nightingale CM, Day IN, et al. Inflammation and not cardiovascular risk

factors is associated with short leukocyte telomere length in 13- to 16-year-old

adolescents // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 2029-2034.

Masutomi K, Possemato R, Wong JM. The telomerase reverse transcriptase regulates

chromatin state and DNA damage responses // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005;

102: 8222-8227.

Matsumae T, Abe Y, Murakami G, et al. Effects of glucose metabolism on aortic pulse wave velocity in hemodialysis patients with and without diabetes // Hypertens Res. 2008. 31: 1365-1372.

Matthews C, Gorenne I, Scott S, et al. Vascular smooth muscle cells undergo telomere-based senescence in human atherosclerosis: effects of telomerase and oxidative stress. Circ Res. 2006; 99: 156-64.

McEniery CM, Yasmin, Hall IR, et al. Normal vascular ageing: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity, the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT 1) // J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1753-1760.

Meng L, Park J, Cai Q, et al. Diabetic conditions promote binding of monocytes to vascular smooth muscle cells and their subsequent differentiation // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Mar; 298(3) : H736-H745.

Mihm MJ, Jing L, Bauer JA. Nitrotyrosine causes selective vascular endothelial dysfunction and DNA damage // J Cardiovasc Pharmacol. 2000; 36: 182-187. Minamino T, Kourembanas S. Mechanisms of telomerase induction during vascular smooth muscle cell proliferation // Circ Res. 2001; 89: 237-43. Minamino T, Komuro I. Vascular Cell Senescence: Contribution to Atherosclerosis // Circulation Research. 2007; 100: 15-26.

Mineo C, Shaul PW. Novel biological functions of high-density lipoprotein cholesterol // Circ Res. 2012 Sep 28; 111 (8): 1079-90.

Mitchell GF, Vita JA, Larson MG, et al. Cross-sectional relations of peripheral microvascular function, cardiovascular disease risk factors, and aortic stiffness: the Framingham Heart Study // Circulation. 2005; 112: 3722-28.

Mo Y, Zhou J, Li M, et al. Glycemic variability is associated with subclinical atherosclerosis in Chinese type 2 diabetic patients // Cardiovascular Diabetology. 2013 Jan 15; 12:15.

Mohanty P, Ghanim H, Hamouda W, et al. Both lipid and protein intakes stimulate

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and mononuclear cells // American Journal of Clinical Nutrition. 2002; 75: 767-772. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes // JAMA 2006; 295: 1681-1687.

Monnier L, Colette C, Owens DR. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? // J Diabetes Sci Technol. 2008; 2(6): 1094-1100.

Monnier L, Colette C. Glycemic variability: should we and can we prevent it? // Diabetes Care. 2008. 31(Suppl 2): 150-154.

Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Sabater M, et al. Telomere length of subcutaneous adipose tissue cells is shorter in obese and formerly obese subjects // Int J Obes. 2010; 34: 1345-1348.

Morgan G. Telomerase regulation and the intimate relationship with aging // Research and Reports in Biochemistry. 2013; 3: 71-78.

Morino K, Petersen KF, Dufour S. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents // J Clin Invest. 2005 Dec; 115(12): 3587-93.

Mostaza JM, Lahoz C, Salinero-Fort MA, et al. Carotid atherosclerosis severity in relation to glycemic status: a cross-sectional population study // Atherosclerosis. 2015, 242: 377-382.

Muggeo M, Zoppini G, Bonora E, et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patient // Diabetes Care. 2000; 23(1): 45-50. Mukai N, Ninomiya T, Hata J. Association of hemoglobin A1C and glycated albumin with carotid atherosclerosis in community-dwelling Japanese subjects: the Hisayama Study // Cardiovasc Diabetol. 2015 Jun 24; 14:84.

Mulder H. Is shortening of telomeres the missing link between aging and the Type 2 Diabetes epidemic? //Aging. 2010; 2: 10-12.

Muniyappa R, Iantorno M, Quon MJ. An integrated view of insulin resistance and endothelial dysfunction // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2008; 37: 685-711.

Munoz-Canoves P, Scheele C, Pedersen BK, et al. Interleukin-6 myokine signaling in skeletal muscle: a double-edged sword? // FEBS J. 2013 Sep; 280(17): 4131-48. Murillo-Ortiz B, Albarr an-Tamayo F, Arenas-Aranda D, et al. Telomere length and type 2 diabetes in males: a premature aging syndrome // Aging Male. 2012; 15: 54-8. Naka K, Papathanassiou K, Bechlioulis K, et al. Determinants of vascular function in patients with type 2 diabetes // Cardiovascular Diabetology. 2012; 11: 127-134. Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus: evidence from a systematic review of

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

the literature // Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 288-298.

Nappo F, Esposito K, Cioffi M, et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals // J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1145-1150.

Nawrot TS, Staessen JA, Holvoet, P. Telomere length and its associations with oxidized-LDL, carotid artery distensibility and smoking // Front Biosci. 2010; 2: 1164-1168.

Nichols WW, O' Rourke MF. McDonald's blood flow in arteries: theoretical, experimental and clinical principles. 5th ed. London: Hodder Arnold. 2005. P 607 Nilsson PM, Boutouyrie P, Cunha P et al. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention // J Hypertens. 2013; 8: 1517-1526.

Nilsson PM. Hemodynamic aging as the consequence of structural changes associated with Early Vascular Aging (EVA) // Aging Dis. 2014; 5: 109-113. Nilsson P, Tufvesson H, Leosdottir M, et al. Telomeres and cardiovascular disease risk: an update 2013 // Transl Res. 2013; 162(6): 371-80.

Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage // Nature. 2000; 404: 787-90.

Node K, Inoue T. Postprandial hyperglycemia as an etiological factor in vascular failure // Cardiovasc Diabetol. 2009 Apr; 29: 8-23.

Nzietchueng R, Elfarra M, Nloga J. Telomere length in vascular tissues from patients with atherosclerotic disease // J Nutr Health Aging. 2011 Feb; 15(2): 153-6. O'Donovan A, Pantell MS, Puterman E, et al. Cumulative inflammatory load is associated with short leukocyte telomere length in the Health, Aging and Body Composition Study // PLoS One. 2011; 6(5): e19687

Oeseburg H, de Boer RA, van Gilst WH, et al. Telomere biology in healthy aging and disease // Pflugers Arch. 2010; 459 (2): 259-268.

Ogami M, Ikura Y, Ohsawa M, et al. Telomeres shortening in human coronary artery diseases // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 546-50.

Ohkura T, Shiochi H, Fujioka Y, et al. 20/(fasting C-peptide * fasting plasma glucose) is a simple and effective index of insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus: a preliminary report // Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 22; 12: 21 Oikawa S, Tada-Oikawa S, Kawanishi S. Site-specific DNA damage at the GGG sequence by UVA involves acceleration of telomere shortening // Biochemistry. 2001; 40(15): 4763-4768.

Okuda K, Khan MY, Skurnick J, et al. Telomere attrition of the human abdominal aorta: relationships with age and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2000; 152: 391-8. Oliver JJ, Webb DJ. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of

223

224

225

226

227

228

229

230

231

232

233

234

235

236

237

238

atherosclerotic events // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 554-566. Orlandi A, Marcellini M, Spagnoli LG. Aging influences development and progression of early aortic atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Apr; 20(4): 1123-36

Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, et al. The vascular endothelium and human diseases // Int J Biol Sci. 2013 Nov 9; 9(10): 1057-69.

Paik JK, Kim M, Kwak JH, et al. Increased arterial stiffness in subjects with impaired fasting glucose // J Diabetes Complications. 2013 May-Jun; 27(3): 224-8. Paini A, Boutouyrie P, Calvet D, et al. Carotid and aortic stiffness: determinants of discrepancies // Hypertension. 2006; 47: 371-376.

Pal M, Febbraio MA, Whitham M. From cytokine to myokine: the emerging role of interleukin-6 in metabolic regulation // Immunol Cell Biol. 2014 Apr; 92(4): 331-9. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987; 327: 524-526. Paneni F, Beckman JA, Creager MA, et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: part I // Eur Heart J. 2013 Aug; 34(31): 2436-43.

Paneni F, Costantino S, Cosentino F. Molecular mechanisms of vascular dysfunction and cardiovascular biomarkers in type 2 diabetes // Cardiovasc Diagn Ther. 2014; 4(4): 324-332.

Paneni F. 2013 ESC/EASD guidelines on the management of diabetes and cardiovascular disease: Established knowledge and evidence gaps // Diab Vasc Dis Res. 2014; 11: 5-10.

Passos JF, Nelson G, Wang C, et al. Feedback between p21 and reactive oxygen production is necessary for cell senescence // Mol Syst Biol. 2010; 6: 347. Phielix E, Szendroedi J, et al. Mitochondrial function and insulin resistance during aging: a mini-review // Gerontology. 2011; 57: 387-396.

Piconi L, Quagliaro L, Da Ros R. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture: the role of poly (ADP-ribose) polymerase // J Thromb Haemost. 2004; 2(8): 1453-1459.

Polovina MM, Potpara TS. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders // Postgrad Med. 2014 Mar; 126(2): 38-53.

Prenner SB, Chirinos JA. Arterial stiffness in diabetes mellitus // Atherosclerosis. 2015; 238: 370-379.

QiNan W, Ling Z, Bing C. The influence of the telomere-telomerase system on diabetes mellitus and its vascular complications // Expert Opin Ther Targets. 2015 Jun; 19(6): 849-64.

Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis

related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells: the role of protein kinase C and NAD(P)H-oxidase activation // Diabetes. 2003; 52: 2795-804.

239. Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R, et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells in culture: The distinct role of protein kinase C and mitochondrial, superoxide production // Atherosclerosis. 2005; 183: 259-267.

240. Rahman S, Ismail AA, Ismail SB. Early manifestation of macrovasculopathy in newly diagnosed never treated type II diabetic patients with no traditional CVD risk factors // Diabetes Res Clin Pract. 2008 May; 80(2): 253-8.

241. Ravikumar R, Deepa R, Shanthirani C, et al. Comparison of carotid intima-media thickness, arterial stiffness, and brachial artery flow mediated dilatation in diabetic and nondiabetic subjects (The Chennai Urban Population Study [CUPS-9]) // VAm J Cardio. 2002 Oct 1; 90(7):702-7.

242. Rentoukas E, Tsarouhas K, Kaplanis I. Connection between telomerase activity in PBMC and markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome // Plos One. 2012 Apr; 7 (4): e35739.

243. Reusch JE, Wang CC. Cardiovascular disease in diabetes: where does glucose fit in? // J Clin Endocrinol Metab. 2011 Aug; 96(8): 2367-76.

244. Risso A, Mercuri F, Quagliaro L et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281: E924-E930.

245. Rizzoni D, Porteri E, Guelfi D, et al. Structural alterations in subcutaneous small arteries of normotensive and hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation. 2001; 103: 1238 -1244.

246. Roberts LJ, Morrow JD. Measurement of F2-isoprostanes as an index of oxidative stress in vivo // Free Radic Biol Med. 2000; 28(4): 505-13.

247. Rodbard D. Interpretation of continuous glucose monitoring data: glycemic variability and quality of glycemic control // Diabetes Technol Ther. 2009; 11 Suppl 1: 55-67.

248. Rodier F, Campisi J. Four faces of cellular senescence // J Cell Biol. 2011; 192(4): 547-556.

249. Sabater-Lleal M, Huang J, Chasman D. Multiethnic meta-analysis of genome-wide association studies in >100 000 subjects identifies 23 fibrinogen-associated Loci but no strong evidence of a causal association between circulating fibrinogen and cardiovascular disease // Circulation. 2013 Sep. 17; 128(12): 1310-24.

250. Safar ME, Czernichow S, Blacher J. Obesity, arterial stiffness and cardiovascular risk // J Am Soc Nephrol. 2006; 17: S109-S111.

251. Sako H, Miura S, Kumagai K, et al. Associations between augmentation index and severity of atheroma or aortic stiffness of the descending thoracic aorta by transesophageal echocardiography // Circ J. 2009; 73: 1151-1156.

252

253

254

255

256