Влияние трансплантации мезенхимных стволовых клеток на развитие посттравматических процессов в головном мозге крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Григорян, Анаит Суреновна

• Григорян, Анаит Суреновна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Григорян, Анаит Суреновна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цели и задачи исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Научная,новизна работы

Теоретическое и практическое значение работы

Апробация работы

Объем и структура диссертации

ГЛАВА' 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Травма головного мозга. Патогенез и последствия

1.2. Терапия пациентов с ТГМ

1.2.1. Медикаментозные методы терапии пациентов с ТГМ

1.2.2. Клеточная терапия пациентов с TTMs 17 1.2.2.1 .Нейротрансплантация 1.2.2.1.1. Трансплантация фетального мозга

1.2.2.1.2. Трансплантация нейральных стволовых клеток 1.2.2.1.3. Трансплантация 1МТ2-клеток 1.2.2.2.Совместная трансплантация различных типов клеток

1.2.2.3.Трансплантация мезенхимных стволовых клеток

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Эксперименты in vi tro

2.1.1. Выделение и культивирование МСК из стромы костного мозга крыс

2.1.2. Иммунофенотипирование МСК крыс

2.1.3. Окрашивание МСК крыс флуорохромом РКН

2.2. Эксперименты ш vivo 35 * 2.2.1. Моделирование ТГМ у крыс и трансплантация - ~ клеточного материала

I 2.2.2. Фиксация головного мозга 38* > 2.2.3. Выявление флуоресцентно меченых МСК в головном мозге

2.2.4. Гистологическое окрашивание срезов головного мозга

2.2.5. Морфологический анализ срезов головного мозга

2.2.6. Иммуногистохимическое окрашивание срезов головного мозга

2.2.6.1. Стандартное иммуногистохимическое окрашивание 2.2.6.2. Флуоресцентное иммуногистохимическое окрашивание

2.2.7. Морфометрическое исследование срезов головного мозга

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристики МСК крысы in viíro 3.1.1. Иммунофенотипирование МСК крысы 3.1.2. Окрашивание МСК крысы флуорохромом РКН26 45 ' 3.2. Локализация меченых флуорохромом РКН26 МСК в мозге при различных методах трансплантации 48'

3.3. Колокализация флуоресцентной метки МСК и маркеров других клеточных типов в мозге

3.4. Морфологическая характеристика головного мозга после экспериментальной ТГМ 52 t 3.4.1. Морфологическая характеристика, головного мозга животных из группы негативного контроля

3.4.2. Морфологическая характеристика головного мозга крысы при введении в пограничную зону травматической полости культуральной среды а-МЕМ

3.4.3. Морфологическая характеристика головного мозга крысы при трансплантации

МСК в пограничную зону травматической полости

3.4.4. Морфологическая характеристика головного мозга крысы при внутривенном введении МСК

3.4.5. Морфологическая характеристика головного мозга крысы при сочетанной трансплантации МСК

3.5. Морфометрическое исследование головного мозга экспериментальных животных

3.5.1. Сравнительная оценка количества морфологически неизмененных нейронов в пограничной зоне повреждения в соматосенсорной коре головного мозга у животных из разных экспериментальных групп

3.5.2. Сравнительная оценка количества морфологически неизмененных нейронов в миндалевидном теле у животных из разных экспериментальных групп

3.5.3. Сравнительная оценка количества морфологически неизмененных и поврежденных нейронов в пириформной коре у животных из разных экспериментальных групп

3.5.4. Сравнительная оценка ширины астроглиального рубца в пограничной зоне повреждения у животных из разных экспериментальных групп

3.5.5. Сравнительная оценка количества микрососудов в пограничной зоне повреждения у животных из разных экспериментальных групп

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние трансплантации мезенхимных стволовых клеток на развитие посттравматических процессов в головном мозге крыс»

Актуальность проблемы

Сегодня клеточная терапия с помощью стволовых клеток (СК) считается перспективным подходом для коррекции последствий ряда патологических процессов. Применение клеток принципиально отлично от традиционной медикаментозной терапии, для которой характерны симптоматический подход и кратковременность воздействия. Обычно лекарственный препарат оказывает свое действие лишь в тот период, пока присутствует в организме в терапевтической концентрации. Клетки .-же, в случае их успешной интеграции в ткань реципиента, могут оказывать положительные эффекты в течение многих месяцев и лет. Использование в качестве терапевтического агента клеток дает надежду на восстановление естественной структуры и, следовательно, функций того или иного органа,.утраченных в результате травмы или-патологического процесса.

Стволовые и прогениторные клетки, полученные из различных источников, активно изучают в экспериментальных исследованиях на моделях заболеваний самой? разной этиологии, включая многочисленные нейродегенеративные расстройства и тяжелые повреждения центральной; нервной системы; вызванные ишемическим инсультом головного мозга;, черепно-мозговыми травмами и травмами спинного мозга. В настоящее: время! показано; что клеточная терапия способна оказывать выраженное положительное влияние на функциональное восстановление нервной* системы при болезни Шаркинсона, болезни Альцгеймера, ишемическом инсульте и других патологиях [2* 65, 84, 115].

Благодаря своей способности к практически; неограниченной пролиферации и дифференцировке во все клеточные типы эмбриона, и взрослого организма, за исключением клеток трофэктодермы, идеальным клеточным материалом для терапии могут показаться эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), однако процессы, их деления и развития из. них специализированных клеток после трансплантации в организм реципиента невозможно контролировать. ЭСК, трансплантированные; во взрослый* организм,, в процессе разнонаправленной дифференцировки образуют тератомы и тератокарциномы - соответственно доброкачественные и злокачественные опухоли, состоящие из производных трех зародышевых листков (эктодермы, энтодермы и мезодермы) [7, 24, 46]. Возможна также воспалительная реакция отторжения трансплантата. Это было показано в нескольких экспериментах по эктопической трансплантации ЭСК [93, 146, 147, 207].

Фетальные стволовые клетки (ФСК), хотя и являются- клетками-предшественницами более высокой степени дифференцировки, нежели ЭСК, и не представляют опасности канцерогенеза, часто не могут быть получены в достаточном для трансплантации количестве. Более серьезное препятствие для их применения — невозможность, как и в случае ЭСК, аутологичной трансплантации, из-за чего возникает риск их иммунного отторжения. В »этом смысле головной мозг не является исключением, особенно если говорить о его состоянии после травмы, поскольку при этом разрушается гематоэнцефалический барьер* и происходит. инфильтрация нервной, ткани иммунокомпетентными клетками, приходящими через поврежденные сосуды. Однако и в случае трансплантации аллогенного материала в интактный головной мозг наблюдается активная микроглиальная реакция [185].

По этим причинам все большее внимание исследователей привлекают взрослые стволовые клетки, которые, как известно, обнаруживаются* в. ряде тканей, в частности, в жировой ткани [136, 140, 187], коже [204], почках [91, 135], периферической крови [81], головном мозге [178, 186] и костном мозге [47, 179]. Большинство этих клеток способны давать начало только элементам той ткани, из которой происходят, однако количество таких регионарных СК весьма невелико, и в норме они служат скорее для физиологического обновления ткани, нежели для ее посттравматической регенерации.

Из, всех взрослых стволовых клеток млекопитающих, в том числе и человека, наиболее доступны для получения, наращивания в культуре и последующего использования так называемые мезенхимные стволовые клетки (МСК), присутствующие в строме костного мозга. Методики работы^ с МСК, позволяющие получить клетки в достаточном для трансплантации количестве, хорошо отработаны [13, 94, 208]. Известно, что данные клетки in vitro в отсутствии искусственных воздействий способны давать начало остеоцитам, адипоцитам и хондроцитам [78-80, 155], а под действием специфических факторов дифференцировки - некоторым другим клеточным типам, в том числе « клеткам нейронального ряда [109; 139, 169, 209]. В связи с этим активно исследуются возможности использования МСК в терапии нейродегенеративных заболеваний и повреждений нервной системы [12, 25, 117-119, 125, 156]. В нашем научном коллективе на модели ишемического инсульта головного мозга у крыс было показано, что МСК ускоряют течение реакции асептического воспаления, способствуют выживанию нейронов в зоне ишемической полутени, улучшению васкуляризации ишемизированной зоны и сохранению целостности сосудистого сплетения [9].

Травма головного мозга (TFM) является серьезной медицинской* проблемой. По данным ВОЗ, ее частота составляет от 30 до 50% от общего травматизма. Примерно 20% пациентов, получивших травмы, головного мозга различной степени тяжести, погибает в течение первых 30 дней. Около» 10% пациентов остаются инвалидами в случае легкой травмы, 66% — в случае травмы средней степени тяжести, и 100% — при тяжелой.травме. При нтом отмечается, что частота черепно-мозговой травмы возрастает в среднем на 2% в год [10]. В^ отличие от различного рода заболеваний,, травма затрагивает все возрастные категории людещ по большей части детей и подростков, ведущих подвижный образ жизни [120]. Пациенты, выжившие после тяжелых травм, нуждаются, в интенсивной комплексной терапии [66].

Обширная^ травма головного мозга, затрагивающая, множество ядерных структур, стоит особняком среди прочих повреждений. Она крайне сложна для изучения, поскольку влечет за собой активацию целого комплекса патогенетических механизмов, которые можно охарактеризовать как нарушение нейродинамических процессов, расстройство тканевого дыхания» и t энергетического метаболизма, нарушение ликвородинамики и изменение мозгового кровообращения [21]. В то же время она является фундаментальной проблемой медицины, ставя перед исследователями вопрос о границах компенсаторных и регенерационных возможностей мозга. Экспериментальных работ, в которых бы проводились трансплантации различных типов стволовых клеток на моделях обширной механической травмы головного мозга, крайне мало. Применение МСК после ТГМ — одно из самых молодых направлений в этой области. Большинство экспериментальных работ, в которых проводились попытки таких трансплантаций, относится к 2000-2009 годам, а число этих работ крайне невелико и, что более важно, практически все они выполнены одной группой исследователей под руководством Майкла Чоппа (М.СЬорр) [119-121, 125-129].

Данная научная группа установила, что трансплантация МСК крысам с черепно-мозговой травмой позволяет сохранить достоверно большее количество жизнеспособных нейронов, в нервной ткани, прилежащей непосредственно к травматической полости, а также способствует более быстрому и полному восстановлению моторных и когнитивных навыков. Однако эти исследования, не охватывают всего спектра проблем, связанных с тяжелым повреждением головного мозга. Нужно заметить, что в перечисленных случаях МСК были трансплантированы животным тотчас после нанесения травмы, что ни в коей мере не отражает реальной ситуации, возникающей- в клинике, когда терапия применяется лишь спустя по крайней мере несколько часов> после травмы. Также нельзя забывать о том, что в течение первых и вторых суток после повреждения головного мозга в нем развиваются процессы острого некроза [9]>. Введение клеток в это время при попадании в травматическую полость, может закончиться их гибелью. По этим причинам необходимо изучить течение посттравматических процессов в мозге при отложенной трансплантации МСК, чего до настоящего времени никем не проводилось.

Работы, выполненные в данной области, остаются^ сугубо феноменологическими — в. них идет речь о воздействии МСК на поврежденную нервную ткань, но не о причинах и механизмах этого воздействия. Остается неизвестным распределение МСК в головном мозге при различных способах трансплантации-. Не выяснен вопрос о возможностях дифференцировки МСК в нейрональном и глиальном направлениях т угуо. Не изучена динамика процессов реорганизации нервной ткани на фоне действия трансплантированных МСК, а также неизвестно, насколько трансплантация МСК влияет на активацию эндогенных процессов репарации и регенерации в мозге. Кроме того,, остается« неясным, какой именно способ' трансплантации оптимален* для терапии: Для-, решения; этих вопросов необходимо тщательное исследование морфологических изменений; происходящих в; головном мозге после ТГМ и трансплантации мезенхимных стволовых клеток.

Цели и задачи исследования

Целью данной* работы' являлось изучение' влияния различных методов трансплантации сингенных МСК на структуры головного мозга при его обширной механической травме:.

Для? достижения! поставленной цели работы были сформулированы следующие экспериментальные задачи:

1. В поврежденном головном мозге; изучить локализацию донорских МСК при различных способах их трансплантации: системно - в кровь, введении в пограничную, зону травматическойполости, а также при одновременном введении в мозг и внутривенно.

2. Определить экспрессию; трансплантированными; МСК маркеров дифференцировки ряда' клеток (нейрональные: ядра, глиальный фибриллярный кислый белок, фактор фон Виллебрандта).

3. Изучить,динамику морфологических изменений в головном мозге крыс при обширной механической травме.

4; Изучить динамику морфологических изменений в головном мозге крыс: при обширной механической травме на фоне трансплантации МСК. 5. Провести; сравнение влияния различных методов трансплантации МСК на течение посттравматических процессов в головном мозге крыс.

Основные положения, выносимые на защиту

1. МСК, введенные внутривенно через 36 ч после травмы, способны проникать через поврежденный ГЭБ и имеют тропизм к зоне повреждения.

2. Отдельные трансплантированные МСК в мозге способны претерпевать слияние с нейронами реципиента либо дифференцироваться в нейрональном направлении.

3. Внутривенное введение и трансплантация МСК в мозг ускоряет процесс очищения зоны повреждения от некротических масс и клеточного детрита.

4. Трансплантация МСК в мозг и сочетанное введение МСК в мозг и. в хвостовую вену приводят к формированию через 1 неделю аномальных клеточных скоплений, содержащих фибробластоподобные клетки и коллагеновые волокна, и образованию аномально расширенных капилляров через 6 недель наблюдения.

5. Внутривенное введение МСК приводит к уменьшению количества мозговых структур, разрушенных вследствие формирования травматической полости; трансплантация МСК в мозг приводит к увеличению количества^ поврежденных мозговых структур и расширению рубца на границе травматической полости. Трансплантация МСК внутривенно и в мозг стимулирует ангиогенез в краевой зоне травматической полости.

6. Трансплантация- МСК оказывает нейропротекторное воздействие на пириформную кору контралатерального полушария.

Научная новизна работы^

Впервые получены данные-о действии МСК на клетки головного мозга при обширной травме, затрагивающей неокортекс и ядерные структуры. Экспериментально показано, что МСК снижают выраженность последствий противоудара, возникающего в момент нанесения травмы, оказывая нейропротекторное действие на пириформную кору контралатерального

Экспериментально зарегистрирована различная локализация МСК при разных способах трансплантации: в краевой зоне травматической полости при внутривенном введении; в краевой зоне травматической полости, субвентрикулярной зоне обоих полушарий и области сосудистого сплетения при введении в мозг и сочетанном введении в мозг и в внутривенно.

Впервые экспериментально продемонстрирована экспрессия отдельными трансплантированными МСК маркера нейронов №иК.

Экспериментально продемонстрировано ускорение процессов очищения зоны повреждения от некротических масс и клеточного детрита после нанесения травмы и введения МСК внутривенно и в мозг животного.

Впервые продемонстрировано формирование в базальных структурах мозга аномальных клеточных скоплений, содержащих фибробластоподобные клетки и коллагеновые волокна, в течение недели после трансплантации МСК в мозг, и образование аномально расширенных капилляров« в различных структурах мозга через 6 недель наблюдения.

При внутривенном введении; МСК показано уменьшение количества внутримозговых структур, разрушенных в- результате формирования травматической полости.

Теоретическое и практическое значение работы

Результаты диссертационного исследования могут быть использованы* для дальнейшего изучения процессов репарации при травматических повреждениях головного мозга, а также,в исследованиях участия трансплантированных МСК в регенеративных процессах в мозге. С практической точки зрения, результаты работы могут быть использованы для разработки новых терапевтических подходов, основанных на принципах клеточной терапии, для лечения пациентов, пострадавших в результате черепно-мозговых травм.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения работы доложены и обсуждены на международном симпозиуме «Актуальные вопросы донорского и персонального хранения стволовых клеток» (21 сентября 2009 г., Москва) и на «Всероссийской научной школе-конференции для молодежи» (21-26 сентября 2009 г., Москва).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и заключения. Работа изложена на 241 странице машинописного текста, иллюстрирована 101 рисунком и 22 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Григорян, Анаит Суреновна

ВЫВОДЫ:

1. МСК, введенные внутривенно через 72 часа после травмы, достигают головного мозга и располагаются в краевой зоне травматической полости, что свидетельствует об их тропности к зоне повреждения. При введении в краевую зону травматической полости трансплантированные клетки локализуются в области введения, субвентрикулярной зоне обоих полушарий и в полостях латеральных желудочков мозга вблизи сосудистого сплетения.

2. В отдельных трансплантированных МСК в мозге экспрессируется маркер нейронов ЫеиК, что свидетельствует о слиянии трансплантированных клеток с нейронами реципиента. Трансплантированные МСК в мозге не экспрессируют маркера астроглии ГФКБ и маркера эндотелиоцитов сосудов

3. Внутривенное введение МСК и трансплантация МСК в мозг через 72 часа после нанесения травмы приводят к ускорению процесса очищения зоны повреждения от некротических масс и клеточного детрита.

4. Введение МСК в мозг и сочетанная трансплантация МСК приводят к формированию через 1 неделю аномальных клеточных скоплений, содержащих фибробластоподобные клетки и коллагеновые волокна, и образованию аномально расширенных капилляров через 6 недель наблюдения.

5. Внутривенное введение МСК уменьшает количество структур мозга, разрушенных в результате формирования травматической полости; трансплантация МСК в поврежденный мозг приводит к увеличению количества разрушенных структур мозга, что является результатом дополнительной травмы, наносимой таким способом введения клеток. Внутривенное введение и трансплантация МСК в поврежденный мозг способствуют увеличению количества капилляров в краевой зоне травматической полости, что свидетельствует об ангиогенном и трофическом эффектах трансплантированных клеток.

6.Трансплантация МСК способствует достоверному повышению выживаемости нейронов в пириформной коре контралатерального полушария, нивелируя последствия противоудара, происходящего в момент нанесения травмы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Григорян A.C., Цупкина Н.В., Сергеев B.C., Деев Р.В., Пинаев Г.П. Характеристика свойств стромальных клеток костного мозга в реакции смешанной культуры лимфоцитов. // Клеточная Трансплантология- и Тканевая Инженерия. — 2007. — т.2, № 2 — с. 62-67.

Григорян A.C., Гилерович Е.Г., Павличенко H.H., Кругляков П.В., Соколова И.Б., Полынцев Д.Г. Влияние внутривенной трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на посттравматические процессы в головном мозге крыс. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. - 2009 - т.4, №3 - с. 9-10.

Григорян A.C., Гилерович Е.Г., Павличенко H.H., Кругляков П.В., Соколова И.Б., Полынцев Д.Г. Влияние трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на посттравматические процессы при экспериментальной травме головного мозга. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. - 2009 — т.4, №3 - с. 58-67.

Григорян A.C., Гилерович Е.Г., Павличенко H.H., Кругляков П.В., Соколова И.Б., Полынцев Д.Г. Влияние различных методов трансплантации мезенхимных стволовых клеток костного мозга на посттравматические процессы в головном мозге крыс // Материалы Всероссийской научной школы-конференции для молодежи: 21-26 сентября. 2009 г. — М.: МАКС Пресс, 2009.-с. 35.

Григорян A.C., Кругляков П.В. Клеточная терапия при травме головного мозга: // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. — 2009. — т.4, №1 — с: 35-43.

Григорян A.C., Кругляков П.В., Таминкина Ю.А., Ефимова O.A., Пендина A.A., Воскресенская A.B., Кузнецова Т.В., Полынцев Д.Г. Изменения цитологических и кариологических характеристик мезенхимных стволовых клеток человека при культивировании in vitro. II Клеточные Технологии в Биологии и Медицине. - 2010. - №3 - с. 141-147.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Григорян, Анаит Суреновна, 2010 год

1. Викторов И.В., Сухих Г.Т. Медико-биологические аспекты применения стволовых клеток. // Вестник РАМН. 2002. - т. 4, №24 - с.ЗО.

2. Викторов И.В. Стволовые клетки мозга млекопитающих: биология стволовых клеток in vivo и in vitro. II Известия Академии Наук. Серия Биологическая. 2001. - №6. - с. 646-655.

3. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. // М.: Наука. — 1975. — 332 с.

4. Владимирская Е.Б., Майорова O.A., Румянцев С.А. и соавт. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками / // Москва: Медпрактика-М, 2005. с. 41-113.

5. Гайдар Б.В., Брюховецкий A.C., Шумаков В.И. Результаты и перспективы применения трансплантации клеток нервной ткани человека при боевой травме мозга. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - т. 199, № 126 (Приложение 1) - с. 133134.

6. Гилерович Е.Г., Отеллин В.А. Трансплантация эмбриональной нервной ткани человека как модель изучения ранних этапов становления центральной нервной системы. // Успехи физиологических наук. — 2001. т.32, №1. - с. 34-47.

7. Дыбан А.П., Дыбан П.А. Стволовые клетки в экспериментальной и клинической медицине. // Медицинский академический журнал. 2002. -т.2,№3.-с. 3-25.

8. Жаботинский Ю.М. Нормальная и патологическая морфология нейрона. //- JL: Медицина, Ленингр. отд-ние. — 1965. — 323 с.

9. Корочкин Л.И., Ревищин A.B., Охотин В.Е. Нейральные стволовые клетки, их значение в восстановительных процессах в нервной системе. // Морфология. 2005. - т. 127, №3. - с. 7-16.

10. Малайцев В.В., Богданова И.М., Сухих Г.Т. Современные представления о биологии стволовой клетки. // Архив Патологии. — 2002. т.64, №4. — с. 7-11.

11. Н.Отеллин В.А., Гусихина В.И., Гилерович Е.Г. Пересадки эмбриональных закладок неокортекса человека в мозг крыс. // Архив Анатомии, Гистологии и Эмбриологии. 1985. - т. 89, №8. — с. 18-22.

12. Парлюк О.В., Селедцов В.И., Рабинович С.С. и соавт. Результаты клеточной терапии, примененной в системе интенсивного лечения травматических ком. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. 2008. -т.З, №3 - с. 51-56.

13. Полежаев Л.В., Александрова М.А., Витвицкий В.А. Трансплантация ткани мозга в биологии и медицине. // М.: Наука. — 1993. — 239 с.

14. П.Полежаев Л.В., Александрова М.А. Трансплантация ткани мозга в норме и патологии. // М.: Наука. 1986. - 152 с.

15. Семченко В.В., Еринеев С.И., Степанова С.С., Сергиенко Г.Г. Трансплантация незрелой нервной ткани в экспериментальной и клинической неврологии. // Омск: ГУИПП Омский дом печати. — 2000. 340 с.

16. Сергеев B.C. Иммунологические свойства мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. — 2005. — т.1, №2. — с. 39-42.

17. Яруллин Х.Х. Клиническая реоэнцефалография. // М.: Медицина. -1983.-270с.

18. Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. // Blood. — 2005. Vol. 105, №4. -pp.1815-1822.

19. Aimone J.B., Wiles J., Gage F.H. Computational influence of adult neurogenesis on memory encoding. // Neuron. — 2009. Vol. 61, №2. - pp. 187-202.

20. Aleckovic M., Simon C. Is teratoma formation in stem cell research a characterization tool or a window to developmental biology? // Reproductive Biomedicine Online. 2008. - Vol. 17, №2. - pp. 270-280.

21. Alter M. Ganglioside GM1 in acute ischemic stroke. // Stroke. 1995. -Vol. 25, №6. - pp. 1141-1148.

22. Alves O.L., Bullock R. in Clark R.S.B, Kochanek P. Excitotoxic damage in traumatic brain injuiy. // Brain Injury. Boston: Kluwer Academic Publishers. 2001. - p. 1. - ISBN 0-7923-7532-7.

23. Anderson L., Caldwell M.A. Human neural progenitor cell transplants into the subthalamic nucleus lead to functional recovery in a rat model of Parkinson's disease. // Neurobiology of Disease. 2007. - Vol. 27, №2. -pp. 133-140.

24. Andsberg G., Kokaia Z., Bjorklund A., Martinez-Serrano A. Amelioration of ischemia-induced neuronal death in the rat striatum by NGF-secreting neural stem cells. // European Journal of Neuroscience. 1998. - Vol. 10, №6. -pp. 2026-2036.

25. Auerbach J.M., Eiden M.V., McKay R.D.G. Transplanted CNS stem cells form functional synapses in vivo. I I European Journal of Neuroscience. -2000.-Vol. 12, №5.-pp. 1696-1704.

26. Azizi S.A., Stokes D., Augelli B.J., DiGirolamo C., Prockop D.J. Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implantedin the brains of albino rats similarities to astrocyte grafts. // PNAS. — 1998. -Vol. 95, №7.-pp. 3908-3913.

27. Bertani N., Malatesta P., Volpi G., Sonego P., Perris R. Neurogenic potential of human mesenchymal stem cells revisited: analysis by immunostaining, time-lapse video and microarray. // Journal of Cell Science. — 2005. — Vol. 118, Pt. 17.-pp. 3925-3936.

28. Bi L.X., Simmons D.J., Mainous E. Expression of BMP-2 by rat bone marrow stromal cells in culture. // Calcified Tissue International. 1999. -Vol. 64, №1. - pp. 63-68.

29. Bieback K. Basic biology of mesenchymal stem cells. // Transfusion Medicine and Hemotherapy. 2008. - Vol. 35, №3. - pp. 151-152.

30. Bjorklund A., Stenevi U., Dunnett S.B., Iversen S.D. Functional reactivation of the deafferented neostriatum by nigral transplants. // Nature. 1981. — Vol. 289, №5797.-p.497.

31. Bjorklund A., Stenevi U. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigral transplants. // Brain Research. 1979. - Vol. 177, №3.-pp. 555-560.

32. Bjorklund A., Stenevi U. Regeneration of monoaminergic and cholinergic neurons in mammalian central nervous system. // Physiological Reviews. -1979.-Vol. 59, №1. — pp. 62-100.

33. Blum A., Benvenisty N. The tumorigenicity of diploid and aneuploid human pluripotent stem cells. // Cell Cycle. 2009. - Vol. 23, №8. - pp. 38223830.

34. Bobis S., Jarocha D., Majka M. Mesenchymal stem cells: characteristics and clinical applications. // Folia Histochemica et Cytobiologica. — 2006. Vol. 44, №4.-pp. 215-230.

35. Bogousslavsky J. for European Ad Hoc Consensus Group. Neuroprotection as initial therapy in acute stroke. Third report of an Ad Hoc Consensus Group meeting. // Cerebrovascular Disease. 1998. - Vol. 8, №1. - pp. 5972.

36. Brundin P., Karlsson J., Emgard M., Schierle G.S., Hansson O., Petersen A., Castilho R.F. Improving the survival of grafted dopaminergic neurons: a review over current approaches. // Cell Transplantation. 2000. - Vol. 9, №2.-pp. 179-195.

37. Chamberlain G., Fox J., Ashton B., Middleton J. Mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features and potential for homing. // Stem Cells. 2007. - Vol. 25, №11. - pp. 27392749.

38. Chen X., Katakowski M., Ki Y. Human bone marrow stromal cell cultures conditioned by traumatic brain tissue extracts: growth factor production. // Journal of Neuroscience Research. 2002. - Vol. 69, №5. - pp. 687-691.

39. Choong P.F., Mok P.L., Cheong S.K., Leong C.F., Then K.Y. Generating neuron-like cells from BM-derived mesenchymal stromal cells in vitro. II Cytotherapy. 2007. - Vol. 9, №2. - pp. 170-183.

40. Chopp M., Li Y. Treatment of neural injury with marrow stromal cells. // Lancet Neurology. 2002. - Vol. 1, №2. - pp. 92-100.

41. Covolan L., Ribeiro L.T., Longo B.M., Mello L.E. Cell damage and neurogenesis in the dentate granule cell layer of adult rats after pilocarpine-or kainate-induced status epilepticus. // Hippocampus. 2000. — Vol. 10, №2.-pp. 169-180.

42. Croll S.D., Goodman J.H., Scharfman H.E. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in seizures: a double-edged sword. // Advances in Experimental Medical Biology. 2004. - №548. - pp. 57-68.

43. Croll S.D., Wiegand S.J. Vascular growth factors in cerebral ischemia. // Molecular Neurobiology. 2001. - Vol. 23, №2-3. - pp. 121-135.

44. Darsalia V., Kallur T., Kokaia Z. Survival, migration and neuronal differentiation of human fetal striatal and cortical neural stem cells grafted in stroke-damaged rat striatum. // European Journal of neuroscience. — 2007. — Vol. 26, №3. pp. 605-614.

45. Das G., Altman J. Transplanted precursors of nerve cells: their fate in the cerebellums of young rats. // Science. 1971. - Vol. 173, №997. - pp. 637 -638.

46. Deans R.J., Moseley A.B. Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical use. // Experimental Hematology. 2000. - Vol. 28, №8. — pp. 875884.

47. Deng J., Petersen B.E., Steindler D.A., Jorgensen M.L., Laywell E.D. Mesenchymal stem cells spontaneously express neural proteins in culture and are neurogenic after transplantation. // Stem Cells. 2006. - Vol. 24, №4.-pp. 1054-1064.

48. Dezawa M., Hoshino M., Nabeshima Y. Marrow stromal cells: implications in health and disease in the nervous system. // Current Opinion in Molecular Medicine. 2005. - Vol. 5, №7. - pp.723-732.

49. Dobkin B.H. Neuroplasticity. key to recovery after central nervous system injuiy. // West Journal of Medicine. 1993. - Vol. 159, №1. - pp. 56-60.

50. Duan X., Kang E., Liu C.Y., Ming G., Song H. Development of neural stem cell in the adult brain. // Current Opinion in Neurobiology. 2008. - Vol. 18, №1. — pp. 108-115.

51. Dunnett S.B., Ryan C.N., Levin P.D., Reynolds M., Bunch S.T. Functional consequences of embryonic neocortex transplanted to rats with prefrontal cortex lesions. // Behavioral Neuroscience. 1987. - Vol. 101, №4. - pp. 489-503.

52. Englund U., Bjorklund A., Wictorin K., Lindvall O., Kokaia M. Grafted neural stem cells develop into functional pyramidal neurons and integrate into host cortical circuity. // PNAS. 2002. - Vol. 99, №6. - pp. 1708917094.

53. Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T., Alborn A-M., Nordborg C., Peterson D.A., Gage F.H. Neurogenesis in the adult human hippocampus. // Nature Medicine. 1998. - Vol. 4, №11. - pp. 1313-1317.

54. Fawcett J.W., Asher R.A. The glial scar and central nervous system repair. // Brain Research Bulletin. 1999. - Vol. 49, №6. - pp. 377-391.

55. Ferguson K.L., Slack R.S. Growth factors: can they promote neurogenesis? // Trends in Neurosciences. 2003. - Vol. 26, №6. - pp. 283-285.

56. Flieri A.M., Stahel P.F., Beauchamp K.M., Morgan S.J., Smith W.R., Shohami E. Mouse closed head injury model induced by a weight-drop device. // Nature Protocols. 2009. - Vol. 4, №9. - pp. 1328-1337.

57. Freed C.R., Greene P.E., Breeze R.E. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson's disease. // The New England Journal of Medicine.- 2001. -Vol. 344, №10.-pp. 710-719.

58. Frey L.C. Epidemiology of posttraumatic epilepsy: A critical review. // Epilepsia. 2003. - №44. - Supplement 10. - pp. 11-17.

59. Friedenstein AJ. Marrow stromal fibroblasts. // Calcified Tissue International. 1995. - Vol. 56. - Supplement 1. - S17.

60. Friedenstein A.J., Piatetzky-Shapiro I.I., Petrakova K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. // Journal of Embryology and Experimental Morphology. 1966. - Vol. 16, №3. - pp. 381-390.

61. Friedenstein A.J., Chailakhjan R.K., Lalykina K.S. The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells. // Cell and Tissue Kinetics. 1970. - Vol. 3, №4. - pp. 393403.

62. Fruehauf S., Seeger T., Topaly J. Innovative strategies for PBPC mobilization. // Cytotherapy. 2005 - Vol. 7, №5. - pp. 438-446.

63. Gao J., Dennis J.E., Muzic R.F., Lundberga M., Caplana A.I. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. // Cells Tissues Organs. 2001. - Vol. 169, №1. - pp. 12-20.

64. Greenwald B.D., Burnett D.M., Miller M.A. Congenital and acquired brain injury. 1. Brain injury: epidemiology and pathophysiology. // Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2003. - Vol. 84, №3. - Supplement l.-pp. S3-7.

65. Haas S., Weidner N., Winker J. Adult stem cell therapy in stroke. // Current Opinion in Neurology. 2005. - Vol. 18, № 1. - pp. 59-64.

66. Haley E.C., Kassell N.F., Alves W.M., Weir B.K., Hansen C.A. Phase II trial of tirilizad in aneurismal subarachnoid hemorrhage. A report of the Cooperative Aneurysm Study. // Journal of Neurosurgery. 1995. - Vol. 82, №5.-pp. 786-790.

67. Harting M.T., Jimenez F., Xue H., Fischer U.M., Baumgartner J., Dash P.K., Cox C.S. Intravenous mesenchymal stem cell therapy for traumatic brain injury. // Journal of Neurosurgery. 2009. - Vol. 110, №6. - pp. 1189-1197.

68. Hartley R.S., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Differential effects of spinal cord gray and white matter on process outgrowth from grafted human NTERA2 neurons (NT2N, hNT). // The Journal of Computational Neurology. 1999. -Vol. 415, №3. - pp. 404-418.

69. Hebb D.O. The Organization of behavior. //New-York: Wiley. 1949.

70. Hopkins S.J. The pathophysiological role of cytokines. // Legal medicine (Tokyo, Japan). 2003. - Vol. 5. - Supplement 1. - S45-57.

71. Humphreys B.D., Duffield J.D., Bonventre J.V. Renal stem cells in recovery from acute kidney injury. // Minerva Urologica et Nefrologica. 2006. -Vol. 58, №4.-pp. 13-21.

72. Imitola J., Raddassi K.,' Park K.I. Directed migration of neural stem cells to sites of CNS injury by the stromal cell-derived factor la/CZC chemokine receptor 4 pathway. // PNAS Journal. 2004. - Vol. 101, №52. - pp. 1811718122

73. Janowski A., Walczak P., Date I. Intravenous route of cell delivery for treatment of neurological disorders: A meta-analysis of preclinical results. // Stem Cells and Development. -2010. Vol. 19, №1. - pp. 5-16.

74. Kaddis F.G., Clarkson E.D., Bell K.P., Choi P.K., Freed C.R. Co-grafts of muscle cells and mesencephalic tissue into hemiparkinsonian rats: behavioral and histochemical results. // Brain Research Bulletin. — 2000. — Vol. 51, №3.-pp. 203-211.

75. Kassis I., Grigoriadis N., Gowda-Kurkalli B. et al. Neuroprotection and immunomodulation with mesenchymal stem cells in chronic experimental autoimmune enchephalomyelitis. // Archives of Neurology. — 2008. Vol. 65, №6.-pp. 753-761.

76. Keilhoff G., Goihl A., Langnase K., Fansa H., Wolf G. Transdifferentiation of mesenchymal stem cells into Schwann cell-like myelinating cells. // European Journal of Cell Biology. 2006. - Vol. 85, №1. - pp. 11-24.

77. Kempermann G., Praag H.V., Gage F.H. Activity-dependent regulation of neuronal plasticity and self repair. // Program of Brain Research. 2000. - №127. - pp. 35-48.

78. Kermer P., Klocker N., Bahr M. Neuronal death after brain injury. Models, mechanisms, and therapeutic strategies in vivo. II Cell Tissue Research. 1999. - Vol. 298, №3. - pp. 383-395.

79. Kim H.J., Lee J.H., Kim S.H. Therapeutic effects of human mesenchymal stem cells for traumatic brain injury in rats: secretion of neurotrophic factors and inhibition of apoptosis. // Journal of Neurotrauma. -2010.-Vol. 27, №1. — pp. 131-138.

80. Kim Y.J., Park H.J., Lee J., Bang O.Y., Ahn Y.H., Joe E., Kim H.O., Lee P.H. Neuroprotective effects of human mesenchymal stem cells on dopaminergic neurons through anti-inflammatory action. // Glia. 2009. -Vol. 57, №1. — pp. 13-23.

81. Kim Y.S., Park H.J., Hong M.H., Kang P.M., Morgan J.P., Jeong M.H., Cho J.G., Park J.C., Ahn Y. TNF-alpha enhances engraftment of mesenchymal stem cells into infracted myocardium. // Frontiers in Bioscience. 2009. - №14. - pp. 2845-2856.

82. Kochar A., Zivin J.A., Lyden P.D., Mazzarella V. Glutamate antagonist therapy reduces neurologic deficits produced by focal central nervous system ischemia. // Archives of Neurology. 1988. - Vol. 45, №2. -pp. 148-153.

83. Kondziolka D., Wechsler L., Goldstein S. Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke. // Neurology. — 2000. Vol. 55, №4.-pp. 565-569.

84. Kopen G.C., Prockop D.J., Phinney D.G. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains. // PNAS. — 1999. -Vol. 96, №19. pp.10711-10716.

85. Le Blanc K., Tammik C., Rosendahl K., Zetterberg E., Ringden O. HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. / // Experimental Hematology. -2003. Vol. 31, №10. - pp. 890-896.

86. Lepore A.C., Neuhuber B., Connors T.M., Han S.S., Liu Y., Daniels M.P., Rao M.S., Fischer I. Long-term fate of neural precursor cells following transplantation into developing and adult CNS. // Neuroscience. -2006.-Vol. 139, №2.-pp. 513-530.

87. Levy Y.S., Stroomza M., Melamed E., Offen D. Embryonic and adult stem cells as a source for cell therapy in Parkinson's disease. // Journal of Molecular Neuroscience. 2004. - Vol. 24, №3. - pp. 353-386.

88. Li Y., Chen J., Chen X.G., Gautam S.C., Xu Y.X., Katakowski M., Zhang L.J., Lu M., Janakiraman N., Chopp M. Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat: neurotrophins and functional recovery. // Neurology. 2002. - Vol. 59, №4. - pp. 514-523.

89. Li Y., Chen J., Wang L., Lu M., Chopp M. Treatment of stroke in rat with intracarotid administration of marrow stromal cells. // Neurology. -2001. Vol. 56, №12. - pp. 1666-1672.

90. Lindvall O., Kokaia Z. Stem cell therapy for human brain disorders. // Kidney International. 2005. - Vol. 68, №5. - pp.1937-1939.

91. Lu D., Mahmood A., Chopp M. -Biologic transplantation and neurotrophin-induced neuroplasticity after traumatic brain injury. // The Journal of Head Trauma Rehabilitation. — 2003. — Vol. 18, №4. pp. 357376.

92. Lu D., Li Y., Wang L., Chen J., Mahmood A., Chopp M. Intraarterial administration of marrow stromal cells in a rat model of traumatic brain injury. // Journal of Neurotrauma. 2001. - Vol. 18, №8 - pp. 813-821.

93. Lu D., Li Y., Mahmood A., Wang L., Rafiq T., Chopp M. Neural and marrow-derived stromal cell sphere' transplantation in a rat model of traumatic brain injury. // Journal of Neurosurgery. 2002. - Vol. 97, №4. -pp. 935-940.

94. Lubitz D.K. von, Lin R.C., Melman N., Ji X.D., Carter M.F., Jacobson K.A. Chronic administration of selective adenosine A1 receptor agonist or antagonist in cerebral ischemia. // European Journal of Pharmacology. -1994. Vol.e 256, №2. - pp. 161-167.

95. Maas A.I., Stocchetti N., Bullock R. Moderate and severe traumatic brain injury in adults. // Lancet Neurology. 2008. - Vol. 7, №8. - pp. 728741.

96. Mahmood A., Lu D., Qu C., Goussev A., Chopp M. Human marrow stromal cell treatment provides long-lasting benefit after traumatic brain injury in rats. // Neurosurgery. 2005. - Vol. 57, №5. - pp. 1026-1031.

97. Mahmood A., Lu D., Chopp M. Intravenous administration of marrow stromal cells (MSCs) increases the expression of growth factors in rat brain after traumatic brain injury. // Journal of Neurotrauma. 2004. - Vol. 21, №1. - pp. 33-39.

98. Mahmood A., Lu D., Chopp M. Marrow stromal cell transplantation after traumatic brain injury promotes cellular proliferation within the brain. // Neurosurgery. 2004. - Vol. 55, №5. - pp. 1185-1193.

99. Mahmood A., Lu D., Wang L., Li Y., Lu M., Chopp M. Treatment of traumatic brain injury in female rats with intravenous administration of bone marrow stromal cells. // Neurosurgery. 2001. - Vol. 49, №5. - pp. 11961203; discussion 1203-1204.

100. Majumdar M.K., Thiede M.A., Mosca J.D., Moorman M., Gerson S.L. Phenotypic and functional comparison of cultures of marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) and stromal cells. // Journal of Cellular Physiology. 1998. - Vol. 176, №1. - pp. 57-66.

101. Mareschi K., Biasin E., Piacibello W., Aglietta M., Madon E., Fagioli F. Isolation of human mesenchymal stem cells: bone marrow versus umbilical cord blood. // Haematologica. 2001. - Vol. 86, №10. - pp. 10991100.

102. Mazzeo A.T., Beat A., Singh A., Bullock M.R. The role of mitochondrial transition pore, and its modulation, in traumatic brain injury and delayed neurodegeneration after TBI. // Experimental Neurology. -2009. Vol. 218, №2. - pp. 363-370.

103. Miyazono M., Nowell P.C., Finan J.L., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Long-term integration and neuronal differentiation of human embryonal carcinoma cells (NTera-2) transplanted into caudoputamen of nude mice. //

104. The Journal of Computational Neurology. 1996. - Vol. 376, №4. - pp. 111.

105. Morigi M., Benigni A., Remuzzi G. Imberti B. The regernerative potential of stem cells in acute renal failure. // Cell Transplantation. 2006. -№15.-Supplement 1. -pp.Slll-S117.

106. Moseley T.A., Zhu M., Hedrick M.H. Adipose-derived stem and progenitor cells as fillers in plastic and reconstructive surgery. // Plastic and Reconstructive Surgery. 2006. - №118. - Supplement 3. - pp. 121S-128S.

107. Mullen R.J., Buck C.R., Smith A.M. NeuN, a neuronal specific nuclear protein in vertebrates. // Development. 1992. — Vol. 116, №1. -pp.201-211.

108. Muraglia A., Cancedda R., Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model. // Journal of Cell Science. 2000. - №113 (Pt. 7). - pp. 1161-1166.

109. Nakagami H., Morishita R., Maeda K., Kikuchi Y., Ogihara T., Kaneda Y. Adipose tissue-derived stromal cells as a novel option for regenerative cell therapy. // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. -2006. Vol. 13, №2. — pp.77-81.

110. Nelson P.T., Kondziolka D., Wechsler L. Clonal human (hNT) neuron grafts for stroke therapy: neuropathology in a patient 27 months after implantation. // American Journal of Pathology. 2002. - Vol. 160, №4. -pp. 1201-1206.

111. Nieto-Sampedro M., Lewis E.R., Cotman C.W. Brain injury causes a time-dependent increase in neurotrophic activity at the lesion site. // Science. 1982. - Vol. 217, №4562. - pp. 860-861.

112. Nieto-Sampedro M., Whittemore S.R., Needels D.L., Larson J., Cotman C.W. The survival of brain transplants is enhanced by extracts from injured brain. // PNAS. 1984. - Vol. 81, №19. - pp. 6252-6254.

113. Nieuwkoop P.D. The «organization centre»: Segregation and pattern formation in morphogenetic field. // Acta Biotheoretica. — 1967. Vol. 17, №4.-pp. 178-194.

114. Odorico J.S., Kaufman D.S., Thomson J.A. Multilineage differentiation from human embryonic stem cell lines. // Stem Cells. 2001. -Vol. 19, №3. - pp. 193-204.

115. Park E., Bell J.D., Baker A.J. Traumatic brain injury: Can the consequences be stopped? // Canadian Medical Association Journal. 2008. -Vol. 178, №9.-pp. 1163-1170.

116. Park H.J., Lee P.H., Bang O.Y., Lee J., Ahn Y.H. Mesenchymal stem cells therapy exerts neuroprotection in a progressive animal model of

117. Parkinson's disease. // Journal-of Neurochemistry. 2008. — Vol. 107, №1. -pp. 141-151.

118. Paxinos G., Watson Ch. The rat brain in stereotaxic coordinates. // New York: Academic Press. 1998. - 474 p.

119. Perlow M.J., Freed W.J., Hoffer B.J., Seiger A., Olson L., Wyatt R.J. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system. // Science. 1979. — Vol. 204, №4393. - pp. 643-647.

120. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. // Science. -2004. Vol. 284, №5411. - pp. 143-147.

121. Poltavtseva R.A., Marey M.V., Aleksandrova M.A., Revishchin A.V., Korochkin L.I., Sukhikh G.T. Evaluation of progenitor cell cultures from human embryos for neurotransplantation. // Developmental Brain Research. -2002.-Vol. 134, №1-2. -pp. 149-154.

122. Postmantur R., Kampfl A., Siman R., Liu J., Zhao X., Clifton G.L., Hayes R.L. A calpain inhibitor attenuates cortical cytoskeletal protein loss after experimental traumatic brain injury in the rat. // Neuroscience. 1997. - Vol. 77, №3. - pp. 875-878.

123. Raghupathi R. Cell death mechanisms following traumatic brain injury. // Brain Pathology. 2004. - Vol. 14, №2. - pp. 215-222.

124. Reier P.J., Stokes B.T., Thompson F.J., Anderson D.K. Fetal cell grafts into resection and contusion/compression injuries of the rat and cat spinal cord. // Experimental Neurology. — 1992. — Vol. 115, №1. pp. 177188.

125. Reier P.J., Anderson D.K., Thompson F.J., Stokes B.T. Neural tissue transplantation and CNS trauma: anatomical and functional repair of the injured spinal cord. // Journal of Neurotrauma. 1992. - №9. - Supplement l.-pp. S223-248.

126. Rodriguez R., Menendez P. Mesenchymal stem cells and their use as cell replacement therapy and disease modeling tool. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. - №12(6B). - pp. 2552-2565.

127. Rolls A., Shechter R., Schwarz M. The bright side of the glial scar in CNS repair. //Neuroscience. 2009. - Vol. 10, №3. - pp. 235-241.

128. Ryder E.F., Snyder E.Y., Cepko C.L. Establishment and characterization of multipotent neural cell lines using retrovirus vector-mediated oncogene transfer. // Journal of Neurobiology. — 1990 Vol. 21, №2.-pp. 356-375.

129. Saatman K.E., Conteras P.C., Smith D.H. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) improves both neurological motor and cognitive outcome following experimental brain injury. // Experimental Neurology. — 1997. — Vol. 147, №2.-pp. 418-427.

130. Salomone J.P. Prehospital care / in Moore E.J., Feliciano D.V., Mattox K.L. Trauma // New Jork: McGraw-Hill, Medical Publications Division. 2004. - pp. 117-118. - ISBN 0-07-137069-2.

131. Scalea T.M. Does it matter how head injured patients are resuscitated? / in Valadka A.B., Andrews B.T. Neurotrauma: Evidence-based Answers to Common Questions // Thieme. pp. 3-4. - ISBN 3131307811.

132. Shin C.C., Fu L., Zhu L., Forman S.J., Shih C.C. Derivation of neuralstem cells from mesenchymal stem cells: evidence for a bipotential stem cellipopulation. // Stem Cells Development. 2008. - Vol. 17, №6. - pp. 11091121.

133. Silva W.A., Covas D.T., Panepucci R.A., Proto-Siqueira R., Siufi J.L., Zanette D.L., Santos A.R., Zago M.A. The profile of gene expression of human marrow mesenchymal stem cells. // Stem Cells. 2003. - Vol. 21, №6.-pp. 661-669.

134. Snyder E.Y. Immortalized neural stem cells: Insights into development Prospects for gene therapy and repair. // Proceedings of the Association of American Physicians. - 1995. - Vol. 107, №2. - pp. 195-204.

135. Snyder E.Y., Deitcher D.L., Walsh C., Arnold-Aldea S., Hartwieg E.A., Cepko C.L. Multipotent neural cell lines can engraft and participate in development of mouse cerebellum. // Cell. 1992. - Vol. 68, №1. - pp. 3351.

136. Sottile V. Bone marrow as a source of stem cells and germ cells? Perspectives for transplantation. // Cell and Tissue Research. 2007. - Vol. 328, №1.-pp. 1-5.

137. Stein D.G., Hoffman S.W. Concepts of CNS plasticity in the context of brain damage and repair. // The Journal of Head Trauma Rehabilitation. -2003.-Vol. 18,№4.-pp. 317-341.

138. Suzuki D.E., Pereira M.C.L., Janjoppi L., Okamoto O.K. Stem and progenitor cells from the central nervous system: basic aspects and clinical relevance. // Einstein. 2008. - Vol. 6, №1. - pp. 93-96.

139. Sykova E., Jendelova P. In vivo tracking of stem cells in brain and spinal cord injury. I I Program of Brain Research. 2007. — №161. - pp. 367383.

140. Sykova E., Jendelova P. Migration, fate and in vivo imaging of adult stem cells in the CNS. // Cell Death and Differentiation. 2007. - Vol. 14, №7.-pp. 1336-1342.

141. Taupin P., Gage F.H. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals. // Journal of Neuroscience Research. -2002. Vol. 69, №6. - pp. 745-749.

142. Tholpady S.S., Llull R., Ogle R.C., Rubin J.P., Futrell J.W., Katz A.J. Adipose tissue: stem cells and beyond. // Clinical Plastic Surgery. 2006. — Vol. 33, №1.-pp. 55-62.

143. Thompson W.G. Successful brain grafting. // New York Medical Journal. 1890. -№51. - pp. 701-702.

144. Tohill M., Mantovani C., Wiberg M., Terenghi G. Rat bone marrowmesenchymal stem cells express glial markers and stimulate nerveregeneration. // Neuroscience Letters. — 2004. — Vol. 362, №3. — pp. 200203.

145. Tomchuck S.L., Zwezdaryk K.J., Coffelt S.B., Waterman R.S., Danka E.S., Scandurro A.B. Toll-like receptors on human mesenchymal stem cells drive their migration and immunomodulating responces. // Stem Cells. -2007. Vol. 26, №1. - pp. 99-107.

146. Tondreau T., Lagneaux L., Dejeneffe M., Massy M., Mortier C., Delforge A., Bron D. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells already express specific neural proteins before any differentiation. // Differentiation. 2004. - Vol. 72, №7. - pp. 319-326.

147. Torres-Aleman I. Serum growth factors and neuroprotective surveillance: focus on IGF-1. // Molecular Neurobiology. 2000. - Vol. 21, №3. - pp. 153-160.

148. Tropel P., Platet N., Platel J.C., Noël D., Albrieux M., Benabid A.L., Berger F. Functional neuronal differentiation of bone marrow-derivedmesenchymal stem cells. // Stem Cells. 2006. - Vol. 24, №12. - pp. 28682876.

149. Trounson A. New perspectives in human stem cell therapeutic research. // BMC Medicine. 2009. - №7. - pp. 29-34.

150. Tuan R.S., Boland G., Tuli R. Adult mesenchymal stem cells and cell-based tissue engineering. // Arthritis Research and Therapy. 2002. — Vol. 5, №1. — pp. 32-45.

151. Valadka A.B. Injury to the cranium / in Moore E.J., Feliciano D.V., Mattox K.L. Trauma // New Jork: McGraw-Hill, Medical Publications Division. 2004. - pp. 385-406. - ISBN 0-07-137069-2.

152. Varon S., Hagg T., Manthorpe M. Nerve growth factor in CNS repair and regeneration. // Advances in Experimental Medicine and Biology. -1991. -№296. pp. 267-276.

153. Vorwerk C.K., Zurakowski D., McDermott L.M., Mawrin C., Dreyer E.B. Effects of axonal injury on ganglion cell survival and glutamate homeostasis. // Brain Research Bulletin. 2004. - Vol. 62, №6. - pp. 485490.

154. Wahlgren N.G., MacMahon D.G., De Keyser J. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute stroke. // Cerebrovascular Diseases. 1994. - Vol. 4, №3. -pp. 204-210.

155. Watt F.M., Lo Celso C., Silva-Vargas V. Epidermal stem cells: an update. // Current Opinion in Genetic Development. 2006. - Vol. 16, №5. -pp. 518-524.

156. Weimann J.M., Charlton C.A., Brazelton T.R., Hackman R.C., Blau H.M. Contribution of transplanted bone marrow cells to Purkinje neurons in human adult brains. // PNAS. 2003. - Vol. 100, №4. - pp. 2088-2093.

157. Wernig M., Benninger F., Schmandt T., Rade M., Tucker K.L., Biissow H., Beck H., Briistle O. Functional integration of embryonic stem cell-derived neurons in vivo. II Journal of Neuroscience. — 2004. — Vol. 24, №22.-pp. 5258-5268.

158. Woodbury D., Reynolds K., Black I.B. Adult bone marrow stromal stem cells express germline, ectodermal, endodermal, and mesodermal genes prior to neurogenesis. // Journal of Neuroscience Research. — 2002. Vol. 69, №6.-pp.908-917.

159. Woodbury D., Schwarz E.J., Prockop D.J., Black I.B. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. // Journal of Neuroscience Research. 2000. - Vol. 61, №4. - pp. 364-370.

160. Yilmaz G., Arumugam T.V., Stokes K.Y., Granger D.N. Role of T lymphocytes and interferon-gamma in ischemic stroke. // Circulation. -2006. Vol. 113, №17. - pp. 2105-2112.

161. Zhuravleva Z.N. The hippocampus and neurotransplantation. // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2005. - Vol. 35, №4. - pp. 343354.