Ригидность артериальной стенки в популяционном исследовании: детерминанты и связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Иванов, Сергей Владимирович

• Иванов, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванов, Сергей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Физиологическое и прогностическое значение артериальной ригидности. Факторы, влияющие на жесткость сосудистой стенки и способы ее оценки

1.1 История вопроса

1.2 Физиологические, клеточные и морфологические аспекты сосудистого ремоделирования

1.3 Основные показатели сосудистой эластичности

1.4 Способы оценки эластических свойств сосудов

1.5 Методика фотоплетизмографии

1.6 Диагностическое и прогностическое значение определения сосудистой эластичности. Влияние различных факторов на артериальную ригидность

1.6.1 Возрастные аспекты сосудистого ремоделирования

1.6.2 Артериальная гипертензия и сосудистое ремоделирование

1.6.3 Возможности терапевтической коррекции артериальной ригидности

1.6.4 Жесткость сосудистой стенки и атеросклероз

1.6.5 Жесткость сосудистой стенки, гипергликемия и сахарный диабет

1.6.6 Межпопуляционные и межрасовые различия

1.6.7 Курение и сосудистая эластичность

1.6.8 Алкоголь и сосудистая жесткость

1.6.9 Жесткость сосудистой стенки при хронической почечной недостаточности

1.6.10 Особенности питания и сосудистая жесткость

1.6.11 Другие факторы влияющие на эластические свойства артерий

1.6.12 Частота сердечных сокращений

1.6.13 Наследование

1.6.14 Физическая активность

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1 Объект исследования

2.2 Основные и дополнительные методы обследования

2.2.1. Фотоплетизмография

2.2.2 Эпидемиологические методы

2.2.3. Статистические методы

ГЛАВА 3. Результаты исследования. Показатели жесткости сосудистой стенки в мужской популяционной выборке: распределение; референсные критерии; связь с факторами риска, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом

3.1 Жесткость сосудистой стенки, популяционное распределение и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

3.2 Влияние различных факторов риска ССЗ на жесткость сосудистой стенки и отражение пульсовой волны

3.3 Связь показателей жесткости сосудистой стенки с возрастом

3.4 Показатели жесткости сосудистой стенки и артериальная гипертензия

3.5 Уровень глюкозы крови, сахарный диабет и жесткость сосудистой стенки

3.6 Связь показателей жесткости сосудистой стенки с ИБС по

эпидемиологическим критериям

4 ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов. Артериальная ригидность и ее детерминанты в популяции

4.1 Связь артериальной жесткости с возрастом

4.2 Артериальное давление и артериальная гипертензия

4.3 Курение

4.4 Глюкоза крови и сахарный диабет

4.5 Холестерин

4.6 Связь с ишемической болезнью сердца

4.7 Связь с индексом массы тела

4.8 Связь с частотой сердечных сокращений

4.9 Связь с алкоголем

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ. Список работ опубликованных по теме диссертации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ригидность артериальной стенки в популяционном исследовании: детерминанты и связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно - сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в современном мире. Первичная профилактика проводимая в общей популяции доказала свою эффективность, однако, ее внедрение остается недостаточным. Несмотря на то, что многие факторы риска ССЗ хорошо изучены, постоянно ведется поиск дополнительных индикаторов риска развития неблагоприятных событий еще до возникновения клинических проявлений заболевания или осложнений. Выделение из общей популяции группы пациентов высокого риска позволяет сделать профилактические мероприятия менее дорогими и более эффективными.

В этом направлении просматриваются два подхода, не противоречащие, но дополняющие друг друга. С одной стороны, разрабатываются и совершенствуются протоколы многофакторной оценки известных факторов риска [223]. С другой стороны, усилия концентрируются на разработке инструментальных методов выявления субклинических форм сердечно-сосудистых заболеваний [135]. Преимуществом второго подхода является возможность оценивать динамику патологических процессов и эффективность лечебных мероприятий. Кроме того, использование количественных показателей позволяет объективизировать результаты исследования. С учетом данных преимуществ, разработка новых инструментальных способов оценки структурно-функциональных свойств сосудистой стенки приобретает все большую актуальность.

Структурные и функциональные свойства сосудистой стенки изменяются с возрастом, и на ранних стадиях ССЗ [44]. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению баланса медиаторов сокращения и расслабления сосуда и повышению сосудистого тонуса. Длительное существование эндотелиального дисбаланса способствует гиперплазии и

гипертрофии гладкомышечных клеток, утолщению медиального слоя и нарушению эластических свойств сосуда.

Накопление данных, свидетельствующих о важности фактора артериальной ригидности в процессе сердечно-сосудистого ремоделирования, поддерживает высокий интерес к изучению данного научного направления в кардиологии [115, 175]. Нарушение демпфирующей функции артерий при снижении их эластичности, вызывает ускорение отраженной волны, увеличение постнагрузки на сердце, гипертрофию миокарда левого желудочка (ЛЖ), ухудшение коронарной перфузии. Увеличение ригидности крупных артерий и ускорение отраженной пульсовой волны являются определяющими патофизиологическими факторами повышеного пульсового давления, а увеличение механического стресса сосудистой стенки в условиях снижения ее эластичности способствует дальнейшему повреждению эндотелия, развитию артериосклероза и локализованного атеросклероза [7, 98]. Кроме того, повышение жесткости артериальной стенки в настоящее время рассматривается в числе индикаторов прогноза исходов ССЗ [200]. Основными факторами риска ССЗ являются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, курение, ожирение, сахарный диабет (СД), инсулинорезистентность, низкая физическая активность, наследственная отягощенность, старший возраст, и ряд других факторов [11; 42]. В свою очередь, у пациентов с артериальной гипертензией оценка сосудистой жесткости рекомендована для определения уровня риска [8]. В то же время, имеющиеся данные о влиянии распространенных факторов риска ССЗ на параметры сосудистой жесткости во многом разноречивы, что, вероятно, обусловлено использованием разных техник и локализации оценки параметров артериальной ригидности, различием изучаемых групп или популяционных выборок, их объемом.

В настоящее время разработаны различные методы оценки артериальной ригидности находящиеся на разном уровне обоснования,

внедрения и доступности [26; 38]. Некоторые из них дороги, требуют сложного оборудования и высокоспециализированного персонала. В качестве «золотого стандарта» рассматривается определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). В частности, СРПВ может определяться ультразвуковым методом в исследовательской и клинической практике. Вместе с тем, существует потребность в более простых, дешевых, оператор-независимых методиках, позволяющих оценивать общее состояние артерий как резистивного, так и мышечного типов. В ряду перспективных методов рассматриваются аппланационная тонометрия и фотоплетизмография. В предыдущих исследованиях показана корреляция фотоплетизмографического индекса жесткости 81 с СРПВ, а также доказана хорошая воспроизводимость получаемых результатов [182].

Таким образом, параметры артериальной ригидности могут рассматриваться в качестве индикатора сосудистого возраста, фактора прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, индикатора прогноза и одной из целей терапевтического воздействия [22, 31]. Вместе с тем, предстоит выяснить влияние основных физиологических и поведенческих факторов на эластические свойства артерий, отработать методические подходы к изучению артериальной ригидности и обеспечить внедрение методик в широкую клиническую практику. В связи с этим, фотоплетизмография может использоваться в качестве простого и недорогого метода оценки артериальной ригидности в популяции для исследования детерминант повышения жесткости сосудистой стенки и ее связи с ССЗ, а также для выявления лиц высокого риска нуждающихся в активной кардиоваскулярной профилактике при массовых обследованиях населения.

Цель исследования:

Изучить показатели жесткости сосудистой стенки с помощью метода фотоплетизмографии, детерминанты их повышения и связь с ССЗ в популяционной выборке.

Задачи исследования

1. Рассчитать средние уровни и референсные нормативы показателей индекса жесткости (81) и индекса отражения (Ш) дигитального объемного пульса по данным фотоплетизмографии в популяционной выборке мужчин 45-69 лет, жителей города Новосибирска.

2. Определить детерминанты жесткости сосудистой стенки в популяционном исследовании.

3. Оценить изменения показателей жесткости сосудистой стенки при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарном диабете в мужской популяции 45-69 лет.

Научная новизна исследования:

1. Показатели жесткости сосудистой стенки по данным фотоплетизмографии впервые изучены в популяционной выборке мужчин 45-69 лет г. Новосибирска и определены референсные критерии индекса жесткости (81 < 9,0 м/с) и индекса отражения (Ш < 80%).

2. Впервые на отечественном уровне определены популяционные детерминанты фотоплетизмографических индексов жесткости и отражения и их возрастная динамика в мужской выборке.

3. Впервые в Российской популяции показано, что успешный контроль артериального давления ассоциируется с нормальными показателями сосудистой жесткости 81 и Ш. У нормотоников с высоким нормальным артериальным давлением (АД) показано увеличение индекса отражения Ш при отсутствии изменения индекса жесткости 81 крупных сосудов.

4. Подтверждена ассоциация индекса жесткости 81 с наличием АГ, ИБС и СД.

Положения, выносимые на защиту:

1. Средние значения фотоплетизмографических индексов и Ш в мужской популяционной выборке Новосибирска соответствуют показателям, полученным в большинстве исследований других популяций. Референсные нормативные значения и Ш в группе практически здоровых лиц в изучаемой выборке составили Б1< 9,0 м/с и М< 80%.

2. Индекс жесткости 81 у обследованных мужчин увеличивается с возрастом. Детерминантами в популяционной мужской выборке являются возраст, уровни систолического артериального давления (САД), глюкозы крови и курение. Увеличение 81 ассоциируется с АГ, СД и ИБС. Эффективный контроль АГ ассоциируется с нормальными значениями индекса жесткости 51.

3. Индекс отражения Ш достоверно возрастает у мужчин старше 60 лет. Детерминантами Я1 являются САД и частота сердечных сокращений (ЧСС). Эффективный контроль АД ассоциируется с более низкими значениями индекса отражения Ш.

Практическая значимость работы:

1 Разработанные условные нормативы оценки показателей артериальной ригидности и Ш среди мужчин 45-69 лет могут быть использованы при оценке возрастных изменений артериальной ригидности в амбулаторно-клинической практике.

2 Полученные данные о нормальных значениях показателей 81 и Ш при адекватной гипотензивной терапии и нормальных значениях 81 при лечении больных с сахарным диабетом могут служить дополнительным критерием эффективности проводимого лечения и могут быть использованы в практической работе ЛПУ кардиологического и терапевтического профиля, а также диагностических отделений.

3 Повышение индекса отражения Ш у лиц с высоким нормальным АД, вероятно, может служить ранним предвестником развития АГ, что

применимо к использованию в кардиологической и терапевтической практике.

Лично автором было проведено фотоплетизмографическое исследование. Обработка и анализ данных проводился при консультативной поддержке старшего научного сотрудника ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН - к.б.н. Веревкина Е.Г.

Внедрение

Результаты диссертации явились фрагментом госбюджетной темы ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН № 040 «Эндотелиальная дисфункция, нелипидные маркеры атеросклероза и их роль в развитии терапевтических заболеваний" 2006-2008 гг. Материалы и выводы диссертации используются в работе клиники ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН и в процессе преподавания на кафедре терапии ФПК и ППВ ФГОУ ВПО НГМУ.

Основные результаты исследования доложены: дважды на заседаниях общества врачей функциональной диагностики (Новосибирск, 2006, 2007); Всероссийской конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); объединенном митинге Международного Общества Гипертонии (22-й) и Европейского Общества Гипертензии (18-й) (Берлин, 2008); XII конгрессе Европейской ассоциации эхокардиографии (Лион, 2008); 1-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск,2005); конгрессе Европейского общества кардиологии (Мюнхен, 2008); симпозиуме «Новые возможности оценки артериальной ригидности - раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний» XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010); VI Съезде специалистов ультразвуковой диагностики Сибири (Новосибирск, 2012).

ГЛАВА 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЖЕСТКОСТЬ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И СПОСОБЫ ЕЕ ОЦЕНКИ

1.1 История вопроса

Исследование пульса на лучевой артерии всегда являлось важной и неотъемлемой частью физикального обследования. Метод диагностики по пульсу возник за много веков до нашей эры. Среди дошедших до нас литературных источников, самыми древними являются труды Китайского и Тибетского происхождения. Однако, исследованием пульса занимались не только на Востоке и в Индии. Просвещенные врачи Древнего Рима и Греции создавали свои школы и учения о пульсе. Пульсовую диагностику также использовали Гален, Гиппократ, Геродот и Авиценна. Последователь Гиппократа Герофил Халкедонский полагал, что при помощи пульса можно проводить диагностику и предвидеть возникновение заболеваний. Именно ему принадлежат термины "систола" и "диастола". В I веке нашей эры в Римской империи врач Архиген выделял четыре такта пульса и предложил свою классификацию пульса по продолжительности диастолы, характеру движений сосуда, тонусу давления, силе пульсового удара, времени покоя, состоянию стенки сосуда, ровности, правильности, полноте, густоте и ритму. Клавдий Гален написал о пульсе 7 книг, выделял 27 видов пульса, каждый вид делил еще на три разновидности. Врач Архиматей из Салерно описал методику пальпации пульса, используемую и в настоящее время.

Однако «золотой эрой» в исследовании пульса стал 19 век. Это случилось после изобретения сфигмографа Marey E.J. позволившего на новом уровне интерпретировать характер пульсовых волн. Усовершенствовав сфигмограф, Mahomed F.A. отметил значимые различия в форме пульсовых волн при увеличении возраста и при артериальной гипертензии. Young Т. (1808),

Poiseuille J.L. (1840), Moens A.I. (1878) и Korteweg D.J. (1878) разработали гидравлическую и эластическую теории. Тем не менее, клиническое значение эластичности артериальной стенки оставалось до конца не выясненным. В 1986 году Riva-Rocci S. изобрел ртутный сфигмоманометр, а в 1905 году Короткое Н.С. применил аускультативный метод измерения артериального давления. После этих событий внимание врачей надолго сконцентрировалось на показателях систолического и диастолического артериального давления, то есть «предельных» характеристиках пульса. Использование простых манометров взамен сложных расчетов требующихся при оценке пульсовых волн надолго вытеснило анализ пульсовой волны из клинической практики, а изучение эластических свойств сосудистой стенки вплоть до начала 20 века отошло на второй план.

Развитие технологий в 20 веке дало новый толчок для исследования пульсовой волны. Этому также способствовало понимание того, что повышение артериального давления приводит к развитию сердечнососудистых заболеваний и поражению органов мишеней не у всех лиц. В 1922 г. Bramwell S.C. и Hill A.V. выдвинули гипотезу о том, что суррогатным маркером артериальной ригидности является пульсовое давление. В 1928 году Лангом Г.Ф. было сделано заключение о том, что СРПВ является наиболее обоснованным и надежным способом определения эластичности аортальной стенки. Отечественные разработки в области изучения артериальной ригидности связаны с именем H.H. Савицкого, который в 1935 г. создал оригинальный прибор — механокардиограф, сочетавший в себе тахоосциллограф, и сфигмограф, и позволявший получать данные не только об артериальном давлении, но и о скоростях распространения пульсовой волны по артериям эластического и мышечного типов. Исследуя параметры гемодинамики, Савицкий H.H. вывел формулу определения скорости пульсовой волны. Позже, в рамках проведения Фрамингемского исследования, была показана важность определения артериальной ригидности, как одного из маркеров сердечно-сосудистого риска.

Долгое время повышение систолического давления рассматривалось лишь как индикатор силы сердечных сокращений, а наибольшее внимание уделялось диастолическому АД. Вплоть до начала 90-х годов диастолическое АД расценивалось как основной ориентир при диагностике артериальной гипертонии, оценке ее тяжести и эффективности лечения. Однако, проведенные в последующем эпидемиологические исследования продемонстрировали зависимость сердечно-сосудистого риска не только от диастолического, но и от систолического АД [214].

Более того, появились данные о том, что повышение систолического АД, являющегося маркером артериальной ригидности, имеет едва ли не основное значение для прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений. В 1997 г. (ОНК VI) и 1999 г. (ВОЗ) систолическое артериальное давление заняло равное с диастолическим положение в официальных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии [99]. Позднее, в исследованиях ASCOT и CAFÉ (2005г) было доказано, что степень снижения центрального, а не периферического давления, является определяющим фактором в уменьшения риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией и может влиять на выбор лекарственной терапии [16,118].

Понимание того, что простое определение артериального давления на плечевой артерии не в полной мере отражает центральное артериальное давление, изменило стратегию оценки тяжести сердечно-сосудистых заболеваний, в сторону тщательного поиска поражения органов-мишеней. При этом, сосудистая стенка стала рассматриваться в качестве еще одной «мишени». Также это послужило стимулом к разработке новых методологических подходов к оценке эластических характеристик артерий позволявших, в перспективе, предвидеть угрозу сосудистых осложнений. Естественным продолжением развития сфигмографа в 20 веке явилось появление васкулографа, а позже и других методов оценки сосудистой

ригидности с помощью ультразвука, магнито-резонансной томографии, аппаланационной тонометрии и фотоплетизмографии.

Таким образом, в результате длительного научного осмысления роли артериальной ригидности в патогенезе ССЗ, к концу 20 века сформировалось представление о сосудистой жесткости, как о важном звене сердечнососудистого континуума, чему в немалой мере способствовало появление ряда относительно простых и точных инструментальных методик. Вместе с тем, определение артериальной жесткости до сих пор не стало рутинным в повседневной врачебной практике, что объясняется недостаточностью данных по некоторым аспектам, а также существованием ряда научных, методологических и организационных проблем.

1.2 Физиологические, клеточные и морфологические аспекты сосудистого ремоделирования

Жесткость артерий определяется как способность артериальной стенки к сопротивлению растяжению под воздействием потока крови [41]. Эластические свойства артерий различны в разных отделах артериального русла, что обусловлено гетерогенностью молекулярной, клеточной и гистологической структуры артериальных стенок. Проксимальные артерии более эластичны, а дистальные артерии более ригидны. Так скорость распространения пульсовой волны у человека составляет 4-5 м/с в восходящем отделе аорты, 5-6 м/с в брюшной аорте и достигает 8-9 м/с в подвздошных артериях [41, 204]. Существует так называемый феномен усиления, согласно которому пульсовая волна, продвигаясь по артериальному дереву, прогрессивно увеличивает амплитуду от центра к периферии. Это происходит из-за того, что точек отражения на периферии больше, а скорость пульсовой волны выше, так как дистальные сосуды более ригидные. Поэтому давление в плечевой артерии не может точно отражать давление в аорте и в сонных артериях. Систолическое и пульсовое АД на

периферии обычно выше, чем в аорте [2]. Различие между давлением в плечевой артерии и в аорте особенно выражено у молодых пациентов, у которых центральные артерии обычно более эластичные, чем периферические [135]. Данное обстоятельство может иметь клиническое значение, влияя на обоснованность терапевтического воздействия, с учетом того, что кровообращение в левом желудочке, мозге и почках определяется именно центральным, а не периферическим давлением.

Процесс ремоделирования сосудов приводит к нарушению основных сосудистых функций - проводящей (транспортной) и демпфирующей. Проводящая функция обеспечивает доставку адекватного количества крови к периферическим тканям в соответствии с их потребностями и определяется шириной просвета сосуда. Нарушение проводящей функции связано с сужением или окклюзией сосуда, что приводит к нарушению перфузии тканей ниже места окклюзии и является причиной острых сосудистых катастроф. Демпфирующая функция обеспечивается эластическими свойствами артерий и направлена на гашение колебаний давления крови создаваемого сердцем. Демпфирование обеспечивает передачу относительно стабильного давления крови периферическим тканям. Кроме того, часть энергии производимой сердцем во время систолы аккумулируется в стенках сосудов и расходуется во время диастолы. Нарушение демпфирующей функции возникает при увеличении жесткости артериальной стенки, которая зависит от сосудистого тонуса и структуры стенок артерий.

Увеличение сосудистой жесткости приводит к увеличению скорости отраженной волны - еще одного важного фактора, оказывающего существенное влияние на функционирование сердечно-сосудистой системы. В нормальных физиологических условиях пульсовая волна, возникающая в момент выброса очередной порции крови из сердца, достигает мелких ветвей сосудистого русла и, отражаясь от любой из бифуркаций артериального дерева, возвращается обратно к сердцу, достигая корня аорты в период диастолы. Учитывая то, что кровоток через коронарные артерии

осуществляется именно в диастолу, отраженная волна в норме способствует продвижению крови по коронарным артериям. Однако при увеличении жесткости сосудистой стенки, отраженная волна двигается гораздо быстрее и, возвращаясь к сердцу еще в период систолы, наслаивается на прямую волну. Ускорение отраженной волны увеличивает систолическое давление в восходящей аорте, повышает постнагрузку на сердце, а также способствует ухудшению коронарного кровотока. Отсутствие демпфирующей поддержки в период диастолы обуславливает, характерное для ригидных сосудов, низкое диастолическое артериальное давление. Это еще больше ухудшает коронарную перфузию и может вызывать субэндокардиальную ишемию. И, наконец, гипертрофия миокарда левого желудочка, возникающая вследствие повышения постнагрузки, способствует дальнейшему усугублению коронарного дефицита, а также ассоциируется с нарушением диастолической функции левого желудочка [9]. В ряде исследований было показано, что процессы сосудистого и кардиального ремоделирования идут параллельно, а снижение сосудистой податливости коррелирует с развитием гипертрофии левого желудочка [150]. Еще одним неблагоприятным следствием снижения сосудистой эластичности является увеличение давления на сосудистую стенку, что способствует повреждению эндотелия. Изменения сосудистой архитектоники, возникающие вследствие тех или иных факторов, наиболее выражены в артериях эластического типа, но могут затрагивать также артерии не подверженные атеросклерозу, например, плечевую артерию.

Различают варианты гипотрофического, эутрофического и гипертрофического ремоделирования, в зависимости от массы ткани образующей сосудистую стенку [49]. Так, гипертрофической ремоделирование всегда связано с гипертрофией или гиперплазией сосудистой стенки и увеличением массы экстрацеллюлярного матрикса. Гипотрофическое ремоделирование сопровождается уменьшением массы материала составляющего сосудистую стенку. Эутрофическое ремоделирование представлено неизменным количеством сосудистого

материала и возникает вследствие нарушения нормальной структуры или же из-за сочетания процессов гиперплазии и апоптоза.

В резистивных сосудах различают также внутренний и наружный типы ремоделирования. Для внутреннего варианта характерно увеличение толщины медиального слоя по направлению к центру сосуда, что сопровождается уменьшением его просвета. Для наружного варианта ремоделирования характерен эксцентрический рост гладкомышечных клеток медии, не сопровождающийся уменьшением просвета сосуда. Имеются данные о том, что для мягкого течения артериальной гипертензии характерно внутреннее эутрофическое ремоделирование не сопровождающееся существенным увеличением жесткости сосудистой стенки, а для симптоматических гипертензий характерно внутреннее гипертрофическое ремоделирование. Изменения сосудов, которые возникают у пожилых, чаще соответствуют гипотрофическому типу ремоделирования. Разные типы ремоделирования могут по-разному влиять на проводящую и демпфирующую функцию артерий.

Процесс ремоделирования сосудов можно условно разделить на стадию функциональных и стадию морфологических изменений [49, 121]. Общим пусковым фактором, инициирующим сосудистое ремоделирование, является нарушение функции эндотелия и повышение сосудистого тонуса [121]. Сегодня нет единого мнения относительно того, возникает ли дисфункция эндотелия первично или же является следствием «старения» эндотелия из-за длительно существующих повреждающих факторов. Механизмы, которые лежат в основе эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии, аналогичны механизмам, имеющим место при естественном старении, но наступают они в более раннем возрасте [215].

Экстрацеллюллярный матрикс стенки сосуда состоит из коллагена, эластина, гликопротеинов и протеогликанов. Основными компонентами, определяющими эластические свойства крупных артерий, являются эластиновые и коллагеновые волокна. При низком и нормальном давлении

жесткость сосудистой стенки обеспечивается эластиновыми волокнами, а при высоком давлении - коллагеновыми. Относительное содержание коллагеновых и эластиновых волокон является динамическим процессом продукции и деградации. Нарушение регуляции этого баланса, в основном на фоне стимуляции воспаления приводит к гиперпродукции абнормального коллагена и уменьшению содержания нормального эластина, что, в конечном итоге, приводит к увеличению жесткости сосуда [73].

Содержание в сосудистой стенке коллагена и эластина - белков, наиболее тесно связанных с конструкционной прочностью и эластичностью сосуда, регулируется металл опротеиназами. Металлопротеиназы могут вызывать деградацию экстрацеллюлярного матрикса, нарушая выработку коллагена и эластина. При воздействии на стенку сосуда иммунологического стресса, воспалительные клетки, такие как полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги начинают воспроизводить различные металлопротеиназы и эластазы. Активность этих ферментов регулируется экспрессией генов, активностью плазмина, и тромбина. Угнетение выработки металлопротеиназ тканевыми ингибиторами обеспечивает баланс этого динамичного процесса. Увеличение содержания некоторых других молекул, таких как, хондроитин сульфат, гепарин и фибронектин также может приводить к увеличению артериальной ригидности [167]. Кроме того в процессе сосудистого ремоделирования могут участвовать некоторые гормоны. Ангиотензин II стимулирует образование коллагена, запускает процесс сосудистого ремоделирования и гипертрофии сосудистой стенки, угнетает чувствительность сосудистой стенки к вазодилатирующим факторам, уменьшает синтез эластина, что, в итоге увеличивает напряжение сдвига. Альдостерон также способствует повышению сосудистой жесткости, стимулируя рост гладкомышечных клеток сосудов, способствуя гипертрофии, фиброзу и экспрессии фибронектина, а также провоцируя повышение артериального давления посредством стимуляции выработки минералокортикоидов и вазопрессина. Существует также гипотеза, о том, что

первичное нарушение микроциркуляции в системе vasa vasorum может способствовать снижению сосудистой эластичности [125]. Утолщение сосудистой стенки приводит к механическому повреждению эндотелиальной выстилки сосуда избыточным давлением, что предрасполагает сосуды к развитию атеросклероза за счет активации клеточного апоптоза.

В отличие от крупных артерий, податливость артерий мышечного типа среднего калибра в меньшей степени изменяется при увеличении возраста [189] и при наличии АГ [109]. Гладкомышечная мускулатура артерий среднего и мелкого калибра обуславливает меньшее изменение их диаметра по сравнению с артериями эластического типа [189], а, следовательно, меньшую степень дегенерации эластиновых компонентов сосудистой стенки, возникающую в результате пульсатильных колебаний. Рост пульсового давления после 60 лет вызывает нарастание амплитуды пульсовой волны, что в сочетании с недостаточным приростом периферического сопротивления может приводить к увеличению передачи пульсатильной энергии в микроциркуляторное русло и нарушению кровообращения в различных органах, особенно, таких саморегулирующихся системах, как почки, повышению почечной клубочковой фильтрации, протеинурии, отекам [181], увеличению синтеза ренина. При этом, ткани с высоким сосудистым сопротивлением, такие как скелетная мускулатура, менее чувствительны к пульсатильным баротравмам.

Особенно важную роль в регулировании сопротивления току крови выполняет собственный тонус артериол [113]. Повышение базального тонуса мелких артерий и артериол при артериальной гипертензии носит компенсаторный характер и призвано защищать капиллярное русло от избыточного давления и обеспечивать стабильное кровоснабжение органа. Сосудистый тонус регулируется эндотелием через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, а также благодаря местной иннервации. Эндотелий также обеспечивает баланс между ингибированием и стимуляцией факторов роста клеток.

Стабилизация повышенного артериального давления приводит к тому, что со временем фактора вазоконстрикции становится недостаточно для обеспечения стабильной перфузии тканей и процесс начинает переходить в стадию морфологических изменений. Длительное существование эндотелиального дисбаланса вызывает увеличение массы гладкомышечных клеток сосудистой стенке, преобладание синтеза коллагеновых волокон, кальциноз медиального слоя, фиброз интимы. Гипертрофия мышечных клеток приводит к увеличению степени вазоконстрикции при воздействии нейрогормонов и дальнейшему росту периферического сосудистого сопротивления. Комплекс вышеперечисленных факторов приводит к снижению эластичности артериальных сосудов, что способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертензии. При этом, более проксимальные артерии мышечного типа, обладающие относительно меньшим тонусом, как правило, подвергаются гипертрофическому ремоделированию, а более мелкие артериолы подвергаются эутрофическому типу ремоделирования [185].

Увеличение активности симпатической нервной системы также является одним из факторов сердечно-сосудистого ремоделирования и становления артериальной гипертензии. Повышение сердечно-сосудистого риска в результате повышения симпатического тонуса является следствием негативных метаболических, трофических, гемодинамических и реологических изменений. Значение вегетативного дисбаланса усиливается при сопутствующих метаболических нарушениях, таких как инсулинорезистентность и гиперлипидемия, а также при курении [50].

Обобщая вышесказанное, в качестве основных направлений сосудистого ремоделирования можно рассматривать атеросклероз и артериосклероз - процессы, приводящие к расстройству проводящей и демпфирующей функций артерий. Жесткость сосудистой стенки в различных отделах артериального дерева определяется, эндотелием, эластической тканью медиального слоя и гладкомышечной мускулатурой. Длительное

воздействие неблагоприятных факторов, основным из которых является артериальная гипертензия, приводит к снижению эластичности аорты, постепенному повышению базального сосудистого тонуса и стойкому увеличению периферического сосудистого сопротивления [162]. Снижение эластичности сосудов, является следствием сложных динамических клеточных, гуморальных, физиологических механизмов и приводит к целому ряду патологических изменений, формирующих порочный круг, и способствующих стабилизации артериальной гипертензии, кардиальному ремоделированию и развитию локализованного атеросклероза. Процессы ремоделирования центральных и периферических артерий имеют особенности, обусловленные, в основном, анатомической структурой сосудов и их физиологической ролью. Так изменения в периферических артериальных сосудах на ранних стадиях артериальной гипертензии можно рассматривать в качестве фактора ауторегуляции, защищающего периферические ткани от пульсатильных баротравм в условиях повышенного артериального давления [171].

1.3 Основные показатели сосудистой эластичности

Основные показатели, характеризующие эластические свойства сосудов тесно связаны между собой [175; 190].

Податливость (С) определяют как отношение изменения диаметра (площади, объема) (AD) к изменению давления (АР).

С = AD/AP (cm/mm Hg)

Показатель податливости характеризует буферные свойства артериальной стенки, зависит от калибра артерии и наиболее высок в малых артериях.

Растяжимость (Di) -это отношение податливости (С) к начальному диаметру. Показатель растяжимости характеризует эластические свойства сосуда.

(ЭО = С/В =АБ/АРхБ (тш Hg где АО/АР - податливость, а Б - начальный диаметр сосуда. Жесткость сосудистой стенки - это показатель, обратный значению растяжимости.

Модуль эластичности - отражает изменение АД, теоретически необходимое для увеличения диаметра сосуда на 100 % относительно исходного диаметра.

Еш = (АР хБ)/ ДБ (тш ВД, где (АО) - изменение диаметра (площади), (АР) - изменение давления, Э - исходный диаметр.

Модуль прироста эластичности или модуль Юнга - это эластический модуль на единицу площади. Характеризует внутренние эластические свойства сосуда, не зависящие от его геометрии. Отражает давление на квадратный сантиметр, теоретически необходимое для увеличения диаметра сосуда на 100 % от исходного.

Е = (АР хВу (АОх Ь) (тш ^/ст), где (АБ) - изменение диаметра (площади), (АР) - изменение давления, Б - исходный диаметр, Ь - толщина стенки.

Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) - показатель отражающий геометрию и эластические свойства сосуда. Скорость распространения пульсовой волны (Р\¥У), рассчитывается по формуле:

Р\УУ= Е11/2гр ^тАО, где Е - модуль Юнга или модуль прироста эластичности; г - радиус; 11 - толщина сосудистой стенки; р - плотность жидкости.

Чем выше СРПВ тем менее эластичен сосуд. СРПВ увеличивается с возрастом, так как эластичность сосуда с возрастом снижается (более высокий модуль Юнга). При повышении артериального давления СРПВ также увеличивается. Это связано с тем, что растяжение сосуда при низком давлении обеспечивается эластическими волокнами, в то время как при высоком АД растяжение сосуда осуществляется за счет более упругих

коллагеновых волоком, модуль прироста эластичности, у которых значительно выше.

Индекс прироста (augmentation index) может быть рассчитан при регистрации пульсовой волны на центральных (сонных) артериях или на периферических (лучевых) артериях. Пульсовая кривая получается обычно с помощью метода сфигмографии.

Центральный индекс прироста рассчитывают по кривой пульса как процентное отношение прироста давления к пульсовому давлению. Прирост давления рассчитывают как разницу давлений в области второго систолического пика кривой, (появляющимся в результате отражения пульсовой волны) и первого пика пульсовой кривой (вызванным сердечной систолой) [6].

Периферический индекс прироста рассчитывают как отношение позднего систолического давления к раннему систолическому давлению.

Индекс жесткости - вычисляется как отношение величины логарифма (САД/ДАД) к относительному изменению диаметра артерии.

С1 = InW

(Dd-Ds)/Dd'

где Dd - диастолический диаметр, Ds - систолический диаметр 1.4 Способы оценки эластических свойств сосудов

Изучение свойств артерий сопряжено с серьезными трудностями, связанными с нелинейностью эластических свойств сосудов, наличием мощных адаптационных механизмов регуляции, а также с невозможностью экстраполировать свойства отдельно взятого отрезка сосудистого русла ко всему артериальному дереву.

Предложены различные способы оценки эластических свойств крупных сосудов [175; 28]. Некоторые из них дороги, требуют дополнительного оборудования, и высокоспециализированного персонала.

На практике используются 3 основные принципа оценки артериальной ригидности [180].

Один из них основан на измерении диаметра артерий в зависимости от колебаний артериального давления связанных с сердечным циклом с помощью ультразвука или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Данный подход основан на определении локальной жесткости сосуда. Наиболее доступны для исследования колебаний диаметра сонные артерии. Ультразвуковое исследование является широко используемым методом для неинвазивного определения эластических свойств артериальной стенки. МРТ обладает более высокой точностью, по сравнению с ультразвуковым исследованием, однако стоимость и трудоемкость данного вида исследований несравненно выше.

Другой подход основан на определении скорости распространения пульсовой волны. Скорость распространения пульсовой волны напрямую зависит от эластических свойств сосуда. Она увеличивается при повышении жесткости сосудистой стенки и рассчитывается как время, за которое пульсовая волна проходит определенный участок сосудистого русла. Ультразвуковой метод - один из наиболее распространенных способов регистрации пульсовых волн. В рекомендациях Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского общества кардиологии (ESC) (2007) по проблеме артериальной гипертензии и в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ параметры жесткости сосудистой стенки (ЖСС) рассчитываемые с помощью метода определения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) были включены в число тестируемых при поиске субклинического поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии, а также в число факторов, серьезно влияющих на прогноз у пациентов с АГ [8; 14]. Пороговым значением для определения группы лиц повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений признается значение СРПВ > 12 м/с [3]. Для оценки артериальной жесткости обычно используется каротидно-феморальная СРПВ или каротидно-радиальная

СРПВ. Регистрация пульсовых колебаний может осуществляться не только ультразвуковым методом, но и с помощью аппаланационной тонометрии или объемной сфигмографии [38].

Методическими проблемами при определении СРПВ являются зависимость получаемых показателей от уровня АД и ЧСС у обследуемого, различия в подходах при проведении обследования и зависимость нормативных показателей у различных производителей оборудования. Использование периферических регистрирующих датчиков может приводить к разбросу получаемых значений за счет колебаний сосудистого тонуса артерий мышечного типа. Для того чтобы уменьшить вариабельность результатов предлагается проводить исследование в стандартных условиях.

Еще один принцип оценки артериальной ригидности основан на анализе контура пульсовой волны получаемой путем регистрации осцилляций с помощью манжеты низкого давления (аппланационная тонометрия) или прохождения инфра-красного излучения через ткани (фотоплетизмография). Установка регистрирующих датчиков в проекции периферических сосудов позволяет оценивать общее состояние артериального русла, с учетом скорости отраженной волны, которая является одним из определяющих факторов центрального АД. Регистрация колебаний артерий мышечного типа позволяет проводить тестирование функции эндотелия. Данные методы также представляют интерес с точки зрения простоты выполнения и доступности.

Таким образом, на сегодняшний день в арсенале исследователей имеется достаточное количество неинвазивных методик для оценки артериальной ригидности, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки. Основные принципы оценки артериальной ригидности основаны на оценке диаметра артерий, расчете СРПВ и анализе контура пульсовой волны.

1.5 Методика фотоплетизмографии

В 1937 году А1пск Нейгшап представил первый «фотоэлектрический плетизмограф» [146]. В то время основной проблемой при регистрации пульсовых колебаний являлась их вариабельность с течением времени, что в значительной степени влияло на стабильность результатов измерений. Методика вновь стала актуальной в конце 20 века в связи с появлением высокочувствительных датчиков и технологий компьютерной обработки сигнала, что позволило обеспечить высокое качество регистрации пульсовых волн и стабильность получаемых результатов.

Метод фотоплетизмографии основан на анализе изменения светопроницаемости тканей в зависимости от их кровенаполнения. Количество света отраженного тканями прямо пропорционально объему крови в исследуемой зоне и зависит от работы сердца, ритмических колебания капиллярного кровотока, а также эластических свойств стенок аорты и периферических сосудов. Фотоплетизмографические датчики представляют собой инфракрасный излучатель, который посылает в палец руки световой поток, рассеивающийся в тканях и регистрирующийся фотоприемником, расположенным рядом с излучателем. Чаще используют две длины волны АЛ = 660 нм - красный свет и А2 = 940 нм - инфракрасный свет. Сигнал с приемника преобразуется, обрабатывается программами и выводится на экран компьютера. Расчет основных параметров фотоплетизмограммы проводится в полуавтоматическом или автоматическом режимах [39].

Пульсовая фотоплетизмограмма состоит из двух пульсовых волн (пиков). Первая волна отражает передачу пульсовой волны от дуги аорты к точке измерения в систолу. Второй пик кривой образуют отраженные пульсовые волны, формирующиеся в различных отделах артериального русла. Амплитуда второй волны определяется интенсивностью отражения пульсовых волн и в большей степени зависит от тонуса мелких мышечных

артерий. Время между прямой и отраженной волнами определяется скоростью распространения пульсовой волны и зависит от механических свойств сосудистого русла на пути ее следования, а также роста обследуемого. По вертикальной оси фотоплетизмограммы определяются амплитудные признаки, а по горизонтальной оси - временные параметры дигитального объемного пульса.

Абсолютные значения не поддаются стандартизации вследствие их вариабельности, поэтому используются относительные показатели (индексы), из которых наиболее важными являются индекс отражения и индекс жесткости. Индекс жесткости оценивает скорость отраженной волны и характеризует эластические свойства артерий аорты. Индекс жесткости при оценке фотоплетизмографической кривой рассчитывается по формуле:

SI = Рост пациента / ATdvp, где AT dvp - интервал времени между двумя систолическими пиками а и b (Digital Volume Pulse Transit Time)

В ходе Фрамингемнского исследования характеристики пульсовой волны были выбраны в качестве одного из тестируемых параметров. В то время отсутствовала возможность детального анализа изменений пульсовой волны, однако ее визуальная оценка выявила корреляцию между изменением формы пульсовой волны с возрастающим риском развития ССЗ [163]. В дальнейшем было показано, что увеличение фотоплетизмографического индекса жесткости SI в репрезентативной популяционной выборке ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистого риска, определяемого на основе шкалы учитывающей традиционные факторы риска (ФР) [143]. Также было показано, что индекс жесткости SI имеет высокую степень корреляции с СРПВ - показателем являющимся на сегодняшний день «золотым стандартом» при оценке артериальной ригидности [182]. При этом, метод фотоплетизмографии является простым и оператор-независимым. Фотоплетизмография в отличие от метода определения СРПВ с помощью ультразвука оценивает общее состояние артерий как резистивного, так и

мышечного типа, так как регистрирующий датчик располагается в проекции дистальных сосудов.

Вторым основным показателем, оцениваемым с помощью фотоплетизмографии, показателем является индекс отражения (Ш) отражающий, преимущественно, тонус мелких артерий. Индекс отражения -рассчитывается как отношение амплитуды 2-го пика пульсовой волны (Ь) к амплитуде первого пика пульсовой волны (а) на кривой отражающей кровенаполнение по формуле:

Ш = Ь / а х 100 %

Ряд исследований выявили корреляцию между показателем И и

сосудистым тонусом, что позволяет оценивать эндотелиальную функцию [21] или изменения сосудистого тонуса на фоне применяемой терапии, [84] а также при отдельных заболеваниях.

Таким образом, фотоплетизмография представляет собой простой и доступный метод неинвазивной оценки системной сосудистой жесткости, основанный на анализе контура пульсовой волны.

1.6 Диагностическое и прогностическое значение определения сосудистой эластичности. Влияние различных факторов на артериальную

ригидность

Повышение артериальной ригидности в настоящее время рассматривается в качестве фактора риска, влияющего на общую и сердечнососудистую смертность, и маркера сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт [14, 69, 74, 76, 77, 92, 155]. Сосудистая жесткость также определяет исходы при заболеваниях почек [92]. Артериальная ригидность ассоциируется с маркерами субклинического поражения органов мишеней [111], что обусловливает интерес к использованию данного показателя для ранней

оценки состояния сердечно-сосудистой системы и динамической оценки влияния лекарственных препаратов на сосудистую эластичность.

В настоящее время известно, что старение сосудов ускоряется в присутствии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет. При этом существуют и другие факторы риска, провоцирующие возрастные изменения эластичности аорты. Основные факторы, нарушающие функцию эндотелия и способствующие развитию сердечно - сосудистых заболеваний известны. Это артериальная гипертония, дислипидемия, курение, ожирение, сахарный диабет, инсулинорезистентность, низкая физическая активность, наследственность, старший возраст, состояние после менопаузы, тромботические факторы, воспалительные факторы (С-реактивный протеин, интерлейкины и др.), повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероной системы (РААС), гомоцистеинемия, прием поваренной соли [14, 133]. К благоприятным факторам относят высокую физическую активность, прием некоторых медикаментозных препаратов (липидснижающих, ингибиторов АПФ (иАПФ), антагонистов кальция и др.), полиненасыщенных жирных кислот, антиоксидантных витаминов. Данные о влиянии различных факторов риска на СРПВ во многом разноречивы, так как часть исследований выполнена в небольших группах больных.

Проведенные исследования показали, что изучение жесткости артерий мышечного типа особенно затруднено, вследствие того, что эластические свойства таких артерий во многом зависят от тонуса сосуда и подвержены значительным спонтанным колебаниям в течение короткого промежутка времени [211]. Это обусловлено специфическим строением сосудов этого типа, анатомической особенностью которых является наличие хорошо развитого слоя гладкомышечных клеток. Эластические свойства крупных сосудов более постоянны, что также обусловлено их анатомическим строением. Артерии эластического типа, выполняющие роль «амортизатора», содержат относительно мало гладкомышечных клеток в своем медиальном

слое и, следовательно, менее подвержены влиянию сосудистого тонуса. В связи с непостоянством эластических свойств артерий мышечного типа, а также активном участии их в ауторегуляторных процесса, более перспективным представляется изучение жесткостных свойств артерий эластического или смешанного типов.

1.6.1 Возрастные аспекты сосудистого ремоделирования

Старение традиционно рассматривается в качестве немодифицируемого фактора риска и ассоциируется с нарушением структурных и функциональных свойств крупных артерий, включая эндотелиальную дисфункцию, изменение диаметра, толщины сосудистых стенок и жесткости сосудистой стенки. В 1930 году На11оск Р. и Наупез Р. отметили, что скорость пульсовой волны увеличивается с возрастом и артериальным давлением. В настоящее время подавляющее большинство исследований подтверждают ускорение пульсовой волны при увеличении возраста вне зависимости от пола [84, 108,159].

Возрастное ремоделирование артерий эластического типа включает в себя также увеличение диаметра сосудов, длины сосудов и появление извитостей [167, 191]. С увеличением возраста происходит нарушение структуры эластической мембраны, ее истончение и фрагментация. Эти изменения более выражены в центральных, чем в периферических артериях [208]. Толщина интимо-медиального слоя (ТИМС) линейно увеличивает примерно в 3 раза между 20-ю и 90 годами даже при отсутствии атеросклеротических бляшек [153]. Посмертные исследования показали, что увеличение ТИМС обусловлено в основном утолщением интимы [123], в том числе в популяциях с низкой частотой атеросклероза. С возрастом увеличивается не только ТИМС, но и разброс значений ТИМС, что говорит о значительной гетерогенности в степени возрастного утолщения интимо-медиального слоя. Возрастное увеличение ТИМС центральных артерий

также сопровождается увеличением их жесткости [126], которое является следствием повторяющихся циклов растяжения и эластического сужения артериальных стенок, что ускоряет фрагментацию и истощение запасов эластина и приводит к накоплению коллагена [191]. Жесткость в дальнейшем может усиливаться в присутствии специфичного гена полиморфизма ответственного за ренин-ангиотензиновую систему [209], что объясняет увеличение пульсового давления. Поэтому у пожилых, в отличие от лиц молодого возраста, центральное давление крови может быть выше, чем давление измеренное на плечевой артерии. Еще одним фактором снижения сосудистой эластичности является нарастание эндотелиальной дисфункции при увеличении возраста. У пожилых лиц повышение жесткости сосудов эластического типа является одним из основных специфических механизмов в патогенезе формирования изолированной систолической артериальной гипертензии [18]. Длина теломеров в настоящее время может толковаться как ткане-специфичный маркер биологического возраста. Когда длина теломеров достигает критического значения, клеточные репликации становятся невозможными, что приводит к остановке деления клеток. Было показано, что длина теломеров имеет обратную ассоциацию с хронологическим возрастом в эндотелиальных клетках сосудов [87, 100]. Вклад теломер-индуцированного сосудистого старения может выходить на первое место у пожилых людей, у которых, как показали последние исследований количество и активность эндотелиальных прогениторных клеток уменьшена, что приводит к возрастному уменьшению регенерационной способности и нарушению ангиогенеза [59].

Несмотря на то, что процессы старения естественным образом приводят к увеличению жесткости сосудов, в возрасте старше 70 лет снижение сосудистой эластичности остается основным предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [69].

1.6.2 Артериальная гипертензия и сосудистое ремоделирование

Повышенная жесткость сосудистой стенки является одновременно и причиной и следствием артериальной гипертензии. Связь повышенной артериальной ригидности с артериальной гипертензией показана в целом ряде исследований, а высокая заболеваемость и смертность при АГ в значительной степени обусловлены артериосклерозом.

Артериосклероз, который часто считается нормальным процессом, сопутствующим старению, значительно ускоряется при артериальной гипертензии. У пациентов с артериальной гипертензией жесткость центральных артерий [80] увеличена по сравнению с нормотензивными субъектами, даже после поправки на возраст. При артериальной гипертензии жесткость сосудистой стенки возрастает не только с повышением степени АГ, но и с увеличением степени риска сердечно-сосудистых осложнений [12], являясь независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [75], заболеваемости и смертности при ИБС [77], смертности от инсультов [76]. Кроме того, жесткость крупных артерий определяет пульсовое давление [37], которое также рассматривается в числе основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и почечных осложнений [46]. Так Paultre F. и д-р Mosca L. проанализировали данные 9 эпидемиологических исследований, охвативших 682 больных с изолированной систолической гипертензией, среднего возраста 63.6 лет, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и не принимающих антигипертензивные препараты. Наиболее мощным предиктором фатального инсульта являлось пульсовое давление, что позволило авторам сделать вывод о том, что при изолированной артериальной гипертензии риск фатального инсульта больше зависит от жесткости стенок крупных артерий, чем от повышенного периферического сосудистого сопротивления [194]. Среднесуточное пульсовое АД является наиболее значимым маркером сосудистого и сердечного ремоделирования при артериальной гипертензии

[5]. Повышение АД при снижении артериальной податливости реализуется посредством двух основных механизмов: за счет уменьшения диастолической отдачи и за счет ускорения отраженной волны [20].

Определение артериальной ригидности особенно важно именно у пациентов с низким риском, определенным по классическим рискометрам. Так параметры артериальной ригидности могут использоваться в качестве дополнительных критериев при дифференциальной диагностике стабильной и лабильной артериальной гипертензии [52]. У таких пациентов определение данного параметра имеет наибольшую предсказательную ценность [77]. Вместе с тем, не менее, актуально изучение сосудистой жесткости в группе лиц высокого риска. Так у пациентов уже страдающих сердечнососудистыми заболеваниями или имеющих высокий риск их развития повышение сосудистой жесткости ассоциировалось с дальнейшим увеличением риска ИБС, инсульта и сердечно-сосудистой смертности [107].

1.6.3 Возможности терапевтической коррекции артериальной ригидности

В настоящее время имеются данные о различной степени влияния разных групп антигипертензивных препаратов на показатели артериальной ригидности. В связи с этим, актуальными являются вопросы о возможности влияния антигипертензивной терапии на параметры сосудистой жесткости и выборе оптимальной стратегии лечения.

Снижение жесткости артерий под влиянием терапии иАПФ и антагонистами к ангиотензин II рецепторам (AAP) объясняется торможением развития коллагеновых волокон, гладкомышечных и эндотелиальных клеток в стенках сосудов. Кроме того, препараты данных групп улучшают функцию эндотелия и оказывают противовоспалительное действие [10]. В исследовании COMPLIOR приняло участие 2187 больных с артериальной гипертензией [202]. В данном исследовании иАПФ периндоприл назначался в виде монотерапии либо в сочетании с индапамидом для достижения

целевых значений АД. В течение 6 месяцев терапии СРПВ достоверно снизилась на 9%, при этом не было выявлено достоверной корреляции между снижением АД и динамикой изменения СРПВ. Данное исследование дало основания предполагать, что уменьшение сосудистой жесткости на фоне проводимой терапии может происходить не только под влиянием нормализации АД, но включать в себя независимые от АД механизмы влияния на эластические свойства крупных артерий.

Polonia О. и соавт. в небольшом исследовании (41 пациент) изучили

влияние и АПФ, ААР, бета-блокаторов (ББ) и антагонистов кальция (АК) на

показатели сосудистой податливости. Было выявлено, что в группе

пациентов, получавших в течение 4-х месяцев и АПФ или ААР, показатели

ЖСС были ниже, чем в группе ББ. Пациенты, получавшие АК, имели

промежуточные значения артериальной ригидности [197]. В ряде других

исследований терапия основанная на ББ также уступала другим схемам

/

лекарственной терапии. Так в исследовании CAFE комбинация атенолола с тиазидным диуретиком в меньшей степени уменьшала сосудистую жесткость, чем комбинация амлодипина и периндоприла.

Большой интерес представляют исследования направленные на изучение внутригрупповых различий гипотензивных препаратов. Большинство ранних исследований было выполнено с использованием «классического» ББ атенолола. Однако, бета-блокаторы - не являются однородной группой. Так небиволол, в отличие от атенолола, приводил к значимому снижению жесткости артерий мышечного типа, что, по-видимому, обусловлено сосудорасширяющим эффектом данного препарата [176].

Антагонисты кальция также не являются однородной группой. Данные препараты обладают вазодилатирующим действием благодаря снижению концентрации ионов кальция в гладкомышечных клетках. В ряде исследований показана нормализация ЖСС под влиянием нифедипина. Однако, по сравнению с валсартаном, снижение СРПВ в группе нифедипина

с замедленным высвобождением было менее выраженным, что возможно, объясняется наличием пациентов с увеличенной ЧСС в группе нифедипина, а также повышением у них активности симпато-адреналовой системы.

В последнее время большое внимание уделяется комбинированной терапии, которая может быть более эффективной за счет нивелирования негативных эффектов препаратов в рациональных комбинациях. Преимущество сочетанного применения и АПФ и AAP перед раздельным использованием каптоприла или вальсартана в плане уменьшения СРПВ у пациентов с АГ было показано в исследовании Mahmud А. и соавт [177]. В качестве рациональной комбинации в плане влияния на артериальную ригидность также рассматривается сочетанное применение антагониста кальция и блокатора ангиотензин II рецепторов [19].

1.6.4 Жесткость сосудистой стенки и атеросклероз

Атеросклероз является очаговым поражением, вызывающим, преимущественно локальное нарушение биомеханических свойств артерий, поэтому показатели сосудистой жесткости могут отличаться в зависимости от исследуемого сегмента. Вместе с тем, системное повышение сосудистой жесткости при атеросклерозе может быть обусловлено распространенной кальцификацией сосудов, а также наличием воспалительного процесса. Ключевым фактором, объединяющим процессы артериосклероза и атеросклероза, является эндотелиальная дисфункция, индуцированная повреждающим эффектом давления крови на сосудистую стенку. Эндотелиальную дисфункция является звеном патогенеза атеросклероза, а также одним из ранних его проявлений.

В Роттердамском популяционном исследовании с участием 3000 лиц в возрасте от 60 до 101 лет жесткость, как аорты, так и общей сонной артерии линейно ассоциировалась с толщиной интимо-медиального слоя и

выраженностью атеросклеротического поражения брюшной аорты, сонных артерий и артерий нижних конечностей [85].

Существуют свидетельства того, что атеросклероз и артериосклероз являются хоть и однонаправленными, но все же не параллельными процессами. Так Megnien J.L. и соавт. не отметили связи СРГТВ с коронарным кальцинозом или наличием атеросклеротических бляшек различной локализации у бессимптомных пациентов [71], а в популяциях с низким уровнем атеросклероза не было отмечено ассоциации между показателями артериальной ригидности и прогрессированием атеросклероза [127].

1.6.5 Жесткость сосудистой стенки, гипергликемия и сахарный диабет

Метаболические изменения при сахарном диабете оказывают влияние на эластические свойства артерий. Основным негативным фактором, снижающим сосудистую эластичность, является длительная гипергликемия, способствующая накоплению глюкозилированных продуктов, играющих огромную роль в развитии сосудистых заболеваний. При соединении с коллагеном, эти продукты изменяют механические свойства артерий, делая их менее эластичными [101]. Cooper и соавт. показали, что при диабете имеются нарушения экспрессии генов и белков, являющихся компонентами экстрацеллюлярного матрикса, включая активацию некоторых факторов роста [157].

Как было показано в исследовании Anderson Е.А. и соавт., сам по себе инсулин с одной стороны вызывает периферическую вазодилатацию, снижая периферическое сосудистое сопротивление, с другой стороны он активирует симпатическую нервную систему, усиливая высвобождение норадреналина [149]. При этом было отмечено снижение диастолического артериального давления (ДАД) и отсутствие влияния на САД. При экспериментальном внутривенном введении инсулина здоровым добровольцам было выявлено, что влияние инсулина на жесткость артерий

эластического и мышечного типа зависит от времени инфузии и вводимой дозы [119]. Так, в пределах 2 часов инфузии инсулина было отмечено изменение формы пульсовой волны, получаемой с помощью аппланационной тонометрии, свидетельствующее о дозозависимом увеличении податливости крупных центральных артерий без существенного влияния на артерии мышечного типа. Эффект инсулина был подобен эффекту малых доз нитроглицерина. Спустя 2 часа от начала инфузии было отмечено увеличение периферического кровотока, уменьшение периферического сосудистого сопротивления, повышение систолического артериального давления и ЧСС. Это, по-видимому, было связано с активацией барорецепторов или с прямой активацией симпатоадреналовой системы. Таким образом, у здоровых людей инсулин в физиологических дозах способен вначале снижать жесткость крупных сосудов, а затем уменьшать тонус резистивных артерий [160]. Вместе с тем, в отличие от здоровых лиц, у пациентов страдающих СД, инфузия инсулина не приводила к нормализации повышенной жесткости аорты, хотя и вызывала значимое ее уменьшение [224]. Из этих данных следует, что фактор гиперинсулинемии с одной стороны обладает вазорелаксирующим эффектом, с другой стороны, длительная гиперинсулинемия и фактор инсулинрезистентности могут способствовать патологической вазоконстрикции посредством активации симпатической нервной системы. Вероятными механизмами активации симпатической нервной системы (СНС) являются прямое воздействие инсулина на центральную нервную систему и блокирование им активности парасимпатической нервной системы. Опосредованное воздействие инсулина связывают со стимуляцией барорецепторов в ответ на индуцированную инсулином вазодилатацию. Увеличение сосудистого тонуса, вследствие повышения активности СНС ведет к увеличению общего периферического сосудистого сопротивления, снижению почечного кровотока и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с повышением реабсорбции натрия и задержке

жидкости. Кроме того, являясь фактором роста, инсулин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, а также синтез коллагена в сосудистой стенке, что обусловливает увеличение ее ригидности. Дисфункция эндотелия, сопровождающая

инсулинорезистентность, является едва ли не основным фактором, потенцирующим сосудистое ремоделирование при различных нарушениях сахарного обмена.

Cruickshank К. и соавт. показали, что СРПВ может являться предиктором риска общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов страдающих 2 типом сахарного диабета и нарушенной толерантностью к углеводам [70]. Увеличение СРПВ на 1 м/с увеличивало риск смерти на 8%. De A.L. и соавт. показали более выраженную ассоциацию СРПВ с возрастом у женщин по сравнению с мужчинами при диабете [114]. Suzuki Е. и соавт. используя автоматическое оборудование для измерения СРПВ, а также МРТ показали связь между жесткостью артерий и снижением объема потока в концевых артериях нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа без клинических проявлений ангиопатии. СРПВ у пациентов с СД была достоверно выше, а в подгруппе с наиболее высокими значениями СРПВ наблюдалось снижение объема артериального кровотока в нижних конечностях, что может иметь важное прогностическое значение [ 152 ]. В ряде исследований была также прослежена связь повышения артериальной ригидности с метаболическим синдромом [3, 30].

В исследовании Romney J.S. и Lewanczuk R.Z. было показано увеличение жесткости артерий у пациентов с инсулинзависимым СД (ИЗСД) на ранних стадиях [207]. К.Веггу и соавт. наблюдали молодых пациентов с инсулизависимым сахарным диабетом без сосудистых осложнений в виде микро или макроангиопатий. У лиц с ИЗСД податливость стенки артерий была на 29% ниже и не зависела от эндотелиальной функции, длительности заболевания и уровня АД,

гликемии и липидного спектра, при этом снижение артериального комплайенса развивалось раньше, чем проявления ангиопатий.

1.6.6 Межпопуляционные и межрасовые различия

В литературе описаны межпопуляционные и межрасовые различия в показателях сосудистой эластичности. Так афро-карибская популяция характеризовалась более низкой реакцией мелких сосудов на введение альбутерола по сравнению с европейской популяцией при одинаковых показателях эластичности крупных артерий [130]. В исследовании Pinto E.S. у представителей афро-карибской популяции с СД 2 типа показатели каротидно-радиальной СРПВ были наиболее высокими по сравнению с европейцами и азиатами. При этом в контрольной группе не было выявлено различий в показателях сосудистой податливости [195]. СРПВ среди жителей Японии была достоверно ниже, чем у жителей США [106]. Исследования СРПВ с помощью объемной сфигмографии показало отсутствие существенных различий данного показателя между жителями Японии и России в возрасте до 40 лет. Однако после 50 лет были отмечены достоверно более высокие значения СРПВ у жителей России по сравнению с жителями Японии [23]. Brillante D.G. и соавт. показали, что значения фотоплетизмографического индекса жесткости были выше среди евразийцев, чем среди не-евразийцев (преимущественно, азиатов) [94]. Представители Африканской расы имели достоверно более высокие показатели СРПВ по сравнению с представителями других рас [82, 132], а у представителей американоидной расы показатели СРПВ были наиболее низкими [132]. В исследовании с использованием МРТ было показано, что ТИМС у чернокожих американцев была больше, чем у белых [220].

1.6.7 Курение и сосудистая эластичность

Выкуривание даже одной сигареты приводит к повышению ЧСС и кратковременному снижению артериального комплайенса. Курение приводит к нарушению функции эндотелия всех артериальных сосудов [90], вызывая уменьшение поток-зависимой вазодилатации, [199] предшествующей утолщению интимо-медиального слоя. Податливость крупных артерий под влияния курения достоверно уменьшалась после курения [219], а также при хроническом курении [90]. ТИМС у курящих лиц превышает аналогичный показатель у некурящих субъектов на 9,2 % , а индекс жесткости - на 25,3%, причем влияние курения на эти показатели носит дозозависимый характер, а также зависит от стажа курения [128]. При 3-х летнем наблюдении 10914 пациентов в рамках исследования АИС отмечалась четкая ассоциация между стажем курения, количеством выкуренных сигарет и увеличением ТИМС, причем эта зависимость была наиболее выражена у лиц с сахарным диабетом и гипертензией. Темпы прогрессирования атеросклероза были достоверно выше у лиц, которые бросили курить по сравнению с теми, кто никогда не курил, что свидетельствует о том, что некоторые неблагоприятные эффекты курения, возможно, являются необратимыми. Курение в большей степени увеличивало СРПВ у чернокожих лиц, по сравнению с лицами с белым цветом кожи, что возможно, связано с особенностями метаболизма никотина [3].

1.6.8 Алкоголь и сосудистая жесткость

Лица, злоупотребляющие алкоголем, могут быть изначально менее здоровы, из-за того, что, как правило, ведут менее здоровый образ жизни, больше курят, часто страдают повышенным артериальным давлением по сравнению с непьющими, что также может оказывать влияние на показатели

сосудистой эластичности. Nakanishi N. и соавт. показали четкий дозозависимый эффект алкоголя на риск развития повышенной сосудистой жесткости. При этом употребление алкоголя практически не влияло на показатели сосудистой эластичности при ежедневном приеме в дозах, не превышающих 22,9 г [206].

1.6.9 Жесткость сосудистой стенки при хронической почечной

недостаточности

При терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) процессы сердечно-сосудистого ремоделирования ускоряются. В наибольшей степени это относится к повышению сосудистой жесткости и развитию гипертрофии левого желудочка [96]. Нарушение обмена кальция и фосфора при данной патологии приводит к кальцинозу медиального слоя артериальных сосудов и ассоциируется со снижением их эластичности [13]. Эпидемиологические исследования показали, что повышение жесткости крупных артерий является одним из наиболее значимых независимых предикторов общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с терминальной ХПН [40]. Смертность пациентов находящихся на гемодиализе в 10-20 раз выше, чем в общей популяции [138]. В исследовании London G.M. было показано, что увеличение индекса аугментации на 10% ассоциируется с увеличением общей и сердечно сосудистой смертности пациентов с терминальной ХПН примерно в 1.5 раза [83]. Отсутствие снижения скорости пульсовой волны даже при адекватном снижении АД у пациентов с терминальной ХПН также является независимым предиктором смертности [92].

1.6.10 Особенности питания и сосудистая жесткость

Существуют данные, что хроническое потребление кофеина вызывает снижение сосудистой эластичности у здоровых людей, что может увеличивать риск сердечно-сосудистых заболеваний [102]. Механизм, объясняющий влияние кофеина на жесткость эластических артерий и повышение давления в аорте не до конца ясен, так же как и непосредственное влияние кофеина на сердечно-сосудистый риск. Непосредственно после приема, кофеин повышает артериальное давление, периферическое сосудистое сопротивление и жесткость аорты - эффекты реализуемые через прессорный механизм и активацию симпатической нервной системы. При этом одновременное курение и употребление кофеина оказывают синергичный неблагоприятный эффект на показатели сосудистой жесткости [213]. Также имеются немногочисленные данные о снижении артериальной податливости после употребления чая, особенно черных его сортов [56].

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты способны уменьшать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ 10 исследований (550 участников) показал, что длительный прием омега-3 статистически значимо уменьшал скорость распространения пульсовой волны и артериальную жесткость [193].

Потребление поваренной соли способствует увеличению артериальной ригидности, особенно при увеличении возраста. Также было показано, что диета с низким содержанием натрия у пожилых людей способна улучшать податливость артерий [88]. Потребление поваренной соли ассоциируется с генетически модулированной активацией рецепторов к ангиотензину 2, нарушением синтеза оксида азота и альдостерона.

1.6.11 Другие факторы, влияющие на эластические свойства артерий

Гипергомоцистеинемия рассматривается в качестве фактора риска и независимого предиктора инсульта, инфаркта миокарда, атеросклероза, систолической гипертензии и сердечно-сосудистой смертности. Основными механизмами, лежащими в основе повреждающего действия гипергомоцистеинемии, являются потенцирование сосудистого ремоделирования [148] и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации [216]. При этом данные относительно влияния повышенного уровня гомоцистеина на показатели артериальной ригидности носят противоречивый характер. В исследовании Тауата 1. и соавт. повышение уровня гомоцистеина в крови ассоциировалось с увеличением СРПВ у пациентов с АГ [217]. Также имеются отдельные данные, что уменьшение уровня гомоцистеина в результате приема фолиевой кислоты может способствовать увеличению артериальной податливости [139]. В популяционном исследовании с участием 376 лиц среднего возраста КакЬаь Роиг Н.11. и соавт. не подтвердили наличие независимой связи гипергомоцистеинемии с ТИМС и СРПВ [105].

В настоящее время также обсуждается патогенетическая роль иммунного воспаления в нарушении упруго-эластических свойств сосудистой стенки [24]. В ряде исследований выявлена корреляция жесткостных сосудистых характеристик с рядом воспалительных маркеров [35], а также с наличием воспалительной активности при системных заболеваниях соединительной ткани, таких как псориаз, ревматоидный артрит, системная склеродермия, анкилозирующий спондилоартрит [15, 27, 32, 33].

С-реактивный протеин (СРП) является фактором воспаления, патогенным фактором развития атеросклероза, маркером риска в прогнозировании сердечно-сосудистых эпизодов и ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Кроме

того, низкая воспалительная активность тесно связана с метаболическим синдромом. У здоровых индивидуумов [112], а также у пациентов с артериальной гипертензией [212] повышение уровня СРП ассоциировалось с увеличением СРПВ вне зависимости от других факторов риска.

Имеются данные, что повышение уровня фибриногена ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и их исходами. У1асЬорои1о8 С. и соавт. доказали независимую ассоциацию между повышением уровня фибриногена и снижением податливости аорты [205].

Результаты исследований о влиянии нарушения липидного обмена на показатели сосудистой жесткости противоречивы. Это может быть связано с разной распространенностью гиперхолестеринемии (ГХС) и атеросклероза в различных популяциях, а также использованием различных методологических подходов.

1.6.12 Частота сердечных сокращений

Результаты проспективных наблюдений свидетельствуют, что повышение частоты сердечных сокращений в покое ассоциируется с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин и женщин вне зависимости от возраста [48]. 1оиуеп X. и соавт., наблюдая за 5713 бессимптомными мужчинами в течение 23 лет, показали, что повышение ЧСС в покое более 75 в минуту является независимым предиктором внезапной смерти [145]. Повышение ЧСС отражает дисбаланс между активностью симпатической и парасимпатической нервными системами с преобладанием активности симпатической [НО]. Увеличение ЧСС приводит к укорочению времени коронарной перфузии, что может провоцировать ишемию и является неблагоприятным фактором развития инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных с ИБС. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что увеличение ЧСС ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, а само по себе снижение ЧСС у обезьян может способствовать замедлению

прогрессирования атеросклероза [89]. Ивабрадин селективно воздействует на синоатриальный узел и, блокируя И -каналы, урежает сердечный ритм. При этом данный препарат не обладает гемодинамическими эффектами. Урежение сердечного ритма под влиянием терапии ивабрадином у пациентов с ИБС сопровождалось достоверным снижением СРПВ на 12,4% и индекса аугментации (А1х) - показателей определяющих эластичность артериального сосудистого русла [36]. В экспериментальном исследовании Огошп А. и соавт. показали, что селективное снижение ЧСС у мышей с гиперлипидемией устраняло диастолическую дисфункцию левого желудочка и препятствовало развитию эндотелиальной дисфункции [103].

Зависимость показателей сосудистой эластичности от ЧСС может также иметь и методический аспект. Отдельные исследователи выявили увеличение СРРП при повышении ЧСС у пациентов с помощью изменения режима работы электрокардиостимулятора. При этом, АД оставалось стабильным, а активность симпатической нервной системы, по-видимому, не успевала измениться [144]. Результаты данного и ряда других наблюдений диктуют необходимость проводить тестирование в стандартных условиях, а при сравнении полученных в разное время данных учитывать также и ЧСС на момент обследования. Таким образом, возможно, требуется проведение дополнительных исследований с целью стандартизации показателей сосудистой жесткости в зависимости от ЧСС.

В 2006 г. были приняты экспертные рекомендации, предусматривающие стандартные условия при проведении исследовании артериальной жесткости: температуру в помещении; предварительные отдых пациента; курение и прием пищи; одно и то же время суток для серии исследований и ряд других условий [135]. Данные рекомендации призваны уменьшить влияние артериального давления, пульса и других факторов, на получаемые данные.

1.6.13 Наследование

В ходе Фрамингемского исследования были выявлены особенности генетического профиля участников исследования, ассоциированные с повышением артериальной ригидности. По крайней мере, в двух участках хромосом у человека, существуют гены, по-видимому, ответственные за снижение сосудистой эластичности [55]. Установлена ассоциация повышения сосудистой жесткости с полиморфизмом генов фибриллина-1 (гена Марфана) [179], а также генов отвечающих за синтез ангиотензин-превращающего фермента [196], генов ренин-ангиотензиновой системы [34], рецепторов 1 типа к ангиотензину II, рецепторов к эндотелину [66, 129] и инсулино-подобному фактору роста (IGF)-I [198].

1.6.14 Физическая активность

Податливость артерий у лиц, занимающихся активными тренировками, была выше по сравнению с менее физически-активными лицами [58]. Chen J.Y. и соавт. показали, что низкая толерантность к физической нагрузке ассоциируется со снижением податливости мелких артерий [186].

Таким образом, определение сосудистой жесткости имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Несмотря на то, что увеличение артериальной ригидности является естественным процессом сопутствующим старению, даже в пожилом возрасте сохраняется ее прогностическое значение. На фоне увеличения продолжительности жизни в развитых странах, это определяет важность изучения факторов ускоряющих сосудистое старение и поиска путей влияния на эти факторы.

Особое значение имеет изучение эластических свойств сосудов при АГ для выделения группы лиц с повышенным риском развития и исходов

ССЗ. В настоящее время ведется изучение специфических свойств антигипертензивных препаратов в отношении их влияния на свойства сосудистой стенки. В то же время, данный аспект далек от полного понимания. Это объясняется малым количеством наблюдений, разрозненностью данных, влиянием ряда методических проблем при измерении параметров сосудистой жесткости, а также взаимозависимость улучшения показателей артериальной ригидности и снижения АД.

Атеросклероз и артериосклероз представляют различные формы структурного ответа на повреждающие факторы и взаимодействуют в патогенезе сосудистого поражения. При этом взаимосвязь между этими процессами до конца не изучена. Повышение жесткости артерий при различных типах нарушения углеводного обмена является следствием комбинации генетических, метаболических и гормональных изменений и является ранним индикатором поражения сосудов. Повышение артериальной ригидности является одним из наиболее значимых предикторов смертности у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Имеющиеся данные свидетельствуют о существовании межпопуляционных и межрасовых различий в показателях артериальной ригидности, что требует изучения нормативных значений показателей сосудистой жесткости для разных популяций.

Артериальная ригидность является одновременно фактором риска и его индикатором. Предстоит выяснить влияние основных физиологических и поведенческих факторов на эластические свойства артерий. Результаты большинства исследований подтверждают значение курения, как одного из наиболее важных детерминирующих факторов повышения артериальной жесткости и атеросклероза. Данные о влиянии алкоголя на жесткость сосудистой стенки немногочисленны и во многом противоречивы. Влияние употребления отдельных пищевых продуктов на сосудистую эластичность в настоящее время изучено недостаточно в небольшом количестве исследований. Имеются доказательства связи воспалительных факторов

(СРП, фибриноген) с показателями артериальной ригидности. Результаты исследований относительно влияния нарушения липидного обмена и уровня гомоцистеина на показатели сосудистой жесткости носят противоречивый характер. Частота сердечных сокращений может оказывать влияние на показатели артериальной ригидности, что требует стандартизации условий проведения исследования. Существуют отдельные доказательства того, что жесткость сосудистой стенки может детерминироваться генетически [51]. Регулярные физические упражнения, могут способствовать замедлению возрастного снижения сосудистой эластичности у мужчин и женщин.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Иванов, Сергей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. В популяционной мужской выборке 45-69 лет (г. Новосибирск) средние значения фотоплетизмографических показателей сосудистой жесткости составили: 9,5+0,14 м/с; Ш 77,3+0,50 %. Референсные нормативные значения 57 и Ш в изучаемой популяционной выборке составили 81<9,0 м/с и Ш<80%.

2. Индекс жесткости у обследованных мужчин последовательно увеличивался с возрастом в диапазоне 45-69 лет (р<0,001), а индекс Ш возрастал только у мужчин старше 65 лет (р=0,046). Индексы и Ш ассоциируются с факторами риска ССЗ. Детерминантами 81 в популяционной мужской выборке являются САД (р=0,002), возраст (р<0,001) курение (р<0,001), и повышение уровня глюкозы крови. Детерминантами Ш являются САД (р<0,001) и ЧСС (р<0,001).

3. Выявлено увеличение фотоплетизмографического индекса жесткости при АГ (р=0,001). При эффективном контроле АД показатель 81 не отличался от такового у нормотоников. Индекс отражения пульсовой волны Ш не различался у гипертензивных и нормотензивных лиц (р=0,089), но при эффективном контроле АД был достоверно ниже, чем у нелеченных или неэффективно леченных гипертоников и лиц с высоким нормальным АД.

4. В обследованной выборке индекс жесткости был достоверно выше при СД, чем у лиц без этого заболевания (р=0,04). Не обнаружено ассоциации М с наличием СД.

5. Индекс жесткости 81 увеличивался у лиц с ИБС (р=0,003). Для индекса отражения Ш не выявлено достоверной связи с наличием ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки эластических свойств артерий при проведении фотоплетизмографии, в качестве условных нормативов могут быть использованы значения £/<9,0 м/с и Ш< 80%. Превышение данных показателей может свидетельствовать о снижении эластических свойств артерий.

2. Корреляция фотоплетизмографических индексов жесткости и отражения пульсовой волны и с возрастом, рядом ССЗ (АГ, ИБС, СД) и их факторами риска позволяет рекомендовать включение данных индексов в ряд маркеров сосудистого риска. При этом нормализация показателей и Ш может служить дополнительным критерием эффективности проводимой гипотензивной терапии.

3. Повышение Ш у лиц с высоким нормальным АД, подтверждает целесообразность проведения активной профилактики артериальной гипертензии в данной группе пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванов, Сергей Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богданова, С.М. Эластические свойства сосудов у больных ИБС и ГБ по результатам исследования скорости распространения пульсовой волны / С.М. Богданова, С.Ю. Сапожникова // Вестник аритмологии. - 2005. - №39-1 - С. 18-118.

2. Бойцов, С.А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии / С.А. Бойцов // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - № 3. -С. 35-40.

3.Бритов, A.M. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации / A.M. Бритов, Ю.М. Поздняков, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профиактика. - 2011. - № 6, Приложение 2. - С. 1-64.

4. Власова, С.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия / С.П. Власова - Самара: Офорт, 2010.- 192 с.

5.Дзизинский A.A. Среднесуточное пульсовое артериальное давление как маркер ремоделирования сосудов и миокарда у больных гипертонической болезнью / A.A. Дзизинский, К.В. Протасов, Д.А. Синкевич, С.Г. Куклин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 5 -С. 69-72.

6. Дзизинский, A.A. Артериальная жесткость как новый фактор оценки прогноза артериальной гипертонии (обзор литературы) / A.A. Дзизинский, К.В. Протасов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 6 - С. 209-215.

7. Дзизинский, A.A. Изолированная систолическая артериальная гипертензия: патогенез, диагностика, лечение. М. / A.A. Дзизинский, К.В. Протасов // Иркутск: РИО ГИУВа. - 2008. - 150 С.

8. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной

гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр) / И.Е. Чазов, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе и др. // Кардиоваскулярная терапия и профиактика.Приложение 2. - 2008. -№ 6 - С. 1-32.

9. Дроботя, Н.В. Влияние жесткости сосудистой стенки на диастолическую функцию левого желудочка у больных с артериальной гипертонией / Н.В. Дроботя, Э.Ш. Гусейнва, A.A. Пироженко, В.В. Калтыкова // Вестник Национального медико-хирургического Центра им.Н.И.Пирогова. - 2011. - № 2 - С. 100-103.

10. Егоркина, Н.В. Влияние различных групп антигипертензивных препаратов на показатели артериальной ригидности / Н.В. Егоркина, В.М. Горбунов, Э.С. Абирова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - № 5 - С. 6772.

11. Задиониченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Задиониченко // РМЖ. - 2002. - № 1 - С 11-15.

12. Изменение скрости распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии / C.B. Недогода, Т.А. Чаляби, И.В. Марченко и др. // Вестник ВолГМУ. - 2012. - № 15 - С. 48-51.

13. Кальцификация периферических артерий у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе / М.Ю. Дзитоева, Ю.С. Милованов, Е.М. Шилов и др. // Терапевтический ахив. - 2005. - № 6 - С. 50-54.

14. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации / Р.Г. Оганов, С.А. Бойцов, A.M. Бритов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профиактика.Приложение 2. - 2011. -№ 6 - С. 1-64.

15. Кароли, Н.А. Жесткость артерий у больных системной склеродермией / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Терапевтический архив. -2011.-№5-С. 38-41.

16. Кисляк, О.А. Значение определения артериальной жесткости и центрального давления для оценки сердечнососудистого риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией / О.А. Кисляк, А.В. Стародубова // Consilium medicum. - 2009. - № ю. - С. 42-47.

17. Кисляк, О.А. Состояние сосудистой стенки у подростков с метаболическим синдромом / О.А. Кисляк, Е.В. Петрова // Педиатрия. - 2006. - №.2 - С. 23-28.

18. Кобалава, Ж.Д. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.Н. Хирманов. Под. ред. В.С.Моисеева, Р.С.Карпова. -М: Реафарм, 2004. - 384 с.

19. Кобалава, Ж.Д. Защита сосудистой стенки с использованием комбинации блокатора ренин-ангиотензиновой системы и дигидропиридинового антагониста кальция / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, А.А. Рубанова // Русский медицинский журнал. - 2010. - №.10 - С. 624-628.

20. Кочкина, М.С. Измерение жесткости сосудистой стенки и ее клиничское значение / М.С. Кочкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2005. - №1 - С. 63-71.

21. Лебедев, П. А. Фотоплетизмография в оценке эластических свойств и реактивности периферических артерий / П.А. Лебедев, Л.И. Калакутский, С.П. Власова, А.П. Горлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - № 1 - С. 31-36.

22. Лукьянов, М.М. Артериальная ригидность у больных артериальной гипертонией. Современное состояние вопроса и

перспективы продвижения от научных исследований к практике / М.М. Лукьянов, С.А. Бойцов // Сердце. - 2012. - № 6 - С. 335-337.

23. Милягин, В. А. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. / В.А. Милягин, И.В. Милягина, М.В. Грекова, Н.Ю. Абраменкова // Функциональная диагностика. - 2004. - №.1 - С. 33-37.

24. Мингазетдинова, Л.Н. Система иммунитета и структурно-функциональные изменения сосудов при артериальной гипертонии / Л.Н. Мингазетдинова, А.Р. Амирова, Н.Г. Хайбуллина, Л.Н. Сатаева // Успехи современного естествознания. - 2006. - №2 -С. 55-55.

25. Некоторые детерминанты показателя артериальной жесткости - радиального индекса аугментации / A.A. Кузнецов, К.Н. Христофоров, Л.Д. Латынцева и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2011. -№5 - С. 68-71.

26. Никитин, Ю.П. Артериальная жесткость: показатели, методы определения и методологические трудности / Ю.П. Никитин, И.В. Лапицкая // Кардиология. - 2005. - №.11 - С. 113-120.

27. Никитина, Н.М. Факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний при псориатическом и ревматоиднм артритах. / Н.М. Никитина, А.Л. Ребров, И.З. Гайдукова // Терапевтический архив. - 2012. - №.5 - С. 20-24.

28. Новые возможности оценки артериальной ригидности - раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний: материалы симпозиума / под редакцией академика РАМН, профессора А.И. Мартынова. - М.: ГОУ ВПО «МГМСУ РОСЗДРАВА». Издательский дом «Русский врач». - 2007. - 48 с.

29. Новые подходы в исследовании взаимосвязи жесткости брюшного, грудного отделов аорты и общих сонных артерий с поражением коронарных артерий / М.В. Андреевская, Х.А.

Махмудова, М.А. Саидова и др. // Кардиологический вестник. - 2011. - №2 - С. 20-25.

30. Олейников, В.Э. Влияние ингибитора АПФ квадроприла на структурно-функциональные свойства сосудистой стенки при метаболическом синдроме и эссенциальной гипертонии /

B.Э. Олейников, И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская. A.C. Герасимова // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 2 -

C. 36-42.

31. Орлова, Я.А. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции / Я.А. Орлова, Ф.Т. Агеев // Сердце. -2006. - № 2 - С. 65-69.

32. Оценка сосудистых изменений в течении спондилоартрита и реввтоидного артрита / JI.H. Мингазетдинова, И.Г. Беляева, JI.H. Рахматуллина и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2007. - №5 - С. 1-6.

33. Повасарис, Н.С. Эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом и динамика уровней артериального давления / Н.С. Повасарис, Е.В. Петрова, Е.Е. Мясоедова, С.Е. Мясоедова // Научно-практическая ревматология. -2010. - №6 - С. 50-54.

34. Постнов, А.Ю. Показатели жесткости сосудов в зависимости от полиморфизма генов АСЕ и AT2R1 у больных артериальной гипертонией в республике Мордовия / А.Ю. Постнов, J1.H. Гончарова, Н.П. Сергутова // Медицинский альманах. - 2011. -№ 3-С. 91-95.

35. Прасолов, A.B. Влияние бисопролола на показатели воспаления, эластические свойства сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения. / A.B. Прасолов, М.А. Делова,

Jl.А. Князева, М.И. Москалюк // Фундаментальные науки. - 2010. - № 11 - С. 103-108.

36. Прасолов, A.B. Динамика показателей жесткости сосудистой стенки и вариабельности сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения кораксаном / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева // Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума КАРДИОЛОГИЯ 2008. - 2008. - С. 108-112.

37. Протасов, К.В. Жесткость сосудистой стенки: клинико-патогенетические взаимосвязи с поражением сердца при изолированной систолической и систолодиастолической артериальной гипертонии / К.В. Протасов, A.A. Дзизинский, Д.А. Синкевич // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -№ 2 - С. 192-198. 77

38. Рогоза, А.Н. Неинвазивные методы определения эластических свойств сосудистой стенки / А.Н. Рогоза // Доктор.Ру. -2010. - № 3 - С. 23-29.

39. Семенистая, Е.С. Диагностические показатели контура пульсовой волны / Е.С. Семенистая // Известия Южного федерального университета.Технические науки. - 2008. - № 2 - С. 111-116.

40. Скорость пульсовой волны и податливость аорты у больных на программном гемодиализе: свзь с факорами риска, кальцинозом сердца и показателями внутрисердечной гемодинамики / Ю.Н. Перекокин, В.Ю. Шило, Г.Е. Гендлин и др. // Нефрология и диализ. - 2004. - № 1 - С. 62-69.

41. Смирнов, В.М. Физиология человека / В.М. Смирнов // М.:Медицина. - 2002. - 608 с.

42. Соболева, Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах развития атеросклероза. / Г.Н. Соболева // Терапевтический архив. - 1997. - № 9 - С. 80-83.

43. Сопоставительная оценка упруго-эластических характеристик стенки общей сонной артерии при артериальной гипертензии и ее сочетание с сахарным диабетом 2-го типа / С.Э. Лелюк, Д.А. Головин, В.Т. Лелюк и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2010. - № 3 - С. 57-64.

44. Сторожаков, Г.И. Оценка эластических свойств артериальной стенки у больных артериальной гипертонией молодого возраста / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Ю.Б. Червякова, Н.М. Федотова // Артериальная гипертензия. - 2005. - № 1 - С 17-20.

45. Структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и их сочетанием / Ю.А. Карпов, А.Н. Рогоза, Г.Н. Соболева, и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2011. - № 1 - С. 73-79.

46. Фомин, В.В. Изолированная систолическая артериальная гипертензия: глобальный фактор риска. / В.В. Фомин // Клиническая нефрология. - 2011. - №.1 - С. 69-74.

47. Ховаева, Я.Б. Морфо-функциональное состояние аорты у лиц с разным уровнем артериального давления / Я.Б. Ховаева // Бюллетень СО РАМН. - 2003. - №. 2 - С. 64-66.

48. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования /' С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов и др. // Кардиология. - 2005. - №10 - С. 45-50.

49. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии. / Е.В. Шляхто // СопбШшгп-Ме1сит. - 2002. - № 2 - С. 45-49.

50. Шляхто, Е.В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии /

Е.В. Шляхто, А.О.Конради // Артериальная гипертензия. - 2003. - № 3 - С. 81-88.

51. Шляхто, Е.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2002. - № 3 - С. 22-29.

52. Эластичность магистральных сосудов у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертонией / Е.А. Рябихин, М.Е. Можейко, В.В. Галкина и др. // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2009. - № 2 - С. 38-41.

53. A relationship between aortic stiffness and serum HDL3 cholesterol concentrations in hypercholesterolaemic, symptom-free men. The PCVMETRA Group (Groupe de Prevention Cardiovasculaire en Medecine du Travail) / P. Giral, , V. Atger, J. Amar et al. // J.Cardiovasc.Risk. - 1994. - № 1 - P. 53-58.

54. A study of the association between the aortic pulse wave velocity and atherosclerotic risk factors among Japanese Americans in Seattle, U.S.A. / T. Namekata, D. Moore, K. Suzuki et al. // Nippon Koshu Eisei Zasshi. - 1997. - № 12 - P. 942-951.

55. A whole genome scan for pulse pressure/stroke volume ratio in African Americans: the HyperGEN study / R. Sherva, M.B. Miller, A. I. Lynch et al. // Am.J.Hypertens. - 2007. - № 4 - P. 398-402.

56. Acute effect of black and green tea on aortic stiffness and wave reflections / C. Vlachopoulos, N. Alexopoulos, I. Dima et al. // J Am.Coll.Nutr. - 2006. - № 3 - P. 216-223.

57. Acute reduction of blood pressure by nitroglycerin does not normalize large artery stiffness in essential hypertension / A.D. Stewart, B. Jiang, S.C. Millasseau et al. // Hypertension. - 2006. - № 3 -P. 404-410.

58. Aging, habitual exercise, and dynamic arterial compliance / H. Tanaka, F.A. Dinenno, K.D. Monahan et al. // Circulation. - 2000. -№ 11 - P. 1270-1275.

59. Aging, progenitor cell exhaustion, and atherosclerosis / F.M. Rauscher, P.J. Goldschmidt-Clermont, B.H. Davis et al. // Circulation. - 2003. - № 4 - P. 457-463.

60. Albaladejo, P. Association between 24-hour ambulatory heart rate and arterial stiffness / P. Albaladejo, R. Asmar, M. Safar, A. Benetos // J.Hum.Hypertens. - 2000. - № 2 - P. 137-141.

61. Alcohol and blood lipids. The cooperative lipoprotein phenotyping study / W.P. Castelli, J.T. Doyle, T. Gordon et al. // Lancet. -1977. - № 8030 - P. 153-155.

62. Alcohol consumption and arterial stiffness in men / A. Sierksma, M. Muller, Y.T. van der Schouw et al. // J.Hypertens. - 2004. -№ 2 - P. 357-362.

63. Alcohol consumption and risk for increased aortic pulse wave velocity in middle-aged Japanese men / N. Nakanishi, H. Yoshida, H. Kawashimo et al. // Angiology. - 2001. - № 8 - P. 533-542.

64. Alcohol consumption in relation to aortic stiffness and aortic wave reflections: a cross-sectional study in healthy postmenopausal women / A. Sierksma, C.E. Lebrun, Y.T. van der Schouw et al. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. - 2004. - № 2 - P. 342-348.

65. Alcohol intake and aortic stiffness in young men and women / A. P. van den Elzen, A. Sierksma, A. Oren et al. // J.Hypertens. -2005. - № 4 - P. 731-735.

66. Angiotensin II type 1 receptor-153A/G and 1166A/C gene polymorphisms and increase in aortic stiffness with age in hypertensive subjects / M. Lajemi, C. Labat, S. Gautier et al. // J.Hypertens. - 2001. -№ 3 - P. 407-413.

67. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients / J. Blacher, R. Asmar, S. Djane et al. // Hypertension. - 1999. - № 5 - P. 1111-1117.

68. Aortic pulse wave velocity is associated with the presence and quantity of coronary artery calcium: a community-based study / I.J. Kullo, L.F. Bielak, S.T. Turner et al. // Hypertension. - 2006. - № 2 - P. 174-179.

69. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age / S. Meaume, A. Benetos, O.F. Henry et al. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. - 2001. - № 12 - P. 20462050.

70. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? / K. Cruickshank, L. Riste, S.G. Anderson et al. // Circulation. - 2002. - № 16 - P. 2085-2090.

71. Aortic stiffening does not predict coronary and extracoronary atherosclerosis in asymptomatic men at risk for cardiovascular disease / J.L. Megnien, A. Simon, N. Denarie et al. // Am.J.Hypertens. - 1998. - № 3 Pt - P. 293-301.

72. Aortic stiffness in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia / C. Pitsavos, K. Toutouzas, J. Dernellis et al. // Am.Heart J. - 1998. - № 4 - P. 604-608.

73. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar et al. // Hypertension. - 2001. - № 5 - P. 12361241.

74. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar et al. // Hypertension. - 2001. - № 5 - P. 12361241.

75. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar et al. // Hypertension. - 2001. - № 5 - P. 12361241.

76. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension / S. Laurent, S. Katsahian, C. Fassot et al. // Stroke. - 2003. - №5 - P. 1203-1206.

77. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie, A.I. Tropeano, R. Asmar et al. // Hypertension. - 2002. - № 1 - P. 10-15.

78. Arterial alterations with aging and high blood pressure. A noninvasive study of carotid and femoral arteries / A. Benetos, S. Laurent, A.P. Hoeks et al. // Arterioscler.Thromb. - 1993. - № 1 - P. 90-97.

79. Arterial mechanical changes in children with familial hypercholesterolemia / Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi et al. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. - 2000. - № 9 - P. 2070-2075.

80. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population-based study / J. Amar, J.B. Ruidavets, B. Chamontin et al. // J.Hypertens. - 2001. - № 3 - P. 381-387.

81. Arterial stiffness and the development of hypertension. The ARIC study / D. Liao, D.K. Arnett, H.A. Tyroler et al. // Hypertension. - 1999. - № 2 - P. 201-206.

82. Arterial stiffness is greater in African Americans than in whites: evidence from the Forsyth County, North Carolina, ARIC cohort / R. Din-Dzietham, D. Couper, G. Evans et al. // Am.J.Hypertens. - 2004. -№ 4 - P. 304-313.

83. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure / G.M. London, J. Blacher, B. Pannier et al. // Hypertension. -2001. - № 3 - P. 434-438.

84. Assessment of vasoactive agents and vascular aging by the second derivative of photoplethysmogram waveform / K. Takazawa, N. Tanaka, M. Fujita et al. // Hypertension. - 1998. - № 2 - P. 365-370.

85. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study / N.M. van Popele, D.E. Grobbee, M.L. Bots et al. // Stroke. - 2001. - № 2 - P. 454-460.

86. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects / C. R. Sa, B. Pannier, A. Benetos et al. // J.Hypertens. - 1997. - № 12 Pt 1 - P. 1423-1430.

87. Aviv, H. Age dependent aneuploidy and telomere length of the human vascular endothelium / H. Aviv, M.Y. Khan, J. Skurnick et al. // Atherosclerosis. - 2001. - № 2 - P. 281-287.

88. Bagrov, A.Y. The dietary sodium-blood pressure plot "stiffens" / A.Y. Bagrov, E.G. Lakatta // Hypertension. - 2004. - № 1 - P. 22-24.

89. Beere, P. A. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis / P.A. Beere, S. Glagov, C.K. Zarins // Science. -1984. - № 4671 - P. 180-182.

90. Binder, S. Chronic smoking and its effect on arterial stiffness / S. Binder, K. Navratil, J. Halek // Biomed.Pap.Med.Fac.Univ Palacky.Olomouc.Czech.Repub. - 2008. - № 2 - P. 299-302.

91. Biochemical correlates of aortic distensibility in vivo in normal subjects / K.D. Hopkins, E.D. Lehmann, R.G. Gosling et al. // Clin.Sei.(Lond). - 1993. - № 6 - P. 593-597.

92. Blacher, J. Impact of aortic stiffness on survival in endstage renal disease / J. Blacher, A.P. Guerin, B. Pannier et al. // Circulation. - 1999. - № 18 - P. 2434-2439.

93. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in

diabetic hypertensives / A.I. Tropeano, P. Boutouyrie, B. Pannier et al. // Hypertension. - 2006. - № 1 - P. 80-86.

94. Brillante, D.G. Arterial stiffness indices in healthy volunteers using non-invasive digital photoplethysmography / D.G. Brillante, A.J. O'Sullivan, L.G. Howes // Blood Press. - 2008. - № 2 - P. 116-123.

95. Cameron, J.D. The relationship between arterial compliance, age, blood pressure and serum lipid levels / J.D. Cameron, G.L. Jennings, A.M. Dart // J.Hypertens. - 1995. - № 12 Pt 2 - P. 17181723.

96. Cardiac and arterial interactions in end-stage renal disease / G.M. London, A.P. Guerin, S.J. Marchais et al. // Kidney Int. - 1996. -№ 2 - P. 600-608.

97. Carotid artery stiffness, high-density lipoprotein cholesterol and inflammation in men with pre-hypertension / K.S. Heffernan, R.H. Karas, J.T. Kuvin et al. // J.Hum.Hypertens. - 2009. - № 9 - P 590-596.

98. Central aortic blood pressure / S. Laurent, J. Cockroft, P. Boutouyrie, C. Giannattasio, D. Hayoz, B. Pannier; C. Vlachopoulos, I. Wilkinson, H. Struijker-Boudier. - Les Laboratories Servier. - 2008. - 94 P-

99. Chalmers, J. The 1999 WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension / J. Chalmers, J.A. Whitworth /'/ Med.J.Aust. - 1999. - № 9 - P. 458-459.

100. Chang, E. Telomere length and replicative aging in human vascular tissues / E. Chang, C.B. Harley // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1995. - № 24 - P. 11190-11194.

101. Chappey, O Advanced glycation end products, oxidant stress and vascular lesions / O. Chappey, C. Dosquet, M.P. Wautier, J.L Wautier // Eur.J.Clin.Invest. - 1997. - № 2 - P. 97-108.

102. Chronic coffee consumption has a detrimental effect on aortic stiffness and wave reflections / C. Vlachopoulos, D. Panagiotakos, N. Ioakeimidis et al. // Am.J.Clin.Nutr. - 2005. - № 6 - P. 1307-1312.

103. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice / A. Drouin, M.E. Gendron, E. Thorin et al. // Br.J.Pharmacol. - 2008. - № 4 - P. 749-757.

104. Circulating endothelial cells, arterial stiffness, and cardiovascular risk stratification in hypertension / C.J. Boos, D.A. Lane, M. Karpha et al. // Chest. - 2007. - № 5 - P. 1540-1547.

105. Circulating homocysteine and large arterial stiffness and thickness in a population-based sample of middle-aged and elderly men / H. R. Nakhai-Pour, D.E. Grobbee, M.L. Bots et al. // J.Hum.Hypertens. -2007. - № 12 - P. 942-948.

106. Collins, R.T. Arterial stiffness is increased in American adolescents compared to Japanese counterparts / R.T.Collins, G.W. Somes, B.S. Alpert // Pediatr.Cardiol. - 2009. - № 6 - P. 794-799.

107. Common carotid intima-media thickness and arterial stiffness: indicators of cardiovascular risk in high-risk patients. The SMART Study (Second Manifestations of ARTerial disease) / P.C. Simons, A. Algra, M.L. Bots et al. // Circulation. - 1999. - № 9 - P. 951957.

108. Comparative effects of aging in men and women on the properties of the arterial tree / H. Smulyan, R.G. Asmar, A. Rudnicki et al. // J.Am.Coll.Cardiol. - 2001. - № 5 - P. 1374-1380.

109. Conduit artery compliance and distensibility are not necessarily reduced in hypertension / D. Hayoz, B. Rutschmann, F. Perret et al. // Hypertension. - 1992. - № 1 - P. 1-6.

110. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects / R.

Furlan, S. Guzzetti, W. Crivellaro et al. // Circulation. - 1990. - № 2 - P. 537-547.

111. Coutinho, T. Aortic pulse wave velocity is associated with measures of subclinical target organ damage / T. Coutinho, S.T. Turner, I.J. Kullo // JACC.Cardiovasc.Imaging. - 2011. - № 7 - P. 754-761.

112. C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals / Yasmin, C.M. McEniery, S. Wallace et al. // Arterioscler.Thromb.Vase.Biol. - 2004. - № 5 - P. 969-974.

113. Davis, M. J. Myogenic response gradient in an arteriolar network / M.J. Davis, // Am.J.Physiol. - 1993. - №6 Pt 2 - P. H2168-H2179.

114. De, A.L. Sex differences in age-related stiffening of the aorta in subjects with type 2 diabetes / A.L. De, S.C. Millasseau, A. Smith et al. // Hypertension. - 2004. - № 1 - P. 67-71.

115. DeLoach, S.S. Vascular stiffness: its measurement and significance for epidemiologic and outcome studies / S.S. DeLoach, R.R. Townsend // Clin.J.Am.Soc.Nephrol. - 2008. - № 1 - P. 184-192.

116. Determinants of accelerated progression of arterial stiffness in normotensive subjects and in treated hypertensive subjects over a 6-year period / A. Benetos, C. Adamopoulos, J.M. Bureau et al. // Circulation. - 2002. - № 10 - P. 1202-1207.

117. Determinants of plasma fibrinogen: relation to body weight, waist-to-hip ratio, smoking, alcohol, age, and sex. Results from the second MONICA Augsburg survey 1989-1990 / K. Krobot, H.W. Hense, P. Cremer et al. // Arterioscler.Thromb. - 1992. - № 7 - p. 780788.

118. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study / B. Williams, P.S. Lacy, S.M. Thorn et al. // Circulation. - 2006. - № 9 - P. 1213-1225.

119. Diminished wave reflection in the aorta. A novel physiological action of insulin on large blood vessels / J. Westerbacka, I. Wilkinson, J. Cockcroft et al. // Hypertension. - 1999. - № 5 - P. 11181122.

120. Does lowering of cholesterol levels influence functional properties of large arteries? / M. Kool, F. Lustermans, H. Kragten et al. // Eur.J.Clin.Pharmacol. - 1995. - № 3-4 - P. 217-223.

121. Dzau, V.J. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension / V.J. Dzau, G.H. Gibbons // Hypertension. -1991. - №5 - P. III115-III121.

122. Effect of age on brachial artery wall properties differs from the aorta and is gender dependent: a population study / J.J .van der Heijden-Spek, J.A. Staessen, R.H. Fagard et al. // Hypertension. - 2000. -№ 2 - P. 637-642.

123. Effect of aging on aortic morphology in populations with high and low prevalence of hypertension and atherosclerosis. Comparison between occidental and Chinese communities / R. Virmani, A.P. Avolio, W.J. Mergner et al. // Am.J.Pathol. - 1991. - № 5 - P. 1119-1129.

124. Effect of light-to-moderate alcohol consumption on age-associated arterial stiffening / H. Hougaku, J.L. Fleg, E.G. Lakatta et al. // Am.J Cardiol. - 2005. - № 8 - P. 1006-1010.

125. Effect of vasa vasorum flow on structure and function of the aorta in experimental animals / C. Stefanadis, C. Vlachopoulos, P. Karayannacos et al. // Circulation. - 1995. - № 10 - P. 2669-2678.

126. Effects of age and aerobic capacity on arterial stiffness in healthy adults / P.V. Vaitkevicius, J.L. Fleg, J.H. Engel et al. // Circulation. - 1993. - № 4 Pt 1 - P. 1456-1462.

127. Effects of aging on changing arterial compliance and left ventricular load in a northern Chinese urban community / A.P. Avolio, S.G. Chen, R.P. Wang et al. // Circulation. - 1983. - № 1 - p. 50-58.

128. Effects of Blood Pressure, Smoking, and Their Interaction on Carotid Artery Structure and Function / Y. Liang, L.M. Shiel, H. Teede et al. // Hypertension. - 2001. - № 1 - P. 6-11.

129. Endothelin gene variants and aortic and cardiac structure in never-treated hypertensives / M. Lajemi, S. Gautier, O. Poirier et al. // Am.J.Hypertens. - 2001. - № 8 Pt 1 - P. 755-760.

130. Ethnie differences in arterial responses and inflammatory markers in Afro-Caribbean and Caucasian subjects / L. Kalra, C. Rambaran, P. Chowienczyk et al. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. -2005. - № 11 - P. 2362-2367.

131. Ethnic differences in arterial stiffness and wave reflections after cigarette smoking / D. Lemogoum, , B.L. Van, M. Leeman et al. // J.Hypertens. - 2006. - № 4 - P. 683-689.

132. Ethnicity and arterial stiffness in Brazil / P.C. Santos, R.O. Alvim, N.E. Ferreira et al. // Am.J.Hypertens. - 2011. - № 3 - P. 278-284.

133. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) / J. Perk, B.G. De, H. Gohlke et al. // Eur.Heart J. - 2012. - № 13 - P. 1635-1701.

134. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J.Hypertens. - 2003. - № 6 - P. 1011-1053.

135. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent, J. Cockcroft, L. Van Bortel et al. // Eur.Heart J. - 2006. - № 21 - P. 2-260.

136. Factors associated with arterial distensibility in hypertension / M.J. Fernandez-Marcos, A. Menendez-Pertierra, J.E. Cimas et al. // Aten.Primaria. - 2000. - № 9 - P. 613-617.

137. Farrar, D.J. Anatomic correlates of aortic pulse wave velocity and carotid artery elasticity during atherosclerosis progression and regression in monkeys / D.J. Farrar, M.G. Bond, W.A. Riley, J.K. Sawyer // Circulation. - 1991. - № 5 . p. 1754-1763.

138. Foley, R.N. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease / R.N. Foley, P.S. Parfrey, M.J. Sarnak // Am.J.Kidney Dis. - 1998. - № 5 Suppl 3 - P. S112-S119.

139. Folic acid supplementation for 3 wk reduces pulse pressure and large artery stiffness independent of MTHFR genotype / C. Williams, B.A. Kingwell, K. Burke et al. // Am.J.Clin.Nutr. - 2005. - № 1 - P. 26-31.

140. Friedman, L.A. Coronary heart disease mortality and alcohol consumption in Framingham / L.A. Friedman, A.W. Kimball // Am.J.Epidemiol. - 1986. - № 3 - P. 481-489.

141. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, B.G. De, A. Dominiczak et al. // J.Hypertens. - 2007. - № 6 - P. 1105-1187.

142. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / L. Ryden, E. Standi, M. Bartnik et al. // Eur.Heart J. - 2007. - № 1 - P. 88136.

143. Gunarathne, A. Measurement of stiffness index by digital volume pulse analysis technique: clinical utility in cardiovascular disease

risk stratification / A. Gunarathne, J.V. Patel, E.A. Hughes, G.Y. Lip // Am.J.Hypertens. - 2008. - № 8 - P. 866-872.

144. Heart rate: an important confounder of pulse wave velocity assessment / P. Lantelme, C. Mestre, M. Lievre et al. // Hypertension. - 2002. - № 6 - P. 1083-1087.

145. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death / X. Jouven, J.P. Empana, P.J. Schwartz et al. // N.Engl.J.Med. -2005. - № 19 - P. 1951-1958.

146. Hertzman, A.B. Observations on the finger volume pulse recorded photo-electrically / A.B. Hertzman // Am.J.Physiol. - 1939. -V.119 - P. 334-335.

147. Hirai, T. Stiffness of systemic arteries in patients with myocardial infarction. A noninvasive method to predict severity of coronary atherosclerosis / T. Hirai, S. Sasayama, T. Kawasaki, S. Yagi // Circulation. - 1989. - № 1 - P. 78-86.

148. Hyperhomocysteinemia induces elastolysis in minipig arteries: structural consequences, arterial site specificity and effect of captopril-hydrochlorothiazide / P. Charpiot, A. Bescond, T. Augier et al. // Matrix Biol. - 1998. - № 8-9 - P. 559-574.

149. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans / E.A. Anderson, R.P. Hoffman, T.W. Balon et al. // J.Clin.Invest. - 1991. - № 6 - P. 2246-2252.

150. Iketani, T. The influence of the peripheral reflection wave on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension / T. Iketani, Y. Iketani, K. Takazawa, A. Yamashina // Hypertens.Res. - 2000. - № 5 - P. 451-458.

151. Impaired radial artery compliance in normotensive subjects with familial hypercholesterolemia / C. Giannattasio, A.A. Mangoni, M. Failla et al. // Atherosclerosis. - 1996. - № 2 - P. 249-260.

152. Increased arterial wall stiffness limits flow volume in the lower extremities in type 2 diabetic patients / E. Suzuki, A. Kashiwagi, Y. Nishio et al. // Diabetes Care. - 2001. - № 12 - P. 2107-2114.

153. Increased carotid artery intimal-medial thickness in asymptomatic older subjects with exercise-induced myocardial ischemia / Y. Nagai, E.J. Metter, C.J. Earley et al. // Circulation. - 1998. - №15 - P. 1504-1509.

154. Increased central pulse pressure and augmentation index in subjects with hypercholesterolemia / I.B. Wilkinson, K. Prasad, I.R. Hall et al. // J.Am.Coll.Cardiol. - 2002. - № 6 - P. 1005-1011.

155. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly / C.U. Chae, M.A. Pfeffer, R.J. Glynn et al. // JAMA. - 1999. - № 7 - P. 634-639.

156. Increased pulse wave velocity and shortened pulse wave transmission time in hypertension and aging / M. Hasegawa, K. Nagao, Y. Kinoshita et al. // Cardiology. - 1997. - № 2 - P. 147-151.

157. Increased renal expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 in experimental diabetes / M.E. Cooper, D. Vranes, S. Youssef et al. // Diabetes. - 1999. - № 11 - P. 22292239.

158. Indices of vascular stiffness and wave reflection in relation to body mass index or body fat in healthy subjects / A. Wykretowicz, K. Aaamska, P. Guzik et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - № 10 - P. 1005-1009.

159. Influences of age and gender on results of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement—a survey of 12517 subjects / H. Tomiyama, A. Yamashina, T. Arai et al. // Atherosclerosis. -2003. - № 2 - P. 303-309.

160. Insulin-induced decrease in large artery stiffness is impaired in uncomplicated type 1 diabetes mellitus / J. Westerbacka, A.

Uosukainen, S. Makimattila et al. // Hypertension. - 2000. - № 5 - P. 1043-1048.

161. Isobaric compliance of the radial artery is increased in patients with essential hypertension / S. Laurent, , D. Hayoz, S. Trazzi et al. // J.Hypertens. - 1993. - № 1 - P. 89-98.

162. Jacobsen, J.C. A mechanism for arteriolar remodeling based on maintenance of smooth muscle cell activation / J.C. Jacobsen, M.J. Mulvany, N.H. Holstein-Rathlou // Am.J.Physiol Regul.Integr.Comp Physiol. - 2008. - № 4 - P. R1379-R1389.

163. Kannel, W.B. Perspectives on systolic hypertension. The Framingham study / W. B. Kannel, T.R. Dawber, D.L. McGee // Circulation. - 1980. - № 6 - P. 1179-1182.

164. Kelly, R.P. Vasoactive drugs influence aortic augmentation index independently of pulse-wave velocity in healthy men / R.P. Kelly, S.C. Millasseau, J.M. Ritter, P.J. Chowienczyk // Hypertension. - 2001. - № 6 - P. 1429-1433.

165. Klatsky, A.L. The relationships between alcoholic beverage use and other traits to blood pressure: a new Kaiser Permanente study / A.L. Klatsky, G.D. Friedman, M.A. Armstrong // Circulation. -1986. - № 4 - P. 628-636.

166. Kool, M.J. Struijker Boudier et al. Short- and long-term effects of smoking on arterial wall properties in habitual smokers / M.J. Kool, A.P. Hoeks, H.A. Struijker Boudier et al. /'/' J.Am.Coll.Cardiol. -1993. - № 7 - P. 1881-1886.

167. Lakatta, E. G. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age / E. G. Lakatta // Physiol Rev. - 1993. - № 2 - P. 413-467.

168. Langer, R.D. Lipoproteins and blood pressure as biological pathways for effect of moderate alcohol consumption on coronary heart disease / R.D. Langer, M.H. Criqui, D.M. Reed // Circulation. - 1992. - № 3 - P. 910-915.

169. Large artery stiffness and pulse wave reflection: results of a population-based study / J. Filipovsky, M. Ticha, R. Cifkova et al. // Blood Press. - 2005. - № 1 - P. 45-52.

170. Large-artery elastic properties in young men : relationships to serum lipoproteins and oxidized low-density lipoproteins / J.O. Toikka, P. Niemi, M. Ahotupa et al. // Arterioscler.Thromb.Vase.Biol. - 1999. - № 2 - P. 436-441.

171. Laurent, S. Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential hypertensive patients / S. Laurent // Hypertension. - 1995. - № 2 - P. 355-362.

172. Lehmann, E.D. Aortic compliance in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia / E.D. Lehmann, G.F. Watts, B. Fatemi-Langroudi, R.G. Gosling // Clin.Sci.(Lond). - 1992. - № 6 - P. 717-721.

173. Levitan, S. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies / E.B. Levitan, Y. Song, E.S. Ford, S. Liu // Arch.Intern.Med. - 2004. - № 19 -P. 2147-2155.

174. Long-term effects of intensive blood-pressure lowering on arterial wall stiffness in hypertensive patients / A. Ichihara, M. Hayashi, Y. Koura et al. // Am.J Hypertens. - 2003. - № 11, Pt 1 - P. 959-965.

175. Mackenzie, I. S. Assessment of arterial stiffness in clinical practice / I.S. Mackenzie, LB. Wilkinson, j.R. Cockcroft // QJM. - 2002. -№ 2 - P. 67-74.

176. Mahmud, A. Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave reflection / A. Mahmud, J. Feely // Am.J Hypertens. - 2008. - № 6 - P. 663-667.

177. Mahmud, A. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE

inhibition / A. Mahmud, J. Feely // Am.J Hypertens. - 2002. - № 4, Pt 1 -P. 321-325.

178. Meade, T.W. Epidemiological characteristics of platelet aggregability / T.W. Meade, M.V. Vickers, S.G. Thompson et al. // Br.Med.J.(Clin.Res.Ed). - 1985. - № 6466 - P. 428-432.

179. Medley, T.L. Fibrillin-1 genotype is associated with aortic stiffness and disease severity in patients with coronary artery disease / T. L. Medley, T.J. Cole, C.D. Gatzka, A.M. Dart // Circulation. - 2002. - № 7 - P. 810-815.

180. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans / B.M. Pannier, A.P. Avolio, A. Hoeks et al. // Am.J.Hypertens. -2002. - № 8 - P. 743-753.

181. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men / R. Pedrinelli, G. Dell'Omo, G. Penno et al. // Hypertension. - 2000. - № 1, Pt 1 - P. 48-54.

182. Millasseau, S.C. Determination of age-related increases in large artery stiffness by digital pulse contour analysis / S.C. Millasseau, R.P. Kelly, J.M. Ritter, P.J. Chowienczyc // Clin.Sci.(Lond). - 2002. - № 4 - P. 371-377.

183. Moderate alcohol consumption is associated with reduced arterial stiffness in older adults: the Rotterdam study / F.U. Mattace-Raso, T.J. van der Cammen, A.P. van den Elzen et al. // J.Gerontol.A Biol.Sci.Med Sci. - 2005. - № 11 - P. 1479-1483.

184. Mortality in relation to consumption of alcohol: 13 years' observations on male British doctors / R. Doll, R. Peto, E. Hall et al. // BMJ. - 1994. - № 6959 - P. 911-918.

185. Mulvany, M.J. Structure and function of small arteries / M.J. Mulvany, J.C. Aalkjaer // Physiol Rev. - 1990. - № 4 - P. 921-961.

186. Novel Compliance Index derived from digital volume pulse associated with risk factors and exercise capacity in patients

undergoing treadmill exercise tests / J.Y. Chen, W.C. Tsai, M.S. Wu et al. // J.Hypertens. - 2007. - № 9 - P. 1894-1899.

187. Obesity is associated with increased arterial stiffness from adolescence until old age / P.E. Zebekakis, T. Nawrot, L. Thijs et al. // J.Hypertens. - 2005. - № 10 - P. 1839-1846.

188. Oliver, J.J. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events / J.J. Oliver, D.J. Webb // Arterioscler.Thromb.Vase.Biol. - 2003. - № 4 - P. 554-566.

189. Opposing effects of ageing on distal and proximal large arteries in hypertensives / P. Boutouyrie, S. Laurent, A. Benetos et al. // J.Hypertens.Suppl. - 1992. - № 6 - P. S87-S91.

190. O'Rourke, M. Mechanical principles in arterial disease / M. O'Rourke // Hypertension. - 1995. - № 1 - P. 2-9.

191. O'Rourke, M.F. Aortic diameter, aortic stiffness, and wave reflection increase with age and isolated systolic hypertension / M. F. O'Rourke, W.W. Nichols // Hypertension. - 2005. - № 4 - P. 652-658.

192. Palatini, P. Heart rate and the cardiovascular risk / P. Palatini, S. Julius // J.Hypertens. - 1997. - № 1 - P. 3-17.

193. Pase, M.P. Do long-chain n-3 fatty acids reduce arterial stiffness? A meta-analysis of randomised controlled trials / M.P. Pase, N.A. Grima, J. Sarris // Br.J.Nutr. - 2011. - № 7 - P. 974-980.

194. Paultre, F. Association of blood pressure indices and stroke mortality in isolated systolic hypertension /' F. Paultre, L. Mosca /7 Stroke. - 2005. - № 6 - P. 1288-1290.

195. Peripheral arterial compliance differs between races: comparison among Asian, Afro-Caribbeans, and white Caucasians with type 2 diabetes / E.S. Pinto, R. Mensah, K. Meeran et al. // Diabetes Care. - 2005. - № 2 - P. 496-501.

196. Plasma level and gene polymorphism of angiotensin-converting enzyme in relation to myocardial infarction / F. Cambien, O. Costerousse, L. Tiret et al. // Circulation. - 1994. - № 2 - P. 669-676.

197. Polonia, J. Different influences on central and peripheral pulse pressure, aortic wave reflections and pulse wave velocity of three different types of antihypertensive drugs / J. Polonia, L. Barbosa, J.A. Silva, J. Maldonado // Rev.Port.Cardiol. - 2003. - № 12 - P. 1485-1492.

198. Polymorphism in the promoter region of the insulin-like growth factor I gene is related to carotid intima-media thickness and aortic pulse wave velocity in subjects with hypertension / A.F. Schut, J.A. Janssen, J. Deinum et al. // Stroke. - 2003. - № 7 - P. 1623-1627.

199. Poredos, P. Smoking is associated with dose-related increase of intima-media thickness and endothelial dysfunction / P. Poredos, M. Orehek, E. Tratnik // Angiology. - 1999. - № 3 - P. 201-208.

200. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population / T. Willum-Hansen, J.A. Staessen, C. Torp-Pedersen et al. // Circulation. - 2006. - № 5. - P. 664670.

201. Pulse pressure in sustained essential hypertension: a haemodynamic study / M.E. Safar, S. St Laurent, A.L. Safavian et al. // J.Hypertens. - 1987. - № 2 - P. 213-218.

202. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. Scientific, Quality Control, Coordination and Investigation Committees of the Complior Study / R. Asmar, , J. Topouchian, B. Pannier et al. // J Hypertens. - 2001. - № 4 - P. 813-818.

203. Pulse wave velocity in patients with obesity and hypertension / J.J. Toto-Moukouo, A. Achimastos, R.G. Asmar et al. // Am.Heart J. - 1986. - № 1 - P. 136-140.

204. Regional wave travel and reflections along the human aorta: a study with six simultaneous micromanometric pressures / R.D.

Latham, N. Westerhof, P. Sipkema et al. // Circulation. - 1985. - № 6 - P. 1257-1269.

205. Relationship of fibrinogen with arterial stiffness and wave reflections / C. Vlachopoulos, P. Pietri, K. Aznaouridis et al. // J.Hypertens. - 2007. - № 10 - P. 2110-2116.

206. Risk Factors for the Incidence of Aortic Stiffness by Serial Aortic Pulse Wave Velocity Measurement in Middle-aged Japanese men. / N. Nakanishi, K. Suzuki, H. Kawashimo et al. // Environ Health Prev Med. - 1998. - № 3 - P. 168-174.

207. Romney, J.S. Vascular compliance is reduced in the early stages of type 1 diabetes / J.S. Romney, R.Z. Lewanczuk // Diabetes Care. - 2001. - № 12 - P. 2102-2106.

208. Safar, M.E. Structural and functional modifications of peripheral large arteries in hypertensive patients / M.E. Safar, S. Laurent, B.M. Pannier, G.M. London // J.Clin.Hypertens. - 1987. - № 3 - P. 360367.

209. Safar, M.E. Systolic hypertension in the elderly: arterial wall mechanical properties and the renin-angiotensin-aldosterone system / M.E.Safar, // J.Hypertens. - 2005. - № 4 - P. 673-681.

210. Safar, M.E. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension. The Clinical Committee of Arterial Structure and Function. Working Group on Vascular Structure and Function of the European Society of Hypertension / M.E. Safar, G.M. London // J.Hypertens. - 2000. - № 11 -P. 1527-1535.

211. Short-term variation in the elastic properties of a muscular artery in humans / L. Hofstra, J.M. Willigers, F.C. Huvers et al. // Clin.Sci.(Lond). - 1994. - № 5 - P. 567-574.

212. Significant association of C-reactive protein with arterial stiffness in treated non-diabetic hypertensive patients / J.S. Kim, , T.S. Kang, J.B. Kim et al. // Atherosclerosis. - 2007. - № 2 - P. 401-406.

213. Smoking and caffeine have a synergistic detrimental effect on aortic stiffness and wave reflections / C. Vlachopoulos, F. Kosmopoulou, D. Panagiotakos et al. // J.Am.Coll.Cardiol. - 2004. - № 9 -P. 1911-1917.

214. Stamler, J. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks. US population data / J. Stamler, R. Stamler, J.D. Neaton // Arch.Intern.Med. - 1993. - № 5 - P. 598-615.

215. Taddei, S. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei et al. // Hypertension. - 1997. - № 3 - C. 736-743.

216. Tawakol, A. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans / A. Tawakol, T. Omland, M. Gerhard, M.A. Creager // Circulation. - 1997. - № 5 - P. 1119-1121.

217. Tayama, J. Higher plasma homocysteine concentration is associated with more advanced systemic arterial stiffness and greater blood pressure response to stress in hypertensive patients / J. Tayama, M. Munakata, K. Yoshinaga, T. Toyota // Hypertens.Res. - 2006. - № 6 - P. 403-409.

218. The effect of cholesterol lowering on carotid and femoral artery wall stiffness and thickness in patients with familial hypercholesterolaemia / T.J. Smilde, F.W. van den Berkmortel, H. Wollersheim et al. // Eur.J.Clin.Invest. - 2000. - № 6 - P. 473-480.

219. Unfavorable effect of smoking on the elastic properties of the human aorta / C. Stefanadis, E. Tsiamis, C. Vlachopoulos et al. // Circulation. - 1997. - № 1 - P. 31-38.

220. Using MRI to assess aortic wall thickness in the multiethnic study of atherosclerosis: distribution by race, sex, and age / A.E. Li, I. Kamel, F. Rando et al. // AJR Am.J.Roentgenol. - 2004. - № 3 - P. 593-597.

221. Vascular abnormalities associated with long-term cigarette smoking identified by arterial waveform analysis / G.E. McVeigh, D.J. Morgan, S.M. Finkelstein et al. // Am.J.Med. - 1997. - № 3 - P. 227-231.

222. Vischer, U.M. Insulin resistance and the regulation of vascular tone: is insulin a vasodilator? / U. M. Vischer, // Eur.J.Endocrinol. - 1998. - №3 - P. 262-263.

223. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data 2002. WHO CVD-risk management package for low - and medium-resource settings / WHO Library Cataloguing-in-Publication Data 2002. - 2002. -36 p.

224. Wilhelm, B. Endothelial Function and Arterial Stiffness in Uncomplicated Type 1 Diabetes and Healthy Controls and the Impact of Insulin on These Parameters during an Euglycemic Clamp / B. Wilhelm, M. Weber, H.P. Kreisselmeier // J Diabetes Sci Technol. - 2007. - № 4 -P. 582-589.

ПРИЛОЖЕНИЕ. Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Иванов, С.В. Жесткость сосудистой стенки и отражение пульсовой волны в связи с артериальной гипертензией / С.В. Иванов, А.Н. Рябиков, С.К. Малютина // Бюллетень СО РАМН.- № 3. - 2008. - С. 9-12.

2. Рябиков, А.Н. Жесткость артериальной стенки и отражение пульсовой волны: связь с установленными и обсуждаемыми детерминантами сердечно-сосудистых заболеваний. В книге «Новые возможности оценки артериальной ригидности - раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний» / А.Н. Рябиков, С.К. Малютина, С.В. Иванов; под редакцией академика РАМН, профессора А.И. Мартынова. - Москва: ГОУ ВПО «МГМСУ РОСЗДРАВА», 2007. -48 с.

3. Ryabiov, A. The relationship of arterial stiffness and blood pressure control / A. Ryabiov, S. Malyutina, T. Gakhova, M. Ryabikov, S. Ivanov // Joint Meeting of the 22nd Scientific Meeting of the ISH and the 18th European Meeting on Hypertension. - Berlin, Germany. 2008. - PS06/TUE/62.

4. Malyutina, S. Does age gradient of flow-mediated dilation depend on arterial stiffness? / S. Malyutina, A. Ryabiov, M. Ryabikov, S. Ivanov, T. Gakhova, Yu. Nikitin // The XII Congress of the European Association of Echocardiography. - Lion, France. 2008. - 51164.

5. Ryabiov, A.N. The relationship of arterial stiffness with hypertension and blood pressure control. / A.N. Ryabiov, S.V. Ivanov, T.A. Gakhova, M.N. Ryabikov, S.K. Malyutina // l8th Scientific Meeting of European Society of Hypertension. - Berlin. 2008 (J Hypertension). -PS31/THU/65.

6. Гахова, T.A. Показатели трансмитрального потока при артериальной гипертензии и сахарном диабете. / Т.А. Гахова, А.Н. Рябиков, С.В. Иванов, М.Н. Рябиков, С.К. Малютина // Тезисы докладов

Всероссийской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск. 2008. -С. 45.

7. Иванов, С.В. Изменения жёсткости сосудистой стенки в связи с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и ИБС / С.В. Иванов, А.Н. Рябиков, Т.А. Гахова, М.Н. Рябиков, С.К. Малютина // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». -Новосибирск. 2008. - С. 85-86.

8. Гахова, Т.А. Скорость продвижения раннего потока наполнения как индикатор диастолической функции левого желудочка при артериальной гипертензии и сахарном диабете / Т.А. Гахова, А.Н. Рябиков, С.В. Иванов, М.Н. Рябиков, С.К. Малютина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов.- Москва. 2008. - С. 86.

9. Иванов, С.В. Жесткость сосудистой стенки и отражение пульсовой волны: связь с возрастом / С.В. Иванов, А.Н. Рябиков, С.К. Малютина // Тез. в сборнике 1 Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск.2005. - С. 300-301.

10. Malyutina, S. Arterial stiffness and pulse wave reflection population pattern? Age gradient and determinants. / S. Malyutina, S. Ivanov, A. Ryabikov, M. Bobak // Congress of the European Society of Cardiology 2008: Abstr. - Munich, Germany. 2008 - 89483

11. Ryabikov, A. The relationship between arterial stiffness and cardiovascular diseases and diabetes in general population. / A. Ryabikov, S. Malyutina, S. Ivanov, M. Ryabikov, T. Gahova, O. Ukolova, M. Bobak. // Euro Prevent 2011. The European Meeting Place for Science in Preventive Cardiology: Abstr. - Geneva, Switzerland. 2011. - P. 528.

12. Ryabikov, A.N. The relationship between arterial stiffness and cardiovascular diseases and diabetes in general population / A.N. Ryabikov,

S.K. Malyutina, S.V. Ivanov, M.N. Ryabikov, T.A. Gakhova, Yu.Yu. Ukolova, M. Bobak // EJPC.2011.Abstracts Europrevent.-Vol.9 (Suppl.).-Geneva, Switzerland. 2011. P. 528.

13. Malyutina, S.K. Age and gender-related gradient of flow-mediated dilation and reference values in East European population / S.K. Malyutina, A.N. Ryabikov, M.N. Ryabikov, S.V. Ivanov, E. Veryovkin // EJPC.2012. Abstracts Book EuroPRevent.-Vol. 9 (Suppl.). -Dublin, Ireland. 2012. -P. 611