Взаимосвязь биологических эффектов и химического строения эфиров акриловой и метакриловой кислот в прогнозе их экологической опасности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.16, кандидат биологических наук Светлаков, Анатолий Васильевич

• Светлаков, Анатолий Васильевич
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Светлаков, Анатолий Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и физико-химические свойства акрилатов

1.2. Взаимосвязь биологических эффектов и химического строения эфиров акриловой и метакриловой кислот

при действии на экспериментальных животных и человека

1.3. Токсикокинетика и метаболизм эфиров акриловой

и метакриловой кислот

1.4. Клеточные системы в исследовании биологических

эффектов ксенобиотиков

1.5. Биомониторингакрилатов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Затравка животных

2.2.2. Изучение распределения [С14]-меченых акрилатов по органам мышей.Изучение ковалентного связывания [С14]-меченых акрилатов с белками плазмы крови лабораторных животных

2.2.3. Изучение белковосинтетической функции печени в опытах

на целом организме

2.2.4. Изучение морфологических изменений печени крыс при остром отравлении акрилатами

2.2.5. Оценка функционального состояния биологических

мембран животной клетки

2.2.6. Получение субклеточных препаратов. Изучение распределения [С14]-меченых акрилатов по субклеточным фракциям животной клетки

2.2.7. Определение содержания цитохрома Р - 450

2.2.8. Определение содержания сульфгидрильных групп

2.2.9. Исследование мембранотоксического действия акрилатов

на фотобактериях

2.3. Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование острой токсичности акрилатов, метакрилатов

и их насыщенных аналогов in vivo

3.2. Распределение [С14]-метки в тканях мышей при введении [С14]-акрилатов

3.3. Оценка состояния белковосинтетической функции гепатоцитов при действии эфиров акриловой и метакриловой кислот

in vivo

3.4. Характеристика патологического процесса в печени в зависимости от химической структуры акрилатов

и метакрилатов

3.5. Исследование распределения [С14]-меченых акрилатов

по субклеточным фракциям животной клетки

3.6. Оценка функционального состояния биологических мембран животной клетки при действии акрилатов, метакрилатов и их насыщенных аналогов in vitro

3.7. Изучение алкилирующей активности эфиров акриловой

и метакриловой кислот

3.8. Оценка мембранотоксического действия эфиров метакриловой кислоты на фотобактерии

4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь биологических эффектов и химического строения эфиров акриловой и метакриловой кислот в прогнозе их экологической опасности»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Стремительный рост хозяйственной активности и технических возможностей человека резко увеличил размах антропогенного влияния на окружающую среду (70). Загрязнение атмосферы, воды, почвы, пищи нитратами, пестицидами, ртутью, радионуклидами и другими вредными веществами приводит к гибели животных и растений, вызывает заболевания людей, что свидетельствует об увеличении экологической опасности (3)

Согласно концепции ВОЗ "Здоровье для всех к 2000 году" человечеству необходимо наличие надежных методов экологического мониторинга за опасными для здоровья человека факторами окружающей среды (44).

Среди промышленных мономеров и полимеров, с которыми каждый человек встречается в повседневной жизни, наиболее часто используются производные акриловой и метакриловой кислот. Ежегодно за рубежом производится свыше 2 500 000 тонн акриловых и метакриловых мономеров. На их основе выпускаются лаки, краски, смолы, масла, органическое стекло, водорастворимые резины, фотографические эмульсии, зубные пасты, ортопедические и пломбировочные материалы, пропитка для одежды, упаковочные пленки и пакеты (18). Экологическая опасность акрилатов обусловливается наличием у данных соединений мутагенных (58, 107, 134), тератогенных (82, 147), канцерогенных (97, 152) и общетоксических свойств (19), а обширная распространенность и высокая летучесть ряда акрилатов

обусловливает контакт с ними значительных контингентов людей (11, 12, 18, 77, 86).

В этой связи сохранение и поддержание чистоты внутренней среды организма человека, работающего и проживающего в экологически неблагоприятных условиях, приобретает важное практическое значение (21).

В последние годы принципиально новым направлением в экологии и экологической медицине является внедрение биомониторинга, нацеленного на контроль и определение токсических веществ и продуктов их метаболизма в биосредах организма, а также показателей биотрансформационной активности печени с целью начала ранней профилактики профессиональных заболеваний и устранения

экологически опасных ситуаций (21).

Биомониторинг подразделяют на биомониторинг дозы (определение количества ксенобиотика или его метаболитов в тканях и биологических жидкостях), тесно связанный со знанием токсикокинетики вещества и его алкилирующей активности , и биомониторинг эффекта (выявление ранних физиологических и биохимических эффектов воздействия ксенобиотика на организм) (37).

Идеально выбранные критерии биомониторинга воздействия базируются на знании особенностей токсикокинетики ксенобиотика (абсорбция, распределение по органам и тканям, элиминация, метаболизм) и на понимании патогенетических механизмов воздействия химических агентов, природы молекулярных и клеточных событий, ведущих к нарушению функции органа и развитию болезни (37).

Необходимость изучения биокинетики и клеточных механизмов токсического действия для развития методов биомониторинга и прогноза экологически опасного воздействия акрилатов, поиск путей прогнозирования токсичности вновь синтезированных химических веществ на основе изучения зависимостей между химическим строением и токсическими эффектами уже известных модельных ксенобиотиков (13, 79, 84,109, 126, 128, 137), а также необходимость быстрой прогностической оценки токсичности в условиях появления движения по ограничению использования лабораторных животных и роста его сторонников во всем мире (124) определяют актуальность предпринятого исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Исследовать биологические эффекты эфиров акриловой и метакриловой кислот в модельных системах "организм - орган - клетка -молекула" с целью прогноза их экологической опасности и разработки патогенетически обоснованных методов биомониторинга воздействия этих химических соединений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать динамику распределения и накопления модельных химических агентов в органах и тканях лабораторных животных и субклеточных фракциях животной клетки.

2. Провести сравнительное исследование общетоксических и цитотоксических эффектов акрилатов и их насыщенных аналогов в опытах на целом организме и модельных системах in vitro.

3. Изучить взаимосвязь между химическим строением, биологической активностью и токсическими эффектами акрилатов и оценить ее роль в прогнозе экологической опасности модельных соединений.

4. Дать сравнительную оценку тиолопривного эффекта акрилатов в присутствии системы микросомального метаболизма и без нее.

5. Изучить возможность ковалентного связывания акрилатов с белками крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Путем сравнительного анализа кинетики метки метилакрилата (МА), метилметакрилата (ММА), бутилакрилата (БА), бутилметакрилата (БМА) в органах и тканях выявлено их наибольшее накопление в печени и почках.

2. Показано, что акрилаты и метакрилаты связываются в большей степени с микросомальной и митохондриальной фракциями гепатоцитов и в меньшей степени - с белками цитозоля, причем 50-60 % метки МА и ММА ковалентно связываются с белками микросом.

3. Сравнительный анализ токсических эффектов акриловой и метакриловой кислот и их насыщенных аналогов показал, что наиболее важную роль в их реализации играет ненасыщенная двойная связь.

4. Обнаружена взаимосвязь параметров внутренней дозы МА (наибольшая алкилирующая активность и максимальный кумулятивный эффект) с параметрами биологических эффектов (ЛД5о, ЕД50, наиболее выраженное структурное и функциональное повреждение гепатоцитов) в ряду изученных акрилатов.

5. Сравнительная оценка тиолопривного эффекта акрилатов продемонстрировала, что МА и БА обладают прямым алкилирующим эффектом, в то время как ММА и БМА связываются с глутатионом только в присутствии системы их микросомального метаболизма.

6. Изучены нарушения функции субклеточных органелл под действием акрилатов и метакрилатов.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Впервые проведено сравнительное изучение токсических эффектов наиболее распространенных производных акриловой и метакриловой кислот и их насыщенных аналогов в опытах на целом организме, тестах по исследованию цитотоксичности in vitro и в опытах на бактериальной клетке, что может иметь значение для решения вопросов разработки и производства наиболее экологически безопасных продуктов.

2. Исследовано распределение [С14]-меченых акрилатов и метакрилатов по органам и тканям животных, токсикокинетика метки in vivo и распределение [С14]-меченых акрилатов по субклеточным фракциям животной клетки.

Эти результаты, а также данные о способности акрилатов ковалентно связываться с белками крови и алкилировать низкомолекулярные тиолы, дают возможность патогенетического обоснования применения биомониторинга воздействия акрилатов по их внутренней дозе, что является более перспективным, чем традиционный экологический мониторинг.

3. В рамках работы получено авторское свидетельство на

изобретение «Способ оценки мембранотоксического действия химических веществ» (Авторское свидетельство № 1659851, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР от 01.03.91). По результатам работы оформлено 12 рационализаторских предложений. Результаты работы по запросу Европейского банка данных по альтернативным методам исследования в токсикологии «¡пуМох» (Великобритания) были помещены в базу данных последнего.

4. Работа является логическим продолжением ряда работ нашей лаборатории, посвященных исследованию механизмов токсического действия акрилатов (8, 32, 35, 36, 42, 59), токсических эффектов комбинаций акрилатов (28, 89), сравнительному анализу биологических эффектов акрилатов (83), разработке методов биомониторинга токсического воздействия акрилатов (37).

Работа выполнялась в рамках программы ВОЗ/ООН/МОТ по безопасности химических веществ и программы Государственного комитета по науке и технике (№ госрегистрации 0.69.07) и является фрагментом тем "Разработать и внедрить методы и средства прогноза, мониторинга, профилактики токсичности при комбинированном действии ксенобиотиков" и "Биомониторинг химических веществ", выполняемых на кафедрах патофизиологии; гигиены и экологии КрасГМА.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы доложены на: I международном конгрессе патофизиологов ( г. Москва, 1991г.); 7-й международной конференции «Биохимия и биофизика цитохрома Р-450:структура и функция, биотехнологические и экологические аспекты» (г. Москва, 1991 г.); Всесоюзной конференции «Проблемы

биомониторинга за здоровьем населения промышленных городов» (г. Ангарск, 1989 г.); Всесоюзном семинаре по токсикологии (г. Красноярск, 1989 г.), пленумах Сибирского межобластного общества

патофизиологов (г. Новокузнецк, 1991 г., г. Иркутск 1992 г.);научной конференции "Актуальные вопросы фармакологии и фармакотерапии" (г.Томск, 1994 г.); региональной конференции «Некоторые вопросы медико-биологических проблем Севера» (г. Красноярск, 1990 г.), заседаниях городского общества патофизиологов в 1988 - 1996 г.г.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1. Мишенью действия акрилатов в организме является печень.

2. В реализации токсических эффектов производных акриловой и метакриловой кислот наиболее важную роль играет ненасыщенная двойная связь.

3. Степень выраженности биологических эффектов акрилатов зависит от присутствия метильной группы в альфа-положении при двойной связи и длины углеводородной цепи.

4. Наиболее экологически опасным соединением из всех исследованных акрилатов является МА, поскольку он обладает наибольшей алкилирующей активностью, максимальным кумулятивным эффектом и является самым токсичным из исследованных акрилатов.

5. Сравнительная оценка тиолопривного эффекта изученных акрилатов показывает, что МА и БА обладают прямым алкилирующим действием в отношении глутатиона, в то время как ММА и БМА связываются с глутатионом только в присутствии системы микросомального метаболизма, что имеет важное значение для прогноза

экологической опасности исследуемых соединений.

6. Среди мембранных структур субклеточных органелл наиболее чувствительными к действию акрилатов оказались мембраны лизосом, а наиболее резистентными - плазматические мембраны.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них - 4 в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, включающих 1 рисунок и 13 таблиц. Диссертация состоит из введения, 4 глав и выводов. Библиография содержит 156 названий работ, из них 89 отечественных литературных источников и 67 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Экология», Светлаков, Анатолий Васильевич

ВЫВОДЫ

На основании полученных результатов были сделаны следующие выводы, которые могут иметь значение для разработки правильной стратегии защиты внутренней среды организма человека от экологически неблагоприятного воздействия акрилатов и их производных.

1. Сравнительный анализ кинетики метки [С14] для МА, ММА, БА и БМА в органах и тканях при внутрибрюшинном введении мышам свидетельствует о наибольшем их накоплении в печени и почках, что может быть использовано при проведении биомониторинга внутренней дозы веществ.

Исследованные акрилаты вызывают в печени дистрофические и некротические изменения и нарушения белковосинтетической функции гепатоцитов. Маркеры указанных процессов могут быть рекомендованы для применения в качестве ранних показателей экологической опасности в биомониторинге эффектов.

2. Акрилаты или их продукты способны необратимо (ковалентно) связываться с белками крови, что дает возможность осуществлять биомониторинг внутренней дозы исследуемых ксенобиотиков посредством определения аддуктов акрилатов с белками крови.

3. Взаимодействие изучаемых ксенобиотиков с низкомолекулярными тиоловыми соединениями клетки (глутатионом), проявляющееся как в присутствии НАДФН (ММА, БМА), так и в его отсутствии (МА, БА) дает основание рекомендовать использование меркаптуровых кислот мочи в качестве метода биомониторинга экологически опасного

воздействия исследуемых акрилатов.

4. В реализации биологических, в том числе токсических, эффектов акрилатов наиболее важным является отсутствие метильной группы в альфа-положении при двойной связи и короткая углеводородная цепь, что должно учитываться в прогнозе токсического действия как для уже известных, так и для вновь синтезируемых веществ из группы акрилатов.

5. Наиболее важную роль в реализации общетоксических и цитотоксических свойств акрилатов играет ненасыщенная двойная связь, поскольку насыщенные аналоги акрилатов проявляют гораздо меньший общетоксический эффект.

6. Самым экологически опасным соединением из всех исследованных акрилатов является МА. Для него характерны высокая степень ковалентного связывания с белками крови, наибольшая активность прямого неферментативного связывания с восстановленным глутатионом и максимальный кумулятивный эффект (12 часов). Указанные параметры внутренней дозы тесно взаимосвязаны с параметрами биологического эффекта. МА является наиболее токсичным из всех исследованных соединений как в опытах на целом организме, так и в модельных системах in vitro.

7. Высокочувствительными к действию акрилатов и метакрилатов являются мембраны лизосом клеток. Наиболее резистентными оказались плазматические мембраны.

8. В основе токсического действия акрилатов и метакрилатов лежит алкилирующая активность, проявляющаяся в ковалентном

связывании с белками микросомальной и митохондриальной фракций гепатоцитов и, в меньшей степени, с цитозолем.

101

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Светлаков, Анатолий Васильевич, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова Ж.И., Черных З.Х. Акриловая и метакриловая кислоты и их эфиры// Справочник профпатолога. - Л.: Медицина,1981. - с. 7 -8.

2. Авцын А. П., Струков А. И., Фукс Б. Б. Принципы и методы гистоцитохимического анализа в патологии. - Л.: Медицина, 1971. -368 с.

3. Агаджанян Н. А., Гичев Ю. П., Торшин В. И. Экология человека: Избранные лекции. - М. - Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1997. - 355 с.

4. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков,- М.: Мир, 1983. -с.13.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. -М..Наука,1975. -327 с.

6. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран. - М.: Наука, 1983. - 125 с.

7. Ахматова М. А., Еркова А. И., Коваль Ю. Ф. Исследование биологических мембран при регламентировании содержания химических веществ в окружающей среде// Гигиена труда и проф. заболевания. -1982, - № 10. - с. 55 - 57.

8. Бекерев В. Е. Роль изменений содержания и активности микросомальных ферментов в патогенезе интоксикации акрилатами: Дисс. ... канд.мед. наук - Красноярск, 1987. - с. 101.

9. Биологические мембраны: Методы/ Под ред. Финдлея Дж., Эванза У. - М.: Мир, 1990. - с. 41-56.

10. Биохимическая фармакология/ Под ред. П. В. Сергеева - М.: Высшая школа, 1982. - с.82, 299.

11. Благодатин В. М., Ермолюк Г. М., Русских В. А. Основные вопросы гигиены труда в производстве мономеров акрилового ряда и полимеров на их основе//Вопросы гигиены и охраны труда, промышленной токсикологии и профпатологии в производстве сырья для синтетических смол, каучука и пластмасс: Сб. науч. тр. - Горький, 1973. - с. 21.

12. Благодатин В. М. Условия труда и пути их оздоровления в производстве акриловых мономеров и полимеров//Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производстве полиакрилатов и сырья для них: Сб. науч. тр.- М., 1984. - с.9 - 15.

13. Брауде Е. В., Кабанкин А. С., Чувирова Т. С. Зависимость структура - токсичность для некоторых производных анилина// Загрязнение окружающей среды: Проблемы токсикологии и эпидемиологии: Тез. докл. междунар. конф. - Пермь, 1993 - с. 315 - 316.

14. Браун А. Д., Моженок Т.П. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы - П.: Наука, 1987,- с.5.

15. Веревкина И. В., Точилкин А. И., Попова И. А. Колориметрический метод определения БН-групп в белках при помощи 5/5 дитиобис/2-нитробензойной кислоты// Современные методы биохимии.-М., 1977.-с. 223-231.

16. Волобоева А. А. Использование культуры клеток в качестве экспресс-метода оценки токсичности сварочной пыли// Респ. межведомств, сб.: Гигиена труда. - Киев: Здоров'я, 1983. - вып. 19. -с. 78 -86.

17. Волобоева А. А. Использование метода клеточных культур для предварительной оценки преимущественного типа биологического действия вредных веществ/Актуал. пробл. гигиены, регламентир. хим. факторов в объектах окруж. среды: Тез. докл. Всес. конф., 24 - 25 окт. 1989. - с. 46 - 47.

18. Воронкова И. А. Перспективы развития акрилатной продукции// Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производстве полиакрилатов и сырья для них: Сб. науч. тр. - М.,1984. - с. 5 - 8.

19. Вредные вещества в промышленности. Органические вещества: Справочник/ Под. ред. Н. В. Лазарева - Л.: Химия, 1976.-590 с.

20. Гигиури В. С., Долгов В. В., Павлова Т. М. Этические требования к работе с экспериментальными животными/ ЦОЛИУВ. - М., 1988. - 30 с.

21. Гичев Ю. П. Экологическая медицина и ее основные направления// Врач. - 1996. - № 11. - с. 28 - 29.

22. Голиков С. И., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. - Л.: Медицина, 1986. - 310 с.

23. Голова И. А., Дорофеева Е. Д., Чернова Л. И. Вопросы профпатологии рабочих в производстве акриловых полимеров и сырья, используемого для их синтеза// Вопросы гигиены и охраны труда, промышленной токсикологии и профпатологии в производстве сырья для синтетических смол, каучука и пластмасс: Сб. науч. тр. - Горький, 1973. - с. 24 - 26.

24. Днепровский A.C., Темникова Т. И. Теоретические основы органической химии. - Л.: Химия, 1979 - 518 с.

25. Довжанский И.С. Заболеваемость дерматозами у рабочих, контактирующих с акрилатами// Гигиена труда и проф. заболевания. -1976. - №. 1. - с. 40 - 41.

26. Дорофеева Е. Д. Некоторые изменения внутренних органов у работающих в контакте с метиловым эфиром метакриловой кислоты// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1979. - № 8. - с. 31 - 35.

27. Дорофеева Е. Д. Изменения сердечно-сосудистой системы при хронической интоксикации метилметакрилатом// Врачебное дело. -1978. - №. 2. - с. 132 - 135.

28. Егорова А. Б. Мутагенные и иммунотоксические свойства бутилакрилата и метилметакрилата при изолированном и комбинированном применении. Пути патогенетической коррекции: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Красноярск, 1992. - 23 с.

29. Елизарова О. Н., Рязанова Р. А. Клеточные культуры как биологическая модель в токсикологических исследованиях: Науч. обзорн. информ.:Медицина и здравоохранение. - Сер.: Гигиена, вып. 1-М., 1982. - 59 с.

30. Збарский И. Б. Организация клеточного ядра. - М.: Медицина, 1988. - 368 с.

31. Иванов В. В. Оценка роли метаболизма акрилонитрила в механизме его токсического действия// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1981. - № 9. - с. 48 - 50.

32. Иванов В. В. Повреждение биомембран при отравлении ненасыщенными алифатическими нитрилами: Дисс. ... докт. мед. наук. -М.,1981. - 265 с.

33. Иванов В. В., Жирнов Г. Ф., Арчаков А. И. Активация акрилотитрила в микросомальной системе окисления// Вопр. мед. химии. - 1982. - т. 28, вып.2 -с. 95 - 98.

34. Иванов В. В., Климацкая Л. Г. Антиоксиданты в профилактике токсического действия акрилонитрила// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1986. - № 6. - с. 20 - 22.

35. Иванов В. В. Перспективы развития исследования клеточных и молекулярных механизмов действия химических факторов производственной среды// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1988. -№. 9. - с. 1- 4.

36. Иванов В. В., Типовые патологические процессы в действии химических факторов внешней среды// Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1989,- № 6. - с. 8 -11.

37. Иванов В.В., Климацкая Л. Г. Биомониторинг в предупреждении экологических болезней - Красноярск, 1996. - 148 с.

38. Изучить токсичность (первичная оценка) кубовых остатков производства метилакрилата, бутилакрилата, метилметакрилата, бутилметакрилата, водонерастворимых смол производства акриловых мономеров и разработать меры предупреждения их вредного воздействия/ Затаева В. В., Круцяк В. И., Макар Б. Г., Полянский И. Ю. и др.// Отчет о НИР. - Черновцы, 1984. - М., ВНТИЦ. - 1987. - 39 с.

39. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. - М.: Мир, 1973 - 1054 с.

40. Использование микроорганизмов для тестирования токсических веществ/ Божко А. И., Наумов Л. С., Астахова А. И. и др. // Приборы и

методы анализа и контроля в микробиологической промышленности. -М., 1983 - с. 39 - 42.

41. Коржов Е. А. Некоторые неврологические проявления хронической профессиональной интоксикации акрилатами// Актуальные вопросы клиники, диагностики и профилактики профессиональных болезней: Сб. науч. тр. - М., 1991. - с. 102 - 108.

42. Котловский Ю. В. Патогенез токсичности акрилатов: Дисс. ... докт. мед. наук. - Красноярск. 1990. - 259 с.

43. Культура животных клеток: Методы/ Под. ред. Фрешни Р. - М.: Мир, 1989. - 260 с.

44. Кучма В. Р. Проблемы мониторинга состояния здоровья детского населения в связи с факторами окружающей среды// Гигиена и санитария - 1993. - № 11. -с. 4 - 7.

45. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте/ Западнюк И. П., Западнюк А. Е., Захария Е. Л. и др. - Киев: Вища школа, 1983. - 380 с.

46. Лакин Г. Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа, 1973. - 268 с.

47. Лойт А. О., Меньшиков И. М., Радилов А. С. Экспрессное выявление характера действия химических веществ// Актуал. пробл. мед. токсикол. в ЭССР: Матер, науч. - практ. конф., Таллинн, 22 - 23 апр. 1986. - Таллинн, 1989. - с. 13 -15.

48. Ломонова Г. В., Климова Э.И. Материалы к токсикологии метилового и этилового эфиров акриловой кислоты II Гигиена труда и проф. заболевания. - 1979. - № 9,- с.55-56.

49. Ломонова Г.В. Материалы к токсикологии эфиров акриловой и метакриловой кислот с одно- и двухатомными спиртами алифатического ряда// Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них. - М., 1984. - с. 44-57.

50. Макаров И. А. Состояние гипофизарно - тиреоидной оси эндокринной системы при хронической интоксикации метиловым эфиром метакриловой кислоты// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1979. -№ 11. - с. 49 - 51.

51. Макаров И. А., Макаренко К. И., Десятникова Н. В. Об изменениях гормонального и липидного обменов при хронической интоксикации метилметакрилатом// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1981. - № 4. - с. 20 - 22.

52. Макаров И. А. Функциональная активность гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси у рабочих производств оргстекла и поливинилхлорида// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1983. - № 9. -с. 28 -31.

53. Макаров И. А., Макаренко К. И., Десятникова Н. В. О влиянии метилметакрилата и винилхлорида на соматотропную функцию гипофиза// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1983. - № 4,- с. 32-36.

54. Макаров И. А., Соловьева М. С., Гнелицкий Г. И. К вопросу о сексуальных нарушениях у женщин, подвергающихся хроническому воздействию метилметакрилата и винилхлорида// Гигиена труда и проф. заболевания. - 1984. - № 3. - с. 22 -27.

55. Мембраны и болезнь/ Под. ред. Боми Л.; Хоффмана Д.Ф.; Лифа А. - М.: Медицина, 1980 .- 398 с.

56. Мерков А. М., Поляков Л. Е. Санитарная статистика. - Л.: Медицина, 1974. -378 с.

57. Меркурьева Р.В. Сравнительное изучение функционального состояния различных субклеточных структур, как одно из перспективных исследований в гигиене окружающей среды// Гигиена и санитария. -1977. - № 3. - с. 65 - 68.

58. Мутагенный и цитотоксический эффект акрилатов / Л.В. Федюкович, Ю. В. Котловский , Л. Н. Свидерская и др.// Генетика. -1988. - № 6. - с. 1132 - 1134.

59. Мытников В. А. Клеточные механизмы токсического действия эфиров акриловой и метакриловой кислот: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Красноярск - Томск, 1993. - 20 с.

60. Нарушение функций печени и индивидуальных сывороточных белков/ Макеев А., Крыстев 3., Шинков Т., Коларски В.// Вестник АМН СССР. - 1978. - № 9,- с. 50 -56.

61. Нестерова Е. В. Мембранотоксический и противоопухолевый эффекты рубомицина на фоне действия промышленного ксенобиотика акрилонитрила: Автореф.дисс. ... канд.мед.наук. -Красноярск,1994. -19 с.

62. Новые данные о механизме гепатотоксичности акрилатов/ Котловский Ю. В.. Бекерев В. Е., Яманова М. В. и др.// Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений: Сб. науч. тр. - Красноярск, 1988. - с. 43 -53.

63. Носсаль Дж. Лимфоцит как модель для изучения мембранных явлений// Рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов

(междисциплинарный подход)/ Под. ред. Штрауба Р., Болис Л. - М.: Медицина, 1983. - с. 32.

64. О классификации мембранотоксинов и механизмов их действия/ Иванов В.В., Климацкая Л. Г., Григорьева И. К. и др.// Нарушения механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. 4 Всес. съезда патофизиол., Кишинев, 3 -6 окт. 1989, т.2. - М.,1989.-с. 529.

65. Покровский A.A., Тутельян В. А. Лизосомы. - М.: Наука, 1976. -368 с.

66. Потапов А. М., Чертков Н. И. Строение и свойства органических веществ. - М.: Просвещение, 1980. -с.162.

67. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ/ ВОЗ . - Женева, 1981. - 312 с.

68. Ротенберг Ю. С. Токсиколого-гигиенические аспекты биоэнергетики// Всесоюзн. учред. конф. по токсикологии: Тез. докл. - М., 1980.-с.108.

69. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. - М.: Химия, 1973. - 306 с.

70. Саноцкий И. В. Концепция профилактической токсикологии и принципы обоснования санитарных стандартов// Профилактическая токсикология. - М.,1984. - т.1. -с. 68 -82.

71. Сидоренко Г. И., Меркурьева Р. В. Значение ферментной дезорганизации и лабилизации биомембран внутриклеточных структур в проявлении биологических эффектов химических факторов окружающей среды// Гигиена и санитария. - 1981. - № 8. -с. 8 -12.

72. Сидоренко Г. И. Фундаментальные исследования - основа научного потенциала гигиены окружающей среды// Гигиена и санитария. - 1989. - № 3. - с. 4 -7.

73. Способ оценки мембранотоксического действия химических веществ/ Светлаков А. В., Иванов В. В., Шендеров А. Н., Виделец И. Ю.// Изобретение № 1659851,1991.

74. Стрельбицкая М. В. Инфузории как тест - объекты в токсикологических исследованиях// Физиол. морских животных: Тез. докл. Всес.конф. - Мурманску989. - Апатиты, 1989. -с. 152.

75. Суворов А. П., Кудин Г. Б. Изменения содержания аскорбиновой кислоты и глутатиона в крови кролика при нанесении на кожу метилового эфира акриловой кислоты// Фармакол. и токсикол. - 1971. -№ 5. -с. 593 - 595.

76. Тиоловые соединения в биохимических механизмах патологических процессов/ Труды ЛСГМИ// Под. ред.В.И. Соколовского -Л.,1979. - с. 10.

77. Тихомиров Ю. П. , Чеботарев П. А., Пискарев Ю. Г. Гигиеническая оценка производства акрилатов как источников загрязнения атмосферного воздуха и регламентирование вредных веществ, содержащихся в их выбросах// Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности. - М. - 1987. -с. 62-65.

78. Тихомиров Ю. П. Исследование токсикокинетики некоторых акрилатов при разных путях поступления в организм экспериментальных

животных// Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности: Сб. науч. тр. - Ниж. Новгород, 1991. - с. 75 -78.

79. Ткачева С. Г., Дубинина О. Н. Патогенетические аспекты токсического влияния производных альфа-нафтола в связи с их химическим строением// Загрязнение окружающей среды: Проблемы токсикологии и эпидемиологии: Тез. докл. междунар. конфер. -Пермь, 1993. - с.239 - 240.

80. Трахтенберг И. М., Тимофеевская Л. А., Квятковская И. Я. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнений. - Рига: Зинатне, 1987. - 167 с.

81. Уланова И. П. Обоснование и прогнозирование безопасных уровней воздействия химических веществ, внедряемых в промышленности: Сб. науч. тр. НИИ гигиены труда и проф. заболеваний АМН СССР.-1988.-№ 35. - с.68 -78.

82. Фармаковская Т. Б. Эмбриотоксическое действие бутил-метакрилата при круглосуточном ингаляционном пути поступления в организм экспериментальных животных// Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности: Сб. науч. тр. - Ниж. Новгород, 1991. - с. 123 - 126.

83. Фефелова Ю. А. Взаимосвязь "химическая структура -биологический эффект" в оценке экологической опасности производных акриловой и метакриловой кислот: Дисс. ... канд. биол. наук. -Красноярск, 1997 - 114 с.

84. Филов В. А. , Люблина Е. И. Связи состава, строения и свойств химических соединений с показателями токсического действия и их

использование для предсказаний// Основы общей промышленной токсикологии/ Под. ред. Н. А. Толоконцева, В. А. Филова. - Л., 1976. -с. 230-268.

85. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины. - М.: МедиаСфера, 1998. - 345 с.

86. Чеботарев П. А. Изучение биологического действия и гигиеническая оценка бутилакрилата и метилметакрилата как загрязнителей атмосферного воздуха при изолированном и совместном присутствии// Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производстве полиакрилатов и сырья для них: Сб. науч. тр. - М., 1984. -с. 36 -44.

87. Чеботарев П. А. Биологическое действие и гигиеническая оценка бутилакрилата и метилметакрилата как загрязнителей воздуха населенных мест// Гигиена и санитария. - 1985. - № 1. - с. 9 -13.

88. Этлин С. Н., Лахонина Г. М., Ирлина И. С. Ускоренная оценка токсичности химических веществ с помощью тест-объекта инфузорий Terahymena pyriformis // Актуал. пробл. мед. токсикол. в ЭССР: Матер, науч. - практ. конф., Таллинн, 22 -23 апр.1986. - Таллинн,1989. -с.16 -18.

89. Яманова М. В. Методы in vitro в оценке роли повреждения биомембран в патогенезе токсического действия комбинации акрилонитрила и альфа-метилстирола: Дисс. ... канд мед. наук. -Красноярск,1991 г. - 116 с.

90. An in vitro approach to the study of target organ toxicity of drugs and chemicals/ Acosta D., Sorensen E. M., Anuforo D.S., Mitchell D. V. e. a.// In Vitro Cell Devel. Biol. - 1985,- V. 21, № 9. - p. 495 -504.

91. Biochemical toxicology: a practical approach// Eds. Snell K., Mullock B. - London, 1987. - 288 p.

92. Blanchet L. I. , Bormen D. C. , Merylynolds H. D. Effects of methylmetacrylate monomer vapors on resporation and circulation in unanesthesised rats // T. Prosthet. Dent. - 1982.- V. 43, № 8. - p. 344- 348.

93. Bradlaw J. A., Christian R. T. Methods for the measurement of the cytotoxic response: a short review// J. Tissue Cult. Meth. - 1985.-V. 9,№ 1. -p. 1 - 2.

94. Borenfreund E., Puerner J. A. A simple quantitative procedure using monolayer cultures for cytotoxicity assays ( HTD/ NR -90) // J. Tissue Cult. Meth. - 1984,- V. 9. , №1. - p. 7 - 9.

95. Borenfreund E., Puerner J. A. Toxicity determined in vitro by morphological alterations and neutral red absorbtion// Toxicol.Lett. - 1985. -V.24, № 1. - p. 119 - 124.

96. Cenci G. , Caldini G., Morossi G. Chlorinated phenol toxicity by bacterial and biochemical tests// Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 1987. -V.38.,№ 5,- p. 868 -873.

97. Chan P. C. Two - year inhalation carcinogenesis studies of methyl methacrylate in rats and mice: inflammation and degeneration of nasal epithelium// Toxicology. - 1988. - V.52 , № 3. -p. 237 - 252.

98. Cytotoxicity evaluation of the first ten MEIC chemicals: acute lethal toxicity in man predicted by cytotoxicity in five cellular assays and by oral LD5o tests in rodents/ Ekwall B ., Bondesson I., Castell J. V. e. a. // ATLA. - 1989. - V. 17, - № 1 -2. - p. 83 - 100.

99. Cytotoxicity of chromium-3 and chromium-6 compounds in different cell culture systems and short term in vivo tests/ Ratschek M., Grygar E., Weyborn W. e. a.// 17th Int. Congr. Int. Acad.Pathol, and 8th World Congr.Acad. and Environ. Pathol.: Dublin, 4-9 sept. 1988/ Book abstr., -Dublin, 1988 - p. 148 - 150.

100. Delbressine L.P.C., Seutter - Berlage J.,Seutter E. Identification on urinary mercapturic acids formed from acrylate, methacrylate and crotonate in the rat// Xenobiotica - 1981. - V.11, №4. - p. 241 - 247.

101. Dickens B. F., Mak I. T. , Weglicki W. B. Lysosomal lipolytic enzymes, lipid peroxidation and injury// Mol. Cell Biochem. - 1988. - V.82, № 1-2. - p. 119 - 123.

102. Dillingham E. O., Lawrence W. H., Autian R. Acrylate and methacrylate esters: Relationship of hemolytic activity and in vivo toxicity// IJ. Biomed. Mat. Res. - 1983. - V. 17. - p. 945 - 957.

103. Effect of methylmetacrylate on selected lipids in rat brain and sciatic nerve/Husain Raushan, Khan Sumsullah, Husain Isharat e. a.// Ind. Health. - 1989. - V. 27, №3, - p. 121 -124.

104. Extrapolation of inhalted particulate toxicity data from experimental animals to humans/ Morgan D. L., Staele V. E., Nixon J. F. e. a.11 Toxicologist. - 1986. - V. 6, № 1. - p. 139-145.

105. Flamm W. J., Lorentzen R. I. The use of in vitro methods in safety evaluation // In Vitro Toxicol.-1986- 1987.-V.1, №1. -p. 1 - 4.

106. Fry J. R., Garle M. J., Hammond A. N. Choice of acute toxicity. Measures for comparison of in vivo/ in vitro toxicity// ATLA. - 1988.-V. 16., №2.-p. 175-179.

107. Genotoxicity of acrylic acids, methylacrylate, ethylacrylate, methylmetacrylate and ethylmethacrylate in L5178Y mouse lymphoma cells/M. M. Moore, A. Amtower, C. L. Doerr e.a. // Environ. Molec. Mutagenesis. - 1988. - V. 11. - p. 49. - 63.

108. Glutathione-mediated mechanisms of defence against oxygen free radical induced hepatotoxicity / Bellomo G., Mirabelli F., Richelmi P., Finardi J. // Hum.Toxicol. - 1989. - V.12,№ 2. - p. 89 - 95.

109. Gould D. H. Comparison of biological reactivity and toxicity of acrylate and methacrylate esthers//Toxic.Subst. J. - 1985. -1986. - № 1-4. -p. 1 -15.

110. Grout D.H.G., Lloud E. G., Sinh J. Metabolism of methylmethacrylate: Evidence for metabolism by the valine pathway of catabolism in rat and in man // Xenobiotica. - 1982. - V.12. - p. 821 - 829.

111. Gut I., Kopecky J., Filip J. Acrylonitrile - 14C metabolism in rats: effect of the route of administration on the elimination of thiocyanate and other radioactive metabolites in urine and faeces//J. Hug. Epidemiol. Microbiol. Immunol. - 1981. - V.25, №1. - p. 12 -16.

112. Halliwell B. Albumin - an important extracellular antioxidant //Biochem. Pharmacol. - 1988. - V. 37, № 4 - p. 569 - 571.

113. Hals P. A., Еде Т., Holtz E. Comparison of in vitro and in vivo toxicity, examplified by contrast agents // Pharmacol. Toxicol. - 1989. -V.65, suppl. 1 - p. 34 - 39.

114. Hash imoto K., Aldridge W. N. Biochemical studies on acrylamide, a neurotoxic agent // Biochem. Pharmacol. - 1970. -V. 19. -p. 2591 -2604.

115. Hogberg I., Kristoferson A. A correlation between glutathione levels and cellular damage in isolated hepatocytes // J. Biol.Chem. - 1977. -V. 274, № 1. - p. 77 - 82.

116. Holmberg B., Jacobson I., Malmforms T. The effect of organic solvents on erythrocytes during hypotonic hemolysis // Environ. Res. -1979. -V. 7,№ 2. - p. 193 - 205.

117. Jnnes D., Tansy M. Central nervous system effects of methyl metacrylate vapor // Neurotoxicology - 1981. - V. 2, № 3. -p. 515 -522.

118. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system -influences of xenobiotics // Exp. Pathol. - 1990. - V. 38, № 3. -p. 145 - 164.

119. Kuzelova M. K., Jaromir P. A., Salandova J. Pracovne lecarska problemática pri vyrobe a zpracovani metylmetakrylatyll . Zdravotni stav exponavanych pracovniku //Pr. lek. - 1985. -V. 37, № 2. - p. 49 - 52.

120. Levine W. G. Glutathione and hepatic mixed - function oxidase activity// Drug. Metab. Rev. - 1983. - V. 14, № 5. -p. 909 - 930.

121. Mc Carthy T. J., Witz G. Structure - activity relationships of acrylate esters: reactivity towards glutathione and hydrolysis by carboxylesterase in vitro II Biol. React.Inter.Med.IV: Mol. and Cell.Eff. and Impact Hum.Health:4th Int.Symp.: Tuscon (Arizona)14-17 January, 1990. - London, New York, 1991.-p. 333-335.

122. McKinney J. D. The molecular basis of chemical toxicity II Environ. Health.Perspect.-1985.-V.61 .-p.5 - 10.

123. Mechanisms and target cell injury / In: Mechanism of cell injury: indications for human health //Eds. Fowler B. A., Sons limited, Dahlem Konferenzen. -1987. - p. 385 - 403.

124. MEIC -a new international multicenter project to evaluate the relevance to human toxicity of in vitro cytotoxicity tests / Bondesson I., Ekwall B., Hellberg S. e. ai 7/ Cell Biol. Toxicol. -1989.-V.5,№ 3,-p.331 - 347.

125. Membane effects of various drugs on isolated rat hepatocytes and erytrocytes / Yasuhara H., Tonooka M.,Kamei K., Sakamoto K. //Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1985,- V.79, №. 4 . - p. 453 - 460.

126. Mersh - Sundermann V., Klopman G., Rosenkranz H. S. Structure

- activity analysis using artificial intelligence for the prediction of the genotoxicity of chemical compounds // Zbl. Hyg. Umwebtmed. - 1994. - V. 195, № 3. - p. 193.

127. Methylmetacrylate induced behavioural and neurochemical changes in rats/ H. Raushan, S. Srivastava, S. Prakash e.a.// Arch. Toxicol.

- 1985. - V. 58, № 1- p. 33 - 36.

128. Monograph on structure - activity correlation in mechanism studies and predictive toxicology //Environ. Res. Perspect. - 1985, - V. 61. -349 p.

129. Oberly R., Tansy M. F. LCSo values for rats acutely exposed to vapors of acrylic and methacrylic acid esters //J. Toxicol. Environ. Health. -1985 .- V. 16,№ 6. - p. 811 - 822.

130. Omura T., Sato R. The carbon monoxide binding pigment of liver microsomes'. Solubilization, purification and properties II

J. Biol.Chem. - 1964. - V. 239. -p. 2379 - 2385.

131. Parke D. V., Obreska - Parke M. J. Biochemical mechanisms of chemical toxicity // Folia Med. Crakov. - 1987. - V.28, № 1 -2. - p. 27 -46.

132. Progress and problems in evaluating and validating alternative assays in toxicology / Stark M. D., Shopsis C., Borenbreund E., Babich H // Fd. Chem. Toxicol. - 1986. - V. 24, №. 6 -7. - p. 449 - 455.

133. Protein measurement with the Folin phenol reagent / Lowry 0. H., Rosebrough N. I., Farr A. L., Randall R. I. // J. Biol. Chem. - 1951. -V. 193, № 2. - p. 265 - 275.

134. Przybojewaka B., Dziubaltowska E., Kowalski Z. Genotoxic effects of ethyl - acrylate and methylacrylate in mouse evaluated by the micronucleus test // Mutation Research. - 1984. - V. 135. - p. 189 - 191.

135. Raje R. R., Ahmad S., Weisbroth S. H. Tissue distribution and pulmonary damage in rats following acute inhalation of methylmetacrylate // Toxicol. Lett. - 1983. - V. 18, № 1. - p. 130.

136. Ramos K., Acosta D. Accumulation of 45 - Calcium as an index of cell injury and cytotoxicity in cultured cells // J. Tissue Cult. Meth. - 1985. -V. 9, № 1 - p. 3 - 5.

137. Relationships of quantitative structure - activity for normal aliphatic alcohols /S. T. Wayne, A. L. Michelle, T. S. Wike e. a. // Ecotoxicol. and Environ. Safety - 1990. -V. 19, № 3. - p. 243 - 253.

138. Rosenkranz Z. H., Matthews E. J., Klopman G. Relationships between cellular toxicity, the maximum tolerated dose, lipophilicity and electrophilicity //ATLA. - 1992. - V. 20, № 4. - p. 549 - 562.

139. Ruelius H. W. Extrapolation from animals to man, predictions pitfalls and perspectives // Xenobiotica. - 1987. - V. 17, № 3 - p. 255 - 265.

140. Sanders J. M., Burka L. T., Mathews H. B. Metabolism and disposition of n - butylacrylate in male Fisher rats// Drug Metab. and Disposit.: Biol. Fate Chem. - 1988. - V. 16, № 3,- p. 429 -434.

141. Santella R. M. In vitro testing for carcinogens and mutagens// J. Occup. Med. - 1987. - V.2, №1 - p. 39 - 46.

142. Sapota A. The disposition of [2,3 - 14C] - 2 - ethylhexyl acrylate in male Wistar albino rats // Arch. Toxicol. - 1988. - V. 62, № 2 - 3. - p. 181 -184.

143. Schultz T. W., Bryant S. E., Lin D. T. Structure - toxicity relationships for Terahymena : aliphatic aldehydes // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. - 1994. - V. 52, № 2. - p.279 - 285.

144. Sedlack J., Lindsay R. H. Estimation of total protein - bound and non-protein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent // Anal. Biochem. - 1968. - V. 25, № 2. - p. 192 - 198.

145. Shopsis C. Inhibition of uridine uptake in cultured cells : a rapid sublethal cytotoxicity testII J. Tissue Cult. Meth. - 1985. - V. 9, № 1. -p. 19 - 22.

146. Silver E. H. Potentiation of acrylate esther toxicity by prior treatment with the carboxylesterase inhibitor triorthotolyl phosphate (TOTP)// Toxicol, and Appl. Pharmacol. - 1981. - v. 57. - p. 208 - 219.

147. Singh A. R., Lawrense W. H. Embrionic - fetal toxicity and teratogenic effects of methacrylate esthers //J. Dent. Res. - 1972. - V. 51. -p. 1632 - 1638.

148. Skaanild M. T., Clausen J. Estimation of LC5o values by assay of

lactate dehydrogenase and DNA redistribution in human lymphocyte cultures // ATLA. - 1989. - V.16., № 3,- p. 293 - 296.

149. Streffer C., Muller W.-U. Dose-effect relationships and general mechanisms of combined exposures // Int. J. Radiol. Biol.-1987. - V. 51, № 6. - p. 961 - 969.

150. Tamai Tezuka K. H., Kuroda Y., Kada T. Studies on the combined effects of environmental mutagens on mammalian cells in culture // Mutat. Res. Environ : Mutagenesis and Related Subj. - 1988. - V. 203, № 5. -p. 391 - 395.

151. Tanii H., Hashimoto K. Structure toxicity relationship of acrylates and methacrylates // Toxicol. Lett. - 1982. - V. 11. - p. 125 - 129.

152. Technical report on the carcinogenesis bioassay of ethyl acrylate in F 344 rats and B6C3F1 mice, draft report NTR - 82 - 077 // National Toxicology Program. - 1983. - V. 82. - 2515 p.

153. The role of conjugation reactions in detoxication/ Bock K. W., Lilienblum W., Fisher G. e. a.// Arch. Toxicol. - 1987. - V.60, № 1-3. -p. 22 -29.

154. Use of primary cultures of human hepatocytes in toxicology studies/ Butterworth B. E., Smith-Oliver T., Earle L. e. a. // Cancer Res. -1989. - V. 49, № 5 - p. 1075 - 1084.

155. Volm M., Wayss K., Kaufmann M.// Eur. J. Cancer. - 1979. -V. 15, № 3. -p. 983 - 989.

156. Yeast as an unicellular model system in ecotoxicology and xenobiochemistry / Ahlers J., Bensing M., Lies A. e. a. //Chemosphere.-1988. - V. 17, № 8. - p. 1603 - 1615.