Взаимосвязь "химическая структура - биологический эффект" в оценке экологической опасности производных акриловой и метакриловой кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.16, кандидат биологических наук Фефелова, Юлия Анатольевна

• Фефелова, Юлия Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 1997

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Фефелова, Юлия Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

Введение

Глава I. Исследование связи «структура - биологическая активность» в рядах гомологичных ксенобиотиков в изучении механизма их токсичности и разработке патогенетически обоснованных методов профилактики (Литературный обзор)

1.1. Связь «структура - токсичность» в гомологичных рядах нитрилов

1.2.Биологическая активность и биомониторинг акрилатов

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Характеристика условий затравки животных и используемых аналитических материалов

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

Результаты собственных исследований

Глава III. Динамика распределения меченых по спиртовой группе

акрилатов и их метаболита по органам и тканям крыс

Глава IV . Сравнительный анализ ультраструктурных

морфологических изменений гепатоцитов печени крыс при остром

отравлении акрилатами и их метаболитами

Глава V. Исследование взаимодействия акрилатов и их метаболитов с

восстановленным глутатионом

5.1. Сравнительный анализ тиолопривной активности эфиров акриловой и метакриловой кислот и их метаболитов в системе in vitro

5.2. Спектральные характеристики взаимодействия акрилатов и их метаболитов с цитохромом Р-450 и роль микросомальной системы печени в патогенезе токсичности акрилатов и их метаболитов in vitro и in vivo и роль микросомальной системы печени в патогенезе

токсичности акрилатов

5.3. Влияние изменений активности системы микросомальных оксид аз

на тиолопривный эффект метилметакрилата m vivo

Глава VI. Общее обсуждение полученных результатов

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь "химическая структура - биологический эффект" в оценке экологической опасности производных акриловой и метакриловой кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Преобразовательная деятельность человека в настоящее время приобрела невиданные масштабы. В этих условиях возрастает значимость экологических проблем. В соответствии с концепцией Всемирной организации здравоохранения "Здоровье для всех к 2000 году" , государства должны располагать надлежащими механизмами для мониторинга и борьбы с опасными для здоровья факторами окружающей среды, представляющими угрозу доя здоровья населения (50).

Среди веществ, оказывающих токсическое влияние на организм человека и животных, то есть представляющих серьезную экологическую опасность, значительное распостранение получили разнообразные эфиры акриловой и метакриловой кислот, которые находят широкое применение в производстве пластмасс, синтетических смол, лакокрасочных покрытий, эмульсий, органического стекла (44). Продукция на акрилатной основе представлена предметами домашней обстановки, упаковочными материалами, одеждой, широко используется в стоматологии, машиностроении, авиационной, оптико-механической промышленности (85).

Важным направлением профилактики экологически вредного воздействия акрилатов является разработка и обоснование биологического мониторинга - принципиально нового направления, используемого в последнее время в экологии. Так, обосновано применение биологического мониторинга, например, для оценки загрязнения атмосферы на основе жизнедеятельности лишайников (29), или выявление степени загрязненности водоемов по изменению поведенческих реакций рыб (73),

что является примером биомониторинга эффекта. Успешно это направление используется в настоящее время и в токсикологии (2,43,145 ). Одним из инструментов его разработки является вскрытие патогенеза токсичности. Одним из подходов служит исследование взаимосвязи "структура - эффект" в гомологичных рядах химических веществ (11,94,149,165,166,171). Этот подход и использовался нами на модели токсических эффектов акрилатов. Накоплено достаточно сведений о токсических проявлениях этих ксенобиотиков, также существуют исследования, прослеживающие связь между физико-химическими свойствами веществ липофильностью, молекулярной рефракцией, молекулярным объемом , и их токсическими свойствами ( способностью вызывать гемолиз, коньюгировать с глутатионом и дозой, вызывающей 50 % гибель крыс и мышей) (177). Ряд работ нашей лаборатории посвящен исследованию механизмов токсического действия акрилатов (10,12,36,43,45,49,70) и непоредственно сравнению биологических эффектов групп акрилатов. Однако подход " структура - биологический эффект " не был целью этих исследований , поэтому достаточно полного сравнительного анализа токсичности ряда акриловых и метакриловых производных не проводилось.

Цель работы. Исследовать сравнительную биологическую активность экологической опасности в гомологическом ряду эфиров акриловой и метакриловой кислот и дать патогенетическое обоснование разработки методов биомониторинга этих химических соединений.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать в динамике органное распределение и кумулятивный эффект в ряду акрилатов и их метаболитов.

2. Провести исследование ультраструктурных изменений клеток под воздействием представителей гомологичного ряда акрилатов и их метаболитов.

3. Дать сравнительную оценку тиолопривного эффекта акрилатов и их метаболитов.

4. Провести сравнительный анализ взаимодействия акрилатов и их метаболитов с микросомальной системой окисления и оценить ее роль в патогенезе экологической опасности акрилатов.

5. В системах in vitro и in vivo оценить роль различных систем детоксикации в метаболизме метилметакрилата.

Научная новизна

1. Путем анализа распределения 14С меченых акрилатов в различных органах выявлено наибольшее накопление этих экологически опасных ксенобиотиков в печени и почках.

2. Сравнительный анализ уровня содержания и скорости элиминации акрилатов и их метаболита, свидетельствует о более высокой скорости метаболизма бутилового спирта.

3. По степени выраженности ультраструктурных морфологических изменений гепатоцитов печени отравленных крыс образуется следующий ряд: БМА > ММА > МА > БА > MC > БС.

Обнаруживается взаимосвязь качественно однонаправленных параметров внутренней дозы ( наибольшая степень необратимого связывания с белками крови и максимальный кумулятивный эффект выявлен для БМА и минимальный - для БС) с параметрами биологического эффекта ( максимальный повреждающий эффект - для БМА и минимальный для БС по данным электронномикроскопических исследований ) в ряду БМА, Б А, БС.

4. Сравнительный анализ тиолопривного эффекта изучаемых акрилатов (МА, ММА, БА, БМА) и их метаболитов (МС, БС, АК, МАК) показывает, что эфиры метакриловой кислоты и весь ряд метаболитов не обладают прямым алкирующим эффектом; тогда как эфиры акриловой кислоты обладают высокой степенью прямого связывания, таким образом, получена сравнительная оценка биологической опасности данных соединений.

5. При анализе действия модификаторов активности микросомальной системы выявлено дублирующее действие двух систем биотрансформации ксенобиотиков: цитохрома Р-450 и КБЭ.

Научно-практическая значимость работы.

Впервые дан сравнительный анализ токсичности акрилатов и их метаболитов в зависимости от структурных особенностей их молекул, что может иметь значение для решения вопросов разработки производства экологически безопасных продуктов. Вопреки появившимся в последнее время в литературе заключениям о малой роли цитохрома Р-450 для биотрансформации акрилатов (70), в данной работе подтверждена высокая значимость цитохрома Р-450 для их биотрансформации .

Полученные результаты о необратимом ковалентном связывании 14С-БМА с белками плазмы крови дали патогенетическое обоснование разработки метода биомониторинга воздействия БМА по его внутренней дозе, что является более перспективным в сравнении с методами экологического мониторинга.

По результатам работы имеется 2 рационализаторских предложения и методические рекомендации "Биомониторинг акриламида. Метод определения акриламида и его аддуктов с белками крови и меркаптуровых кислотах мочи".

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на итоговой научной конференции Красноярского медицинского института, 1990 г.; на научной конференции "Актуальные вопросы фармакологии и фармакотерапии", посвященной 10-летию со дня организации Института фармакологии ТНЦ РАМИ, 1994 г.; на 7-ом Всероссийском симпозиуме "Коррекция гомеостаза",1996 г, заседаниях Красноярского отделения Всероссийского научного общества патофизиологов в 1990 -1997 гг.

Положения выносимые на защиту:

1. Наибольшая скорость метаболизма характерна для БС, тогда как БМА обладает максимальной степенью необратимого связывания с биомакромолекулами, наибольшим кумулятивным эффектом и самым низким периодом полувыведения.

2. По выраженности ультраструктурных изменеий гепатоцитов печени крыс образуется следующий ряд: БМА>ММА>МА>БА>МОБС.

3. Сравнительный анализ тиолопривного эффекта изучаемых акрилатов и их метаболитов показывает, что прямой алкилирующей способностью обладают эфиры акриловой кислоты (МА, БА), в то время как эфиры метакриловой кислоты (ММА, БМА) и их метаболиты (МС, БС, АК, МАК) не обладают прямой алкилирующей активностью, что имеет принципиальное значение для оценки экологической опасности изучаемых соединений.

4. Цитохром Р-450 участвует в метаболизме изучаемых акрилатов и их метаболитов.

5. В системах in vitro и in vivo при оценке экологического влияния ММА выявлено дублирующее действие различных систем биотрансформации в метаболизме этого соединения : цитохрома Р-450 и карбоксилэстеразы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них - 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав и выводов. В тексте приведено 19 рисунков, 7 таблиц, 3 схемы. Библиографический указатель включает 183 литературных источника, из них 71 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Экология», Фефелова, Юлия Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ распределения ^С - меченых акрилатов Б А, БМА и их метаболита БС в органах и тканях при внутрибрюшинном введении крысам свидетельствует об их выраженной экологической опасности и наибольшем их накоплении в печени и почках. В порядке увеличения периода полувыведения радиоактивной метки для всех этих соединений образуется следующий ряд : печень > почки > кровь > сердце > мозг. Сравнение уровня содержания и элиминации акрилатов и их метаболита свидетельствует о более высокой скорости метаболизма БС.

2. Степень ковалентного необратимого связывания 14с -меченых акрилатов с белками крови выражается последовательностью : БМА > БС > БА , что имеет значение для оценки экологической опасности изучаемых соединений. Полученные данные позволяют рекомендовать в качестве метода биомониторинга воздействия акрилатов их определение в аддуктах с белками крови, в частности, с гемоглобином.

3. Иследование ультраструктурных морфологических изменений гепатоцитов печени крыс при остром отравлении акрилатами и их метаболитами показало, что максимальным повреждающим эффектом обладает БМА (резко выраженные изменения до полной деструкции элементов гепатоцита), наименьшими - БС. По степени проявления этих изменений образуется следующий ряд: БМА > ММА > МА > БА > МОБС.

4. Обнаружена взаимосвязь качественно однонаправленных параметров внутренней дозы (наибольшая степень необратимого связывания с белками крови и максимальный кумулятивный эффект - для БМА и минимальный - для БС) с параметрами биологического эффекта (максимальный повреждающий эффект - для БМА и минимальный - для БС по данным электронномикроскопических исследований).

5. Наибольшая активность прямого неферментативного связывания с восстановленным глутатионом прослеживается для МА и БА, в отличие от их метилированных производных и их метаболитов (МС, БС, АК, МАК). Полученные результаты работы также дают обоснование использования меркаптуровых кислот мочи для проведения биомониторинга экологически опасного воздействия метилового и бутилового эфиров акриловой кислоты.

6. В присутствии метаболической системы (микросомы + НАДФ*Н) резко активируется реакция коньюгации восстановленного глутатиона с акрилатами и их метаболитами, что свидетельствует о принадлежности акрилатов и их метаболитов к субстратам цитохрома Р-450.

7. Акриловая кислота при взаимодействии с гемопротеидом микросом дает первый тип спектральных изменений АОПмакс. = 0,095 ед.опт.пл.; Кб = 18 мМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фефелова, Юлия Анатольевна, 1997 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова Ж.И., Черных З.Х. Акриловая и метакриловая кислоты и их эфиры // Справочник профпатолога Л., 1981,- С.7-8.

2. Айтио А. Подход и проблемы при установлении стандартов для биологического мониторинга воздействия // Гигиена труда и профессиональные заболевания,- 1987,- № 5,- С.8-11.

3. Акрилонитрил: Пер. с англ. - Женева, 1987. - 111с. - (Сер. Гигиен, критерии окруж. среды; №28).

4. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико - химические основы терапии : Пер. с англ. Т.2. - М.: Медицина, 1989. - 428с.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление.- М.: Наука, 1975.- 367с.

6. Арчаков А.В.Оксигеназы биологических мембран,- М.: Наука,-1983,- с.

7. Арчаков А.И. Синтез и механизм действия физиологически активных веществ.- Одесса, 1976,- С.219-220.

8. Арчаков А.И., Карузина И.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии // Вестн. АМН СССР.- 1988,- №1,- С. 14-23.

9. Арчаков А.И., Мохосоев И.М. Модификация белков активным кислородом и их распад // Биохимия,- 1989,- №2,- С.179-186.

10. Бекерев В.Е. Роль изменений содержания и активности микросомальных ферментов в патогенезе интоксикации акрилатами: Автореф.дис.... канд.мед.наук. - 1987. - 21с.

11. Брауде Е.В., Кабанкин А.С., Чувирова Т.С. Зависимость структура - токсичность для некоторых проиводных анилина // Загрязнение окружающей среды : Проблемы токсикологии и эпидемиологии : Тез. докл. междунар. конф. - Пермь, 1993. - С. 315 - 316.

12. Биологический мониторинг воздействия алкилирующих ксенобиотиков путем их определения с помощью нового аналитического подхода в соединениях с гемоглобином, белками плазмы и меркаптуровых кислотах мочи.П.Акриламид. / К.Хашимото, В.В.Иванов, К.Иномата и др. // Вопросы медицинской химии,- 1996,- №4,- С.22-25.

13. Биологический мониторинг воздействия алкилирующих ксенобиотиков путем их определения с помощью нового аналитического подхода в соединениях с гемоглобином, белками плазмы и меркаптуровых кислотах мочи.1. Акрилонитрил./В.В.Иванов, К.Хашимото, К.Иномата и др.// Вопросы медицинской химии. - 1996. - №4. - С.18-22.

14. Биохимическая фармакология / Под ред. П.В.Сергеева. -М.: Высшая школа, 1982. - 343 с.

15. Благодатен В.М. Условия труда и пути их оздоровления в производстве акриловых мономеров и полимеров // Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них:Сб. науч. тр.- М., 1984.-С. 9-19.

16. Благодатен В.М., Смирнова Е.С., Дорофева Е.Д. Обоснование предельно допустимой концентрации метилового эфира метакриловой кислоты в воздухе рабочей зоны // Гигиена труда и проф. заболевания. -1976.-№6.-С.5-8.

17. Болынев В.Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств ( Обзор лит.)// Фармакология и токсикология,- 1980.- №3,-С. 373-380.

18. Веревкина И.В., Точилкин А.И., Попова И.А. Колориметрический метод определения SH-групп в белках при помощи 5,5-дитиобис/2-нитробензойной кислоты/ // Современные методы биохимии,- М., 1977,-С.223-231.

19. Влияние отравления акрилатами на генетический и метаболический гомеостаз клеток / Л.В.Федюкович, И.К.Григорьева,

А.Б.Егорова и др.// Профессиональная патология в восточных регионах страны: Тез.докл. регион, науч.-практ. конф. - Новокузнецк , 1991,- Т.1.-С.64-74.

20. Вопросы гигиены труда при производстве метакриловой кислоты / Г.И.Румянцев, Т.А.Козлова, И.К.Атякина и др.// Гигиена и санитария,-1981,- №8,- С.82-84.

21. Воронкова И.А. Перспективы развития акрилатной продукции // Гигиена , промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них: Сб. науч. тр.- М., 1984,- С.5-9.

22. Вредные вещества в промышленности. Органические вещества: Справочник / Под ред. Н.В.Лазарева - Л.: Химия, 1976,- 590с.

23. Генетические эффекты акрилатов / Л.Н.Свидерская, Ю.В.Котловский , В.А.Нетеса и др. // Генетические последствия загрязнения окружающей Среды мутагенными факторами : Всес. коорд. совещ.: Самарканд, 8-10 окт., 1990,- Самарканд, 1990.-С. 162-163.

24. Гигиури B.C., Долгов В.В., Павлова Т.М. Этические требования к работе с экспериментальными животныим / ЦОЛИУВ .- М., 1988,- 30с.

25. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия.- М.: Мир, 1986,- 280с.

26. Голова И.А. Поражение нервной системы при хронической профессиональной интоксикации метиловым эфиром метакриловой кислоты: Автореф.дис. ... канд.мед.наук.- М., 1973,- 27с.

27. Голова И.А., Дорофеева Е.Д. Профессиональноя патология при хроническом воздействии акрилатов // Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них: Сб. науч. тр.- М., 1984.-С. 90-99.

28. Гичев Ю. Экологическая медицина и ее основные направления//Врач,- 1996. - № 11.-С.28-29.

29. Григорьев Ю.С., Бучельников М.А. Трансплантационная лихеноиндикация загрязнения воздушной среды на основе замедленной флуоресценции хлорофилла // Экология. - 1997. - № . - С.

30. Гонский Я.И., Корда М.М., Клиш И.Н. Влияние ацетилцистеина на антиоксидантную систему при экспериментальном токсическом поражении печени // Фармакология и токсикология.-1991,- №5.-С.44-46.

31. Григорьева И.К. Перспективы использования альфа-токоферола для предупреждения токсического воздействия акрилонитрила на клетки крови // Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений: Сб.науч.тр,- Красноярск, 1988.- С. 19-24.

32. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики в медико-биологических исследованиях,-Л.: ЛГУ, 1966,-35 с.

33. Дорофеева Е.Д. Некоторые изменения внутренних органов у работающих в контакте с метиловым эфиром метакриловой кислоты // Гигиена труда и профессиональные заболевания,- 1976,- №8,- С.31-35.

34. Дорофеева Е.Д. Сократительная функция миокарда и некоторые показатели гемодинамики при хронической интоксикации метиловым эфиром метакриловой кислоты // Вопросы гигиены труда профессиональной патологии рабочих химической промышленности: Сб.науч.тр,- М., 1977,- С.39-42.

35. Дэвени Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептидные белки : Пер.с англ. - М.: Мир, 1976,- 364с.

36. Иванов В.В. Перспективы развития исследований клеточных и молекулярных механизмов действия химических факторов производственной среды // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1988. - № 9. - С. 1 - 4.

37. Иванов В.В. Повреждение биомембран при отравлении ненасыщенными алифатическими нитрилами : Автореф. дис. ... д-ра мед.наук.- Красноярск, 1981,- 38 с.

38. Иванов В.В., Климацкая Л.Г. Биомониторинг в предупреждени экологических болезней. - Красноярск, 1996. - 209 с.

39. Иванов В.В., Климацкая Л.Г. Акрилонитрил : метаболизм и патогенетическая профилактика // Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений. - Красноярск, 1988.-С.32.

40. Интегральные критерии и функциональные показатели биомембран в культуре фибробластов, микросом отравленных животных при комбинированном действии акрилатов / В.Е.Бекерев, В.В.Иванов, М.В.Яманова и др.// Сочетанное и комбинированное действие факторов внешней среды на организм,- Воронеж, 1989,- С.82-86.

41. Карузина И.И., Арчаков А.И. Выделения микросомальной фракции печени и характеристика ее окислительных систем // Современные методы в биохимии,- М., 1977,- С.49-62.

42. Карупу В.Я. Электронная микроскопия,- Киев : Вища шк., 1984.208 с.

43. Климацкая Л.Г. Биологический мониторинг дозы и эффектов воздействия ненасыщенных акрилатов : патогенетическое обоснование: Автореф. дис. ... докт. мед.наук. - Красноярск, 1994,- 50с.

44. Коржов Е.А. Некоторые неврологические проявления хронической профессиональной интоксикации акрилатами // Актуальные вопросы клиники, диагностики и профилактики профессиональных болезней: Сб.науч.тр. - М.,1991,- С.102-108.

45. Котловский Ю.В. Патогенез токсичности акрилатов : Дис. ... д-ра мед.наук,- Красноярск, 1990,- 259с.

46. Котловский Ю.В., Бекерев В.Е., Иванов В.В. Роль микросомальной системы печени в окислении и тиолопривном эффекте акриламида // Биологические мембраны и патология клетки: Сб.науч.тр,- Рига : Зинанте, 1986,- С.45-50.

47. Котловский Ю.В.,Гришанова А.Ю., Иванов В.В. Взаимодействие метилметакрилата и акриламида с системой микросомального окисления печени крыс // Вопр.мед.химии.- 1984,- Т.ЗО,- №5,- С.44-46.

48. Котловский Ю.В., Григорьева И.К., Светлаков A.B. Патогенез токсичности бутилакрилата // Механизмы патологических реакций: Сб.науч.тр. - Томск, 1988,- №5,- С.152-156.

49. Котловский Ю.В., Светлаков A.B., Фефелова Ю.А. Акрилаты, их распределение в организме и повреждающий эффект // Механизмы патологических реакций : Сб.науч.тр. - Омск, 1988.- С.38-40.

50. Кучма В.Р. Проблемы мониторинга состояния здоровья детского населения в связи с факторами окружающей среды // Гигиена и санитария. - 1993. - №11. - С.4-7.

51. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.Е.Западнюк, Е.А.Захария и др.- Киев: Вища школа, 1983,- 380с.

52. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высш. шк., 1990,- 352с.

53. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. Общие вопросы,- М.: Медицина, 1980,- 344с.

54. Леви А., Сикевич Ф. Структура и функция клетки : Пер. с англ.-М.: Мир, 1971,- 583с.

55. Леоненко О.Б. Оценка активности гидроксилирующей монооксигеназной системы по экскреции метаболитов амидопирина // Врачебное дело,- 1983,- №2,- С.103-105.

56. Ломонова Г.В. Материалы в токсикологии эфиров акриловой и метакриловой кислоты с одно- и двухатомными спиртами алифатического

ряда // Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них: Сб. науч.тр.- М., 1984.-С.44-57.

57. Ломонова Г.В. Материалы в токсикологии эфиров акриловой и метакриловой кислоты с одно- и двухатомными спиртами алифатического ряда // Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них,- М., 1984,- С.44-57.

58. Ляхович В.М., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков.- М.: Наука, 1981,- 239 с.

59. Макаров И. А. О влиянии метилового эфира метакриловой кислоты на массу тела рабочих, занятых в производстве органического стекла // Гигиена труда и проф.заболевания.- 1980,- №12,- С.53-55.

60. Макаров И.А., Макаренко К.И., Десятников И.В. О влиянии метилметакрилата и винилхлорида на соматотропную функцию гипофиза // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1983,- №4,- С.32-36.

61. Макаров И.А., Макаренко К.И., Десятникова Н.В. Об изменениях гормонального и липидного обменов при хронической профессиональной интоксикации метилметакрилатом // Гигиена труда и проф.заболевания.-1981,-№4,- С.20-22.

62. Макаров И.А. Состояние эндокринной системы у рабочих производства метилового эфира метакриловой кислоты // Гигиена, промышленная токсикология и профпатология в производствах полиакрилатов и сырья для них,- М.,1984,- С.49-103.

63. Материалы к гигиеническому нормированию метакриловой кислоты / А.В.Климкина, Р.С.Енохина, А.Н.Сергеева и др.// Гигиена и санитария,- 1973,- №8,- С.13-16.

64. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: В 2-х т. - М.: Медицина, 1972. - Т.2. - 647 с.

65. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами.-М.: Наука, 1982,- 256с.

66. Миронов A.A., Комиссарчук Я.Ю., Миронов В.А. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине.- М.: Наука, 1994.- 399 с.

67. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450,- Новосибирск: Наука, 1985.-180 с.

68. Мохосоев И.М. Цитохром Р-450 - содержащая ферментная тест-система в оценке токсичности ксенобиотиков // Моделирование и формакотерапия заболеваний органов пищеварения: Сб.науч.тр,- Улан-Уде, 1990,- С.45-59.

69. Мутагенный и цитотоксический эффект акрилатов / Л.В.Федюкович, Ю.В.Котловский, Л.Н.Свидерская и др.// Генетика.- 1988,-№6,-С. 1132-1134.

70. Мытников В.А. Клеточные механизмы токсического действия эфиров акриловой и метакриловой кислот: Автореф. дис. ... канд.мед.наук-Красноярск - Томск, 1993,- 18с.

71. Мэдди Э. Биохимическое исследование мембран.- М.: Медицина, 1979,- 424с.

72. Новые данные о механизме гепатотоксичности акрилатов / Ю.В.Котловский, В.Е.Бекерев, М.В.Яманова и др.// Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений: Сб. науч.тр.- Красноярск, 1988.- С.43-53.

73. Одум Ю. Основы экологии.- М.: МирД973.-740 с.

74. Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект.-София: Медицина и физкультура,1974.-214с.

75. Плохинский H.A. Математические методы в биологии,- М.: МГУ, 1978,- 265 с.

76. Применение иммуномодуляторов для профилактики токсического действия акрилатов / Л.П.Устинович, Л.В.Федюкович, В.Н.Бравве и др.//

Проблемы экологии человека в Сибири : Тез.докл. к регион.конф.-Новокузнецк, 1990,- Т.1.- С.103-104.

77. Ромаиаускайте Р.Ю. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у людей, подвергающихся действию различных концентраций акриловых соединений // Современные аспекты гигиены и профпатологии : Тез. докл. пленума секц. молод, ученых и спец. - Ниж. Новгород, 1991. - С.5 -7.

78. Рафиков Р.З., Рашидова С.Ш. Влияние полимерных стимуляторов иммуногенеза на цитохром Р-450 - зависимую систему метаболизма печени // Хим.-фарм. журн,- 1989,- №4,- С.404-406.

79. Рокитский П.Ф. Биологическая статистика.- Минск : Высш. шк., 1973,- 320 с.

80. Роль микросом печени крыс в метаболизме метилметакрилата до формальдегида / Ю.В.Котловский, А.Ю.Гришанова, В.М.Мишин и др.// Вопросы медицинской химии,- 1988,- №5,- С. 14-17.

81. Сатоскар P.C., Бандаркар С.Д. Фармакология и фармакотерапия: В 2-х т. - М.: Медицина, 1986. -Т.1.-523 с.

82. Сатоскар P.C., Бандаркар С.Д. Фармакология и фармакотерапия: В 2-х т. - М.: Медицина, 1986. - Т.2. - 431 с.

83. Саноцкий И.В. Концепция профилактической токсикологии и принципы обоснования санитарных стандартов // Профилактическая токсикология .- М., 1984.- T.I.- С.68-82.

84. Степанов М.Г., Алтухов В.В., Сениченкова И.Н. Изменение секреции гонадолиберина, гонадотропинов и гормонов яичников у крыс под влиянием хронического воздействия малых концентраций метилметакрилата // Проблемы эндокринологии. -1991. - №2. - С.51 — 53.

85. Стрюков С.Г. Сравнительная характеристика острой токсичности эфиров акриловой и метакриловой кислот // Вопросы гигиены труда и

состояния здоровья работающих на предприятиях химической и нефтехимической промышленности : Сб.науч.тр,- Сумгаит, 1987,- С.95-98.

86. Суворов А.П. Изменение содержания остаточного аминного азота сыворотки крови и аминного азота мочи под действием метилакрилата // Гигиена и санитария .-1970.- №7.- С.106-108.

87. Суворов А.П., Кудрин Г.Б. Изменение содержания аскорбиновой кислоты и глутатиона в крови кроликов при нанесении на кожу метилового эфира акриловой кислоты // Фармакология и токсикология .- 1971,- №5,-С.593-594.

88. Суворов И.П. О повторном воздействии малых концентраций метилакрилата на кожу // Фармакология и токсикология. - 1973. - № 1. -С.107 - 109.

89. Тарских М.М., Котловский Ю.В., Иванов В.В. Использование витамина Е в профилактике гепатотоксичности акриламида // Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений : Сб. науч.тр. - Красноярск, 1988,- С.84-86.

90. Тиунов JI.A. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме животных и человека. М., 1981,- 155с.- (Итоги науки и техники: Сер. Токсикология., Т.12.)

91. Тихомиров Ю.П. Обоснование ориентировочных безопасных уровней воздействия акриловой и метакриловой кислот в атмосферном воздухе // Гигиена и санитария,- 1984.- №10,- С.64-65.

92. Тихомиров Ю.П. Исследование токсикокинетики некоторых акрилатов при разных путях поступления в организм экспериментальных животных // Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности :Сб.науч.тр.- Ниж.Новгород, 1991.- С.75-78.

93. Ткачева Т.А. Изменение монооксигеназ печени при воздействии промышленных веществ: Автореф.дис. ... канд.мед.наук,- М., 1989.- 23с.

94. Ткачева С.Г., Дубинина О.Н. Патогенетические аспекты токсического влияния производных а-нафтола в связи с химическим строением // Загрязнение окружающей среды : Проблемы токсикологии и эпидемиологии : Тез.докл.междунар.конф. - Пермь, -1993. - С.239-240.

95. Токсикология и санитарная химия пластмасс : Науч.-техн.реф.сб./ НИИТЭ,- М.: Наука, 1979,- 35с.

96. Торчинский Ю.М. Сера в белках,- М.: Наука, 1977,- 302с.

97. Уэбб JI. Ингибиторы ферментов и метаболизма : Пер. с англ.-М.: Мир, 1966,- 862с.

98. Фармаковская Т.Б. Эмбриотоксическое действие бутилметакрилата при круглосуточном ингаляционном пути поступления в организм экспериментальных животных // Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности : Сб.науч.тр.-Ниж.Новгород, 1991,-С.123-126.

99. Ферментная и иммунологическая диагностика доклинических форм поражения печени у лиц, работающих с акрилатами / Ж.В.Сичко, А.Е.Ефанов, Е.А.Коржов и др. // Профилактика изменений в системе окружающая среда - здоровье человека.- СПб, 1991.- С.84-88.

100. Фефелова Ю.А.,Иванов В.В. Сравнительный анализ параметров биологического эффекта и внутренней дозы бутиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот // 4-ый Российско-Японский международный медицинский симпозиум : Тез. докл. - Иркутск, 1996. - С.410.

101. Фефелова Ю.А., Светлаков A.B.,Иванов В.В. Механизмы распределения и тиолопонижающий эфект акрилатов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов : Сб.науч.тр. - Томск, 1994. - Т.7. - С.100 -101.

102. Фефелова Ю.А., Иванов В.В. Влияние модификаторов активности цитохрома Р-450 на изменение содержания небелковых тиолов в органах

крыс при отравлении метилметакрилатом // Первый Российский конгресс по патофизиологии : Тез. докл. - Москва, 1996. - С.207.

103. Филов В.А., Люблина Е.И. Связи состава, строения и свойств химических соединений с показателями токсического действия и их использование для предсказаний // Основы общей промышленной токсикологии / Под ред. H.A. Толокнцева и В.А. Филова. - Л., 1976. - С.230 -268.

104. Халилов Э.М. Краткий курс молекулярной фармакологии,- М.: Медицина, 1975,- С.51-76.

105. Чеботарев П.А. Биологическое действие и гигиеническая оценка бутилакрилата и метилметакрилата как загрязнителей воздуха населенных мест // Гигиена и санитария .- 1985,- №1.- С.9-12

106. Шатрова Т.Г. Секреторная функция желудка у рабочих, контактирующих с метиловым эфиром метакриловой кислоты // Врачеб. дело,- 1986,-№11,- С.102-104.

107. Шатрова Т.Г. Хронический гастрит у больных, перенесших интоксикацию метилметакрилатом // Гигиена труда и проф.заболевания,-1989,- №3.- С.12-16.

108. Швайкова М.Д. Токсикологическая химия.- М.: Медицина, 1975,-376с.

109. Шепельская Н.Р. Экспериментальные данные о токсичности бутилового эфира метакриловой кислоты // Гигиена труда и профессиональные заболевания,- 1975,- №9,- С.57-58.

110. Шефтель В.О. Полимерные материалы. Токсические свойства: Справочник,- Л.: Химия, 1980,- с.

111. Экспериментальные данные о кумулятивных свойствах бутилового спирта / А.П.Румянцев, В.Г.Геер, Б.А.Спирин и др.// Гигиена и санитария,- 1975.-№1,-С.112-113.

112. Яковлев В.А. Кинетика ферментативного катализа,- М.: Наука, 1965,-210 с.

113. Acute acrylonitrile toxicity: studies on the mechanism of the antidotal effect if d- and L-cysteine and N-acetil derivatives in the rat // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1990,- V.102, №1,- P.142-150.

114. Ahmed A.E., Trieff N.M. Aliphatic nitriles; metabolism and toxicity // Progr.Drug Metab./ Ed. J.W.Bridges, L.F.Chasseaud.- 1983,- V.7.- P.230- 294.

115. Autian J. Structure - toxicity relationship of acrylic monomers // Environ. HealthPerspect.- 1975,- V.ll. P. 141-152.

116. Bailey E., Farmer P., Bird I. Monitoring exposure to acrylamide by the determination of S - (2 - carboxyethyl)cystein in hydrolyzed hemoglobin by gas chromatography - mass spectrometry // Anal. Biochem. - 1986. - V. 157. - P. 241 - 248.

117. Bakke J.E. Biochemical and physiological dispositions of glutathione conjugates // Drug Metab. Rev.- 1990,- V.22, №6-7,- P.637-647.

118. Calleman C.I., Bergmark E., Stern L.G.A nonlinear dosimetric model for hemoglobin adduct formation by the neurotoxic agent acrylamide and its genotoxic metabolite glycidamide // Biomonitoring and susceptibility markers in human cancer: application in molecular epidemiology and risk assessment. Abstr.- Kailua - Kona, (Hawai), 1991.- P.31.

119. Carbon tetrachloride effect on rat liver and adrenals related to their mixed function oxygenase cantert / J.A.Castro, M.I.Diaz-Gomes, E.C.De Ferreyra et.al.// Biophys Res Commun.- 1972,- V.47.- P.315-321.

120. Chan P.C. Two-year inhalation carcinogenesis studies of methyl methacrylate in rats and mice: inflammation and degeneration of nasal epithelium //Toxicology.- 1988,- Y.52, № 3.- P.237-252.

121. Darre E., Vedel P. Surgical rubber gloves improves to methylmethacrylate monomer // Acta Orthop. Scand.- 1984 - V.55.- P.254-255.

122. Delbressine L.P.C., Seutter - Berlage F., Seutter E. Identification on urinary mercapturic acids formed from acrylate, methacrylate and crotonate in the rat //Xenobiotica.-1981,-V.ll, №4,-P.241-247.

123. Diechmen W.B., Leblanc T.G. Determination of the approximate lethal dose with about six animals //J. Ind. Hyg. Toxicol.- 1943,- № 25,- P.415-417.

124. Dixite R., Seth P.K., Mukhtar H. Metabolism of acrylamide into urinary mercapturic acid and cystein conjugates in rat // Drug. Metab. Dispos.-1982,- V.10.- P.196-197.

125. Dixite R., Muchtar H., Seth P.K. Conjugation of acrylamide with glutathione catalysed by glutathione-S-transferase of rat liver and brain // Biochem. Pharmacol.-1981,- V.30.- P.1739-1744.

126. Effect of methylmetacrylate on selected lipids in rat brain and sciatic nerve / Husain Raushan, Khan Sumsullah, Husain Isharat et.al. // Ind. Health.-1989,- V.27, №3.- P.121-124.

127. Elman G.L. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochem.- 1959,- V.82.-P.70-77.

128. Faroogui V., Ahmed A. Molecular interaction of acrylonitrile and potassium cyanide with rat blood // Chem. - Biol. Interact. - 1982. - V.38. -P. 145 - 159.

129. Fregert S. Occupational hazards of acrulate bone cement in orthopaedic surgery // Acta Orthop. Scand.- 1983,- V.54.- P.787-789.

130. Genotoxicity of acrylic acid, methylacrylate, ethylacrylate, methylmethacrylate and ethylmethacrylate in L5178Y mouse lymphoma cells / M.M.Moore, A.Amtower, C.L.Doerr et.al. // Environm. Molec. Mutagenesis.-1988,- V.ll.- P.49-63.

131. Grout D.H.G., Lloud E.J., Sinh J. Metabolism methylmetacrylate: Evidence for metabolism by the valine pathway of catabolism in rat and in man // Xenobiotica.- 1982.- V.12.- P.821-829.

132. Heck H.A. Biochemical toxicology of formaldehyde // Rev. Biochem. Toxicol.- 1984,- № 6,- P.155-189.

133. Hemminki K. Urinary excretion products of formaldehyde in the rat // Chem. Biol. Interact.- 1984,- V.48. №2,- P.243-248.

134. Jakoby W. The glutathione transferases in detoxication // Function glutathione liver and kidney.- N.Y., 1978,-P.158-163.

135. Imamura T., Hasegava L. Effects of an impurity on malathion and its structural analog on rat liver carboxyesterase and erythrocyte esterases // Arch. Biochem. Physiol.- 1984,- V.22, № 3.- P.312-320.

136. Jocelyn F. Biochemistry of SH-groups.- N.Y.- L.: Raven Press.-1972,- p.215.

137. Jonson P. Pro-drugs and first-pass effects // Chemistry and Industry, 1981.- P.443-447.

138. Kamath S.A., Rubin E., Kummerow F.A. Interaction of calcium microsomes // Biochem. Biopheys. Res. Commun.-1971.- V.49.- P.52-59.

139. Kappus M. Oxidative stress in chemical toxicity // Arch. Toxicol.-1987,- V.60, № 1-3,- P.144-149.

140. Keler J.S., Lautenstchlager E.P. Experimental attempts to reduce acrylic cement porosity // Biomat.,Med.Dev., Art. Org.- 1983.- V.283, №11.-P.221-236.

141. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system -influences of xenobiotics // Exp. Pathol.- 1990,- Y.38, №3,- P.145-164.

142. Kruif H.A.M. Principles of biomonitoring //Proc. Indo - Dutch Train Course Aquatic Ecotoxicology - Amsterdam.- 1988,- P. 195-200.

143. Ku R.H., Ruth E.B. Relationship between formaldehyde metabolism and toxicity and glutathione concentrations in isolated rat hepatocytes // Chem. Biol. Interact.- 1984,- V.51.- P.25-36.

144. Kuthan H., Ullrich V. Oxidase and monooxygenase function of the microsomal cytochrome P-450 monooxygenase system // Eur. J. Biochem.-1982,- V.126.- P.583-588.

145. Lauwerys R. Industrial chemical exposure: guidlines for biological monitoring.- Davis: USA Biomedical publications, 1983,- 87p.

146. Lie L.F. DNA topoisomerasa poisons as antitumor drug. // Annu. Bioshem.- 1989,- V.58.- P.351-375.

147. Markle S., Klimisch H.J. N-Butylacrylate: prenatal inhalation toxicity in the rat // Fundam. Appl. Toxicol.- 1983,- V.3.- P.443-447.

148. Mc Carthy T.J., Witz G. Structure-activity relationships of acrylate esters : reactivity towards glutatione and hydrolysis by carboxylesterase in vitro // Biol. React. Intermed. IV: Mol. and Cell. Eff. and Impact Hum. Health: 4-th Int. Symp.: Tucson (Arizona), 14-17 January.- 1990,- London, New York, 1991.-P.333-335.

149. Mersh-Sundermann V., Klopman G., Rosenkranz H.S. Structure -activity analysis using artificial intelligence for the prediction of the genotixicity of chemical compounds // Zbl. Hyg. Umwebtmed.- 1994.- V.195, №3,- P. 193.

150. Methacrylate de methyle // Cah. notes doc / Inct. nat. reach, et. secur.-1993.-№150,-P.157-161.

151. Methylmetacrylate induced behavioural and neurochemical changes in rats / H. Raushan, Srivastava, S. Prakash et.al. // Arch. Toxicol.- 1985,- V.58, № 1.-P.33-36.

152. Nerland D. E., Benz F. W, Babiuk C. Effects of cysteine isomers and derivatives on acute acrylonitrile toxicity // Drug Metab. Rev.- 1989.- V.20, №24,- P.233-246

153. Nousiainen U., Hanninen O. On the inductivity of cytosolic and microsomal carboxylesterase by phenobarbital in rat tissues // Acta Pharmacol.-1981.- V.49.-P.77.

154. Ohkawa H., Ohkawa R., Yamamoto I. Enzymatic mechanism and toxicological significance of hydrogen cyanide liberation from various organothiocyanates and organonitriles in mice and houseflies // Pestic Biochem Physiol.- 1972,- V.2.- P.95-112.

155. Ohnishi S.T., Barr J.K. A simplified method of quantitating protein using the biuret and phenol reagents // Anal. Biochem.- 1978,- V.86.- P. 193-200.

156. Orreniws S. Mechanisms of drug toxicity and glutathione defense in liver //131 Int. Congr. Physiol. Sci., 9 -14 July, 1989 ; Abstr. - Oulu, 1989. -P.463.

157. Palese M., Tephly T.R. Metabolism of formaldehyde in rat // J. Toxicol. Environ. Health.- 1975,- V.I.- P.13.

158. Pan Z., Peres-Polo R. Role of nerve grown factor in homeostasis: glutathione. Metabolism // J. of Neurochemistry.- 1993,- V.61, №5,- P.1713-172.

159. Pat.4868 114 USA, MKH C12D13/12 Methods for elevating glutathione levels / H.T. Nagasawa, J.C.Roberts. Regents of Univ. Minnesota.-№296863,- Ony6ji. 19.09.89, HKY 435/112.

160. Paulet G., Vidal M. De la toxicite de guelgues esters acryligues et methacryligues de 1 acrulamide et des poliacrylamides / Assamblee General ET Seance Du 19 avril, 1974,- Strasbourg, 1974,- P.58-59.

161. Proceedings International Symposium on Biological monitoring. Kyoto, 150 ct., 1992 // Int. Arch. Occup. Env. Health.- 1993,- v.65, №1,- P.3-242.

162. Przybojewaka B., Dziubaltowska E., Kowalski Z. Genotoxic effects of ethyl acrylate and methylacrylate in mouse evaluated by the micronucleus test // Mutation Research.- 1984,- V.135.-P.189-191.

163. Qualitative alterations of cytochrome P-450 in mouse level microsomes after administration of acrylamide and methylmethacrylate / O.G.Nilsen, R.Taftgard, M.Indelman-Sundberg et.al. // Acta Pharmacol. Toxicol.- 1978.-V.4.- P.299-305.

164. Reed D. J. Glutathione: toxicological implications // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol.- 1990,- V.30.- P.603-631.

165. Relationships between structure and induction of hyaline droplet accumulation in the renal cortex of male rats by aliphatic and alicyclic hydrocarbons / E. Bonhard, M. Marsmann, A. Zywietz et. al. // Arch. Toxicol. -1990. - V. 64, №7. - P.530 - 538.

166. Relationships of quantitative structure - activity for normal alihatic alcohols / S.T. Wayne, A.L. Michelle, Wike Teresa S. et.al. // Ecotoxicol. and Environ. Safety. - 1990. - V. 19, №3. - P.243 -253.

167. Rood D., Heard S. Biological monitoring. Why do. // Safety and Health.- 1987,- V.39.- P.38-40.

168. Rosenkranz H., Matthews E.J., Klopman G. Relationships between cellular toxicity, the maximum tolerated dose, lipophilicity and electrophilicity // ALLA. - 1992. -20, №4. - P.549 - 562.

169. Sato R.,Omura T. Cytochrome P-450.- N.Y.- London: Acad. Press, 1978,- 233 p.

170. Schliemann J., Ozienenski B., Weib A. Toxicokinetic studies of four structurally related C5 aliphatic nitriles // Pharmacol. Toxicol.- 1993,- V.73, №11,- P.60.

171. Schultz T.W., Bryant S.E., Lin D.T. Structure - toxisity relationships for Terahymena : aliphatic aldehydes // Bui Environ. Contam. and Toxicol. -1994. - V.52, №2. - P.279 - 285.

172. Shan Xiaoqin, Aw Tak Yee, Jones Dean P. Glytathione - dependent protection oxidative injury // Pharmacol. Ther.- 1990,- V.47, №1.- P.61-67.

173. Shimada T. Oxidation of toxic and cancerogenic chemicals by human cytochrome P-450 enzymes // Eisei Kagany = Jap.J. Toxicol and Environ. Health.- 1992,- V.38, №3,- P.209-227.

174. Silver E.N., Murphy S.D. Potentiation of acrylate ester toxisity by prior treatment with the carboxyesterase inhibitor triorthotolyil- phosphate ( TOTP ) // Toxic. Appl. Pharmacol.-1981,- V.57- P.208-219.

175. Singh A.R., Lawrense W.H. Embryonic - fetal toxicity and teratogenic effects of a methacrylate esthers // J. Dent. Res.-1972,- V.51.- P. 1632-1638.

176. Steendahl V., Prescott Eva, Damsgaard M. Trab. Mehylmetacratat og organisk demens. Endosisrespons - analyse blandt tandteknikere og opticere // Ugeskr. Laeger.- 1992,- V.154, №20.- P.1421-1428.

177. Tanii H., Hashimoto K. Structure toxicity relationship of acrylates and methacrylates // Toxicol. Lett.- 1982,- V.ll.- P. 125-129.

178. Tanii H., Hashimoto K. Studies on the mechanism of acute toxicity of nitriles in mice // Arch.Toxicol.- 1984,- V.55.- P.47-55.

179. Technical report on the carcinogenesis bioassay of ethyl acrylate in F344 rats and B6C3F1 mice, draft report NTR-82-077 // National Toxicology Program.- 1983,- V.82.-P.2515.

180. Tephly Thomans R. The toxicity of methanol // Life Sci.-1991.- V.48, №11,- P.1031-1041.

181. Willhite C.C., Smith R.P. The role cyanide liberation in the acute toxicity of aliphatic nitriles // Toxicol Appl Pharmacol.-1981,- V.59.- P.589-602.

182. Wilson L. Y., Fammini G. R. Using theoretical descriptors in quantitative structure - activity relationships : some toxicological undices // J.Med. Chem.-1991,- V.34, №5,- P.1668-1674.

183. Wormser U., Ben-Zakine S. The mouse liver slice system in vitro model for testing the protective effect of N-acetylcysteine against hepatoxic agens // Toxicol. Meth.-1991,- V.l, №1,- P.66-74.