Возможности пробиотической терапии внебольничных пневмоний (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Донец, Владимир Николаевич

• Донец, Владимир Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Донец, Владимир Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология внебольничной пневмонии

1.2. Патогенетические механизмы внебольничной пневмонии

1.3. Методы лечения и профилактики внебольничной пневмонии

1.3.1. Р-Лактамные антибиотики

1.3.2. Макролиды

1.3.3. Фторхинолоны

1.3.4. Тетрациклины

1.3.5. Антибиотики других групп

1.3.6. Ступенчатая антибактериальная терапия ВП

1.3.7. Комплексная терапия ВП

1.4. Генез дисбиоза при пневмониях

1.5. Дисбиоз и его влияние на иммунитет

1.6. Методы коррекции дисбиотических расстройств

1.7. Аутопробиотическая терапия

1.8. Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования. Характеристика групп наблюдения

2.2. Первый этап исследования

2.3. Второй этап исследования

2.4. Третий этап исследования

2.4.1. Критерии включения

2.4.2. Критерии исключения

2.4.3. Характеристика групп пациентов

2.4.4. Клинико-лабораторный раздел

2.4.5. Инструментальные методы

2.4.6. Бактериологические методы

2.4.7. Молекулярно-генетический метод

2.4.8. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Экспериментальный раздел

3.1.1. Морфологические изменения слизистой оболочки

3.1.2. Изменение активности мальтазы

3.2. Второй этап исследования

3.3. Третий этап исследования

3.3.1. Общая характеристика обследованных пациентов

3.3.2. Клинические данные

3.3.3. Лабораторные данные

3.3.4. Рентгенография легких

3.3.5. Бактериологическое исследование кишечной микробиоты

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности пробиотической терапии внебольничных пневмоний (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Проблема терапии виебольиичных пневмоний (ВП), несмотря на успехи современной медицины, остается не решенной. По официальным данным, заболеваемость внебольничными пневмониями среди взрослого населения в Российской Федерации составляет около 3,5%о, что даже при таких высоких цифрах может не отражать реальной картины заболевания из-за диагностических ошибок и стертой картины заболевания, в связи с бесконтрольным применением антибиотиков. При этом эпидемиология пневмоний на современном этапе характеризуется возникшей с конца 80-х годов тенденцией к росту заболеваемости и летальности, как в нашей стране, так и в мире в целом [68]. В настоящее время в РФ пневмонии занимают 6-е место в структуре причин смерти, а среди инфекционных болезней - 1-е место [33, 41]. По данным ВОЗ, в 2012 году инфекции нижних дыхательных путей в мире делили 3-4 место с ХОБЛ по уровню летальности [238]. А среди стран с низким средним доходом на душу населения, к которым относится и Россия, они занимают 3 место с уровнем летальности 53 на 100000 населения [95]. Все это свидетельствует о весьма существенной медицинской и социальной значимости проблемы.

С позиций доказательной медицины из групп препаратов, используемых в лечении внебольничных пневмоний, эффективность, в многочисленных клинических исследованиях, подтверждена только для антибактериальных препаратов. Остальные группы лекарственных средств, используемых в комплексном лечении внебольничных пневмоний, требуют дальнейшего изучения. Это касается биогенных стимуляторов, антигистаминных средств, витаминных препаратов, иммуномодуляторов, длительного применения НПВС и ненаркотических анальгетиков. Особое место занимает группа пробиотических препаратов. Известно, что дисбиотические нарушения в кишечнике сопровождают практически все воспалительные заболевания. Это положение полностью относится к внебольничным пневмониям. Применяемые при ВП антибактериальные препараты оказывают прямое воздействие на

иммунокомпетентные клетки в организме и метаболические процессы в них, что ведет к нарушению барьерной функций эндотелиально-макрофагальной системы, изменению количественного и качественного состава аутохтонной микробиоты, понижению активности клеточных и гуморальных факторов неспецифической и специфической противоинфекционной защиты. Тем самым патологический круг изменений при внебольничных пневмониях замыкается. В связи с этим, включение пробиотиков в схемы лечения пневмоний представляется перспективным. Известно, что пробиотики в отличие от большинства антимикробных средств могут оказывать позитивное влияние на микробный пейзаж и факторы иммунитета [2, 70].

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время возможность использования пробиотиков в комплексной терапии внебольничных пневмоний изучена недостаточно. В доступной литературе есть лишь отдельные статьи по использованию пробиотиков при ВП. Включение пробиотика в комплесное лечение ВП не влияло на течение пневмонии, в частности, использование Линекса не изменило течение пневмонии [76, 78].

В ряде зарубежных литературных источников выдвинута гипотеза о существовании оси кишечник-легкие «gut-lung axis», но описана она только в экспериментах на животных [117, 227]. В приведенных статьях доказано стимулирующее влияние кишечной микробиоты на фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов. Указанный эффект снижается в случае подавления микробиоты, например, в случае антибиотикотерапии.

Все вышеперечисленное доказывает необходимость проведения дальнейших исследований в данной области. Перспективным является изучение возможности применения аутопробиотиков, которые имеют целый ряд преимуществ над коммерческими пробиотиками.

Цель исследования

Оценить влияние различных вариантов пробиотической терапии на течение и исходы внебольничных пневмоний

Задачи исследования

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи, которые можно разбить на два блока:

Решение первых трех задач было направлено на разработку оригинальных методик аутопробиотической терапии

1. Оценить в экспериментах на животных влияние пробиотика на функциональные характеристики слизистой оболочки кишки

2. Разработать технологию выделения «чистой» культуры аутолактобацилл и приготовления закваски на ее основе

3. Осуществить сравнительное исследование у добровольцев безопасности и переносимости аутопробиотиков содержащих энтерококки и лактобациллы

В ходе решения следующих трех задач проводилось непосредственное изучение влияния пробиотической терапии на течение внебольничных пневмоний

4. Оценить состояние микробиоты кишечника у больных с внебольничными пневмониями

5. Изучить влияние пробиотической терапии на состояние микробиоты кишечника у больных с внебольничными пневмониями

6. Сопоставить результаты лечения внебольничных пневмоний в условиях стандартной терапии и при включении в комплексное лечение аутопробиотика и коммерческого пробиотика

Научная новизна исследования

Впервые в данной работе в исследовании на добровольцах был апробирован оригинальный аутопробиотик на основе лактобацилл.

Впервые проведена оценка влияния аутопробиотика на основе энтерококков на течение внебольничных пневмоний, на состояние микробиоценоза кишечника у пациентов с внебольничными пневмониями.

Впервые показано, что включение аутопробиотика в стандартные схемы лечения ВП позволяет ускорить процесс разрешения внебольничных пневмоний.

Теоретическая и практическая значимость работы

Учитывая высокую заболеваемость ВП, а также высокую смертность от пневмоний необходим поиск новых подходов к терапии, которые не должны ограничиваться только антибактериальной терапией. Антибактериальная терапия проводится в основном эмпирически, что часто приводит к необходимости смены антибиотиков и связанным с этим увеличением длительности их использования. Последнее обстоятельство ведет к дальнейшему увеличению антибиотикорезистентности, которая уже находится на высоком уровне. Необходимо учитывать крайне негативное влияние антибиотиков, особенно при пероральном приеме, на кишечную микробиоту. Все вышеперечисленное позволяет говорить о значимости использования различных вариантов пробиотиков в комплексной терапии внебольничных пневмоний.

С практической точки зрения в результате исследования разработана оригинальная технология получения аутопробиотика на основе лактобацилл. Впервые в схему лечения внебольничной пневмонии была включена персонифицированная симбионтной терапия на примере аутопробиотика на основе E.faeciwn. Установлена возможность увеличения количества пациентов, достигших полного регресса инфильтративных изменений в легких, и положительного влияния на клиническое течение у больных с внебольничной пневмонией при использовании аутоэнтерококков.

Поскольку технология выделения чистой культуры лактобацилл требует значительного времени, аутопробиотик на основе этих микрорганизмов можно в дальнейшем использовать в терапии хронических заболеваний, сопровождающихся дисбиотическими расстройствами.

Методология и методы исследования

Как будет описано ниже, диссертационное исследование являлось клинико-экспериментальным и состояло из трех этапов.

В ходе первого этапа проводилось изучение влияния пробиотиков на основе Enterococcus faecium на активность пищеварительных ферментов у крыс - самцов Вистар, которые были разделены на три равные группы. Срок эксперимента составил 9 дней. Животным первых двух групп ежедневно в течение 3 дней per os

вводили комбинацию ампициллина и метронидазола в нетоксичных дозах. После этого с 3 и по 9 день перорально крысам вводилась либо молочно - кислая закваска, содержащая ЕШегососсыБ /аесшт Ь-5, либо молоко. Животным контрольной группы первые три дня вводили воду после дистилляции в объеме 0,5 мл, а затем шесть дней — молоко в таком же объеме, что и для первых двух групп крыс.

В 1, 3 и 9-й дни опыта производили забор проб для проведения бактериологического исследования кишечной микробиоты из двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишок в соответствии с существующими методическими рекомендациями. Проводился анализ трех видов материала, а именно фекалий, просветного содержимого (химуса), пристеночной слизи и эпителий, которые получали по методике В.В. Егоровой и соавторов.

В последний день этой серии опытов, у животных отбирали пробы химуса, слизи и эпителия, для оценки активности фермента мальтазы (НФ 3.2.1.20) и морфологических изменениях слизистой оболочки, о которых судили по изменению массы эпителия слизистой оболочки в пробах, которые получали из отрезков кишки по 5 см. Определение активности мальтазы осуществляли в соответствии с методикой, описанной теми же авторами, и выражали в мкмоль/мин на участок кишки.

На втором этапе осуществлялось сравнительное исследование двух аутопробиотиков (на основе Е./аесшт и лактобацилл) на здоровых добровольцах.

Для всех добровольцев являлось обязательным ознакомление и подписание информированного согласия. Здоровые добровольцы путем рандомизации были разделены на две группы в соотношении 1:1. Первая группа добровольцев получала пробиотик на основе Е./аесшт, а вторая - аутоштаммы лактобацилл.

Исследуемая закваска принималась в 2 приема по 100 мл молочнокислой

о

закваски, содержащей по 10 собственных энтерококков или лактобацилл соответственно в течение 10 дней.

Перед исследованием и непосредственно после его завершения проводился физикальный осмотр волонтеров. В ходе исследования, добровольцы вели

дневник, где ежедневно фиксировали такие параметры, как жалобы, общее самочувствие, характер стула и вес тела.

Кроме того, проводилось оценка параметров биохимического анализа крови, а также в динамике изучалась микробиота кишечника.

Во время третьего этапа осуществлялось динамическое наблюдние за пациентами с внебольничной пневмонией, которые кроме стандартной антибиотикотерапии получали либо аутопробиотик, либо коммерческий пробиотик на основе ЕМегососсиз /аесшт Ь-З. Третья группа получала базовую среду - молоко после автоклавирования. Больные включались в исследование только после оценки критериев включения и исключения, а также получения их добровольного согласия. Перед началом любых процедур все пациенты обязательно подписывали форму информированного согласия, одобренного в локальном этическом комитете ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ. Путем рандомизации пациенты были поделены на 3 равные по количеству человек группы. В связи с тем, что набор клинического материала осуществлялся с 2007 г. по 2010 г., диагноз ВП устанавливался в соответствии со вторым изданием Национальных практических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике внебольничных пневмоний у взрослых 2006 года Российского респираторного общества, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии и Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов.

Для лечения пациентов исследуемых групп использовались стандартные схемы и режимы антибиотикотерапии.

Исследуемый препарат включался в схему лечения внебольничной пневмонии на 7-8 дни после начала лечения. Данный временной интервал необходим для полного цикла приготовления молочнокислой закваски.

Больные получали молочнокислую закваску (содержащую собственные энтерококки или ЕМегососсиз /аесшт Ь-З) или молоко по 50 мл 2 раза в день в течение 10 дней. Пациентам не было известно, какой препарат они получают.

Для оценки динамики клинических проявлений в течение исследования кроме стандартной истории болезни заполнялись карты пациентов, где отмечались жалобы, самочувствие пациентов, фиксировалась температура тела, частота дыхания и вес, проводилась оценка характера стула по Бристольской шкале. В начале и в конце исследования проводился подробный осмотр пациентов и оценивался клинический анализ крови в динамике.

Обязательным было проведение бактериологии кишечной микробиоты, которое проводилась дважды - первый раз непосредственно после госпитализации пациентов и второй раз сразу после прекращения приема исследуемого препарата.

Для пациентов, которые были распределены в группу аутопробиотика, проводилось выделение индигенных энтерококков ЕШегососсиБ /аесшт из фекалий и приготовление закваски на их основе. В связи с различиями в культуральных свойствах энтерококков Е./аес'шт и Е./аесаИБ с помощью селективных сред проводили ориентировочную идентификацию энтерококков до вида. Более точную идентификацию энтерококков осуществляли на основании ПЦР. Метод заключался в точном определении принадлежности к виду и исследовании на наличие генов патогенности.

Экспресс выделение осуществлялось по методике А.Н. Суворова с соавт. от 1995 [225]. Условия ПЦР: 95 °С - 2 мин; 95 °С - 20 сек, 50-55 °С - 20 сек, 72 °С - 30 сек, 35 циклов.

Приготовление закваски для пациентов второй группы проводилось на основе ЕШегососст/аесшт Ь-З.

Для установления этиологического агента внебольничной пневмонии необходимо было выполнить бактериологическое исследование мокроты. Однако в реальной клинической практике антибактериальная терапия проводится в основном эмпирически, так как в связи с ранним началом антибиотикотерапии, мокроту удается высеять далеко не всегда. Данные по исследованию мокроты отражены ниже в соответствующем разделе.

Всем пациентам, участвовавшим в настоящем исследовании, при поступлении в стационар проводилось рентгенологическое исследование легких в

передней прямой и боковой проекциях. Повторная пленочная рентгенография иногда заменялась крупнокадровой флюорографией, которая в этих случаях выполнялась в аналогичных проекциях. Повторная рентгенография проводилась у всех пациентов через 7-8 дней после первичной. При частичном регрессе инфильтративных изменений флюорография выполнялась и третий раз, как в стационаре, так и амбулаторно, еще через 7-9 дней после повторного обследования.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы «Статистика» версия 5.5. Достоверность и ошибка среднего рассчитывались с помощью критерия Стыодента. При распределение, которые были отличными от нормального, использовались методы непараметрической статистики. Достоверными считались различия при коэффициенте доверительной вероятности < 0.05. Для выявления различий между группами наблюдения использовали критерий хи-квадрат.

Положения, выносимые на защиту

1. У практически здоровых лиц аутопробиотики, содержащие энтерококки и лактобациллы, достоверно не меняют состояние изучавшихся компонентов микробиоты кишки

2. В комплексной терапии внебольничной пневмонии более целесообразно использовать аутопробиотик на основе энтерококков, чем коммерческие пробиотики

3. Применение аутопробиотика на основе энтерококков увеличивает количество пациентов, достигших полного регресса инфильтративных изменений в легких при контрольном рентгенологическом исследовании

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность опубликованных результатов, подтверждается точной регистрацией первичной документации, качественной статистической обработкой полученных данных.

Результаты диссертации доложены на «Гастро-2009»; на Международном конгрессе по экологической микробиологии (Санкт-Петербург, 2009); на V

международном конгрессе Психосоматическая медицина-2010 (Санкт-Петербург, 2010); на Международной конференции по пробиотикам АРС (Словакия, 2010).

Результаты работы внедрены в клиническую практику СПбГБУЗ «Городская больница №26».

Материалы диссертации применяются в учебном процессе кафедры терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, а также патент (№ 2460778 РФ, МПК C12N 1/20 А61К 35/74 А23С 9/127 «Способ получения аутопробиотика на основе Enterococcus faecium, представителя индигенной микрофлоры кишечника хозяина»).

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад автора заключался в выполнении экспериментальной части исследования, выделении чистой культуры энтерококков и получении молочнокислой закваски, выполнении отбора добровольцев и больных с ВП, проведении обследования и лечебных мероприятий пациентов, опроса больных, а также проведении статистической обработки и анализе полученных данных.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 листах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждение), а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 105 отечественных и 136 зарубежных источников. Работа содержит 24 таблицы и 40 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Эпидемиология внебольничной пневмонии

Внебольничная пневмония (ВП) является одним из наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. Внебольничная пневмония диагностируется у каждого 6-го из 1000 жителей в мире ежегодно [185]. По данным ЦНИИОИЗ от 2012 года, в России было зарегистрировано около 660 тысяч случаев ВП, что составило 4,59%о. У лиц в возрасте старше 18 лет заболеваемость составила 3,74%о. Самая высокая заболеваемость пневмонией среди взрослых отмечена в Сибирском и Северо-Западном федеральных округах, а наименьшая - в Центральном.

Однако, по мнению А.Г. Чучалина, приводимые данные далеко не полные. Реальная заболеваемость пневмониями в стране в 2-2,5, а то и больше раз выше, за счет незафиксированных случаев и диагностических ошибок, что приводит к значительному увеличению количества больных с затяжным течением и большому росту у последних легочных осложнений гнойного характера. Вышеприведенные цифры могут не отражать истинной заболеваемости внебольничными пневмониями в РФ. Она, согласно расчетам, достигает 14-15%о, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн. человек [17]. У отдельных категорий показатель заболеваемости ВП оказывается существенно выше общероссийских данных [34].

Согласно результатам эпидемиологических исследований за рубежом, заболеваемость ВП у взрослых колеблется в больших пределах. За год общее количество взрослых больных с ВП в Великобритании, Франции, Италии, Германии и Испании превышает 3 миллиона человек.

В США диагностируется более 5-6 млн. случаев ВП каждый год. Причем из них около 1,3 млн. это внебольничные пневмонии, требующие госпитализации [212]. Из них непосредственно от ВП умирают более 60 тысяч человек. Остальные 70-80 % пациентов лечат амбулаторно, и смертность среди них составляет всего 1 - 5%.

Среди больных ВП преобладают пациенты мужского пола. Они составляют, по данным многих авторов, от 52 до 56% больных, тогда как женщины - от 44 до 48% [150, 154]. Частота пневмоний отчетливо увеличивается с возрастом. Пациенты в возрасте от 40 до 59 лет составляют 38,4 - 55,7% заболевших, старше 60 лет-31-60% [33, 164].

Пневмонии занимают одно из первых мест и в структуре смертности [233]. В экономически развитых странах они находятся на 4-6 местах среди всех причин смерти после кардио-васкулярных, онкологических, цереброваскулярных заболеваний, а также ХОБЛ, а среди причин смерти от инфекционных болезней -на 1 месте [41,161]. Уровень смертности у заболевших нетяжелой ВП обычно не превышает 5 %, однако при тяжелом течении заболевания она может достигать 25-50 % [130, 168]. Самая высокая летальность зафиксирована у больных старше 60 лет [108, 129]. При наличии ХОБЛ, злокачественных новообразований, алкоголизма, сахарного диабета, заболевания почек и печени, сердечнососудистой системы, а при тяжелом течении ВП, этот показатель достигает 1530% [5, 139]. Несмотря на повышение эффективности антимикробной терапии, за последние 30 лет смертность от ВП увеличилась с 1 до 9 % [73, 130].

По статистическим данным, в 2006 г. в нашей стране среди лиц в возрасте старше 18 лет от ВП умерло около 39 тысяч человек, что составило 27,3 на 100 тысяч населения [13, 101].

В мегаполисах России пневмония является причиной 10% летальных исходов. В Москве смертность от пневмонии составляет около 20/100 тыс. взрослого населения или около 1,7% всех летальных исходов (Мосгорстат, 2004).

Согласно новым литературным источникам, смертность в течение первого года после перенесенной ВП в 2,5 раз выше, чем в соответствующей по возрасту и полу контрольной группе [164]. Анализ 5-летней выживаемости у лиц, переболевших ВП, также продемонстрировал значительное увеличение смертности в сравнении с контрольной группой [195]. Результаты еще одного популяционного исследования случай - контроль с включением 4956 пациентов с тромбозами глубоких вен и тромбоэмболиями легочной артерии и 6297 здоровых

людей показали, что риск развития тромбоза возрастает в 5 раз, а тромбоэмболии легочной артерии в 7,9 раз, если за год до эпизода тромбоза пациент перенес пневмонию [215].

Анализ результатов по отдельных регионам в РФ показывает, что наиболее высокая смертность от ВП отмечается у мужчин в трудоспособном возрасте. Летальность также зависит и от возбудителя ВП (таблица 1).

Табл. 1. Летальность при внебольничной пневмонии в зависимости от возбудителя [135]

Возбудитель Летальность, %

S. pneumoniae 12,3

IL influenzae 7,4

М. pneumoniae 1,4

Legionella spp. 14,7

S. aureus 31,8

K. pneumoniae 35,7

C. pneumoniae 9,8

По информации Российских авторов, преобладающими возбудителями летальных ВП были К. Pneumonia, S. aureus, S. pneumoniae и H. Influenza в процентном соотношении 31,4%, 28,6%, 12,9% и 11,4% соответственно [35]. Пневмонии приводят к огромным медицинским затратам. По данным некоторых авторов, они вызывают временную нетрудоспособность в среднем на 25,6 дней (12,8-45) [31, 136]. Расходы, связанные с ВП, достигают в США 24 миллиардов долларов ежегодно [172, 201]. Ежегодные затраты на антибактериальные препараты только для больных с внебольничной пневмонией, не требующей госпитализации, составляют в США примерно 100 миллионов долларов [122, 224]. Стоимость стационарного лечения составляет 87% от общих ежегодных затрат на лечение пациентов с ВП [179, 213].

-161.2. Патогенетические механизмы внебольничной пневмонии Противоинфекционную защиту нижних отделов дыхательных путей

осуществляют механические факторы, такие как аэродинамическая фильтрация, разветвление бронхов, надгортанник, кашель и чихание, колебательные движения ресничек мерцательного эпителия, а также механизмы неспецифического и специфического иммунитета, о которых будет сказано ниже. Причинами развития воспалительной реакции могут являться ослабление защитных механизмов организма человека, а также массивность дозы микробных агентов и/или повышенная вирулентность последних.

В большинстве исследований отмечается, что слизистая нижних отделов бронхо-легочной системы в норме стерильная. Стерильность поддерживается за счет стабильной работы кашлевого рефлекса, мукоцилиарного клиренса, антибактериальной активности альвеолярных макрофагов и секреторных иммуноглобулинов [16]. Однако не во всех случаях перечисленные выше механизмы функционируют эффективно. Одной из причин нарушения бронхокинетики и мукоцилиарного клиренса является инфекция [102].

Ниже представлены несколько патогенетических механизмов, обусловливающие возникновение внебольничных пневмоний:

• аспирация секрета ротоглотки с содержащимися в нем колонизирующими микроорганизмами;

• вдыхание аэрозоля, содержащего патогены;

• активация микроорганизмов в условиях резкого снижения иммунной резистентности

• распространение патогенных микроорганизмов из внелегочного очага инфекции в кровь;

• прямое распространение инфекции из соседних органов или при инфицировании при проникающих ранениях грудной клетки. Аспирация содержимого ротоглотки - является основным путем

инфицирования и ведущим механизмом патогенеза развития внебольничной пневмонии. В норме ряд микроорганизмов могут колонизировать ротоглотку,

однако нормальная деятельность защитных механизмов обеспечивает очистительную (дренажную) функцию дыхательных путей и стерильность нижних отделов респираторных путей. Микроаспирация секрета ротоглотки является феноменом, который наблюдается почти у 50 % здоровых лиц, преимущественно во время сна. Однако, перечисленные в начале раздела механизмы противоинфекционной защиты, обеспечивают выведение секрета, содержащего потенциально опасные микроорганизмы, из нижних отделов респираторных путей.

При повреждении защитных механизмов трахеобронхиального дерева, например, в случаях ОРВИ, на фоне нарушения функции реснитчатого эпителия бронхов и снижения фагоцитарной активности легочных макрофагов, обеспечиваются условия, благоприятные для развития пневмонии. Описанный механизм лишь в редких ситуациях являются самостоятельными патогенетическим фактором.

Ингаляция микробного аэрозоля - является более редким путем возникновения внебольничной пневмонии. Он играет основную роль при контаминации нижних отделов респираторных путей, например Legionella spp. Еще реже встречается распространение возбудителя через кровь или непосредственно из очага инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Донец, Владимир Николаевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаптационно-компенсаторные процессы: На примере мембранного гидролиза и транспорта / А. А. Груздков, В. М. Гусев, В. В. Егорова и др. - Л.: Наука, Ленингр. отд-ние, 1991. - 288 с.

2. Алехина, Г. Г. Эффективность и механизмы эффективного действия пробиотиков»: материалы VIII Съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов / Г. Г. Алехина, А. Н. Суворов, К. Б. Грабовская, П. В. Пигаревский, Г. Н. Нежинская. -Москва: РОСИНЭКС, 2002. - С. 129-130.

3. Ардатская, М. Д. Метаболические эффекты пищевых волокон / М. Д. Ардатская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2001. - Т. 11. - № 4 (Прил. N14). - С. 91-102.

4. Барановский, А. Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника : краткое руководство / А. Ю. Барановский, Э. А. Кондрашина. - СПб.: Питер, 2007. - 240 с.

5. Белов, Б. С. Пневмонии в ревматологии : факты и проблемы / Б. С. Белов, Е. Л. Насонов // РМЖ. - 2013. - № 6. - С. 297-302.

6. Бельмер, С. В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника / С. В. Бельмер // РМЖ. - 2004. - Т. 12. - № 3. - С. 148.

7. Бельтюков, П. П. Исследование влияния пробиотических эшерихий и энтерококков на иммунную систему здоровых крыс / П. П. Бельтюков, И. Н. Абдурасулова, Е. А. Тарасова и др. // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова. - 2009. - Т. 3. - С. 22.

8. Бондаренко, В. М. Симбиотические энтерококки и проблемы энтерококковой оппортунистической инфекции / В. М. Бондаренко, А. Н. Суворов. - М., 2007. - 30 с.

9. Бондаренко, В. М. «Острова» патогенности бактерий / В. М. Бондаренко // Журн. микробиол. - 2001. - Т. 4. - С. 67-74.

10.Бондаренко, В. M. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В. М. Бондаренко, H. М. Грачева, Т. В. Мацулевич. - М., 2003. - 206 с.

11.Бондаренко, В. М. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека / В. М. Бондаренко, В. Г. Лиходед, М. Ю. Яковлев // Журн.микробиол. - 2002. - № 2. - С. 83-89.

12.Бондаренко, В. М. Поликомпонентные пробиотики : механизм действия и терапевтический эффект при дисбиозах кишечника / В. М. Бондаренко // Фарматека. - 2005. - Т. 20. - № 115. - С. 46-54.

13.Верткин, А. Л. Анализ летальных исходов при внебольничной пневмонии / А. Л. Верткин, Ж. М. Оралбекова, А. С. Скотников // Лечащий врач - 2013. - № 9. - С. 15-19.

14.Верткин, А. Л. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста / А. Л. Верткин, Е. А. Прохорович, Л. С. Намазова, Л. А. Алексанян, M. М. Шамуилова // РМЖ. - 2002. - Т. 10. - № 16. - С. 708-712.

15.Вершинин, А. Е. Генетическая идентификация как метод определения патогенных и симбиотических штаммов энтерококков / А. Е. Вершинин, В. В. Колоджиева, Е. И. Ермоленко и др. // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. - 2008. - № 5. - С. 83-87.

16.Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: Пособие для врачей / Под редакцией А. Г. Чучалина. - М., 2010. - 83 с.

17.Вовк, Е. И. Внебольничная пневмония в начале XXI века: плата за жизнь в большом городе / Е. И. Вовк, А. Л. Верткин // Лечащий врач. - 2008. -№ 8.- С. 63-65.

18.Герасимов, В. Б. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология -практика приемлемых решений / В. Б. Герасимов, А. Л. Хохлов, О. И. Карпов. - М.: Медицина, 2005. - 352 с.

19.Глушанова, H. А. О биологической и антагонистической активности «сухого» и «жидкого» пробиотика «Narine» / H. А. Глушанова // Бюллетень Восточно-Сибирского НЦ СО РАМН. - 2005. - № 1. - С. 130133.

20.Гриневич, В. Б. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике (учебно-методическое пособие) / В. Б. Гриневич. - СПб., 2003. - 37 с.

21.Гриневич, В. Б. Принципы коррекции дисбиозов кишечника / В. Б. Гриневич, С. М. Захаренко, Г. А. Осипов // Лечащий Врач. - 2008. - № 6. - С. 6-9.

22. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение) : руководство для врачей / Ю. В. Лобзин, В. Г. Макарова, Е. Р. Корвякова и др. - СПб.: Фолиант, 2006. - 256 с.

23.Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. / Под редакцией проф. Е. И. Ткаченко, проф. А.Н. Суворова. - СПб.: Спецлит, 2007.-238 с.

24.Доронин, А. Ф. Функциональное питание / А. Ф. Доронин, Б. А. Шендеров. - М.: Грант, 2002. - 296 с.

25.Евтерев, В. В. Состояние иммунной системы у больных острой либо хронической формой пневмонии / В. В. Евтерев, В. С. Доронин, Л. С. Круглянская // Избранные вопросы военной медицины. Минск. - 2000. -С.43-52.

26.Еганян, Р. А. Изучение влияния кисломолочного продукта «НАРИНЭ» на уровень холестерина сыворотки крови при гиперхолестеринемии / Р. А. Еганян // Лечащий врач. - 1999. - № 6. - С. 15-17.

27.Егорова, В. В. Радиальное распределение пищеварительных ферментов в тонкой кишке / В. В. Егорова, Б. В. Питран, H. Н. Джаиани и др. // Докл. АН СССР. - 1987. - Т. 293. - № 5. - С. 1235-1238.

28.Ермоленко, Е. И. Антибактериальная активность Е^егососсиБ Гаесшш ЬЗ в присутствии лактобацилл / Е. И. Ермоленко, Г. Г. Алехина, А. Н. Суворов // «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» : тезисы Российской научно-практической конференции 1-2 декабря 2004 г. - СПб., 2004. -С. 86-87.

29.Жестков, А. В. Клинико-иммунологические особенности профессионального бронхита / А. В. Жестков, В. В. Косарев, С. А. Бабанов и др. // Пульмонология. - 2008. - № 4. - С. 31-35.

ЗО.Заворуева, Д. В. Цитокиновый профиль и функциональная активность фагоцитов при внебольничной пневмонии / Д. В. Заворуева, Н. М. Кондрашова, А. И. Баранец и др. // 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник тезисов. - М., 2005. - № 333. - С. 97.

31.3айратьянц, О. В. Медико-демографические показатели: Россия, Москва, Санкт-Петербург / О. В. Зайратьянц, Г. Б. Ковальский, М. Г. Рыбакова. -М., 2006.-81 с.

32.3акиров, И. Г. Дисбактериоз кишечника при хронических вирусных гепатитах / И. Г. Закиров. - Казань, 2003. - 86 с.

ЗЗ.Замотаев, И. П. Острые пневмонии : В кн. «Болезни органов дыхания» / И. П. Замотаев; под. ред. Н. Г. Палеева. - М.: Медицина, 1989. - Т. 2. - С. 17-102.

34.Зуева, Н. В. Эпидемиологические особенности внебольничных пневмоний у военнослужащих и совершенствование их профилактики: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.30 Зуева Наталья Валерьевна. — СПб., 2006. - 20 с.

35.Иванчик, Н. В. Антибиотикорезистентность возбудителей фатальных внебольничных пневмоний у взрослых / Н. В. Иванчик, С. Н. Козлов, С. А. Рачина и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2008. - Т. 10.-№ 4.-С. 368-380.

36.Калинина, Е. П. Определение тяжести течения хронической обструктивной болезни легких по уровню секреции TNF-a и IL-8 / Е. П. Калинина, Е. Г. Исаченко // Аллергология. - 2005. - № 3. - С. 27-29.

37.Калмыкова, А. И. Клеточные и системные механизмы действия пробиотиков / А. И. Калмыкова, В. Г. Селятицкая, Н. А. Пальчикова, Н. П. Богатова. - Новосибирск : ОАО Новосибирское книжное изд-во, 2007. - 280 с.

38.Калмыкова, А. И. Системная реакция организма экспериментальных животных на длительный прием пробиотика / А. И. Калмыкова, Н. А. Пальчикова, Н. П. Богатова и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - Т. 117.-№3.-С. 97-101.

39.Кильдишев, К. И. Пневмония при иммунной недостаточности / К. И. Кильдишев, О. Н. Лопаткин, Ю. Е. Морозов и др. // Проблемы экспертизы в медицине. - 2001. - № 3. - С. 14-18.

40.Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике: Учебно-метод. пособие / Под ред. В. И. Симаненкова. - СПб., 2003. - 36 с.

41.Клинические рекомендации по диагностике и лечению внебольничных пневмоний у взрослых: монография / Под ред. Р. Ф. Хамитова, А. А. Визеля, Н. Б. Амирова и др. - Казань: orange-k, 2011. - 98 с.

42.Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике заболеваний органов дыхания на амбулаторном этапе / Под ред. М. М. Ильковича, В. И. Симаненкова. - СПб.: Нордмедиздат, 2007. - 76 с.

43.Кононов, А. В. Гетерогенность воспалительного ответа в популяции при Helicobacter pylori-инфекции / А. В. Кононов // Педиатрия. - 2002. - № 2. -С. 124-130.

44.Копанев, Ю. А. Взаимосвязь функции местного иммунитета и микробиоценоза кишечника, возможности иммунокоррекции

дисбактериоза / Ю. А. Копанев // Лечащий врач. - 2009. - № 9. - С. 6669.

45.Корвякова, Е. Р. Дисбиоз кишечника после бактериальных инфекций и способы его коррекции : автореф. дисс. ... докт. мед. наук : 14.00.10 / Корвякова Елена Робертовна - Рязань, 2000. - 44 с.

46.Корниенко, Е. А. Современный подход к коррекции кишечной микробиоты у детей. Методическое пособие для врачей / Е. А. Корниенко. - СПб., 2007. - 55 с.

47.Косарев, В. В. Эпидемиология, клинико иммунологические аспекты аллергических заболеваний респираторного тракта : монография / В. В. Косарев, А. В. Жесткое, С. А. Зайцева, Н. В. Еремина. - Самара, 2002. -144 с.

48.Крюков, А. Е. Особенности кишечного микробиоценоза у лиц молодого возраста с внебольничной пневмонией : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Крюков Александр Евгеньевич. - СПб., 2006. - 154 с.

49.Лобачев, Н. В. Дисбиоз при воспалительных заболеваниях лимфоидного кольца глотки и его коррекция интерфероном - а : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Лобачев Николай Васильевич. - М., 2002. - 30 с.

50.Маев, И. В. Пробиотики и пребиотики в клинической практике / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Е. Ю. Плотникова и др. // Фарматека. - 2011. - № 5.-С. 33-41.

51.Маев, И. В. Состояние органов пищеварения при хроническом обструктивном бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких / И. В. Маев, Л. П. Воробьев, Г. А. Бусарова // Пульмонология. - 2002. - № 4. -С. 85-92.

52.Маянский, А. Н. Дисбактериозы: иллюзии и реальность / А. Н. Маянский // Педиатрия. - 2000. - № 4. - С. 80-88.

53.Медведева, С. Ф. Оптимизация методов коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у больных хроническим обструктивным

бронхитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Медведева Светлана Федоровна. - Омск, 2002. - 18 с.

54.Медицинская микробиология : учебник / Под ред. В. Б. Сбойчака. -СПб.: ВМедА, 2006. - 575 с.

55.Минушкин, О. Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения (обзор) / О. Н. Минушкин, М. Д. Ардатская, А. В. Дубинин // Терапевтический Архив. -2001.-№2.-С. 67-72.

56.Мусалимова, Г. Г. Диагностика и лечение микоплазменной и хламидийной пневмоний / Г. Г. Мусалимова, В. Н. Саперов, Т. А. Никонорова // Лечащий Врач. - 2004. - № 8. - С. 19-24.

57.Новиков, Ю. К. Грамотрицательные пневмонии / Ю. К. Новиков // Рус.мед. журн. - 2004. - Т. 12. - № 2. - С. 251-254.

58.Осипов, М. Ю. Клинико-иммунологические особенности, микробный биоценоз бронхов и кишечника при затяжной и осложненной внебольничной пневмонии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.43 / Осипов Максим Юрьевич. - Самара, 2007. - 23 с. 59.Осипов, П. Ю. Клинико-эпидемиологические сопоставления при различных видах дисбиоза у больных хроническим бронхитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.43 / Осипов Павел Юрьевич. - Самара, 2003. - 24 с.

60.0СТ 91500.11.0004-2003 Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника (утвержден Приказом Министерства здравоохранения РФ № 231 от 09.06.2003 г.).-М., 2003.- 178 с.

61.Парфенов, А. И. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта / А. И. Парфенов, Н. И. Екисенина, В. К. Мазо и др. // Терапевтический архив. - 2000. - № 2. - С. 64-66.

62.Парфенов, А. И. Энтерология / А. И. Парфенов. - М.: Триада-Х, 2002. -744 с.

63.Патент - 2123044 РФ, МПК С12 N1/04, С12 N1/00. Способ длительного хранения естественных симбиотических ассоциаций микроорганизмов человека и животных / Б. А. Шендеров, Э. Н. Гахова, М. А. Манвелова, Д. А. Пиорунский, В. Н. Карнаухов. Заяв. 02.03.1998; Опубл. 10.12.1998.

64.Патент - 2126043 РФ, МПК А61 К 35/74, С12 N1/20. Способ получения банка аутохтонных штаммов микроорганизмов для восстановления кишечного микробиоценоза человека / А. П. Хачатрян, Р. Г. Хачатрян. Заяв. 29.07.1997; Опубл. 10.02.1999.

65.Патент - 2139070 РФ, МПК А61 К 35/74, С12 N1/20. Способ получения аутопробиотика, содержащего живые бифидобактерии и лактобациллы / Б. А. Шендеров, М. А. Манвелова. Заяв. 31.03.1999; Опубл. 10.10.1999.

66.Плоскирева, А. А. Пробиотические продукты в практике клинициста / А. А. Плоскирева, С. В. Николаева // Лечащий врач. - 2010. - № 8. - С. 8486.

67.Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под редакцией Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. -Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.

68.Пульмонология + СО. Национальное руководство / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 960 с.

69.Ракита, Д. Р. Дисбиоз кишечника у больных бронхиальной астмой и его коррекция / Д. Р. Ракита, С. А. Корвяков // Медицинский Научный и Учебно-методический журнал. - 2005. - № 29. - С. 22-33.

70.Рациональная антимикробная фармакотерапия : Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. В. П. Яковлева, С. В. Яковлева. - М.: Литтерра, 2003.- 1008 с.

71.Рачина, С. А. Анализ антибактериальной терапии госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией в различных регионах РФ : уроки многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования / С.

А. Рачина, Р. С. Козлов, Е. П. Шаль, и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11. - № 1. - С. 66-78.

72.Рачина, С. А. Структура бактериальных возбудителей внебольничной пневмонии в многопрофильных стационарах г. Смоленска / С. А. Рачина, Р. С. Козлов, Е. П. Шаль и др. // Пульмонология. - 2011. - № 1. -С. 5-18.

73.Респираторная медицина. Руководство: в 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1616 с.

74.Рябиченко, Е. В. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов / Е. В. Рябиченко, Л. Г. Веткова, В. М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - № 3. - С. 98-105.

75.Сереброва, С. Ю. Ятрогенный дисбиоз кишечника у гастроэнтерологических больных / С. Ю. Сереброва // Русский медицинский журнал. - 2006. — Т. 14. - № 29. - С. 48-52.

76.Симаненков, В. И. Возможности пробиотической терапии в комплексном лечении пневмонии / В. И. Симаненков, И. Г. Ильяшевич, Н. В. Коновалова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. - № 1. -С. 19-23.

77.Симаненков, В. И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: есть ли место в терапии пробиотикам? / В. И. Симаненков, А. Н. Суворов, С. М. Захаренко, А. Н. Бочкарева, 3. Р. Сундукова // Инф. болезни. - 2009. - Т. 7. - № 3. - С. 68-76.

78.Симаненков, В. И. Пробиотическая терапия в комплексном лечении пневмонии / В. И. Симаненков, И. Г. Ильяшевич, Н. В. Коновалова // Врач. - 2010. - № 3. - С. 46-49.

79.Симбирцев, А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1. - № 1.-С. 9-17.

80.Степанищева, Л. А. Анализ причин, влияющих на возникновение и развитие хронической обструктивной болезни легких у работников машиностроительного предприятия / Л. А. Степанищева, Г. Л. Игнатова // Пульмонология. - 2004. - № 5. - С. 32-35.

81.Суворов, А. Н. Опыт применения лактококков в терапии экспериментального вагиноза / А. Н. Суворов, Г. Г. Алехина, П. В. Пигаревский и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2001. - № 4. -С. 29-31.

82.Суворов, А. Н. Применение пробиотиков для профилактики и лечения заболеваний различной этиологии : методические рекомендации / А. Н. Суворов. - СПб., 2004. - 32 с.

83.Суворов, А. Н. Пробиотики или патогены? Критерии выбора и оценка клинического штамма / Материалы 4-го Международного СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2002» / А. Н. Суворов, К. Б. Грабовская, Е. И. Воробьева, Г. Г. Алехина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. -№ 2-3. - С. 36-38.

84.Суворов, А. Н. Пробиотики. Критерии выбора оптимального штамма / Материалы 4-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2002» / А. Н. Суворов, Г. Г. Алехина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - № 2-3. - С. 126.

85.Суворов, А. Н. Энтерококки как пробиотики выбора / А. Н. Суворов, С. М. Захаренко, Г. Г. Алехина // Клиническое питание. - 2003. - С. 24-29.

86.Сундукова, 3. Р. Возможности клинического применения персонифицированной симбионтной терапии при синдроме раздраженной толстой кишки : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05, 03.00.07 / Сундукова Зарина Руслановна. - СПб., 2010.- 149 с.

87.Тимофеева, Н. М. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке

млекопитающих / Н. М. Тимофеева, Н. Н. Иезуитова, Л. В. Громова // Усп. физиол. наук. - 2000. - Т. 31. - № 4. - С. 24-37.

88.Уголев, А. М. Мембранное пищеварение. Полусубстратные процессы, организация и регуляция / А. М. Уголев. - Л., 1972. - 196 с.

89.Уголев, А. М. Теория адекватного питания / А. М. Уголев // Клиническая медицина. - 1986. - № 4. - С. 15-24.

90.Уголев, А. М. Физиология и патология пристеночного пищеварения / А. М. Уголев. - Л., 1967. - 187 с.

91.Усенко, Д. В. Пробиотики в комплексной терапии острых респираторных заболеваний у детей / Д. В. Усенко, Н. Н. Мазуник, А. В. Горелов // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. -2007.-№ l.-C. 60-63.

92.Усенко, Д. В. Профилактика респираторных инфекций: место и роль пробиотических продуктов / Д. В. Усенко // Справочник поликлинического врача. - 2007. - Т. 5. - № 5. - С. 13-17.

93.Хаитов, Р. М. Новые данные о строении и функционировании иммунной системы желудочно-кишечного тракта / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Анналы хирургической гепатологии. - 2003. - Т. 8. - № 1. - С. 112-117.

94.Хаитов, Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. -С. 61-64.

95.Хамитов, Р. Ф. Анализ летальных исходов внебольничных пневмоний у лиц трудоспособного возраста / Р. Ф. Хамитов // Казанский медицинский журнал. - 2008. -№ 5. - С. 729-733.

96.Хамитов, Р. Ф. Антимикробная терапия внебольничных пневмоний в амбулаторно-поликлинической практике / Р. Ф. Хамитов, К. Р. Сулбаева, Т. Н. Сулбаева // Практическая медицина. - 2010. - № 1(40). - С. 63-66.

97.Хамитов, Р. Ф. Ведение пациента с пневмонией в амбулаторно-поликлинической практике и стационаре : мнения практикующих врачей

/ Р. Ф. Хамитов // Вестник современной клинической медицины. -2009. -Т. 2, вып.4. - С. 55-59.

98.Целипанова, Е. Е. Клинико-лабораторная оценка применения биологического препарата - аципол у детей с респираторной патологией : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Целипанова Елена Евгеньевна. - М., 2001. - 24 с.

99.Циммерман, Я. С. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника и/или «синдром избыточного бактериального роста / Я. С. Циммерман // Клин. Мед. — 2005. — Т. 83. - № 4. — С. 14-23.

100. Чучалин, А. Г. План ведения больных нетяжелой внебольничной пневмонией (проект) / А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, С. А. Рачина, А. В. Ященко // Врач. - 2009. - Спец. выпуск. - С. 1-19.

101. Чучалин, Г. А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (Пособие для врачей) / Г. А. Чучалин, А. И. Синопальников, Р. С. Козлов и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2010. - Т. 12. - № 3. - С. 186-225.

102. Чучалин, Г. А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / Г. А. Чучалин, А. И. Синопальников, JI. С. Страчунский и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2006. - Т. 80. - № 1. - С. 54-86.

103. Шендеров, Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 3. Пробиотики и функциональное питание / Б. А. Шендеров. - М.: Изд-во Грант, 2001. - 287 с.

104. Шендеров, Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1. Микрофлора человека и животных и ее функции / Б. А. Шендеров - М.: Изд-во Грант, 1998. - 288 с.

105. Шендеров, Б. А. Функциональное питание, криогенные банки микробиоценозов и их роль в сохранении и восстановлении здоровья / Б.

А. Шендеров // Вестник восстановительной медицины. - 2003. - № 1. - С. 29-31.

106. Alhazzani, W. The effect of selenium therapy on mortality in patients with sepsis syndrome : a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / W. Alhazzani, J. Jacobi, A. Sindi et al. // Crit Care Med. -2013.-Vol. 41.-P. 1555-64.

107. Alvarez-Olmos, M. I. Probiotic agents and infectious diseases: a modern perspective on a traditional therapy / M. I. Alvarez-Olmos, R. A. Oberhelman //Clin. Infect. Dis. —2001. —Vol. 1. - № 32. — P. 1567—1576.

108. Anzueto, A. Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE) : efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy / A. Anzueto, M. S. Niederman, J. Pearle et al. // Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 42. - № 1. - P. 73-81.

109. Asadullah, K. lnterleukin-10 therapy-review of a new approach / K. Asadullah, W. Sterry, H. D. Volk // Pharmacol. Rev. - 2003. - Vol. 55. - № 2. -P. 241-269.

110. Bartlett, J. G. Antibiotic-associated diarrhea / J. G. Bartlett // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - № 5. - P. 334-9.

111. Bengmark, S. Gut microbial ecology in critical illness: is there a role for prebiotics, probiotics and synbiotics / S. Bengmark // Curr. Opin. Crit. Care. -2002. - Vol. 8. - № 2. - P. 145-151.

112. Benyacoub, J. Supplementation of food with Enterococcus faecium (SF68) stimulates immune functions in young dogs / J. Benyacoub, G. L. Czarnecki-Maulden, C. Cavadini et al. // J. Nult. - 2003. - Vol. 133. - P. 115862.

113. Bodera, P. Influence of Prebiotics on the Human Immune System (GALT) / P. Bodera // Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery. - 2008. - Vol. 2. - P. 149-153.

114. Boirivant, M. The mechanism of action of probiotics / M. Boirivant, W. Strober // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 23. - № 6. - P. 679-92.

115. Calbo, E. Systemic expression of cytokine production in patients with severe pneumococcal pneumonia : effects of treatment with a beta-lactam versus a fluoroquinolone / E. Calbo, M. Alsina, M. Rodriguez-Carballeira et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52. - P. 2395-2402.

116. Campbell, N. The intestinal epithelial cell : processing and presentation of antigen to the mucosal immune system / N. Campbell, X. Y. Yio // Immunol.Rev. - 2000. - Vol. 172. - P. 315-324.

117. Chen, Lee-Wei. Commensal microflora contribute to host defense against Escherichia coli pneumonia through toll-like receptors / Lee-Wei. Chen, Pei-Hsuan. Chen, Ching-Mei. Hsu // Shock. - 2011. - Vol. 36. - № 1. -P. 65-75.

118. Christ-Crain, M. Procalcitonin guidance of antibiotic of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia : a randomized trial / M. Christ-Crain, D. Stolz, R. Bingisser et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. -Vol. 174. - P. 84-93.

119. Christ-Crain, M. Procalcitonin guidance shortens antibiotic treatment in community-acquired pneumonia with similar outcome : the ProCAP study [abstract] / M. Christ-Crain, D. Stolz, R. Bingisser et al. // Proc Am Thorac Soc. - 2005. - № 2. - A. 798.

120. Cobo Sanz, J. M. Effect of Lactobacillus casei on the incidence of infectious conditions in children / J. M. Cobo Sanz, J. A. Mateos, A. Munoz Conejo // Nutr. Hosp. - 2006. - Vol. 21. - № 4. - P. 547-551.

121. Coburn, P. S. The Enterococcus faecalis cytolysin: a novel toxin active against eukaryotic and prokaryotlc cells / P. S. Coburn, M. S. Gilmore // Cell Microbiol. - 2003. - Vol. 5. - № 10. - P. 661-9.

- 144122. Colice, G. Treatment costs of community-acquired pneumonia in an employed population / G. Colice, M. Morley, C. Asche et. al. // Chest. - 2004. -Vol. 125.-P. 2140-2145.

123. Collins, M. D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut / M. D. Collins, G. R. Gibson // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 69. - № 5. - P. 1052-1057.

124. Cross, M. L. Microbes versus microbes: immune signal generated by probiotic Iactobacilli and their role in protection against microbial pathogens / M. L. Cross et al. // FEMS. - 2002. - № 34. - P. 245-253.

125. Cunningham-Rundles, S. Probiotics and immune response / S. Cunningham-Rundles et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. - № 1. —P. 22—25.

126. De Vrese, M. Effect of Lactobaccilus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes:a double blind, randomized, controlled trial / M. De Vrese, P. Winkler, P. Rautenberg et al. // Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 24. - P. 481-91.

127. Debast, S.B. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) / S. B. Debast, M. P. Bauer // Clinical Microbiology and Infection. — 2014. —Vol. 20. - № 2. — P. 45-48.

128. Dimopoulos, G. Short-versus long-course antibacterial therapy for community-acquired pneumonia : a meta-analysis / G. Dimopoulos, D. K. Matthaiou, D. E. Karageorgopoulos et al. // Drugs - 2008. - Vol. 68. - P. 1841-54.

129. Donowitz, G. R. Bacterial community-acquired pneumonia in older patients / G. R. Donowitz, H. L. Cox // Clin. Geriatr. Med. - 2007. - Vol. 23. -№3.-P. 515-534.

130. Editorials. Community acquired pneumonia in elderly people / S. J. Worf, T. R. Rogers // BMJ. - 1998. - Vol. 316. - № 7146. - P. 1690.

- 145131. Ericson, K. L. Probiotic immunomodulation in health and disease / K. L. Ericson, N. E. Hubbard // J.Nutr. - 2000. - № 130. - P. 403 - 409.

132. ERS Handbook Respiratory Medicine. First edition / Chief editors P. Palange, A. Simonds. - 2010. - 482 p.

133. European Respiratory Roadmap : Version for healthcare professionals. European Respiratory Society. - 2011. - 58 p.

134. Farnworth, E. R. The effect of drinking milk containing conjugated linoleic acid on fecal microbiological profile, enzymatic activity, and fecal characteristics in humans / E. R. Farnworth, Y. P. Chouinard, H. Jacques // Nutr J. - 2007. - Vol. 9. - P. 6-15.

135. Fine, M. J. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis / M. J. Fine, M. A. Smith, C. A. Carson et al. // JAMA.- 1996.-Vol. 275.-P. 134-141.

136. Fine, M. J. Relation between length of hospital stay and costs of care for patients with community-acquired pneumonia / M. J. Fine, H. M. Pratt, D. S. Obrosky et al. // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 109. - P. 378-85.

137. Fitzpatrick, L. R. Effects of the probiotic formulation VSL3 on colitis in weanling rats / Fitzpatrick L.R. et al. // J. Ped. Gastroenterol. Nutr. — 2007.

— Vol. 44. - № 5. — P. 561—570.

138. Fons, M. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract / M. Fons, A. Gomez, T. Kaijalainen // Microbial Ecol. Health.

- 2000. - Vol. 2. - P. 240-6.

139. Garcia-Vidal, C. Early mortality in patients with community acquired pneumonia: causes and risk factors / C. Garcia-Vidal, N. Ferna'ndez-Sabe, J. Carratala, V. Dfaz, R. Verdaguer, J. Dorca, F. Manresa, F.Gudiol // Eur.Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 733-739.

140. Graffelman, A. W. Can history and exam alone reliably predict pneumonia? / A. W. Graffelman, S. le Cessie, A. Knuistingh Neven et al. // J. Fam. Pract. - 2007. - Vol. 56. - P. 465-70.

141. Guarner, F. Gut flora in health and disease / F. Guarner, J-R. Malagelada // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 512-519.

142. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. European Respiratory Journal. - 2005. - Vol. 26. - P. 1138-1180.

143. Guillemard, E. Effects of consumption of a fermented dairy product containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 on common respiratory and gastrointestinal infections in shift workers in a randomized controlled trial / E. Guillemard, J. Tanguy, A. Flavigny et al. // J Am Coll Nutr. - 2010. - Vol. 29. - № 5. - P. 455-68.

144. Gut microflora. Digestive physiology and pathology / Ed. by J. C. Rambaud, J. P. Buts, G. Corthier, B. Flourie. - London: John Libbey. Evrotext, 2006. - 247 p.

145. Haller, D. Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nonpathogenic bacteria in vitro : evidence of NK cells as primary targets / D. Haller, S. Blum, C. Bode et al. // IAI. - 2000. - Vol. 68. - № 2. - P.752-759.

146. Heczko, P. B. Critical evaluation of probiotic activity of lactic acid bacteria and their effects / P. B. Heczko, M. Strus, P. Kochan // J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 57 (Suppl 9). - P. 5-12.

147. Hempel, S. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea : a systematic review and meta-analysis / S. Hempel, S. J. Newberry, A. R. Maher et al. // JAMA. - 2012. - Vol. 307. - № 18. - P. 1959-69.

148. Hershberg, R. M. Antigen processing andpresentation by intestinal epithelial cells-polaryty and complexity / R. M. Hershberg, L. F. Mayer // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 31. - P. 123-128.

149. Hickson, M. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics : randomised double blind placebo controlled trial / M. Hickson, A. D'Souza, N. Muthu et al. // BMJ. - 2007. - № 335. - P. 80-85.

- 147150. Hlivak, P. Long-term (56 week) oral administration of probiotic E.faecium M-74 decreses the expression of slCAM-1 and monocyte CD49 in humans / P. Hlivak, E. Janova, J. Odrazka et al. // Bratisl. Lek. Listy. - 2005. -Vol. 106.-№4-5.-P. 175-81.

151. Holm, F. Gut Health and diet / F. Holm // World Food Ingredient. -2003. - February. - P. 52-55.

152. Holmgren, J. Mucosal immunity and vaccines / J. Holmgren, C. Czerkinsky // Nat Med. - 2005. - Vol. 11(4 Suppl). - S. 45-53.

153. Holzapfel, W. H. Introduction to pre- and probiotics / W. H. Holzapfel, U. Shillinger // Food Research International. - 2002. - Vol. 35. - P. 109-116.

154. Houck, P. M. Empiric antibiotic therapy and mortality among Medicare pneumonia inpatients in 10 Western States: 1993, 1995, and 1997 / P. M. Houck, R. F. MacLehose, M. S. Niederman et al. // Chest. - 2001. - Vol. 119. -P. 1420-6.

155. Huebner, E. S. Probiotics in the prevention and treatment of gastrointestinal infections / E. S. Huebner, C. M. Surawicz // Gastroenterol. Clin. North Am. - 2006. - Vol. 35. - № 2. - P. 355-65.

156. Isolauri, E. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation? / E. Isolauri, P. V. Kirjavainen, S. Salminen // Gut. - 2002. -Vol. 50.-P. 54-59.

157. Isolauri, E. Probiotics: effects on immunity / E. Isolauri et al. // AJCN. -2001. -№73. - P. 444-450.

158. Jacobs, M. R. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents / M. R. Jacobs, D. Felmingham, P. C. Appelbaum et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - Vol. 52. - № 2. - P. 229^6.

- 148159. Jacobs, P. Private costs of patients hospitalized with community-acquired pneumonia / P. Jacobs, T. J. Marrie, P. Calder // Can. Respir. J. -2005. - Vol. 12. - P. 205-8.

160. Janssens, S. Role of Toll-Like Receptors in Pathogen Recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. - 2003.- Vol. 16. - № 4. -P. 637-646.

161. Jemal, A. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002 / A. Jemal, E. Ward, Y. Hao et al. // JAMA - 2005. - Vol. 294. -P. 1255-1259.

162. Kailasapathy, K. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. / K. Kailasapathy, J. Chin // Immunol. Cell Biol. — 2000. — Vol. 78. -№ 1, —P. 80—88.

163. Kamm, M. A. New therapeutic possibilities in inflammatory bowel disease / M. A. Kamm // Eur J Surg (Suppl.). - 2001. - Vol. 586. - P. 30-3.

164. Kaplan, V. Pneumonia: still the old man's friend? / V. Kaplan, G. Clermont, M. F. Griffin et al. // Arch.Intern. Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 317 -323.

165. Kekkonen, R. Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacteria In Healthy Adults. Academic Dissertation / R. Kekkonen. - Plelsinki, 2008. - 119 P-

166. Kennedy, R. J. Probiotic therapy stabilises the gut mucosal barrier in the IL-10 knockout mouses model of colitis / R. J. Kennedy, S. J. Kirk, K. R. Gardiner et al. // Br. J. Surg. - 2000. - Vol. 87. - P. 689.

167. Kolida, S. Gastrointestinal microflora: probiotics / S. Kolida, D. M. Saulnier, G. R. Gibson // Adv. Appl. Microbiol. - 2006. - Vol. 59. - P. 187219.

168. Komadina, K. X. Pneumonia, community-origin-outpatient patients aged 16 years and older / K. X. Komadina, M. Gill, M. A. Kish et al. //

Международный медицинский журнал. - 2000. - № 6. - Режим flocTyna:http://medi.ru/doc/7700612.htm.

169. Krause, R. Candida and antibiotic-associated diarrhea / R. Krause, E. C. Reisinger// Clin. Microbiol. Infect. - 2005. - Vol. 11. - P. 1-2.

170. Kudsk, K. A. Current aspects of mucosal immunology and its influence by nutrition / K. A. Kudsk // Am. J. Surg. - 2002. - Vol. 183. - P. 390-398.

171. Kushak, R. I. Dietary Carbohydrates: Digestion and Absorption. Trends in Dietary Fats Research / R. I. Kushak, H. S. Winter; ed. M. V. Landow. -2005. - P. 1-30.

172. Lave, J. R. The cost of treating patients with community-acquired pneumonia / J. R. Lave, C. J. Lin, M. J. Fine et al. // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 20. - P. 189-97.

173. Lebenthal, E. Probiotics - An important therapeutic concept awaiting validation / E. Lebenthal, Y. Lebenthal // IMAJ. - 2002. - Vol. 4. - P. 374-375.

174. Lenoir-Wiujnkoop, I. The Intestinal Microflora. Understanding the Symbiosis. Danone Vitapole / I. Lenoir-Wiujnkoop, M. Hopkins. - John Libbey Eurotext, 2003. - 48 p.

175. Li, J. Z. Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia : a meta-analysis / J. Z. Li, L. G. Winston, D. H. Moore, S. Bent // Am J Med. - 2007. - Vol. 120. - № 9. - P. 783-90.

176. Lim, W. S. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults - update 2009 / W. S. Lim, S. V. Baudouin, R. C. George et al. // Thorax. - 2009. - Vol. 64 (Suppl III). - P. 155.

177. Liu, A. H. Endotoxin: friend or foe? / A. H. Liu, A. H. Redmon // Allergy and Astma Proc. - 2001. - Vol. 22. - № 6. - P. 337-340.

178. Lonnermark, E. Lactobacilli in the normal microbiota and probiotic effects of Lactobacillus plantarum / E. Lonnermark. - University of Gothenburg, Sweden, 2010. - 101 p.

- 150179. MacFarlane, J. T. 2004 update of BTS pneumonia guidelines: what is new? / J. T. MacFarlane, D. Boldy // Torax. - 2004. - Vol. 59. - P. 364-366.

180. Madhi, S. A. World Health Organisation definition of radiologically-confirmed pneumonia» may under-estimate the true public health value of conjugate pneumococcal vaccines / S. A. Madhi, K. P. Klugman // Vaccines. -2007.-Vol. 25.-P. 2413-19.

181. Madsen, K. L. The use of probiotics in gastrointestinal disease / K. L. Madsen // Can. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15. - № 12. - P. 817-822.

182. Mandell, L. A. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society / L. A. Mandell, T. J. Marrie, R. F. Grossman et al. // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 31.-P. 383-421.

183. Mandell, L. M. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults / L. M. Mandell, R. G. Wunderink, A. Anzueto et al. // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44 (Suppl 2). - S. 27-72.

184. Marcos, A. The effect of milk fermented by yogurt cultures plus Lactobacillus casei DN 114-001 on the immune response of subjects under academic examination stress / A. Marcos et al. // Eur J Nutr. - 2004. - Vol. 43.-№6.-P. 381-89.

185. Marcos, M. A. Rapid urinary antigen test for diagnosis of pneumococcal community-acquired pneumonia in adults / M. A. Marcos, M. T. Jimenez de Anta, J. P. de la Bellacasa et al. // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - P. 20914.

186. Martinez, J. A. Addition of macrolide to a beta-lactam-base empirical antibiotic regimen is associated with lower inhospitality mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia / J. A. Martinez, J. P. Horcajada, M. Almela et al. // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 36. - P. 389-95.

187. Mattila-Sandholm, T. Gut Health Foods / T. Mattila-Sandholm, M. Saarela, L. Lahteeenmaki // World Food Ingredient. - 2004. - February. - P. 5052-55.

188. McBain, A. J. Ecological and physiological studies on large intestinal bacteria in relation to production of hydrolytic and reductive enzymes involved in formation of genotoxic metabolites / A. J. McBain, G. T. Macfarlane // J. Med.Microbiol. - 1998. - Vol. 47. - № 5. - P. 407-416.

189. Menendez, R. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome / R. Menendez, A. Torres, R. Zalacain et al. // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 960-5.

190. Merenstein, D. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study / D. Merenstein, M. Murphy, A. Fokar et al. // European Journal of Clinical Nutrition. - 2010. - P. 1-9.

191. Mestecky, J. Mucosal Immunology 3rd edn. / J. Mesteckyet al. - San Diego:Academic Press, 2005.

192. Meydani, S. N. Immunologic effects of yogurt / S. N. Meydani, W. Ha // AJCN. - 2000. - № 71. - P. 861 -872.

193. Montassier, E. How to reduce antibiotic consumption for community-acquired pneumonia? / E. Montassier, N. Goffinet, G. Potel, E. Batard // Med Malad Infect. - 2013. - Vol. 43. - P. 52-9.

194. Monteleone, I. Immunoregulation in the gut: success and failures in human disease /1. Monteleone et al. // Gut. - 2002. - № 50. - P. 60-64.

195. Mortensen, E. M. Assessment of mortality after long-term follow-up of patients with community-acquired pneumonia / E. M. Mortensen // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 37. - P. 1617-1624.

196. Muller, B. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community-acquired pneumonia / B. Muller, S. Harbarth, D. Stolz et al. // BMC Infect. Dis. - 2007. - Vol. 7. - P. 10.

- 152197. Nair, G. B. Community-acquired pneumonia: an unfinished battle / G. B. Nair, M. S. Niederman // Med Clin N Amer. - 2011. - Vol. 95. - P. 1143-61.

198. Neutra, M. R. "Regional Immune Response to microbial pathogens" / M. R. Neutra, J-P. Kraehenbuhl; edds. S.H.E. Kaufmann, A. Sher, R. Ahmed. -USA Washington: ASM Press, 2002. - P.495.

199. Nylen, E. S. The future diagnostic role of procalcitonin levels: the need for improved sensitivity / E. S. Nylen, B. Muller, K. L. Becker, R. H. Snyder // Clin Infect Dis. - 2003. - Vol. 36. - P. 823-824.

200. Okimoto, N. Clinical predictors for the detection of community-acquired pneumonia in adults as a guide to ordering chest radiographs / N. Okimoto, K. Yamato, T. Kurihara et al. // Respirology. - 2006. - Vol. 11. - P. 322-4.

201. Orrick, J. J. Resource use and cost of care for patients hospitalised with community acquired pneumonia : impact of adherence to infectious diseases society of america guidelines / J. J. Orrick, R. Segal, T. E. Johns et al. // Pharmacoeconomics. - 2004. - Vol. 22. - P. 751-7.

202. Parra, D. Monocyte function in healthy middle-aged people receiving fermented milk containing Lactobacillus casei / D. Parra, B. Martinez de Morentin, J. M. Cobo et al. // J. Nutr. Health and Aging. - 2004. - Vol. 8. - № 4.-P. 208-211.

203. Pawlowska, J. Effect of Lactobacillus casei DN-114001 application on the activity of fecal enzymes in children after liver transplantation / J. Pawlowska, E. Klewicka, P. Czubkowski et al. // Transplant Proc. - 2007. -Vol. 39. -№ 10.-P. 3219-3221.

204. Peltola, V. T. Influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia / V. T. Peltola, K. G. Murti, J. A. McCullers // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - P. 249-257.

205. Perdigon, G. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system / G. Perdigon, R. Fuller, R. Raya // Curr. Issus. Intest. Microbiol. - 2001. - № 2. - P. 27-42.

206. Pérez-Cobas, A. E. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach / A. E. Pérez-Cobas et al. // Gut. - 2013. - Vol. 62. - P. 1591-1601.

207. Petrof, E. O. Probiotics inhibit nuclear factor-kB and induce heat shock proteins in colonic epithelial cells trough proteasome inhibition / E. O. Petrof, K. Kojima, M. Ropeleski // J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 127. — P. 1474—1487.

208. Pochapin, M. The effect of probiotics on Clostridium difficile diarrhea / M. Pochapin // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. - № 1. — P. 11— 13.

209. Preter, V. Effect of dietary intervention with different pre- and probiotics on intestinal bacterial enzyme activities / V. Preter, H. Raemen, L. Cloetens et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 10. - P. 1038-1046.

210. Pritish, K. Infection Control in the Multidrug-Resistant Era : Tending the Human Microbiome / K. Pritish, T. and L. McDonald // Clin. Infect. Dis. -2012. - Vol. 54. - № 5. - p. 707-713.

211. Pujol, P. The effect of fermented milk containing Lactobacillus casei on the immune response to exercise / P. Pujol et al. // Training and Rehab. -2000.-Vol. 9.-P. 209-23.

212. Relio, J. Demographics, guidelines and clinical experience in severe CAP / J. Relio // Crit. Care. - 2008. - Vol. 12 (Suppl.6). - S. 2. (doi;10/l 186/cc7025).

213. Respero, M. I. The role of new therapies for severe community-acquired pneumonia / M. I. Respero, Z. Anzueto // Curr. Opin. Infect, dis. - 2006. -Vol. 163.-P. 317-323.

214. Resta-Lenert, S. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection / S. Resta-Lenert, K. E. Barren // Gut. — 2003. — Vol. 52. - № 7. — P. 988—997.

215. Ribeiro, D. D. Pneumonia and risk of venous thrombosis : results from the MEGA study / D. D. Ribeiro, W. M. Lijfering, A. Van Hylckama, F. R. Rosendaal, S. C. Cannegieter // J.Tromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10. - P. 1179-1182.

216. Roos, M. N. Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism, and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998 / M. N. Roos, M. B. Katan // AJCN. - 2000. - № 71. - P. 405-411.

217. Saavedra, J. M. Clinical applications of probiotic agents / J. M. Saavedra // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 73. - № 6. — P. 1147— 1151.

218. Salminen, S. Lactulose, lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection / S. Salminen, E. Salminen // Scand. J. Gastroenterol. -1997. - Vol. 222 (suppl). - P. 45-48.

219. Scalera, N. M. How long should we treat community-acquired pneumonia? / N. M. Scalera, T. M. Jr. File // Curr Opin Infect Dis. - 2007. -Vol. 20.-P. 177-81.

220. Seo, G. S. Clostridium difficile infection: what's new? / G. S. Seo // IntestRes. —2013.—№ 11. —P. 1-13.

221. Shanahan, F. Probiotics in inflammatory bowel disease / F. Shanahan // Gut. - 2001. - Vol. 48. - № 5. - P. 609.

222. Shefet, D. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia : systematic review of randomized controlled trials / D. Shefet, E. Robenshtok, M. Paul, L. Leibovici // Arch. Intern. Med. - 2005. -Vol. 165. -№ 17. - P. 1992-2000.

223. Sheil, B. Is the mucosal route of administration essential for probiotic function? Subcutaneous administration is associated with attenuation of murine colitis and arthritis / B. Sheil, J. McCarty, O'Mahony et.al. // Gut. -2004. - Vol. 53. - P. 694-700.

224. Singh, N. Short-course Empiric Antibiotic Therapy for Patients with Pulmonary Infiltrates in the Intensive Care Unit A Proposed Solution for

Indiscriminate Antibiotic Prescription / N. Singh, P. Rogers, C. W. Atwood et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 505-11.

225. Suvorov, A. N. Rapid gene analysis of streptococci by PCR / A. N. Suvorov, A. Sverdlova, A. A. Totolian et al. // Med.Microbiol.Lett. - 1995. -Vol. 4.-P. 341-345.

226. Szajewska, H. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials / H. Szajewska, M. Ruszczynski, A. Radzikowski // J. Pediatr. - 2006. - Vol. 149. -№ 3. - P. 367-372.

227. Sze, M. A. Changes in the Bacterial Microbiota in Gut, Blood, and Lungs following Acute LPS Instillation into Mice Lungs / M. A. Sze, M. Tsuruta, S-W. J. Yang et al. // Plos One. - 2014. - Vol. 9. - Issue 10. - P. 1-8.

228. Thomsen, R. W. Preadmission use of statins and outcomes after hospitalization with pneumonia / R. W. Thomsen, A. Riis, J. Kornum et al. // Arch Intern Med. - 2008. - Vol. 168. - P. 2081-2087.

229. Thornsberry, C. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999-2000 / C. Thornsberry, D. F. Sahm, L. J. Kelly et al. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 34 (Suppl. 1). - P. 4-16.

230. Tubelius, P. Increasing work-place healthiness with the probiotic Lactobacillus reuteri : a randomised, double-blind placebo-controlled study / P. Tubelius, V. Stan, A. Zachrisson // Environ. Health. - 2005. - Vol. 4. - P. 25.

231. Turchet, P. Effect of fermented milk containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114001 on winter infections in free-living elderly subjects : a randomized, controlled pilot study / P. Turchet, M. Laurenzano, S. Auboiron, J. M. Antone // J. Nutr. Heal. Agin. - 2003. - Vol. 2. - № 7. - P. 7577.

f- 156232. Unanue, E. R. "Innate Immunity in Bacterial Infections" / E. R. Unanue; edds. S.H.E. Kaufmann, A. Sher, R. Ahmed. - USA Washington: ASM Press, 2002. - P.495.

233. Valencia, M. Pneumonia severity index class in patients with community-acquired pneumonia: characteristics, outcomes, and value of severity scores / M. Valencia, J. R. Badia, M. Cavalcanti et al. // Chest. -2007.-Vol. 132.-P. 515-22.

234. Van Nood, E. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile / E. Van Nood, A. Vrieze, M. Nieuwdorp // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368. - P. 407-415.

235. Wiedemann, I. The mode of action of the lantibiotic lacticin 3147 - a complex mechanism involving specific interaction of two peptides and the cell wall precursor lipid II / I. Wiedemann, T. Bottiger, R. Bonelli et al. // Mol. microbiol. - 2006. - Vol. 61. - № 2. - P. 285 -296.

236. Wiersinga, W. J. Gut-lung axis : the intestinal microbiota in pneumonia / W.J. Wiersinga// ECCMID, Barcelona. May 13, 2014.

237. Wistrom, J. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients : a prospective study / J. Wistrom, S. R. Norrby, E. B. Myhre et al. // J. Antimicr. Chemother. - 2001. - Vol. 47. - P. 43-50.

238. World Health Organization. Top Ten Causes of Death. Date last updated : May 2014. FactSheet. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310.

239. Wyers, R. Prebiotics in Action / R. Wyers // World Food Ingredient. -2004. - October/November. - P. 74-77.

240. Wyers, R. Spreading Probiotics / R. Wyers // World Food Ingredient. -2004. - March. - P. 26-27.

241. Zar, H. J. Pneumococcal conjugate vaccine - a health priority / H. J. Zar, S. A. Madhi // S Afr Med J. - 2008. - Vol. 98. - № 6. - P. 463-7.