Взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с клиническими признаками и факторами риска пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Аймадинова, Нелли Камильевна

• Аймадинова, Нелли Камильевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Аймадинова, Нелли Камильевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................13

1.1. Современные представления о роли микробного фактора в этиологии и патогенезе пародонтита................................................................................................13

1.2. Роль факторов воспаления в механизмах защиты и деструкции тканей пародонта........................................................................................................................21

1.3. Факторы генетически обусловленной предрасположенности к развитию пародонтита....................................................................................................................31

1.4. Заключение по обзору литературы.............................................................42

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ..........................................................................46

2.1. Состав исследованной выборки, дизайн исследования и формирование базы данных пациентов.................................................................................................46

2.2. Клинические методы исследования............................................................49

2.3. Рентгенологические методы исследования...............................................53

2.4. Молекулярно-генетические методы исследования..................................54

2.4.1. Получение образцов биологического материала...............................54

2.4.2. Выделение ДНК пародонтопатогенов и геномной ДНК человека .. 56

2.4.3. Выделение РНК генов: Т№а, ММР8, ММР9, ^8............................57

2.4.4. Проведение полимеразной цепной реакции в реальном времени ... 59

2.4.5. Нормировка данных..............................................................................62

2.5. Методы статистического анализа...............................................................62

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................................65

3.1. Общая характеристика обследованных лиц..............................................65

3.2. Анализ эффективности использования выбранных молекулярно-генетических маркеров при оценке состояния тканей пародонта............................72

3.2.1. Анализ представленности ДНК-маркеров пародонтопатогенов у

пациентов с ХГП и здоровых лиц..................................................................72

3.2.2. Анализ представленности транскриптов генов Т№а, ММР8, ММР9, IL8 у пациентов с ХГП и здоровых лиц........................................................75

3.3. Выявление гендерных различий молекулярно-генетических маркеров у пациентов с ХГП и здоровых лиц................................................................................78

3.4. Взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с клиническими признаками и факторами риска пародонтита.............................................................83

3.5. Выявление способности пародонтопатогенов к образованию микробных

комплексов....................................................................................................................98

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................................................127

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................129

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................131

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................134

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с клиническими признаками и факторами риска пародонтита»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Основную роль в развитии хронического генерализованного пародонтита играет микробный фактор. При нарастании степени тяжести заболевания доказано увеличение в пародонтальных карманах анаэробных представителей патогенной микрофлоры, таких как A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola, P. intermedia [Кулаков А.А. с соавт., 2011; Зорина О.А. с соавт., 2011; Грудянов А.И. с соавт., 2011; Atieh M.A., 2008; Braga R.R. et al., 2010; Elamin A. et al., 2011; Socransky S. et al., 2013; Bai D. et al., 2015; Torrungruang K. et al., 2015].

С помощью экспериментальных и клинических исследований у этих микроорганизмов выявлен целый ряд агрессивных факторов, способствующих разрушению тканей пародонта, что позволило выделить эти бактериальные виды в отдельную таксономическую группу пародонтопатогенов. Несмотря на доказанную роль пародонтопатогенных бактерий в этиопатогенезе хронического генерализованного пародонтита, молекулярно-клеточные механизмы разрушения пародонтальной связки остаются неизвестными [Hajishengallis G. et al., 2015], а именно, до конца не выяснен вклад протеолитической деятельности бактериальных ферментов и матриксных металлопротеиназ человека в этот процесс [Palm E. et al., 2013; Jayaprakash K. et al., 2014].

В современных исследованиях немаловажная роль отводится аутопротеолитическим механизмам деградации соединительнотканного матрикса пародонта [Gonzalez O.A., 2014; Leite A.C.E., 2015; Moutsopoulos N.M. et al., 2015]. Одной из генетических детерминант, ответственных за повышенный риск возникновения хронического генерализованного пародонтита, в настоящее время считается наличие полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы MMP9 (желатиназы) в промоторной области. Это приводит к аномальной гиперпродукции MMP9, вызывающей ускоренную деградацию коллагена пародонтальной связки [Янушевич О.О. с соавт., 2011; Зорина с соавт., 2013; Keles G.C. et al., 2006; Loo W.T. et al., 2011; Araùjo A.A. et al., 2013].

Изучен ряд других генов, аллельное состояние которых может влиять на вероятность развития пародонтита, а также на скорость прогрессии и тяжесть заболевания: IL—1, IL-6, IL-8, TNFa, коллагенов 1 и 2 типа и др. [Почтаренко В.А. с соавт., 2005; Николаева Е.Н., 2007; Атрушкевич В.Г., 2010; Вишнягова, 2011; Cirelli J.A. et al., 2009; Costa A.M. et al., 2010; Corbi S.C. et al., 2012; Finoti L.S. et al., 2013; Borilova-Linhartova P. et al., 2013; Ding C. et al., 2014; Barnea T.V. et al., 2015], но результаты проведенных исследований противоречивы. Недавно было высказано предложение, что ХГП является полигенной патологией, при которой множественные генные полиморфизмы способствуют кумуляции общего риска развития заболевания путем влияния на иммунный ответ организма и состав микробиоты полости рта [Divaris K. et al., 2013].

В этой связи крайне актуальной является проблема поиска прогностически значимых генетических маркеров предрасположенности к пародонтиту, а также разработка диагностических тест-систем для определения соответствующих транскриптов на фоне конкретного бактериального биоценоза. Решение этой задачи может внести решающий вклад в создание концепции, описывающей развитие пародонтита, и обеспечить основу для назначения этиотропных средств его лечения.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы в арсенале научных методов появился новый инструмент генетического исследования, основанный на анализе экспрессии генов в клеточной популяции, образце ткани или органа по матричной РНК. Анализ представленности транскриптов генов уже начинает активно использоваться во многих областях медицины: неврологии, ревматологии, аллергологии, онкологии. Определение РНК-маркеров применяется для диагностики заболеваний различной этиологии, для выявления скрытых воспалительных процессов, для уточнения типа опухолей [Quackenbush J., 2006; Izuhara K. et al., 2006; van der Pouw Kraan T.C. et al., 2007; Haroutunian V. et al., 2009; Fedenko E.S. et al., 2011; Mjosberg J. et

al., 2012; Bourmenskaya O., 2014]. На сегодняшний день уже разработан ряд тест-систем и выпускаются коммерческие наборы для проведения анализа.

Однако для исследования генетических маркеров повышенного риска развития пародонтита этот метод в нашей стране не применялся, а в зарубежной литературе имеются лишь несколько работ [Papapanou P.N. et al., 2004; Kubota T. et al., 2008; Demmer R. et al., 2008]. Несмотря на малое количество исследований, посвященных анализу транскриптома при пародонтите, они позволили получить интересные результаты о роли протеолитических ферментов и сигнальных молекул в патогенезе пародонтита.

Изучение представленности транскриптов цитокинов, матриксинов и лифмокинов может быть мощным диагностическим инструментом в пародонтологии. Понимание взаимосвязи генетических факторов с клинико-рентгенологической картиной заболевания позволит совершенствовать методы ранней диагностики хронического пародонтита, повысить эффективность лечения и правильно оценить прогноз заболевания. Быстрая и объективная диагностика поможет значительно снизить уровень ошибок при постановке диагноза, даст возможность в реальном времени следить за результативностью лечения, немедленно внося необходимые корректировки.

Цель исследования

Целью работы явилось выявление прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров, уровень представленности которых ассоциирован с факторами риска развития хронического генерализованного пародонтита.

Задачи исследования

1. На основании анализа клинических и молекулярно-генетических исследований провести отбор кандидатных факторов для углубленного исследования их роли в патогенезе пародонтита.

2. Изучить диагностические возможности новых тест-систем для определения РНК-маркеров провоспалительных белков (Т№а, ММР8, ММР9, 1Ь8) в образцах биоматериала из пародонтального кармана методом обратной транскрипции в сочетании с ПЦР «в реальном времени».

3. Исследовать наличие взаимосвязей между клинически определяемым состоянием тканей пародонта, степенью представленности пародонтопатогенов в поддесневом микробиоме и локальными уровнями транскриптов генов Т№а, ММР8, ММР9, 1Ь8.

4. Провести анализ гендерных особенностей представленности пародонтопатогенов и специфических транскриптов в десневой жидкости здоровых лиц и содержимом пародонтальных карманов у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом.

5. Исследовать влияние наследственной отягощенности и средовых факторов риска, таких как табакокурение, на содержание пародонтопатогенов и кандидатных РНК-маркеров.

Научная новизна исследования

Впервые получены данные о возможности использования новых тест-систем для определения РНК-маркеров в образцах биоматериала из пародонтального кармана методом обратной транскрипции в сочетании с ПЦР «в реальном времени».

Впервые получены данные о наличии гендерных различий состава поддесневой микрофлоры и характера экспрессии генов провоспалительных белков (1Ь8, Т№а, ММР8, ММР9), что доказывает существование различий в механизмах развития пародонтита у мужчин и женщин.

Впервые проведено исследование взаимосвязей между состоянием тканей пародонта, наличием у пациента отягощающих наследственных факторов риска, курением, представленностью в поддесневом содержимом ДНК-маркеров пародонтопатогенов и РНК-маркеров генов !Ь8, Т№а, ММР8 и ММР9 человека.

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны новые диагностические тест-системы для определения молекулярно-генетических маркеров типичных форм пародонтита.

Создана методика количественной оценки уровня представленности транскриптов из содержимого пародонтальных карманов методом обратной транскрипции в сочетании с ПЦР «в реальном времени».

Разработаны практические рекомендации для врачей-стоматологов по использованию методики количественной оценки молекулярно-генетических маркеров в содержимом пародонтальных карманов, что позволяет расширить возможности ранней диагностики и оценки эффективности лечения пародонтита.

Обнаружены гендерные различия в представленности бактериальных патогенов в поддесневой биопленке у здоровых лиц и пациентов с ХГП. При пародонтите возрастает количество P. gingivalis, P. intermedia, T. forsythia и T. denticola, причем степень тяжести хронического генерализованного пародонтита у женщин наиболее значимо коррелирует с уровнем P. gingivalis, а у мужчин - с содержанием T. forsythia.

Выявлено существенное повышение колонизации P. gingivalis и P. intermedia у пациентов с неблагоприятной наследственностью, которое при наличии генетической отягощенности одновременно по двум линиям сопровождается повышением уровня мРНК IL8.

Установлены корреляции между состоянием тканей пародонта, гиперколонизацией T. forsythia и повышением уровней транскриптов генов матриксных металлопротеиназ (MMP8 и MMP9) у курящих пациентов, что обосновывает применение этих маркеров для оценки прогноза развития и тяжести течения пародонтита.

Получены данные о повышении уровня транскрипта гена IL 8 у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в стадии обострения, что указывает на возможность применения данного молекулярно-генетического

маркера для оценки степени активности воспалительно-деструктивного процесса и прогноза течения заболевания.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. Использованы клинические, рентгенологические, молекулярно-генетические и статистические методы исследования. Объектом исследования были пациенты с хроническим генерализованным пародонтитом и здоровые лица обоих полов в возрасте от 27 до 63 лет.

Предмет исследования - представленность транскриптов генов TNFa, IL8, MMP8, MMP9 и количественное содержание 5 пародонтопатогенов (P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, T. forsythia, T. denticola, P. intermedia) в десневой жидкости здоровых лиц и содержимом пародонтальных карманов у здоровых лиц и пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические признаки, характеризующие степень воспаления и деструкции тканей пародонта, находятся в тесной взаимосвязи с качественным и количественным составом пародонтопатогенов в поддесневой микробиоме, за исключением A. actinomycetemcomitans, а также с локальным уровнем транскрипта гена IL8.

2. У мужчин и женщин имеются существенные различия в составах поддесневой микрофлоры и в экспрессии генов факторов противомикробной защиты. У мужчин с хроническим генерализованным пародонтитом наиболее часто выявляется гиперколонизация пародонтальных карманов T. forsythia, а у женщин - P. gingivalis, причем у мужчин даже при высоком содержании

пародонтопатогенов в поддесневом микробиоме клинические признаки воспаления и деструкции тканей пародонта могут отсутствовать.

3. При наличии у пациентов отягощающих наследственных факторов по заболеваниям пародонта наблюдается повышение содержания P. gingivalis в поддесневом микробиоме и более высокий уровень мРНК IL8. У курящих пациентов отмечается гиперколонизация пародонта T. forsythia и повышение уровней транскриптов генов MMP8 и MMP9.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется достаточным количеством пациентов группы исследования (288 человек), современными методами исследования (молекулярно-генетическое исследование ДНК-маркеров 5 пародонтопатогенов методом ПЦР «в реальном времени», исследование мРНК маркеров генов TNFa, IL8, MMP8, MMP9 методом ОТ-ПЦР), применением адекватных методов статистической обработки данных (параметрические критерии Стьюдента и Фишера, непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, ранговой корреляции Спирмана). Добровольное участие пациентов в исследовании подтверждалось их письменным согласием.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- News of science. Proceedings of materials the international scientific conference. Czech Republic, Karlovy Vary - Russia, Moscow, 30-31 August 2015.

- VI Научно-практическая конференция молодых ученых «Актуальные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии». - Москва, 2015.

- VII Научно-практическая конференция молодых ученых «Фундаментальные и прикладные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии». - Москва, 2016.

Апробация диссертационной работы состоялась 03 ноября 2016 г. на совместном заседании сотрудников кафедры Стоматологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России, отделения терапевтической стоматологии, отделения эндодонтии и кариесологии, отделения профилактики стоматологических заболеваний ФГБУ ЦНИИС и ЧЛХ Минздрава России.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы используются в учебном процессе с врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на кафедре Стоматологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и внедрены в клиническую практику отделения терапевтической стоматологии ФГБУ ЦНИИС и ЧЛХ Минздрава России.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автором проведены все ключевые этапы выполнения данного исследования: анализ современной научной литературы по теме диссертации; выбор генов-кандидатов на роль прогностических значимых РНК-маркеров развития пародонтита; отбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование; проведение стоматологического обследования 288 человек (204 пациента с хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести и 84 здоровых человека) с индексной оценкой состояния тканей пародонта; получение биологических образцов поддесневого содержимого для молекулярно-генетических исследований (в общей сложности - 1728 образцов); формирование электронных массивов и статистическая обработка полученных данных с применением параметрических и непараметрических методов; анализ полученных результатов; подготовка материалов диссертации, публикаций и докладов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 9 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для защиты по специальности «Стоматология»; получено 3 патента Российской Федерации на изобретения.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа содержит 1 8 таблиц и иллюстрирована 36 рисунками. Список литературы включает 250 источников, из них 52 отечественных и 198 зарубежных работ.

Диссертационная работа выполнена на кафедре Стоматологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России в соответствии с планом научной работы и в отделении терапевтической стоматологии ФГБУ ЦНИИС и ЧЛХ Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о роли микробного фактора в этиологии и патогенезе пародонтита

Этиологию пародонтита традиционно связывают с генетической предрасположенностью, влиянием местных факторов полости рта (уровень гигиены, особенности диеты, хроническое травмирующее воздействие, курение и др.), но в качестве основной причины возникновения пародонтита большинством авторов рассматривается инфицирование поверхности тканей пародонта патогенными бактериями, которые участвуют в запуске агрессивного и хронического пародонтита [25, 28, 37, 44, 70, 149, 225, 227].

Несмотря на прогресс, достигнутый в области создания средств гигиены полости рта, рост заболеваемости пародонтитом во многих странах мира продолжается. Более того, нельзя исключать, что эти средства способствуют ухудшению состояния пародонта, внося нежелательные изменения в состав микробного консорциума полости рта. В немалой степени этому содействует нерациональное применение антибиотиков, которое приводит к развитию дисбиоза и селекции бактериальных штаммов с высокой степенью устойчивости к антимикробным средствам [16, 33, 138, 182, 183, 201, 217, 235].

К группе истинных пародонтопатогенов большинство авторов относят такие бактериальные виды, как A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, P. intermedia, T. forsythia, T. denticola [59, 65, 85, 97, 108, 109, 131, 147, 247]. Кроме того в глубоких пародонтальных карманах отмечено повышенная обсемененность представителями рода Prevotella, видами Fusobacterium nucleatum, Eikenella corrodens, Peptostreptococcus micros и Campylobacter rectus, вероятно, участвующих в развитии бактериальной инфекции, однако их роль в процессах воспаления и деструкции пародонтального комплекса окончательно не выяснена.

При рассмотрении бактериальных сообществ, обитающих на слизистых оболочках организма человека, к которым также относятся ткани пародонта, необходимо принимать в расчет симбиотические и антагонистические отношения между бактериями. Так некоторые авторы выделяют красный комплекс, обладающий устойчивостью in vivo и in vitro, состоящий из видов P. gingivalis, T. forsythia и T. denticola [75, 119, 130, 145, 214, 223]. Формирование этого комплекса на поверхности тканей пародонта приводит к развитию наиболее тяжелых форм пародонтита.

В обзоре болгарских авторов Dosseva-Panova V.T. et al. (2014) приводится сводка литературных данных о влиянии бактериальной обсемененности пародонта на динамику развития хронического пародонтита (включая глубину пародонтальных карманов и другие клинические характеристики), а также на уровень накопления на пародонте факторов воспаления. Хотя пародонтит рассматривается в качестве типичного многофакторного заболевания, авторы констатируют высокую степень корреляции между степенью поражения пародонта и его обсемененностью грамотрицательными бактериями: P. gingivalis, T. forsythia и T. denticola [98].

P. gingivalis рассматривается большинством авторов в качестве наиболее значимого бактериального возбудителя пародонтита, в особенности, хронического [11, 13, 47, 48, 68, 71, 72, 151, 189, 195, 208, 248]. При пародонтите тяжелой степени содержание P. gingivalis в содержимом пародонтальных карманов на 5 порядков выше, чем у практически здоровых лиц и на 3-4 порядка выше, чем при пародонтите легкой степени [18].

Способность к деструкции пародонтального комплекса обусловлена целым рядом факторов патогенности этой палочковидной грамотрицательной анаэробной бактерии. В их число входят липополисахариды, капсулы, агглютинины, фимбрии, белки наружной мембраны и секреторные цистеиновые протеиназы, называемые "гингипаины" [54, 68, 105, 114, 149, 157, 189, 208, 248].

Цистеиновые протеиназы, Rgp (Arg-специфичная) и Kgp (Lys-специфичная), в свою очередь, обладают множеством неблагоприятных эффектов

на компоненты иммунной системы, и способны дерегулировать ее ответ, в том числе расщеплять некоторые рецепторы Т-клеток [165, 194, 195].

Так, в работе шведских авторов Palm Е. et al. (2013) утверждается, что гингипаины - протеиназы семейства папаина - выступают в качестве основного фактора патогенности P. gingivalis. Отталкиваясь от этого, авторы исследовали поведение P. gingivalis в культуре первичных фибробластов слизистой десны и кожи человека. В качестве определяемого параметра служил уровень накопления хемокинов и цитокинов, в частности, TNFa и CXCL8 (IL8). Измерение уровня продукции этих факторов проводили с помощью ИФА и цитокинового теста. Авторы сделали вывод, что TNFa-зависимый синтез CXCL8 полностью подавляется живыми клетками P. gingivalis, тогда как клетки P. gingivalis, убитые нагреванием, не оказывают влияния на скорость продукции фибробластами CXCL8. Добавление ингибиторов аргинин-специфичной протеазы частично снимало эффект супрессии стимулирующего действия TNFa на синтез CXCL8. Кроме того, в присутствии ингибитора аргинин-специфичной протеазы восстанавливался синтез ряда других провоспалительных медиаторов, подавленный живой культурой P. gingivalis. На этом основании авторы делают предположение о ключевой роли аргинин-специфичной протеазы P. gingivalis в подавлении иммунного ответа на микрофлору пародонта [194].

В другой работе Palm Е. et al. (2014) описываются углубленные исследования механизма действия гингипаинов Rgp и Kgp в отношении факторов, продуцируемых фибробластами эпителия десны человека: IL8, TGFßl, SLPI (секреторный ингибитор протеазы лейкоцитов) и IDO (индоламин-2,3-диоксигеназа). Первичную культуру фибробластов в течение 6 и 24 часов инкубировали с культурами P. gingivalis дикого типа, а также двух мутантов по генам гингипаинов. Было показано, что дикие штаммы P. gingivalis влияют на уровень продукции фибробластами IL8 и TGFßl, а мутант по гену kgp еще в большей мере стимулирует продукцию IL8 (P < 0,001) и снижение уровня TGFßl, чем дикие штаммы. Продукция SLPI и такого антимикробного фактора, как IDO, подавляется P. gingivalis (P < 0,05). Все эти наблюдения свидетельствуют о

наличии у P. gingivalis целого ряда механизмов непосредственного влияния на работу местного иммунитета при пародонтите [195].

В работе Jayaprakash K. et al. (2014) описано исследование роли эндопротеиназ семейства папаина (тиоловые протеиназы) с первичной специфичностью по аргинину (Rgp) и лизину (Kgp) в отношении клеточной линии моноцитарного ряда THP-1. При этом основным измеряемым результатом воздействия протеиназ P. gingivalis на клетки человека являлся синтез CXCL8 (IL8). С использованием ИФА и ПЦР в реальном времени показано, что как штаммы P. gingivalis в убитом состоянии оказывают существенно более выряженный стимулирующий эффект на синтез CXCL8 клетками THP-1, чем те же штаммы в живом состоянии. При этом штамм, мутантный по гену Kgp (K1A) вызывал существенно больший уровень индукции синтеза CXCL8, чем мутант по гену Rgp (E8). На основании своих экспериментов авторы сделали вывод о том, что Rgp является значимым фактором патогенности, снижающим иммуногенность P. gingivalis. Этим они объясняют большую вирулентность недавно выделенного от больного штамма W50 по сравнению с лабораторным штаммом ATCC33277 [156].

Khalaf H. et al. (2014) обнаружили, что стимуляция фибробластов in vitro живыми клетками P. gingivalis дикого типа или их беспротеазных мутантов приводит к снижению уровня продукции IL8 и IL6 и повышению экспрессии TGFpi. По мнению авторов, основным фактором, ответственным за этот эффект, является лизин-специфичная цистеиновая протеиназа P. gingivalis (гингипаин

Kgp) [160].

Сведения о конкретной роли других пародонтопатогенов, включая компоненты красного комплекса, ограничены, что вызвано, по-видимому, относительной лёгкостью культивирования P. gingivalis, и, как следствие, её лучшей доступностью для экспериментального исследования на животных моделях и in vitro. Однако такой подход порождает риск предвзятой оценки относительной важности пародонтопатогенов [59].

T. forsythia представляет собой строго анаэробную грам-отрицательную палочку, семейства Cytophaga-Bacteroidetes. Род Tannerella является сестринским в пределах семейства по отношению к роду Porphyromonas. Эксперименты по моделированию обсемененности пародонта компонентами красного комплекса выполнены на животных моделях. Показано, что T. forsythia наиболее склонна прикрепляться к поверхности клеток эпителия щеки по сравнению с другими пародонтопатогенами. Патогенные штаммы T. forsythia секретируют активные протеазы, способные деградировать широкий спектр белков организма человека, что вероятно представляет собой критические патогенные свойства этой бактерии при пародонтите [166, 243].

Потенциальными факторами патогенности T. forsythia могут выступать трипсино-подобные секреторные протеазы, сиалидаза, гемагглютинин, белки S-слоя и поверхностная протеаза клеточной стенки BspA. Показано влияние BspA на скорость разрушения альвеолярной кости у мышей, так же белок BspA определяет способность T. forsythia прикрепляться к эпителию и вызывать абсцедирование [147]. Штамм P. gingivalis FDC 381 или суспензия микросом из культуры этого штамма стимулирует прикрепление T. forsythia ATCC 43037 к эпителиальным клеткам.

T. forsythia хорошо растет на кровяном агаре, причем существенно ускоряет ее рост совместное культивирование с P. gingivalis или F. nucleatum. При попытках выделить T. forsythia в чистую культуру она, как правило, с трудом выделяется из комплекса с P. gingivalis, особенно, при культивировании образцов микрофлоры, полученных у больных тяжёлыми формами пародонтита. Гомогенат T. forsythia ATCC 43037 в свою очередь, стимулирует рост P. gingivalis ATCC 33277 на бедных средах, причем наблюдается дозовая зависимость этого эффекта. Удивительно, что T. forsythia не стимулирует рост мутантных вариантов P. gingivalis ATCC 33277, лишенных генов гингипаинов rgpA и rgpB, хотя агрегация этих двух видов существенно усиливает их способность вызывать абсцесс [37].

Т. denticola участвует в синергичном взаимодействии с другими пародонтопатогенами, обеспечивая им благоприятные условия жизнедеятельности. В естественных условиях Т. denticola часто встречаются в глубоких пародонтальных карманах совместно с Р. gingivalis, где они локализуются в поверхностных слоях поддесневой биопленки, прилегающих к внутрибороздковому эпителию. Подвижность и хемотаксическая способность Т. denticola хотя и не рассматриваются как классические факторы вирулентности, вероятно, играют важную роль при существовании в составе биопленки [191].

В работе японских авторов Abiko Y. et al. (2014) основное внимание уделено роли T. denticola в качестве возбудителя ХГП, причем акцент сделан на существование у этого патогена специфических поверхностных антигенов, определяющих течение болезни. Белок Msp локализован на поверхности внешней мембраны бактерии, причем он формирует в ней мультимолекулярные комплексы [53]. Напротив, белок TmpC является компонентом внутренней мембраны, причем находится там в мономерной форме. Изъятие с поверхности бактерии белка Msp повышает гидрофобность поверхности клеток, что способствует индукции синтеза TNFa макрофагами, контактировавшими с мутантными клетками. Удаление TmpC приводит к агглютинации бактериальных клеток и повышает уровень продукции ими химотрипсин-подобной протеиназы. Адгезия бактерий к клеткам десневого эпителия при этом не снижается, но они становятся менее подвижными. Таким образом, можно считать доказанным существенное влияние белков Msp и TmpC на патогенетические свойства T. denticola при пародонтите.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аймадинова, Нелли Камильевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аймадинова, Н.К. Ранняя диагностика развития пародонтита с помощью определения прогностически значимых РНК-маркеров. / Н.К. Аймадинова // Стоматология. - 2015. - №6. - Т.94. - С. 54 - 55.

2. Аймадинова, Н.К. Роль Prevotella intermedia в течении хронического пародонтита, изученная с помощью ПЦР «в реальном времени» / Н.К. Аймадинова // VII Научно-практическая конференция молодых ученых «Фундаментальные и прикладные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии». - Москва, 2016.

3. Аймадинова, Н.К. Роль Prevotella intermedia в течении хронического пародонтита, изученная с помощью ПЦР «в реальном времени» / Н.К. Аймадинова // Стоматология. - 2016. - №3. - Т.95. - С. 62.

4. Аймадинова, Н.К. Совершенствование методов диагностики воспалительных заболеваний пародонта на основании определения патогенной микрофлоры ротовой полости / Н.К. Аймадинова // Стоматология. - 2015. - №6. -Т.94. - С. 54.

5. Атрушкевич, В.Г. Диагностика и лечение заболеваний пародонта при нарушении минерального обмена: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14. / Атрушкевич Виктория Геннадьевна. - М., 2010. - 50 с.

6. Барер, Г. Роль интерферона и других цитокинов в возникновении и развитии заболеваний пародонта. / Г. Барер, С. Григорян, Н. Постнова // Cathedra. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 54-60.

7. Борискина, О.А. Обнаружение прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров для ранней высокоточной диагностики развития агрессивного пародонтита: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14. / Борискина Ольга Андреевна. - М., 2014. - 146 с.

8. Вишнягова, Н.А. Молекулярно-генетические аспекты хронического генерализованного пародонтита (вопросы патогенеза, диагностики, лечения,

профилактики): дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14. / Вишнягова Наталья Александровна. - Омск, 2011. - 180 с.

9. Горбунова, И.Л. Критерии ранней диагностики пародонтита до этапа клинических проявлений патологии. / И.Л. Горбунова, Н.А. Вишнягова // Маэстро стоматологии. - 2009. - №1 (33). - С.22-26.

10. Грудянов, А.И. Заболевания пародонта. / А.И. Грудянов - М., МИА, 2009. - 336 с.

11. Грудянов, А.И. Количественная оценка микробиоценозов полости рта при заболеваниях пародонта. / Грудянов А.И., Зорина О.А., Кулаков А.А. и др. // Пародонтология. - 2011. - №2. - С. 18-21.

12. Грудянов, А.И. Состав пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разных степеней тяжести по данным полимеразной цепной реакции. / А.И. Грудянов, В.В. Овчинникова // Стоматология. - 2008. - №3. - С. 20-23.

13. Грудянов, А.И. Частота выявления различных представителей пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разной степени тяжести. / Грудянов А.И., Овчинникова В.В. // Стоматология. - 2009. - №3. - С.34-37.

14. Дмитриева, Н.И. Пародонтит. / Н.И. Дмитриева - М., ООО «МЕДпресс информ». - 2007. - 504 с.

15. Зайратьянц, О.В. Роль иммунокомпетентных клеток десны, Toll-like рецепторов и других молекулярных механизмов в патогенезе воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта. / О.В. Зайратьянц, С.П. Бойкова, В.А. Смольянникова // Пародонтология. - 2007. - № 3(44). - С.12-20.

16. Зеленова, Е.Г. Микрофлора полости рта: норма и патология: Уч. пособие. / Е.Г. Зеленова, М.И. Заславская, Е.В. Салина и др. - Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2004. -158 с.

17. Зорина, О.А. Анализ взаимосвязи частот аллелей с риском развития агрессивного пародонтита. / О.А. Зорина, О.А. Борискина, Д.В. Ребриков, Н.К. Аймадинова // Сборник научных трудов по материалам международной заочной научно-практической конференции «Актуальные направления научных

исследований XXI века: теория и практика». - Воронеж. - 2013. - №1 (1). - С.238-244.

18. Зорина, О.А. Взаимосвязь качественного и количественного состава биоценозов ротовой полости и индивидуального генетического профиля на фоне воспалительных заболеваний пародонта: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14. / Зорина Оксана Александровна. - М., 2011. - 256 с.

19. Зорина, О.А. Взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с клиническими признаками и факторами риска развития пародонтита. / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, А.А. Басова, Д.В. Ребриков // Стоматология. -2016. - №5. - Т.95. - С. 12 - 18.

20. Зорина, О.А. Взаимосвязь полиморфизма генов с риском развития агрессивного пародонтита. / О.А. Зорина, О.А. Борискина, Д.В. Ребриков // Стоматология. - 2013. - №4. - С.28-30.

21. Зорина, О.А. Гендерные различия в микробиоме пародонтального кармана у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, А.А. Басова, А.В. Шибаева, Д.В. Ребриков // Стоматология. - 2016. - №3. - Т.95. - С. 10 - 16.

22. Зорина, О.А. Гендерный анализ микробиома пародонтальных карманов у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом. / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, Д.В. Ребриков // Российский стоматологический журнал. - 2016. - №1. - Т.20. - С. 19 - 22.

23. Зорина, О.А. Изучение роли Tannerella forsythensis в развитии хронического пародонтита методом ПЦР в реальном времени / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, Д.В. Ребриков // News of science. Proceedings of materials the international scientific conference. Czech Republic, Karlovy Vary - Russia, Moscow, 30-31 August 2015. - C. 377 - 380.

24. Зорина, О.А. Исследование регуляции экспрессии ФНОа и матриксных металлопротеиназ MMP8 и MMP9 в ткани пародонта в норме и при хроническом пародонтите. / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, О.А. Борискина,

А.Б. Шевелев // Российский стоматологический журнал. - 2016. - №3. - Т.20. -С. 125 - 130.

25. Зорина, О.А. Количественная оценка соотношения патогенных представителей микробиоценоза полости рта в норме и при пародонтите. / О.А.Зорина, А.А. Кулаков, Д.В. Ребриков // Стоматология. - 2011. - №3. - С.40-42.

26. Зорина, О.А. Нормировка данных при количественном исследовании пародонтопатогенной микрофлоры методом ПЦР «в реальном времени». / О.А.Зорина, А.А. Кулаков, Л.В. Тумбинская, Д.В. Ребриков // Стоматология для всех. - 2011. - №1. - С.46-48.

27. Зорина, О.А. Ранняя диагностика развития пародонтита на основе анализа взаимосвязей между клиническими признаками и молекулярными маркерами / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, Д.В. Ребриков // News of science. Proceedings of materials the international scientific conference. Czech Republic, Karlovy Vary - Russia, Moscow, 30-31 August 2015. - C. 374 - 376.

28. Зорина, О.А. Соотношение патогенных представителей микробиоценоза пародонтальных карманов при разной степени тяжести пародонтита. / О.А. Зорина, А.А. Кулаков, О.А. Борискина и др. // Acture Nature. -2011. - №2. - С.101-104.

29. Зорина, О.А. Сравнительная характеристика микробиоценозов пародонтальных карманов при хроническом генерализованном и агрессивном пародонтите до и после комплексного лечения. / О.А. Зорина, И.С. Беркутова, Б.А. Рехвиашвили, М.К. Антидзе // Стоматология. - 2012. - №6, Том 91. - С.28-32.

30. Зорина, О.А. Цитокины и их роль в развитии агрессивного пародонтита. / О.А. Зорина, О.А. Борискина, Н.К. Аймадинова, Д.В. Ребриков // Фарматека. Спецвыпуск. Стоматология. - 2013. - №s3-13. - С.39 - 43.

31. Зырянова, Н.В. Видовой состав анаэробной микрофлоры пародонтального кармана в зависимости от стадии пародонтита. / Н.В. Зырянова, А.С. Григорьян, А.И. Грудянов и др. // Стоматология. - 2009. - №4. - С.43-47.

32. Иванюшко, Т.П. Исследование условно-патогенных микроорганизмов методом ПЦР в реальном времени у больных пародонтитом. / Т.П. Иванюшко, Л.В. Тумбинская, А.Е. Донников // Стоматология. - 2011. - №5. - С.22-26.

33. Козлов, С.А. Коррекция равновесия полости рта как условие достижения антисептического эффекта у больных с воспалительными заболеваниями пародонта. / С.А. Козлов, А.Н. Селезнев, Л.Н. Колобкова и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2007. - №2. - С.77-80.

34. Кофиади, И.А. Методы детекции олигонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. / И.А. Кофиади, Д.В. Ребриков // Генетика. - 2006. - Т.42, №1. - С.22-32.

35. Кулаков, А.А. Метод ПЦР «в реальном времени» для анализа количественного и качественного соотношений микробиоценоза пародонтального кармана. / А.А. Кулаков, Д.В. Ребриков, О.А. Зорина, О.А. Борискина // Стоматология. - 2011. - №3. - С.31-33.

36. Кулаков, А.А. Роль защитных факторов организма в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта. / А.А. Кулаков, О.А. Зорина, О.А. Борискина // Стоматология. - 2010. - №6. - С.72-76.

37. Ламонт, Р.Дж. Микробиология и иммунология для стоматологов.; пер. с англ. В.К. Леонтьева. / Р.Дж. Ламонт, М.С. Лантц, Р.А. Берне и др. - М.: Практическая медицина, 2010. - 504 с.

38. Николаева Е.Н. Молекулярно-генетические маркеры риска генерализованного пародонтита и их применение в диагностике: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.07, 14.00.36. / Николаева Елена Николаевна - М., 2007. -48 с.

39. Плахтий, Л.Я. Тактика антибактериальной терапии пародонтита, основанная на результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследования. / Л.Я. Плахтий, М.В. Валиева, М.Г. Черткоева и др. // Фундаментальные исследования. - 2006. - №7. - С.100 - 101.

40. Почтаренко, В.А. Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта. / В.А. Почтаренко, О.О. Янушевич, К. Приор // Пародонтология. - 2005. - № 4. - С.8-11.

41. Ребриков, Д.В. ПЦР «в реальном времени». / Д.В. Ребриков, Г.А. Саматов, Д.Ю. Трофимов и др., под ред. Д.В. Ребрикова. - М., БИНОМ. -2009. - 223 с.

42. Руководство по частной патологии человека: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, в двух частях. / под ред. Н.К. Хитрова, Д.С. Саркисова, М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 2005. -Часть I. - 480 с.

43. Царев, В.Н. Оценка амфихиральной природы распространения пародонтопатогенных бактерий у больных хроническим генерализованным пародонтитом. / В.Н. Царев, С.Д. Арутюнов, Е.Н. Николаева и др. // Росс. стом. журнал. - 2011. - №2. - С.29-31.

44. Царев, В.Н. Этиология и современные подходы к совершенствованию тактики антибактериальной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом (лекция 1). / В.Н. Царев, Л.Я. Плахтий, О.О. Янушевич, E.H. Николаева // Стоматолог. - 2008. - №7. - С.47-54.

45. Цепов, Л.М. Факторы местной резистентности и иммунологической реактивности полости рта. Способы их клинико-лабораторной оценки (обзор литературы). 4.II. / Л.М. Цепов, Л.Ю. Орехова, А.И. Николаев и др. // Пародонтология. - 2005. - №3 (36). - С.35-39.

46. Цимбалистов, А.В. Особенности микрофлоры пародонтальных карманов при агрессивных формах пародонтита. / А.В. Цимбалистов, Т.Т. Нацвлишвили, Т.И. Кадурина и др. // Институт стоматологии. - 2010. - №4. -С.73-74.

47. Чепуркова, О.А. Особенности микробиоценоза пародонтального кармана при генерализованном пародонтите средней степени тяжести. / О.А. Чепуркова, М.Г. Чеснокова, В.Б. Недосеко // Институт стоматологии. - 2007. - №3. - С.86-88.

48. Чухловин, А.Б. Микробные маркеры заболеваний пародонта и их практическая значимость в стоматологии. / А.Б. Чухловин, А.М. Соловьева, С.К. Матело и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т.144, №10. - С.427-431.

49. Шибаева, А.В. Изучение роли Prevotella intermedia в развитии хронического пародонтита методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. // А.В. Шибаева, Н.К. Аймадинова, Е.В. Трубникова, Т.В. Кузнецова, О.А. Зорина, Ю.К. Кудыкина, А.Б. Шевелев // Вестник РГМУ. - 2015. - №4. -С. 10 - 13.

50. Янушевич, О.О. Заболевания пародонта. Современный взгляд на клинико-диагностические и лечебные аспекты. / О.О. Янушевич, В.М. Гринин, В.А. Почтаренко и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 160 с.

51. Янушевич, О.О. Исследование aggregatibacter actinomycetemcomitans и комплекса treponema denticola/ tanerella forsythia в качестве этиологического фактора хронического пародонтита методами количественной ПЦР. / О.О. Янушевич, Р.А. Айвазова, А.В. Шибаева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - №10. - С.502-504.

52. Янушевич, О.О. Матриксные металлопротеиназы и пародонтит: состояние проблемы и перспективы. / О.О. Янушевич, В.А. Почтаренко, Н.С. Борзикова // Клиническая стоматология. - 2011. - №3. - С.80-82.

53. Abiko, Y. Characterization of Treponema denticola mutants defective in the major antigenic proteins, Msp and TmpC. / Y. Abiko, K. Nagano, Y. Yoshida, F. Yoshimura // PLoS One. - 2014. - Vol.9(11). - P.e113565.

54. Amano, A. Variations of Porphyromonas gingivalis fimbriae in relation to microbial pathogenesis. / A. Amano, L. Nakagawa, N. Okahashi et al. // J. Periodont. Res. - 2004. - Vol.39. - P.136-142.

55. Anovazzi, G. Interleukin 4 haplotypes of susceptibility to chronic periodontitis are associated with IL-4 protein levels but not with clinical outcomes of periodontal therapy. / G. Anovazzi, L.S. Finoti, S.C. Corbi et al. // Hum. Immunol. -2013. - Vol.74(12). - P.1688-95.

56. Araûjo, A.A. Effect of telmisartan on levels of IL-1, TNFa, down-regulated COX-2, MMP-2, MMP-9 and RANKL/RANK in an experimental periodontitis model. / A.A. Araûjo, T.O. Souza, L.M. Moura et al. // J. Clin. Periodontol. - 2013. - Vol.40(12). - P.1104-11.

57. Araûjo, A.A. Olmesartan decreases IL-1P and TNFa levels; downregulates MMP-2, MMP-9, COX-2, and RANKL; and upregulates OPG in experimental periodontitis. / A.A. Araûjo, G. Lopes de Souza, T.O. Souza et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2013. - Vol.386(10). - P.875-84.

58. Astolfi, C.M. Genetic polymorphisms in the MMP-1 and MMP-3 gene may contribute to chronic periodontitis in a Brazilian population. / C.M. Astolfi, A.L. Shinohara, R.A. da Silva et al. // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol. 33(10). - P. 699703.

59. Atieh, M.A. Accuracy of real-time polymerase chain reaction versus anaerobic culture in detection of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis: a meta-analysis. / M.A. Atieh // J. Periodontol. - 2008. -Vol.79(9). - P.1620-1629.

60. Babel, N. Analysis of tumor necrosis factor-alpha, transforming growth factor-beta, interleukin-10, IL-6, and interferon-gamma gene polymorphisms in patients with chronic periodontitis. / N. Babel, G. Cherepnev, D. Babel et al. // J. Periodontol. - 2006. - Vol.77. - P.1978-1983.

61. Backdahl, L. Inflammatory signalling as mediator of epigenetic modulation in tissue-specific chronic inflammation. / L. Backdahl, A. Bushell, S. Beck // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. - Vol.41(1). - P.176-84.

62. Bae, W.J. HIF-2 inhibition supresses inflammatory responses and osteoclastic differentiation in human periodontal ligament cells. / W.J. Bae, M.R. Shin, S.K. Kang et al. // J. Cell Biochem. - 2015 Jan 6. doi: 10.1002/jcb.25078.

63. Bai, D. Immunoreactive antigens recognized in serum samples from mice intranasally immunized with Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles. / D. Bai, R. Nakao, A. Ito et al. // Pathog. Dis. - 2015. - Vol.73(3).

64. Barnea, T.V. Genetic polymorphisms of TNFA and IL-1A and generalized aggressive periodontitis. / T.V. Barnea, A. Sava, C. Gentimir et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2015. - Vol.56(2). - P.459-64.

65. Behl, Y. Activation of the acquired immune response reduces coupled bone formation in response to a periodontal pathogen. / Behl Y., Siqueira M., Ortiz J. et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol.181(12). - P.8711-8718.

66. Berdeli, A. Association of the IL-1RN2 allele with periodontal diseases. / A. Berdeli, G. Emingil, A. Gurkan et al. // Clin. Biochem. - 2006. - Vol.39. - P.357-362.

67. Berglundh, T. Association of the -1087 IL-10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians. / T. Berglundh, M. Donati, M. Hahn-Zoric et al. // J. Clin. Periodontol. - 2003. - Vol.30. - P.249-254.

68. Berker, E. Effect of neutrophil apoptosis on monocytic cytokine response to Porphyromonas gingivalis lipopolyssaccharide. / E. Berker A. , Kantarci, H. Hasturk et al. // J. Periodontol. - 2005. - Vol.76. - P.964-971.

69. Bhatavadekar, N.B. New directions in host modulation for the management of periodontal disease. / N.B. Bhatavadekar, R.C. Williams // J. Clin. Periodontol. -2009. - Vol.36(2). - P.124-126.

70. Birsan, I. Polymerase chain reaction as a prospect for the early diagnosis and prediction of periodontal diseases in adolescents. / I. Birsan // Eur. Arch. Paediatr. Dent. - 2015. - Vol.16(1). - P.9-12.

71. Bondy-Carey, J.L. Neutrophils alter epithelial response to Porphyromonas gingivalis in a gingival crevice model. / J.L. Bondy-Carey, J. Galicia, J. Bagaitkar et al. // Mol. Oral Microbiol. - 2013. - Vol. 28(2). - P.102-13.

72. Booth, V. Serum IgGl and IgG2 antibody responses to Porphyromonas gingivalis in patients with periodontitis. / V. Booth, O. Solakoglu, N. Bavisha et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol.21(2). - P.93-99.

73. Borilova-Linhartova, P. Haplotype analysis of interleukin-8 gene polymorphisms in chronic and aggressive periodontitis. / P. Borilova-Linhartova, J. Vokurka, H. Poskerova et al. // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 2013. - P.342351.

74. Bourmenskaya, O. Host gene expression profiling of cervical smear is eligible for cancer risk evaluation. / O. Bourmenskaya, E. Shubina, D. Trofimov et al. // J. Clin. Pathol. - 2013. - Vol.66 (4). - P.282-285.

75. Braga, R.R. Quantification of five putative periodontal pathogens in female patients with and without chronic periodontitis by real-time polymerase chain reaction. / R.R. Braga, M.A. Carvalho, O. Bruña-Romero et al. // Anaerobe. - 2010. - Vol.16(3). - P.234-239.

76. Burke, W. Genomics as a probe for disease biology. / W. Burke // New Engl. J. Med. 2003. - Vol.349. - P.969-974.

77. Cao, Z. Association of matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphism with generalized aggressive periodontitis in a Chinese population. / Z. Cao, C. Li, L. Jin et al. // J. Periodontal. Res. - 2005. - Vol. 40(6). - P.427-431.

78. Chung, C.H. Molecular portraits and the family tree of cancer. / C.H. Chung, P.S. Bernard, C.M. Perou // Nat. Genet. - 2002. - Vol.32(Suppl). - P.533-540.

79. Cirelli, J.A. AAV2/1-TNFR:Fc gene delivery prevents periodontal disease progression. / Cirelli J.A., Park C.H., MacKool K. et al. // Gene Ther. - 2009. -Vol.16(3). - P.426-36.

80. Colombo, A.V. Identification of intracellular oral species within human crevicular epithelial cells from subjects with chronic periodontitis by fluorescence in situ hybridization. / A.V. Colombo, C.M. da Silva, A. Haffajee et al. // J. Periodontal. Res. - 2007. - Vol. 42. - P. 236-243.

81. Colonel, V. Gene expression profiling of 12633 genes in Alzheimer hippocampal CA1: transcription and neurotrophic factor down-regulation and up-regulation of apoptotic and pro-inflammatory signaling. / V. Colonel, J. Schurr, M.J. Ball et al. // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol.70. - P.462-473.

82. Corbi, S.C. Clinical outcomes of periodontal therapy are not influenced by the ATC/TTC haplotype in the IL8 gene. / S.C. Corbi, L.S. Finoti, G. Anovazzi et al. // J. Periodontal Res. - 2014. - Vol. 49(4). - P.489-98.

83. Corbi, S.C. Haplotypes of susceptibility to chronic periodontitis in the Interleukin 8 gene do not influence protein level in the gingival crevicular fluid. / S.C. Corbi, G. Anovazzi, L.S. Finoti et al. // Arch. Oral Biol. - 2012. - Vol. 57(10). -P.1355-61.

84. Correa, J.D. Brain-derived neurotrophic factor in chronic periodontitis. / J.D. Correa, D.S. Pereira, M.F. Madeira et al. // Mediators Inflamm. - 2014. -Vol.2014. - P.373765.

85. Cortelli, J.R. Prevalence of periodontal pathogens in Brazilians with aggressive or chronic periodontitis. / J.R. Cortelli, S.C. Cortelli, S. Jordan et al. // J. Clin. Periodontal. - 2005. - Vol.32(8). - P.860-866.

86. Costa, A.M. Interleukin-6 (G-174C) and tumour necrosis factor-alpha (G-308A) gene polymorphisms in geriatric patients with chronic periodontitis. / A.M. Costa, M.C. Guimaraes, E.R. de Souza et al // Gerodontology. - 2010. -Vol.27(1). - P.70-75.

87. Costa, P.P. Salivary interleukin-6, matrix metalloproteinase-8, and osteoprotegerin in patients with periodontitis and diabetes. / P.P. Costa, G.L. Trevisan, G.O. Macedo et al. // J. Periodontol. 2010. - Vol.81(3). - P.384-91.

88. Craandijk, J. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms in relation to periodontitis. / J. Craandijk, M.V. van Krugten, C.L. Verweij et al. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29. - P.28-34.

89. de Carvalho, F.M. Aggressive periodontitis is likely influenced by a few small effect genes. / F.M. de Carvalho, E.M. Tinoco, M. Govil et al. // J. Clin. Periodontol. - 2009. - Vol.36(6). - P.468-73.

90. de Freitas, M.N. Analysis of IL-1A(-889) and TNFA(-308) gene polymorphism in Brazilian patients with generalized aggressive periodontitis. / M.N. de Freitas, A.V. Imbronito, A.C. Neves et al. // Eur. Cytokine Netw. - 2007. - Vol.18. -P.142-147.

91. de Goncalves, L.S. IL-1 gene polymorphism and periodontal status of HIV Brazilians on highly active antiretroviral therapy. / L.S. de Goncalves, S.M. Ferreira, C.O. Souza et al. // Acq. Immun. Defic. Syndr. - 2006. - Vol.20. - P.1779-1781.

92. Delaleu, N. Interleukin-1B and interleukin-18: regulation and activity in local inflammation. / N. Delaleu, M. Bickel // Periodontol. - 2000. - 2004. - Vol.35. -P.42-52.

93. Demmer, R. Transcriptomes in healthy and diseased gingival tissues. / R. Demmer, J.H. Behle, D.L. Wolf // J. Periodontol. - 2008. - Vol. 79 (11). - P. 21122124.

94. Ding, C. TNFa gene promoter polymorphisms contribute to periodontitis susceptibility: evidence from 46 studies. / C. Ding, X. Ji, X. Chen et al. // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol.41 (8). - P.748-59.

95. Divaris, K. Exploring the genetic basis of chronic periodontitis: A genome-wide association study. / K. Divaris, K.L. Monda, K.E. North et al. // Hum. Mol. Genet. - 2013. - Vol.22. - P. 2312-2324.

96. Donati, M. Association of the -159 CD14 gene polymorphism and lack of association of the -308 TNFA and Q551R IL-4RA polymorphisms with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians. / M. Donati, T. Berglundh, A.M. Hytonen et al. // J. Clin. Periodontol. 2005. - Vol.32. - P.474-479.

97. Dong, Y. Piperine inhibit inflammation, alveolar bone loss and collagen fibers breakdown in a rat periodontitis model. / Y. Dong, Z. Huihui, C. Li // J. Periodontal Res. 2015 Mar 2. doi: 10.1111/jre.12262.

98. Dosseva-Panova, V.T. Subgingival microbial profile and production of proinflammatory cytokines in chronic periodontitis. / V.T. Dosseva-Panova, C.L. Popova, V.E. Panov // Folia Med (Plovdiv). - 2014. - Vol.56(3). - P.152-60.

99. Duran-Pinedo, A.E. Correlation network analysis applied to complex biofilm communities. / A.E. Duran-Pinedo, B. Paster, R. Teles, J. Frias-Lopez // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(12). - P.e28438.

100. Elamin, A. Prevalence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in Sudanese patients with aggressive periodontitis: a case-control study. / A. Elamin, J.M. Albandar, K. Poulsen et al. // J. Periodontal. Res. - 2011. - Vol.46(3). - P.285-91.

101. Emingil, G. Gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase-25 and -26 levels in periodontal disease. / G. Emingil, H. Kuula, T. Sorsa et al. // J. Periodontol. 2006. - Vol.77, (4). - P. 664-671.

102. Erciyas, K. Association between TNFalpha, TGF-beta1, IL-10, IL-6 and IFN-gamma gene polymorphisms and generalized aggressive periodontitis. / K.Erciyas, S. Pehlivan, T. Sever et al. // Clin. Invest. Med. - 2010. - Vol.33. - P.E85.

103. Fassmann, A. Polymorphisms in the 1252(A/G) lymphotoxin-alpha and the -308(A/G) tumor necrosis factor alpha genes and susceptibility to chronic periodontitis in a Czech population. / A. Fassmann, L.I. Holla, D. Buckova et al. // Periodontol. Res. - 2003. - Vol. 38. - P.394-399.

104. Fedenko, E.S. Cytokine gene expression in the skin and peripheral blood of atopic dermatitis patients and healthy individuals. / E.S. Fedenko, O.G. Elisyutina, T.M. Filimonova et al. // Self/Nonself. - 2011. - Vol. 2 (2). - P.120-124.

105. Feldman, M. Cranberry proanthocyanidins act in synergy with licochalcone A to reduce Porphyromonas gingivalis growth and virulence properties, and to suppress cytokine secretion by macrophages. / M. Feldman, D. Grenier // J. Appl. Microbiol. -2012. - Vol.113(2). - P.438-447.

106. Feucht, E.C. Selective induction of human beta-defensin mRNAs by Actinobacillus actinomycetemcomitans in primary and immortalized oral epithelial cells. / E.C. Feucht, C.L. DeSanti, F. Weinberg // Oral Microbiol. Immunol. - 2003. -Vol. 18. - P. 359-363.

107. Fine, D.H. How we got attached to Actinobacillus actinomycetemcomitans: A model for infectious diseases. / D.H. Fine, J.B. Kaplan, S.C. Kachlany et al. // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol.42. - P.114-157.

108. Finoti, L.S. Association between IL8 haplotypes and pathogen levels in chronic periodontitis. / L.S. Finoti, S.C. Corbi, G. Anovazzi et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2013. - Vol.32(10). - P.1333-1340.

109. Finoti, L.S. Pathogen levels and clinical response to periodontal treatment in patients with Interleukin 8 haplotypes. / L.S Finoti., S.C. Corbi, G Anovazzi. et al. // Pathog. Dis. 2013 Jul 2. doi: 10.1111/2049-632X.12062.

110. Finoti, L.S. Periodontopathogens levels and clinical response to periodontal therapy in individuals with the interleukin-4 haplotype associated with susceptibility to chronic periodontitis. / L.S. Finoti, G. Anovazzi, S.C. Pigossi et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013. - Vol. 32(12). - P.1501-1509.

111. Folwaczny, M. Lack of association between the TNF alpha G -308 A promoter polymorphism and periodontal disease. / M. Folwaczny, J. Glas, H.P Torok et al. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol. 31. - P.449-453.

112. Folwaczny, M. Prevalence of the -295 T-to-C promoter polymorphism of the interleukin (IL)-16 gene in periodontitis. / M. Folwaczny, J. Glas, H.P. Torok et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2005. - Vol.142. - P.188-192.

113. Folwaczny, M. Toll-like receptor (TLR) 2 and 4 mutations in periodontal disease. / M. Folwaczny, J. Glas, H.P. Torok et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2004. -Vol.135. - P.330-335.

114. Fujise, O. Risk of Porphyromonas gingivalis recolonization during the early period of periodontal maintenance in initially severe periodontitis sites. / O. Fujise, M. Miura, T. Hamachi et al. // J. Periodontol. - 2006. - Vol.77 (8). - P.1333-1339.

115. Gemmell, E. The role of T cells in periodontal disease: homeostasis and autoimmunity. / E. Gemmell, K. Yamazaki, G.J. Seymour // Periodontol. 2000. - 2007. - Vol.43. - P.14-40.

116. Gilowski, L. Efficacy of short-term adjunctive subantimicrobial dose doxycycline in diabetic patients--randomized study. / L. Gilowski, P. Kondzielnik, R. Wiench et al. // Oral Dis. - 2012. - Vol.18(8). - P.763-70.

117. Godoy-Gallardo, M. Antibacterial coatings on titanium surfaces: a comparison study between in vitro single-species and multispecies biofilm. / M. Godoy-Gallardo, Z. Wang, Y. Shen et al. // ACS Appl Mater Interfaces. 2015 Mar 3. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25734758.

118. Gomez, R.S. Epigenetics and periodontal disease: future perspectives. / R.S. Gomez, W.O. Dutra, P.R. Moreira // Inflamm. Res. - 2009. - Vol.58(10). - P.625-629.

119. Gomez, S.C. Periodontal status in smokers and never-smokers: clinical findings and real-time polymerase chain reaction quantification of putative periodontal pathogens. / S.C. Gomez // J. Periodontol. - 2006. - Vol.77 (9). - P.1483-1490.

120. Gonfalves, P.F. Periodontal treatment reduces matrix metalloproteinase levels in localized aggressive periodontitis. / P.F. Gonfalves, H. Huang, S. McAninley et al. // J. Periodontol. - 2013. - Vol. 84 (12). - P.1801-1808.

121. Gonzalez, O.A. Comparative analysis of gingival tissue antigen presentation pathways in ageing and periodontitis. / O.A. Gonzalez, M.J. Novak, S. Kirakodu et al. // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol. 41. - P.327-339.

122. Govindaraj, P. Mitochondrial dysfunction and genetic heterogeneity in chronic periodontitis. / P. Govindaraj, N.A. Khan, P. Gopalakrishna et al. // Mitochondrion. - 2011. - Vol.11(3). - P.504-512.

123. Graswinckel, J.E.M. Plasma antibody levels in periodontitis patients and controls / J.E.M. Graswinckel, U. van der Velden, A.J. van Winkelhoff et al. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.31. - P.562-568.

124. Graves, D.T. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction. / D.T. Graves, D. Cochran // J. Periodontol. - 2003. -Vol.74. - P.391-401.

125. Graves, D.T. The use of rodent models to investigate host-bacteria interactions related to periodontal diseases. / D.T. Graves, D. Fine, Y.T. Teng et al. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol. 35. - P. 89-105.

126. Gurkan, A. Matrix metalloproteinase-2, -9, and -12 gene polymorphisms in generalized aggressive periodontitis. / A. Gurkan, G. Emingil, B.H. Saygan et al. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78 (12). - P.2338-2347.

127. Gurol, C. A comparative study of the role of cytokine polymorphisms interleukin-10 and tumor necrosis factor alpha in susceptibility to implant failure and chronic periodontitis. / C. Gurol, E. Kazazoglu, B. Dabakoglu, M. Korachi // Int. J. Oral Maxillofac. Implants. - 2011. - Vol.26. - P.955-960.

128. Gustafsson, A. Hyper-reactive mononuclear cells and neutrophils in chronic periodontitis. / A. Gustafsson, H. Ito, B. Asman et al. // J. Clin. Periodontol. -2006. - Vol. 33. - P. 126-129.

129. Guzeldemir, E. Interleukin-1 and tumor necrosis factoralpha gene polymorphisms in Turkish patients with localized aggressive periodontitis. / E. Guzeldemir, M. Gunhan, O. Ozcelik et al. // J. Oral Sci. - 2008. - Vol.50. - P.151-159.

130. Haffajee, A.D. Microbial complexes in supragingival plaque. / A.D. Haffajee, S.S. Socransky, M.R. Patel, X. Song // Oral Microbiol. Immunol. -2008. - Vol.23(3). - P.196-205.

131. Haffajee, A.D. Subgingival microbiota of chronic periodontitis subjects from different geographic locations. / A.D. Haffajee, A. Bogren, H. Hasturk et al. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.31. - P.996-1002.

132. Hagewald, S. Total IgA and Porphiromonas gingivalis - reactive IgA in the saliva of patients with generalized early - onset periodontitis. / S. Hagewald, J.P. Bernimoulin, E. Kottgen et al. // Eur. J. Oral. Sci. - 2000. - Vol.108 (2). - P.147-153.

133. Hajishengallis, G. The enduring importance of animal models in understanding periodontal disease. / G. Hajishengallis, R.J. Lamont, D.T. Graves // Virulence. 2015 Jan 9.

134. Haroutunian, V. Transcriptional vulnerability of brain regions in Alzheimer's disease and dementia. / V. Haroutunian, P. Katsel, J. Schmeidler // Neurobiol. Aging. - 2009. - Vol.30(4). - P.561-573.

135. Hashimoto, M. Chemical structure and immunobiological activity of lipid A from Prevotella intermedia ATCC 25611 lipopolysaccharide. / M. Hashimoto, Y. Asai, R. Tamai et al. // FEBS Letters. - 2003. - Vol.543. - P.98-102.

136. Haslett, J.N. Microarray analysis of normal and dystrophic skeletal muscle. / J.N. Haslett, L.M. Kunkel // Int. J. Dev. Neurosci. - 2002. - Vol.20. - P.359-365.

137. Hayashi, N. Regulation of calprotectin expression by interleukin-1-alpha and transforming growth factor-beta in human gingival keratinocytes. / N. Hayashi, J. Kido, R. Kido et al. // J. Periodontal. Res. - 2007. - Vol.42 (1). - P.1-7.

138. Heasman, P.A. Drugs, medications and periodontal disease. / P.A.Heasman, F.J. Hughes // Br. Dent. J. - 2014. - Vol.217(8). - P.411-419.

139. Heikkinen, A.M. Smoking affects diagnostic salivary periodontal disease biomarker levels in adolescents. / A.M. Heikkinen, T. Sorsa, J. Pitkaniemi et al. // J. Periodontol. - 2010. - Vol.81. - P.1299-1307.

140. Henderson, B. Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans: a triple A* periodontopathogen? / B. Henderson, J.M. Ward, Ready D. // Periodontol. 2000. - 2010. - Vol. 54. - P. 78-105.

141. Henderson, B. Molecular pathogenicity of the oral opportunistic pathogen Actinobacillus actinomycetemcomitans. / B. Henderson, S.P. Nair, J.M. Ward et al. // Ann. Rev. Microbiol. - 2003. - Vol.57. - P. 29-55.

142. Holla, L.I. Analysis of the interleukin-6 gene promoter polymorphisms in Czech patients with chronic periodontitis. / L.I. Holla, A. Fassmann, A. Stejskalova et al. // J. Periodontol. - 2004. - Vol.75. - P.30-36.

143. Holla, L.I. Genetic variations in the human gelatinase A (matrix metalloproteinase-2) promoter are not associated with susceptibility to, and severity of, chronic periodontitis. / L.I. Holla, A. Fassmann, A. Vasku // J. Periodontol. - 2005. -Vol. 76. - P. 1056-1060.

144. Holla, L.I. Genetic variations in the matrix metalloproteinase-1 promoter and risk of susceptibility and/or severity of CP in the Czech population. / L.I. Holla, M. Jurajda, A. Fassmann et al. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.31. - P.685-690.

145. Holt, S.C. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the "red complex", a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. / S.C. Holt, J.L. Ebersole // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol.38. - P.72-122.

146. Hu, K.F. Association between genetic risk score and periodontitis onset and progression: a pilot study. / K.F. Hu, K.C. Huang, Y.P. Ho et al. // Arch. Oral Biol. -2011. - Vol.56. - P.1499-1505.

147. Hyvärinen, K. Detection and quantification of five major periodontal pathogens by single copy gene-based real-time PCR. / K. Hyvärinen, S. Laitinen, S. Paju et al. // Innate Immun. - 2009. - Vol.15(4). - P.195-204.

148. Ianni, M. Variations in inflammatory genes are associated with periodontitis. / M. Ianni, G. Bruzzesi, D. Pugliese et al. // Immun. Ageing. - 2013. -Vol.10(1). - P.39.

149. Inagaki, S. Porphyromonas gingivalis vesicles enhance attachment, and the leucine-rich repeat BspA protein is required for invasion of epithelial cells by "Tannerella forsythia". / S. Inagaki, S. Onishi, H.K. Kuramitsu, A. Sharma // Infect. Immun. - 2006. - Vol.74(9). - P.5023-5028.

150. Inagaki, S. Treponema denticola invasion into human gingival epithelial cells. / S. Inagaki, R. Kimizuka, E. Kokubu et al. // Microb. Pathog. 2016 Jan 22. pii: S0882-4010(16)00008-5. doi: 10.1016/j.micpath.2016.01.010.

151. Irshad, M. Cytokine and matrix metalloproteinase expression in fibroblasts from peri-implantitis lesions in response to viable Porphyromonas gingivalis. / M.Irshad, N. Scheres, D. Anssari Moin et al. // J. Periodontal Res. - 2013. - Vol.48(5). - P. 647-656.

152. Itagaki, M. Matrix metalloproteinase-1 and -3 gene promoter polymorphisms in Japanese patients with periodontitis. / M. Itagaki, T. Kubota, H. Tai et al. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol. 31. - P. 764-769.

153. Izuhara, K. Microarray-based identification of novel biomarkers in asthma. / K. Izuhara, H. Saito // Allergol Int. - 2006. - Vol.55. - P.361-367.

154. Javed, F. Cytokine profile in the gingival crevicular fluid of rheumatoid arthritis patients with chronic periodontitis. / F. Javed, H.B. Ahmed, T. Mikami et al. // J. Investig. Clin. Dent. - 2014a. - Vol. 5(1). - P.1-8.

155. Javed, F. Whole salivary interleukin-6 and matrix metalloproteinase-8 levels in patients with chronic periodontitis with and without prediabetes. / F. Javed, H.B. Ahmed, A. Saeed et al. // J. Periodontol. - 2014b. - Vol.85(5). - P.e130-5.

156. Jayaprakash, K. Gingipains from Porphyromonas gingivalis play a significant role in induction and regulation of CXCL8 in THP-1 cells. / K. Jayaprakash, H. Khalaf, T. Bengtsson // BMC Microbiol. - 2014. - Vol. 18 (14). - P.193.

157. Jotwani, R. MMP-9/TIMP-1 imbalance induced in human dendritic cells by Porphyromonas gingivalis. / R. Jotwani, S.V. Eswaran, S. Moonga et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2010. - Vol.58(3). - P.314-321

158. Kachlany, S. Aggregatibacter actinomycetemcomitans leukotoxin: from threat to therapy. / S. Kachlany // J. Dent. Research. - 2010. - Vol. 89(6). - P. 561-570.

159. Keles, G.C. Association of matrix metalloproteinase-9 promoter gene polymorphism with chronic periodontitis. / G.C. Keles, S. Gunes, A.P. Sumer // J. Periodontol. - 2006. - Vol.77. - P.1510-1514.

160. Khalaf, H. Cytokines and chemokines are differentially expressed in patients with periodontitis: possible role for TGF-01 as a marker for disease progression. / H. Khalaf, J. Lonn, T. Bengtsson // Cytokine. - 2014. - Vol.67(1). -P.29-35.

161. Khosropanah, H. Association of IL-8 (-251A/T) gene polymorphism with clinical parameters and chronic periodontitis. / H. Khosropanah, E.K. Sarvestani, A. Mahmoodi et al. // J. Dent. (Tehran). - 2013. - Vol.10(4). - P.312-318.

162. Kinane, D.F. Genes and gene polymorphisms associated with periodontal disease. / D.F. Kinane, T.C. Hart // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 2003. - Vol.14. -P.430-449.

163. Kinane, D.F. The genetic basis of periodontitis. / D.F. Kinane, H Shiba., T.C. Hart // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol.39. - P.91-117.

164. Kinney, J.S. Crevicular fluid biomarkers and periodontal disease progression. / J.S. Kinney, T Morelli., M. Oh et al. // J. Clin. Periodontol. - 2014. -Vol.41(2). - P.113-20.

165. Kitamura, Y. Gingipains in the culture supernatant of Porphyromonas gingivalis cleave CD4 and CDS on human T cells. / Y. Kitamura, S. Matono, Y. Aida et al. // J. Periodontal Res. - 2002. - Vol. 37. - P. 464-46S.

166. Ksiazek, M. KLIKK proteases of Tannerella forsythia: putative virulence factors with a unique domain structure. / M. Ksiazek, D. Mizgalska, S. Eick et al. // Front. Microbiol. - 2015. - Vol.6. - P.312.

167. Kubota, T. Altered gene expression levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in periodontitis-affected gingival tissue. / T. Kubota, M Itagaki., C. Hoshino et al. // J. Periodontol. - 200S. - Vol.79. - P.166-173.

16S. Laine, M.L. Gene polymorphisms in chronic periodontitis. / M.L. Laine, B.G. Loos, W. Crielaard // Int. J. Dent. - 2010. - Vol.2010. - P.324719.

169. Lee, S.I. Endoplasmic reticulum stress modulates nicotine-induced extracellular matrix degradation in human periodontal ligament cells. / S.I. Lee, K.L. Kang, S.I. Shin et al. // J. Periodontal Res. - 2012. - Vol.47(3). - P.299-30S.

170. Lee, W. Treponema denticola immunoinhibitory protein induces irreversible Gl arrest in activated human lymphocytes. / W. Lee, L. Pankoski, A. Zekavat et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2004. - Vol.19. - P.144-149.

171. Leite, A.C.E. Role of Cytokines and Transcription Factors in Periodontitis: A Review of Cellular and Molecular Mechanisms. / A.C.E. Leite, V. M. de Araújo Carneiro, J. F. Nunes et al. // Amer. J. Immunol. - 2015. - Vol. 11 (4). - P. 125-13S.

172. Leppilahti, J.M. Matrix metalloproteinases and myeloperoxidase in gingival crevicular fluid provide site-specific diagnostic value for chronic periodontitis. / J.M. Leppilahti, P.A. Hernández-Ríos, J.A. Gamonal et al. // J. Clin. Periodontol. -2014. - Vol.41(4). - P.34S-56.

173. Leppilahti, J.M. The Utility of Gingival Crevicular Fluid Matrix Metalloproteinase-S Response Patterns in Prediction of Site Level Clinical Treatment Outcome. / J.M. Leppilahti, T. Sorsa, M.A. Kallio et al. // J. Periodontol. - 2015. -Vol.5. - P.1-16.

174. Li, Y. Adaptive immune response in osteoclastic bone resorption induced by orally administered Aggregatibacter actinomycetemcomitans in a rat model of

periodontal disease. / Y. Li, C. Messina, M. Bendaoud et al. // Molecul. Oral Microbiol.

- 2010. - Vol. 25. - P.275-292.

175. Lin, L. Study on the correlation of cytokine gene polymorphism with chronic periodontitis. / L. Lin, Y.P. Pan, L.Y. Yin // Shanghai Kou Qiang Yi Xue. -2003. - Vol.12(6). - P. 456-459.

176. Livingstone, D. Prosthodontic rehabilitation of a patient with aggressive periodontitis. / D. Livingstone, V. Murthy, V.K. Reddy, A. Pillai // BMJ Case Rep. -2015. - Vol.5. - P.2015.

177. Loesche, W.J. Periodontal disease as a specific, albeit chronic, infection: diagnosis and treatment. / W.J. Loesche, N.S. Grossman // Clin. Microbiol. Rev. - 2001.

- Vol.14, №10. - P.727-752.

178. Loo, W.T. Association of matrix metalloproteinase (MMP1, MMP3 and MMP9) and cyclooxygenase-2 gene polymorphisms and their proteins with chronic periodontitis. / W.T. Loo, M. Wang, L.J. Jin, M.N. Cheung, G.R. Li // Arch. Oral Biol.

- 2011. - Vol.56(10). - P.1081-1090.

179. Loos, B.G. Identification of genetic risk factors for periodontitis and possible mechanisms of action. / B.G. Loos, R.P. John, M.L. Laine // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32 Suppl 6. - P.159-179.

180. Luchesi, V.H. Photodynamic therapy in the treatment of class II furcation: a randomized controlled clinical trial. / V.H. Luchesi, S.P. Pimentel, M.F. Kolbe et al. // J. Clin. Periodontol. - 2013. - Vol.40(8). - P.781-788.

181. Mantyla, P. Monitoring periodontal disease status in smokers and nonsmokers using a gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase -8 -specific chair -side test. / P. Mantyla, M. Stenman, D. Kinane et al. // J. Periodontal Res. - 2006.

- Vol.41. - P.503-512.

182. Marcinkiewicz, J. Antibiotic resistance: a "dark side" of biofilm-associated chronic infections. / J. Marcinkiewicz, M. Strus, E. Pasich // Pol. Arch. Med. Wewn. -2013. - Vol. 123(6). - P.309-313.

183. Martins, M.D. Epigenetic Modifications of Histones in Periodontal Disease. / M.D. Martins, Y. Jiao, L. Larsson et al. // J. Dent. Res. - 2016. - Vol.95(2). -P.215-22.

184. Menezes, N.G. Lack of association between the TNFalpha -308 (G/A) genetic polymorphism and periodontal disease in Brazilians. / N.G. Menezes, A.P. Colombo // Braz. Oral Res. - 2008. - Vol.22(4). - P.322-327.

185. Michalowicz, B.S. Human herpesviruses and Porphyromonas gingivalis are associated with juvenile periodontitis. / B.S. Michalowicz, M. Ronderos, R. Camara-Silva et al. // J. Periodontol. - 2000. - Vol.71. - P.981-988.

186. Miller, N. Analysis of etiologic factors and periodontal conditions involved with 309 abfractions. / N. Miller, J. Penaud, P. Ambrosini et al. // J. Clin. Periodontal. -2003. - Vol.30. - P.828-832.

187. Mjôsberg, J. Transcriptional control of innate lymphoid cells. / J. Mjôsberg, J. Bernink, C. Peters, H. Spits // Eur. J. Immunol. - 2012. - Vol. 42(8). - P.1916-1923.

188. Moutsopoulos, N.M. Subgingival microbial communities in leukocyte adhesion deficiency and their relationship with local immunopathology. / N.M Moutsopoulos, N.I. Chalmers, J.J. Barb et al. // PLoS Pathog. - 2015. - Vol.11(3). - P.e1004698.

189. Nakagawa, I. Inhibitory affects of Porphyromonas gingivalis fimbriae on interactions between extracellular matrix proteins and cellular integrins. / I. Nakagawa, A. Amano, H. Inaba et al. // Microbes Infect. - 2005. - Vol.7. - P.157-163.

190. Nakamura, T. Effect of low dose Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide pretreatment on cytokine production by human whole blood. / T. Nakamura, H. Nitta, I. Ishikawa // J. Periodont. Res. - 2004. - Vol. 39. - P. 129-135.

191. Ng, H.M. Bacterial interactions in pathogenic subgingival plaque. / H.M. Ng, LX. Kin, S.G. Dashper et al. // Microb. Pathog. - 2015 Nov 2. pii: S0882-4010(15)00173-4.

192. Nibali, L. A familial analysis of aggressive periodontitis - clinical and genetic findings. / L. Nibali, N. Donos, P.M. Brett et al. // J. Periodontal Res. - 2008. -Vol.43(6). - P.627-34.

193. Noack, B. TLR4 and IL-18 gene variants in chronic periodontitis: impact on disease susceptibility and severity. / B. Noack, H. Görgens, K. Lorenz et al. // Immunol. Invest. - 2009. - Vol.38(3-4). - P.297-310.

194. Palm, E. Porphyromonas gingivalis downregulates the immune response of fibroblasts. / E. Palm, H. Khalaf, T. Bengtsson // BMC Microbiol. - 2013. - Vol.13. -P.155.

195. Palm, E. Suppression of inflammatory responses of human gingival fibroblasts by gingipains from Porphyromonas gingivalis. / E. Palm, H. Khalaf, T. Bengtsson // Mol. Oral Microbiol. - 2014 Jul 23. doi: 10.1111/omi.12073.

196. Papapanou, P.N. Gene expression signatures in chronic and aggressive periodontitis: a pilot study. / P.N. Papapanou, A. Abron, M. Verbitsky et al. // Eur. J. Oral Sci. - 2004. - Vol.112. - P.216-223.

197. Pirhan, D. Effect of MMP-1 promoter polymorphisms on GCF MMP-1 levels and outcome of periodontal therapy in patients with severe chronic periodontitis. / D. Pirhan, G. Atilla, G. Emingil et al. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35(10). -P.862-870.

198. Quackenbush, J. Microarray analysis and tumor classification. / J. Quackenbush // New Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354. - P.2463-2472.

199. Racz, E. GATA3 expression is decreased in psoriasis and during epidermal regeneration; induction by narrow-band UVB and IL-4. / E. Racz, D. Kurek, M. Kant et al. // PloS One. - 2011. - Vol. 6(5). - P.e19806.

200. Ram, V.S. Bonebiomarkers in periodontal disease: a review article. / V.S. Ram, Parthiban, Sudhakar U. et al. // J. Clin. Diagn. Res. - 2015. - Vol.9(1). -P.ZE07-10.

201. Rams, T.E. Spiramycin resistance in human periodontitis microbiota. / T.E. Rams, S. Dujardin, J.D. Sautter et al. // Anaerobe. - 2011. - Vol. 17. - P. 201-205.

202. Rathod, V.J. Papillon-Lefevre syndrome: a report of two cases. / V.J. Rathod, N.V. Joshi // J. Indian Soc. Periodontol. - 2010. - Vol.14(4). - P.275-8.

203. Ricci, M. Association between genetic risk score and periodontitis onset and progression: a pilot study. / M. Ricci, F. Garoia, C. Tabarroni et al. // Arch. Oral Biol. - 2011. - Vol.56(12). - P.1499-505.

204. Rudney, J. Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, and Tannerella forsythia are components of a polymicrobial intracellular flora within human buccal cells. / J. Rudney, R. Chen, G. Sedgewick // J. Dent. Res. -2005. - Vol.84(1). - P.59-63.

205. Saglam, M. Clinical and biochemical effects of diode laser as an adjunct to nonsurgical treatment of chronic periodontitis: a randomized, controlled clinical trial. / M. Saglam, A. Kantarci, N. Dundar, S.S. Hakki // Lasers Med. Sci. - 2014. - Vol.29(1).

- P.37-46.

206. Sakalauskiene, J. Secretory function of neutrophilic leukocytes of the patients with periodontal diseases. / J. Sakalauskiene, A. Surna, E. Ivanauskiene et al. // Stomatologija. - 2005. - Vol.7(3). - P.90-94.

207. Salminen, A. Salivary biomarkers of bacterial burden, inflammatory response, and tissue destruction in periodontitis. / A. Salminen, U.K. Gursoy, S. Paju et al. // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol.41(5). - P.442-50.

208. Savitri, I.J. Irsogladine maleate inhibits Porphyromonas gingivalis-mediated expression of toll-like receptor 2 and interleukin-8 in human gingival epithelial cells. / I.J. Savitri, K. Ouhara, T. Fujita et al. // J. Periodontal Res. - 2014 Sep 20. doi: 10.1111/jre.12231.

209. Schafer, A.S. Periodontal genetics: a decade of genetic association studies mandates better study designs. / A.S. Schafer, S. Jepsen, B.G. Loos // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38(2). - P.103-7.

210. Schaumann, T. Potential immune modularly role of glycine in oral gingival inflammation. / T. Schaumann, D. Kraus, J. Winter et al. // Clin. Dev. Immunol. - 2013.

- Vol. 2013. - P.808367.

211. Schmidlin, P.R. Shared microbiome in gums and the lung in an outpatient population. / P.R. Schmidlin, P. Fachinger, G. Tini et al. // J. Infect. - 2015. -Vol.70(3). - P. 255-63

212. Schreiner, H. Aggregatibacter actinomycetemcomitans-induced bone loss and antibody response in three rat strains. / H. Schreiner, K. Markowitz, M. Miryalkar et al. // J. Periodontol. - 2011. - Vol. 82. - P. 142-150.

213. Schulz, S. The importance of genetic variants in TNFa for periodontal disease in a cohort of coronary patients. / S. Schulz, A. Schlitt, A. Lutze et al. // J. Clin. Periodontol. - 2012. - Vol.39(8). - P.699-706.

214. Settin, A. Gene Polymorphisms of TNFa-308(G/A), IL-10-1082(G/A), IL6-174(G/C) and IL1Ra(VNTR) in Egyptian Cases with Adult and Early Onset Periodontiti. / A. Settin, M.A. Seif, M. Al Shahat et al. // Internet J. Dent. Sci. - 2006. -Vol. 4(1).

215. Shenker, B.J. Induction of cell cycle arrest in lymphocytes by Actinobacillus actinomycetemcomitans requires three subunits for maximum activity. / B.J. Shenker, D. Besack, T. McKay et al. // J. Immunol. - 2005. - Vol.174. - P.2228-2234.

216. Silva, N. Host response mechanisms in periodontal diseases. / N. Silva, L. Abusleme, D. Bravo et al. // J. Appl. Oral Sci. - 2015. - Vol.23(3). - P.329-55.

217. Soares, G.M. Mechanisms of action of systemic antibiotics used in periodontal treatment and mechanisms of bacterial resistance to these drugs. / G.M. Soares, L.C. Figueiredo, M. Faveri et al. // J. Appl. Oral Sci. - 2012. - Vol. 20(3).

- P. 295-309.

218. Socransky, S. Effect of periodontal therapy on the subgingival microbiota over a 2-year monitoring period. I. Overall effect and kinetics of change. / S. Socransky, A.D. Haffajee, R. Teles et al. // J. Clin. Periodontol. - 2013. - Vol.40(8).

- P.771-80.

219. Socransky, S. Use of checkerboard DNA-DNA hybridization to study complex microbial ecosystems. / S. Socransky, A. Haffajee, С. Smith et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2004. - Vol.19 (6). - P.352-362.

220. Soga, Y. Tumor necrosis factor-alpha gene (TNFalpha) -1031/-863, -857 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) are associated with severe adult periodontitis

in Japanese. / Y. Soga, F. Nishimura, H. Ohyama et al. // J. Clin. Periodontol. - 2003. -Vol. 30. - P. 524-531.

221. Song, G.G. Association between tumor necrosis factor-a promoter -308 A/G, -238 A/G, interleukin-6 -174 G/C and -572 G/C polymorphisms and periodontal disease: a meta-analysis. / G.G. Song, S.J. Choi, J.D. Ji, Y.H. Lee // Mol. Biol. Rep. -2013. - Vol.40(8). - P.5191-203.

222. Sreedevi, M. Periodontal status in smokers and nonsmokers: A clinical, microbiological, and histopathological study. / M. Sreedevi, A. Ramesh, C. Dwarakanath // Int. J. Dent. - 2012. - Vol. 2012. - P. 571590. Published online 2012 February 14. doi: 10.1155/2012/571590.

223. Suzuki, N. Mixed red-complex bacterial infection in periodontitis. / N.Suzuki, M. Yoneda, T. Hirofuji // Int. J. Dent. - 2013. - Vol.2013. - P.587279.

224. Taba, Jr. M. Diagnostic biomarkers for oral and periodontal diseases. / M. Taba Jr., Kinney J., A.S. Kim, W.V. Giannobile // Dent. Clin. North Am. - 2005. -Vol.49(3). - P.551-571.

225. Tanner, A.C.R. Clinical and other risk indicators for early periodontitis in adults. / A.C.R. Tanner, R. Kent Jr., Т. Van Dyke et al. // J. Periodontal. - 2005. -Vol.76(4). - P.573-581.

226. Thornton, S. DNA microarray analysis reveals novel gene expression profiles in collagen-induced arthritis. / S. Thornton, D. Sowders, B. Aronow et al. // Clin. Immunol. - 2002. - Vol.105. - P.155-168.

227. Timmerman, M.F. Risk factors for periodontitis. International / M.F. Timmerman // J. Dental Hygiene. - 2006. - Vol.4(1). - P.2-7.

228. Torrungruang, K. Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, and Treponema denticola / Prevotella intermedia co-infection areas associated with severe periodontitis in a thai population. / K. Torrungruang, S. Jitpakdeebordin, O. Charatkulangkun et al. // PLoSOne. - 2015. - Vol.10(8). -P.136646.

229. Trevilatto, P.C. Association of IL1 gene polymorphisms with chronic periodontitis in Brazilians. / P.C. Trevilatto, A.P. de Souza Pardo, R.M. Scarel-Caminaga et al. // Arch. Oral Biol. - 2011. - Vol.56(1). - P.54-62.

230. Trivedi, S. Association of salivary lipid peroxidation levels, antioxidant enzymes, and chronic periodontitis. / S. Trivedi, N. Lal, A.A. Mahdi et al. // Int. J. Periodontics Restorative Dent. - 2015. - Vol.35(2). - P.e14-9.

231. Tsilingaridis, G. Altered relationship between MMP-8 and TIMP-2 in gingival crevicular fluid in adolescents with Down's syndrome. / G. Tsilingaridis, T. Yucel-Lindberg, T. Modeer // J. Periodontal Res. - 2013. - Vol.48(5). - P.553-62

232. Türkoglu, O. The effect of adjunctive Chlorhexidine mouthrinse on GCF MMP-8 and TIMP-1 levels in gingivitis: a randomized placebo-controlled study. / O. Türkoglu, S. Becerik, T. Tervahartiala et al. // BMC Oral Health. - 2014. - Vol.14. -P.55.

233. Umeda, J.E. Signaling transduction analysis in gingival epithelial cells after infection with Aggregatibacter actinomycetemcomitans. / J.E. Umeda, D.R. Demuth, E.S. Ando et al. // Mol. Oral Microbiol. - 2012. - Vol.27(1). - P.23-33.

234. Van der Pouw Kraan, T.C. Gene expression profiling in rheumatology. / T.C. Van der Pouw Kraan, L.G. van Baarsen et al. // Methods Mol. Med. - 2007. -Vol.136. - P.305-327.

235. Van Winkelhoff, A.J. Antibiotics in periodontics: right or wrong? / A.J. Van Winkelhoff, E.G. Winkel // J. Periodontol. - 2009. - Vol. 80(10). - P.1555-1558.

236. Vandesompele, J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn et al. // Genome Biol. - 2002. - Vol.3. - P.1796-1804.

237. Venketaraman, V. Both leukotoxin and poly-N-acetylglucosamine surface polysaccharide protect Aggregatibacter actinomycetemcomitans cells from macrophage killing. / V. Venketaraman, A.K. Lin, A. Le et al. // Microb. Pathog. - 2008. - Vol.45. -P. 173-180.

238. Vijayalakshmi, R. Genetic polymorphisms in periodontal diseases: an overview. / R. Vijayalakshmi, A. Geetha, T. Ramakrishnan, P. Emmadi // Indian J. Dent. Res. - 2010. - Vol.21(4). - P.568-74.

239. Wan, C. MMP9 deficiency increased the size of experimentally induced apical periodontitis. / C. Wan, G. Yuan, J. Yang et al. // J. Endod. - 2014. - Vol.40(5). -P.658-64.

240. Wohlfahrt, J.C. Sulcus fluid bone marker levels and the outcome of surgical treatment of peri-implantitis. / J.C. Wohlfahrt, A.M. Aass, F. Granfeldt et al. // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol. 41(4). - P. 424-31.

241. Wolf, D.L. Contemporary concepts in the diagnosis of periodontal disease. / D.L. Wolf, I.B. Lamster // Dent. Clin. North Am. - 2011. - Vol.55(1). - P.47-61.

242. Xie, C.J. Meta analysis of association between TNFa-308 polymorphism and periodontitis in Chinese Han population. / C.J. Xie, L. Chen, F.L. Tong et al. // Shanghai Kou Qiang Yi Xue. - 2012. - Vol.21(4). - P.447-50.

243. Yang, H. Prevalence of Tannerella forsythia in subgingival microflora of Chinese chronic periodontitis patients. / Yang H., Wu Y.F., Zhao E. et al. // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2007. - Vol.25 (1). - P.46-49.

244. Yang, W. Four tumor necrosis factor alpha genes polymorphisms and periodontitis risk in a Chinese population. / W. Yang, Y. Jia, H. Wu // Hum Immunol. -2013. - Vol.74(12). - P.1684-7.

245. Yoshioka, M. Antigenic cross-reactivity and sequence homology between Actinobacillus actinomycetemcomitans GroEL protein and human fibronectin. / M. Yoshioka, D. Grenier, D. Hinode et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2004. -Vol.19. - P.124-128.

246. Zeng, X.T. Meta-Analysis of Association Between Interleukin-1ß C-511T Polymorphism and Chronic Periodontitis Susceptibility. / X.T. Zeng, D.Y. Liu, J.S. Kwong et al. // J. Periodontol. - 2015 Mar 5. - P.1-16.

247. Zhang, Y. Lipopolysaccharide-regulated production of bone sialoprotein and interleukin-8 in human periodontal ligament fibroblasts: the role of toll-like

receptors 2 and 4 and the MAPK pathway. / Y. Zhang, X. Li // J. Periodontal Res. 2014 May 22. doi: 10.1111/jre.12193. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24854880.

248. Zhou, Q. Cytokine profiling of macrophages exposed to Porphyromonas gingivalis, its lipopolysaccharide, or its FimA protein. / Q. Zhou, Т. Daste, M. Fenton et al. // Infect. Immun. - 2005. - Vol.73. - P.935-943.

249. Zorina, O.A. Analysis of the relationship of allele frequencies of the risk of aggressive periodontitis. / O.A. Zorina, O.A. Boriskina, N.K. Aymadinova, D.V. Rebrikov // The Way of Science. - 2014. - №6 (94). - Р. 184-189.

250. Zorina, O.A. The relationship of genetic polymorphisms with the development of aggressive periodontites. / O.A. Zorina, O.A. Boriskina, N.K. Aymadinova, D.V. Rebrikov // Сборник материалов I Международной научной конференции «Global Science and Innovation». - Chicago, USA. - 2013. -Р. 387-392.