Влияние тепловых волн на течение сердечно – сосудистых заболеваний у пациентов с различным уровнем сердечно – сосудистого риска, а также возможность поведенческой и медикаментозной коррекции негативного воздействия жары тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор наук Смирнова Мария Дмитриевна

• Смирнова Мария Дмитриевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Смирнова Мария Дмитриевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Основные понятия: тепловая волна, пороговая температура, тепловые заболевания

1.2. Влияние тепловых волн на заболеваемость и смертность населения (данные эпидемиологических исследований)

1.3. Механизмы терморегуляции человека во время жары

1.4. Особо уязвимые группы населения: факторы риска

1.5. Мероприятия по снижению смертности и профилактике ССО

в период аномальной жары

1.5.1. Саногенное поведение населения во время жары

1.5.2. Коррекция терапии

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Общая структура работы

2.2. Клинический материал

2.3. Методы обследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Регистрация ЭКГ

2.3.3. Биохимическое исследование крови

2.3.4 Объемная сфигмография

2.3.5. Оценка реологических свойств крови

2.3.6. Оценка уровня окислительного стресса

2.3.7. Шкала SCORE

2.3.8. Визуально-аналоговая шкала (ВАШ)

2.3.9. Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)

2.3.10. Тест Мориски-Грина

2.3.11. Оценочная клиническая шкала тревоги Шихана

2.3.12. Специально разработанные опросники для пациентов, подвергшихся воздействию жары

2.3.13. Разработка оригинальной регистрационной карты

2.4. Дизайн исследования

2.5. Статистический анализ материала

Глава 3. Предикторы развития осложнений во время аномальной жары 2010 г. у больных с различным сердечно-сосудистым риском по данным ретроспективных и наблюдательного когортного исследований

3.1. Непосредственное и отсроченное влияние аномальной жары и задымленности 2010 г. на течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, наблюдающихся в поликлиниках Западного административного округа г. Москвы (наблюдательное когортное исследование)

3.1.1. Дизайн исследования и клинико-демографическая характеристика больных

3.1.2. Динамика изучаемых показателей в группах, попавших

в зону аномальной жары, и в группах контроля

3.1.3 Сердечно-сосудистые осложнения в период аномальной

жары и после ее завершения

3.1.4. Предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений

в период аномальной жары

3.1.5. Факторы, определяющие влияние аномальной жары

на качество жизни

3.1.6. Влияние приема кардиопрепаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений в период аномальной жары

3.2. Ретроспективная оценка непосредственного и отсроченного воздействия аномальной жары лета 2010 г. на течение сердечно-сосудистых заболеваний. у больных, находившихся

под наблюдением в НДО НИИКК им. А. Л. Мясникова

3.2.1. Клинико-демографическая характеристика больных

и дизайн исследования

3.2.2. Осложнения в период аномальной жары

и осенью-зимой 2010 г. у пациентов НДО

3.2.3. Частота ССО и качество жизни больных ССЗ в период аномальной жары в зависимости от места пребывания больного

3.2.4. Частота ССО и качество жизни больных ССЗ в период аномальной жары в зависимости от пола, возраста и сопутствующих

заболеваний

3.2.5. Другие факторы, повлиявшие на ССО и качество жизни

в период аномальной жары

3.2.6. Частота ССО и качество жизни больных ССЗ в период аномальной жары в зависимости от получаемой терапии

3.3. Оценка непосредственного и отсроченного воздействия аномальной жары лета 2010 г. в ряде регионов Нижегородской области, оказавшихся в эпицентре пожаров, на заболеваемость

и смертность населения (ретроспективное исследование)

3.3.1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

и дизайн исследования

3.3.2. Заболеваемость и смертность за период 2010-2012 гг

3.3.3. Предикторы развития ССО в период аномальной жары

3.3.4. Предикторы ухудшения качества жизни в период

аномальной жары

3.4. Обсуждения результатов исследований, касающихся влияния аномальной жары 2010 г. на течение ССЗ

Глава 4. Влияние тепловых волн на течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с различным уровнем сердечно-сосудистого риска (проспективное исследование)

4.1. Влияние тепловых волн на течение артериальной гипертонии по материалам лета 2011 г

4.1.1. Клинико-демографическая характеристика больных, метеорологические условия и дизайн исследования

4.1.2. ССО и качество жизни во время тепловых волн

4.1.3. Динамика гемодинамических, электролитных

и психологических параметров в ходе наблюдения

4.1.4. Влияние тепловых волн на изучаемые параметры

в зависимости от места пребывания в этот период

4.1.5. Влияние тепловых волн на изучаемые параметры

в зависимости от пола

4.2. Влияние тепловых волн на течение заболевания, психологические, гемодинамические, электролитные, реологические

параметры и показатели окислительного стресса у больных с различным риском сердечно-сосудистых осложнений

по материалам лета 2012 г

4.2.1. Клинико-демографическая характеристика пациентов,

дизайн исследования и метеоусловия во время его проведения

4.2.2. ССО и качество жизни во время тепловой волны

4.2.3. Динамика гемодинамических, электролитных

и психологических параметров в ходе наблюдения

4.2.4. Влияние тепловых волн на больных с ИБС и без нее

4.2.5. Влияние тепловых волн на показатели окислительного

стресса у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

4.2.6. Влияние тепловых волн на реологические свойства крови

4.3. Обсуждение результатов проспективных исследований

Глава 5. Эффективность и безопасность фиксированных комбинаций лозартана с амлодипином или гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертонией во время волн жары

5.1. Клинико-демографическая характеристика больных, метеорологические условия и дизайн исследования

5.2. ССО и качество жизни во время тепловых волн

5.3. Гемодинамические эффекты терапии

5.4. Влияние терапии на состояние сосудистой стенки

5.5. Влияние терапии на метаболические процессы

5.6. Приверженность к терапии

5.7. Влияние терапии на качество жизни

5.8. Обсуждение результатов

Глава 6. Эффективность российских медико-санитарных рекомендаций по саногенному поведению в условиях аномальной жары на примере пациентов, обратившихся в НДО РКНПК в мае 2014 г

6.1. Клинико-демографическая характеристика больных, метеорологические условия и дизайн исследования

6.2. ССО и качество жизни во время тепловых волн

6.3. Обсуждение результатов

Глава 7. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Алгоритм мероприятий, направленных на профилактику осложнений во время тепловых волн

Список литературы

Приложения

Список сокращений

АГ Артериальная гипертония

АЖ Аномальная жара

АД Артериальное давление

АКК Антагонисты кальциевых каналов

АОС Антиоксидантная система

АСК Ацетилсалициловая кислота

АФК Активные формы кислорода

БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (АТ1)

БАБ Бета-адреноблокаторы

ВАШ Визуально-аналоговая шкала

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГК Гипертонический криз

ГХТ Гидрохлортиазид

ДАД Диастолическое АД

ДИ Доверительный интервал

ЖЕЛ Жизненная емкость легких

ИАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ЗАЖ Зона аномальной жары (2010 г.)

ЗАО Западный административный округ г. Москвы

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМТ Индекс массы тела

ККТж Комбинированная конечная точка (осложнения как сердечнососудистые, так и некардиальные)

Л+Ам Фиксированная комбинация лозартана с амлодипином

Л+ГХТ Фиксированная комбинация лозартана с ГХТ

МДА Малоновый диальдегид

НРС Нарушения ритма сердца

ОИМ Острый инфаркт миокарда

ОНМК Острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС Общий холестерин

ОЦК Объем циркулирующей крови

ОШ Отношение шансов (odds ratio)

ПОЛ Перекисное окисление липидов

РААС Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ПИКС Постинфарктный кардиосклероз

САД Систолическое АД

САС Симпатоадреналовая система

СД2 Сахарный диабет 2-го типа

СКАД Самоконтроль АД

СМП Скорая медицинская помощь

СОД Супероксиддисмутаза

СПВ Скорость распространения пульсовой волны

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

ССО Сердечно-сосудистые осложнения

ССОж Сердечно-сосудистые осложнения во время тепловой волны

ССОпж Сердечно-сосудистые осложнения в дни с температурой, соответствующей климатической норме («после жары»)

ТГ Триглицериды

ФК Функциональный класс

ХБП Хроническая болезнь почек

ХОБЛ Хроническая обструктивная болезнь легких

ХС-ЛВП Холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛНП Холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЦВБ Цереброваскулярная болезнь

NO Оксид азота

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние тепловых волн на течение сердечно – сосудистых заболеваний у пациентов с различным уровнем сердечно – сосудистого риска, а также возможность поведенческой и медикаментозной коррекции негативного воздействия жары»

Актуальность проблемы

Климатические модели предсказывают, что в результате потепления климата будет увеличиваться вероятность как отдельных дней с аномально высокими температурами, так и тепловых волн (heat wave) - нескольких последовательных аномально жарких дней [34]. Рост смертности, как общей, так и сердечнососудистой, во время тепловых волн подтвержден целым рядом зарубежных и отечественных эпидемиологических исследований [34, 50, 69, 130, 150, 190, 197, 241]. Говоря о смертности и заболеваемости, связанных с температурой, мы подразумеваем два взаимосвязанных понятия: заболевания, непосредственно связанные с жарой (тепловой и солнечный удары, тепловой обморок и т.п.), и ухудшение течения хронических заболеваний: сердечно-сосудистых, бронхо-легочных, онкологических и др. [38]. При этом основной вклад в дополнительную заболеваемость и смертность вносит вторая группа [123]. Именно эта сторона вопроса представляет наибольший интерес для кардиолога. Литературные данные подтверждают роль тепловых волн как фактора увеличения частоты госпитализаций с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и застойной сердечной недостаточностью [184]. Однако во время тепловой волны 2010 г. в Москве динамика госпитализаций больных с острым коронарным синдромом не зафиксирована [18, 54]. В то же время в июле-августе 2010 г. произошло увеличение почти в 2.5 раза числа вызовов скорой медицинской помощи (СМП) с диагнозами «острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)» и «гипотен-зия» [54]. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ассоциируется с увеличением риска смертности во время тепловых волн, наряду с психическими заболеваниями и возрастом старше 80 лет [37, 81, 119]. Особый интерес вызывает влияние кардиологических препаратов на адаптацию к аномально высокой температуре. Несмотря на актуальность проблемы, в доступной нам литературе мы нашли крайне мало материалов, касающихся этого вопроса. Одно из немногих исследований «случай - контроль» было проведено во Франции во

время аномальной жары 2003 г. сотрудниками Insitut de Veille Sanitaire, которое выявило тенденцию к увеличению риска смерти при назначении антидепрессантов. Влияние других групп препаратов оказалось статистически незначимым [152]. В другом исследовании, проведенном в тот же период, при одно-факторном анализе предиктором увеличения смертности, ассоциированной с жарой, показал себя прием нитратов, антиаритмиков, антиагрегантов и антикоагулянтов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА), психотропных препаратов [119]. Однако, по данным многофакторного анализа, только факт приема диуретиков показал себя независимым предиктором увеличения смертности во время жары, увеличивая ее риск на 25%. Обращает на себя внимание средний возраст участников исследования - 79 лет, что не позволяет переносить полученные результаты на всю популяцию больных ССЗ.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных влиянию тепловых волн на течение ССЗ, нельзя не отметить сугубо эпидемиологический характер подавляющего их числа. В доступной нам литературе есть только два проспективных исследования, проведенные в стенах НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова: в одном в течение одного года наблюдали больных стабильной ИБС [19], в другом - с сочетанием АГ и хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) [52]. При всей значимости этих исследований они охватывали ограниченный контингент больных и не затрагивали ряд патогенетических механизмов адаптации к жаре, представляющихся нам весьма важными: реологические свойства крови, состояние окислительного стресса, психологические параметры. Эти механизмы показали свою значимость в экспериментальных исследованиях на животных [78, 157, 191] и здоровых добровольцах [40], но не изучались в рамках проспективных исследований у больных ССЗ. Кроме того, существует настоятельная потребность в создании адаптированных для российской популяции рекомендаций с целью автоматизации и повышения эффективности процесса информирования пациентов о правильном (саногенном) поведении в условиях жары, поскольку существующие медико-

санитарные рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2010 г. сложны для восприятия, понимания и последующего самостоятельного использования пациентами.

Исходя из вышесказанного, актуальной научно-практической задачей является комплексное исследование механизмов воздействия тепловых волн на организм больных ССЗ с целью предотвращения их негативного влияния. Данное положение определило цель и задачи исследования. Цель исследования: изучение влияния тепловых волн на течение сердечно -сосудистых заболеваний у пациентов с различным уровнем сердечнососудистого риска, а также возможности поведенческой и медикаментозной коррекции негативного воздействия жары. Задачи исследования:

1. Провести ретроспективную оценку непосредственного и отсроченного влияния аномальной жары и задымленности лета 2010 г. на течение ССЗ (количество ССО, динамику артериального давления, биохимических показателей крови, состояние сосудистой стенки), качество жизни и психологический статус пациентов.

2. В ходе проспективного исследования оценить воздействие тепловых волн на частоту ССО, психологический статус и качество жизни больных с различным уровнем сердечно-сосудистого риска.

3. Оценить влияние тепловых волн на состояние гемодинамики и жесткость сосудов у больных с различным уровнем сердечно-сосудистого риска.

4. Оценить влияние тепловых волн на показатели липидного и углеводного обмена, электролитный баланс, состояние окислительного стресса и реологические свойства крови больных с различным уровнем сердечно-сосудистого риска.

5. Выявить предикторы увеличения риска ССО во время тепловых волн по результатам проспективного и ретроспективного исследований.

6. Оценить влияние различных групп кардиопрепаратов на течение ССЗ во время тепловых волн.

7. Адаптировать медико-санитарные рекомендации ВОЗ 2010 г. о правильном (саногенном) поведении в условиях жары для лиц с ССЗ и сравнить эффективность адаптированных и стандартных медико-санитарных рекомендаций.

Научная новизна исследования

Впервые проведено системное исследование влияния тепловых волн на течение сердечно-сосудистых заболеваний, как ретроспективное, так и проспективное.

По данным проспективного и ретроспективного исследований впервые показана роль сочетания ССЗ с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и недостаточного потребления жидкости как независимых предикторов развития ССО во время тепловых волн. Выявлено негативное влияние сочетания ССЗ с состояниями, ассоциирующимися с вегетативной дисфункцией, такими как цереброва-скулярная болезнь (ЦВБ), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и тревожные расстройства. Впервые проанализированы предикторы развития гипертонических кризов и нарушений ритма сердца (НРС) во время аномальной жары. В обоих случаях независимым предиктором развития осложнений была отмена получаемых ранее кардиопрепаратов. Кроме того, независимым предиктором гипертонических кризов были ОНМК в анамнезе, а НРС - ИБС.

Впервые была проведена комплексная оценка влияния тепловых волн на состояние окислительного стресса, реологических свойств крови, электролитный обмен, состояние сосудистой стенки, психологический статус и качество жизни больных ССЗ. Показано, что динамика этих процессов отличается у больных артериальной гипертонией (АГ) с ИБС (АГ + ИБС) и больных АГ без ИБС. Показано, что у больных АГ без ИБС при коротких тепловых волнах изменения гемодинамических, биохимических и электролитных параметров крови соответствуют адаптивным реакциям, описанным у здоровых людей. Однако у больных ИБС уже в этой ситуации появляются признаки напряжения адаптивных механизмов, что свидетельствует об их несовершенстве. Впервые просле-

жена связь ряда гемодинамических и электролитных параметров с развитием ССО во время тепловых волн. С большим риском ССО ассоциировались, с одной стороны, высокие исходные уровни АД и скорости пульсовой волны (СПВ), их рост во время аномальной жары, с другой - их избыточное снижение во время собственно тепловой волны. Кроме того, с риском ССО ассоциировалось увеличение концентрации натрия плазмы крови.

Впервые показан вклад динамики параметров окислительного стресса, в том числе активности супероксидисмутазы (СОД) и ряда реологических параметров крови, в риск развития ССО.

Впервые оценивалось влияние тепловых волн, как длительных, так и коротких, на качество жизни, оцениваемое по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Субъективно аномальную жару хуже переносили мужчины, больные ИБС, лица, проживающие в экологически неблагоприятных условиях и имеющие высшее образование.

Впервые показано позитивное влияние приема статинов больными ИБС и негативное - приема ацетилсалициловой кислоты больными низкого риска и приема диуретиков больными ИБС и пациентами старше 65 лет на риск развития ССО во время тепловых волн.

Впервые была изучена в рамках открытого рандомизированного проспективного исследования эффективность и безопасность двух комбинаций: лозартана с амлодипином и лозартана с гидрохлортиазидом (ГХТ). Обе использованные комбинации показали свою гипотензивную эффективность во время коротких тепловых волн, однако при приеме комбинации лозартана с ГХТ отмечалось субклиническое повышение уровня мочевины в крови, что может быть расценено как ранний признак дегидратации. Кроме того, комбинация лозартана с амлодипином давала более стабильный гипотензивный эффект и оказывала позитивное влияние на эластичность сосудов.

Разработаны и апробированы адаптированные для российской популяции рекомендации по саногенному поведению во время аномальной жары.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования были разработаны практические рекомендации для врачей амбулаторного звена, терапевтов и кардиологов по особенностям течения ССЗ и ведения больных во время тепловых волн с целью предупреждения сердечно-сосудистых осложнений и тепловых заболеваний. Были разработаны и апробированы в ходе рандомизированного проспективного исследования рекомендации по саногенному поведению во время тепловых волн для пациентов (адаптированные для российской популяции рекомендации ВОЗ). Адаптированные рекомендации могут быть рекомендованы к использованию в клинической практике для больных ССЗ и других лиц группы риска.

Были разработаны оригинальные регистрационные карты, предназначенные для проведения исследований воздействия тепловых волн на больных для решения как научных, так и практических задач.

Результаты представленной работы позволяют обеспечить врача: терапевта, кардиолога, невролога, врача общей практики - доступными методами профилактики осложнений во время тепловых волн с учетом социодемографических показателей, клинического и психологического статуса больного.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава РФ. По материалам диссертации подготовлены методические рекомендации для практических врачей «Медико-санитарные рекомендации по снижению негативного влияния аномальной жары на состояние здоровья больных сердечнососудистыми заболеваниями».

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Основные понятия: тепловая волна, пороговая температура, тепловые заболевания

Общепринятого определения понятия «аномальная жара» не существует, не существует и общепринятого термина для ее обозначения. В англоязычной литературе наиболее часто используется термин «heatwave», который на русский, как правило, переводится как «период экстремальной жары», «волна жары», «тепловая волна». В последнее время наиболее точным признан вариант «тепловая волна». Под «волной» понимается два и более дня с температурой выше критической для данного региона. Рост смертности уже со второго дня жары подтвержден в ряде исследований [83]. Волновой эффект определяется как относительный прирост смертности в каждый день с начала волны жары сверх основного эффекта, связанного с высокой температурой. В свою очередь, «основной эффект» или «температурная зависимость» интерпретируется как прирост смертности, соответствующий изменению температуры (Т) на каждый градус по Цельсию (°С) в течение всей предшествующей недели. Пороговые значения температуры c позиций здоровья - это те значения, выше (жара) или ниже (холод) которых увеличиваются показатели смертности или наблюдаются какие-либо другие изменения здоровья репрезентативных групп населения [38].

До сих пор не существует общепринятого подхода к вычислению такого порога, и в разных исследованиях используются различные методики. Их можно условно разделить на четыре большие группы:

1. Синоптические методы, основанные на

многолетних наблюдениях за погодой в данном регионе.

Так, например, в проекте EuroHEAT [95], осуществленном под руководством Европейского регионального бюро ВОЗ и при финансовой поддержке со стороны Генерального директората по здравоохранению и делам потребителей Европейской комиссии, аномальная жара определялась как период, в течение

которого регистрируемые максимальные и минимальные значения температуры воздуха по крайней мере на протяжении двух дней превышают 90 -й процентиль месячного распределения.

2. Эпидемиологические методы, основанные на выявленных взаимосвязях температуры и уровня смертности для каждой конкретной местности.

Города с разной возрастной структурой и социально-экономическим положением населения, возможно, имеют разные температурные пороги, даже если находятся в одной и той же климатической зоне. Эта гипотеза в настоящее время проверяется на основе анализа смертности городского населения различных европейских и африканских средиземноморских стран [38].

3. Индексы, учитывающие температуру и влажность, а также более сложные, принимающие во внимание инсоляцию, скорость и направление ветра, облачность, угол наклона солнца к зениту и многое другое.

Наиболее часто используется такой индекс, как эффективная (или кажущаяся) температура, или индекс теплового стресса (рис. 1.1.1). Этот индекс разработал Steadman (1979) [223] на основе изучения охлаждения кожи за счет испарения при различных сочетаниях температуры и влажности окружающего воздуха. Эффективная температура равняется фактической температуре воздуха, когда точка росы равна 14°С При более высоких точках росы кажущаяся температура превышает фактическую и является мерой повышенного физиологического теплового стресса и дискомфорта. Когда точка росы ниже 14°^ кажущаяся температура ниже фактической температуры воздуха и является мерой пониженного стресса и повышенного комфорта. На этом индексе основана система оповещения в некоторых странах, определены различные уровни опасности перегревания. Однако метеорологам влажность сложнее предсказать, чем температуру, что значительно снижает прогностическую ценность этого индекса.

льный ст

■ Сильны

грес

1

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Относительная влажность, %

Рисунок 1.1.1. Индекс теплового стресса с оценкой уровня (США).

4. Физиологические методы, основанные

на экспериментальных данных, полученных на искусственных моделях теплового стресса. К ним относится, например, уже упомянутый расчет эффективной температуры, разработанный на основе физиологических исследований процессов охлаждения кожных покровов за счет испарения [224].

Сравнивая методы, многие исследователи [69, 95, 174] склоняются к мнению, что чем более простой индекс используется, тем более высока точность предсказания. Простые методы основаны на пороговых величинах температуры воздуха (средней, максимальной или минимальной) или комбинации температуры воздуха и какой-либо меры влажности, иногда с учетом того, в течение какого времени сохраняется превышение этих пороговых величин. При простых методах легко производить расчеты и делать прогнозы, поэтому и точность прогнозов, основанных на простых индексах с использованием лишь одного или двух параметров, относительно высока, так как при увеличении числа вводимых переменных возрастает неопределенность. Кроме того, как населению в целом, так и работникам здравоохранения их легче понять, а следовательно, использовать, т.е. начать профилактические мероприятия.

По нашему мнению, точку в этом вопросе поставили Б. На]а1 и со-авт. (2010) [114]. Они сравнили эффективность всех четырех методов прогно-

зирования и убедительно доказали приоритет эпидемиологических методов, учитывающих температурно-зависимую смертность в каждом конкретном регионе.

Для населения, проживающего в определенной местности, установлена оптимальная температура воздуха, коррелирующая с минимальным уровнем смертности (по ежедневным или недельным показателям). По данным опубликованных в период с 1993 до 2003 г. исследований, повышение температуры воздуха на 1°C, начиная с определенного порога, вызывает рост смертности от всех причин в диапазоне от 0,7 до 3,6%. [68]. В Москве и ряде других городов центральной России минимальная смертность от всех естественных причин и ССЗ отмечалась при температурах воздуха 18-20°C [34].

Кроме оптимальных температур, как уже говорилось, существует еще температурный порог, за которым заболеваемость и смертность резко возрастают. Так, в Далласе, находящемся на широте среднеазиатских республик, он соответствует 39°C , а в Монреале, который по климату сходен с Московским регионом, смертность населения начинала возрастать при максимальной температуре (Тмакс) 29°C. Этот уровень был признан пороговым для территорий с умеренным климатом [34]. Аналогичные результаты получили Бойцов и соавт. [7]. По результатам многолетних наблюдений, смертность в Москве начинает расти при Тмакс = 29°С и более, сохраняющейся три и более дня, или при Тмакс = 28°С, сохраняющейся более четырех дней. Пороговый уровень Тср (среднесуточной) в Архангельске составляет 21°С [36], в Афинах -30°С, в Хельсинки - 23,6°С [95]. Если считать аномальными дни со среднесуточными температурами, выходящими за пределы интервала температур Тср. ± 2 стандартных отклонения, где Тср. - среднемесячная температура, а стандартное отклонение среднесуточных температур для каждого месяца вычислено за период 1961-1990 гг., то в Москве аномально жаркими в июне являются дни со среднесуточными температурами выше 20,2°C, в июле - выше 21,8°С, в августе - выше 20,1°С [34]. На основании

многолетних наблюдений волной жары для Москвы было предложено считать пять (!) или более последовательных дней со среднесуточной температурой выше 22,7°С [34]. Именно при такой продолжительности волны отмечался ощутимый прирост смертности населения. Однако при дальнейшем анализе данных, включавшем последующие годы и учитывающем потепление климата, был задан новый температурный порог - 23,4°С [35], на который мы и ориентировались в проспективной части нашего исследования. В 2012 г. был разработан проект новой системы раннего оповещения о наступлении жары. Градация опасности среднесуточной температуры и среднесуточной концентрации мелких (диаметром до 10 мкм) взвешенных частиц, или РМ10, определенная в соответствии с «Методическими рекомендациями по оценке качества воздуха и погодных условий с градацией степени опасности для населения на основе данных экологического мониторинга Москвы», представлена в табл. 1.1.1.

Таблица 1.1.1. Градация опасности среднесуточной температуры и среднесуточной концентрации РМ10, используемая для установления уровней опасности воздействия жары и загрязнения воздуха на здоровье населения

Градации опасности Среднесуточная температура, °С Фактические процентили распределения температуры, % Концентрация РМ10, мкг/м3 Фактические процентили распределения концентрации, %

Низкий (допустимый) До 21,9 95 До 61 90

Настораживающий От 21,9 до 24,2 95-98 От 61 до 69 90-94

Средний От 24,2 до 25,5 98-99 От 69 до 100 94-99

Высокий Свыше 25,5 Свыше 99 Свыше 100 -

Уровни опасности воздействия жары на здоровье населения на территории города Москвы устанавливаются Комиссией Правительства Москвы по предупреждению и ликвидации чрезвычайных ситуаций и обеспечению пожарной

безопасности по представлению Департаментом природопользования и охраны окружающей среды города Москвы соответствующего уведомления о достижении среднесуточной температурой и концентрацией РМ10 пороговых значений опасности.

Следующий вопрос - какую температуру лучше учитывать: максимальную, минимальную или среднесуточную? В крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных в разные годы и в разных странах, принимали в расчет все три параметра по отдельности или в комбинации [35, 114, 174, 247]. Однако в доступной нам литературе мы не нашли сравнительной оценки предсказательной ценности этих параметров. Как было сказано выше, в официальном документе правительства Москвы учитывается среднесуточная температура (^р) как имеющая, по-видимому, наибольшую предсказательную точность. Тепловые заболевания. К заболеваниям, связанным с жарой, или тепловым заболеваниям, относятся: тепловые отеки, появление сыпи на коже, тепловое утомление, тепловые судороги, тепловой обморок, тепловое истощение, тепловой и солнечный удары. Большинство тепловых заболеваний (за исключением сыпи на коже и тепловых судорог) являются проявлением неадекватности системы терморегуляции потребностям организма разной степени тяжести [39, 147].

Кроме того, эпидемиологические данные подтверждают роль тепловых волн как фактора роста смертности и госпитализаций в связи с декомпенсацией сердечно-сосудистых, бронхолегочных и психических заболеваний, вспышек кишечных инфекций и др. Формально не относясь к тепловым заболеваниям, эти случаи вносят существенный вклад в связанную с жарой заболеваемость и смертность. С другой стороны, после того, как прекратилось состояние перегрева организма, смерть от теплового удара может маскироваться под более привычные причины смерти, например ОИМ или ОНМК [140, 147, 170].

1.2. Влияние тепловых волн на заболеваемость и смертность населения (данные эпидемиологических исследований)

Первые публикации, посвященные влиянию жары на смертность населения, появились в Англии еще в 1976 г. [34]. Одно из первых серьезных исследований по оценке влияния тепловых волн на смертность населения было выполнено в Чикаго (США). Там в июле 1995 г. в результате пятидневной жары с температурой воздуха до 40°С число смертей увеличилось на 85%, а госпитализаций - на 11% по сравнению с аналогичным периодом в предшествующие годы. Тепловая волна привела не только к 514 случаям дополнительных смертей (12 на 100 000 населения), но и к 3300 дополнительным случаям госпитализации по экстренным причинам. Основными причинами летальности, по оценкам эпидемиологов, были ИБС, сахарный диабет, заболевания органов дыхания, несчастные случаи, самоубийства и убийства, а причинами госпитализации - ССЗ, заболевания органов дыхания, выделительной, нервной системы, эпилепсия [241]. Первое описание волны жары в Европе, ставшей причиной 2000 дополнительных случаев смерти, было сделано в Афинах в 1997 г. [34]. Однако до 2003 г., ознаменовавшегося самым жарким летом в Европе за предшествующие 500 лет, проблеме не уделялось должного внимания, и исследования носили единичный характер. В июле-августе 2003 г. на протяжении 11 дней были зарегистрированы аномально высокие температуры: в Великобритании - до 38,1°С, в Баварии - до 40,4°С, на севере Италии - до 40°С, в Австрии - до 52°С, во Франции - до 35°С. В Париже колебания среднемесячных температур, ранее находившиеся в пределах 8°С, выросли до 12°С. Министерства здравоохранения ряда европейских стран достаточно оперативно инициировали контроль над показателями смертности. Так, в Италии такое исследование началось уже 22 августа. В начале сентября были получены первые данные о показателях смертности в столицах 21 региона. Таким образом, была установлена связь между смертностью населения, температурой и влажностью воздуха. За июнь-август дополнительная смертность составила 3134 случая, причем в 92% случаев это были люди старше 75 лет [89]. Самый большой рост

смертности был отмечен в северной части Италии. Во Франции с 1 по 20 августа 2003 г., когда максимальная температура воздуха была выше 35°C, число дополнительных случаев смерти достигло 14 800 (рис. 1.2.1). Это на 60% больше, чем в этот же период времени в 2000-2002 г. [190]. В отдельные дни число дополнительных случаев смерти достигало 2200. В 70% случаев умирали люди старше 75 лет. В Англии смертность увеличилась на 17% (рис. 1.2.2) [130]. В Испании во время августовской жары в 2003 г. было зарегистрировано на 6000 случаев смертей больше, чем в обычные годы. Опубликованные в 2007 г. результаты исследований, выполненных в рамках проекта ВОЗ CANICULE, свидетельствуют о более 70 000 случаев смерти в период с июня по сентябрь 2003 г. [197]. В проведенных исследованиях было обнаружено большее воздействие высокой температуры атмосферного воздуха на увеличение смертности, чем на увеличение случаев госпитализации [130]. Полученные в этот период данные позволили оценить влияние различных факторов на тем-пературозависимую смертность, выявить группы риска, разработать стратегии защиты населения, о чем будет подробно рассказано ниже. После 2003 г. были разработаны и осуществлены несколько международных проектов, посвященных влиянию тепловых волн на здоровье населения.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Смирнова Мария Дмитриевна, 2018 год

АГ - - -

ПИКС = = -

ХСН Не оценивалось = -

СД2 - мало случаев мало случаев

ЦВБ - - -

Пол М - (КЖ) ? М - (КЖ)

Возраст = - -

Высшее образование Не оценивалось - (КЖ) - (КЖ)

Вес + + +

Место жительства (экологически неблагоприятное) =

Этаж = - -

«-» - предиктор осложнений и/или ухудшения качества жизни (КЖ);

«=» - не влиял;

«+» - протективный эффект;

М - мужской пол; КЖ - качество жизни.

Таблица 3.4.2. Влияние приема кардиопрепаратов различных групп на течение ССЗ во время аномальной жары по результатам двух ретроспективных и одного наблюдательного исследований

Группа препаратов ЗАО г. Москвы, 701 чел. Больные НДО, 188 чел. Нижегородская область, 779 чел.

Статины + = мало случаев

Бета-адреноблокаторы = + =

ИАПФ = + +

Антагонисты кальциевых каналов = + =

Диуретики - - =

(ИБС) (старше 65 лет)

Нитраты - - =

Ацетилсалициловая кислота - = =

«-» - предиктор осложнений и/или ухудшения качества жизни (КЖ);

«=» - не влиял;

«+» - протективный эффект.

Глава 4. Влияние тепловых волн на течение сердечнососудистых заболеваний у пациентов с различным уровнем сердечно-сосудистого риска (проспективное исследование)

Поскольку аномальную жару трудно предугадать, практически невозможно запланировать и провести исследование непосредственно в этот период. Подавляющее большинство исследований влияния волн аномальной жары носили ретроспективный характер, а значит, не были лишены всех ограничений, характерных для таких работ [78, 91, 103]. Другая группа исследований связана с искусственным моделированием теплового стресса, что позволяет изучить механизмы его влияния на организм [101, 139, 151]. Поскольку участие в них больных ССЗ является неэтичным, в доступной литературе нам удалось найти только одно подобное исследование с участием больных ИБС, датируемое 1976 г. [65]. Следовательно, главный вопрос - механизмы адаптации и дезадаптации к тепловому стрессу кардиологических больных, а не здоровых добровольцев -так и останется без ответа. Возможный путь решения этой проблемы - изучить влияние на больных ССЗ обычной, типичной для данной местности, «не аномальной» летней жары, т.е. коротких тепловых волн, случающихся практически ежегодно. Этот путь мы использовали в настоящем исследовании, целью которого было изучение влияния тепловых волн на состояние гемодинамики, электролитного обмена, окислительного стресса и качество жизни больных ССЗ.

4.1. Влияние тепловых волн на течение артериальной гипертонии по материалам лета 2011 г.

4.1.1. Клинико-демографическая характеристика больных, метеорологические условия и дизайн исследования

В исследование участвовали 61 пациент от 36 до 75 лет с контролируемой АГ умеренного или высокого/очень высокого риска ССО: 24 мужчины и 37 жен-

щин, средний возраст 61,7± 9,2 года. ИБС страдали 7 человек (11,5%); 4 человека курили (6,6%). Гипотензивная и гиполипидемическая терапия была подобрана до начала исследования и оставалась неизменной весь период наблюдения. 37 человек (60,7%) получали БАБ, 41 (67,2%) - ИАПФ/БРА, 21 (34,4%) - АКК, 3 (4,9%) - диуретики, 21 (34,4%) - ацетилсалициловую кислоту, 21 (34,4%) -статины, 30 (49,2%) - соли калия и магния. В исследование не включали больных с клинически значимыми НРС, сахарным диабетом, ХСН Ш-1У ФК по NYHA. Всем больным проводили комплексное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, ЭКГ, измерение офисного АД, биохимический анализ крови, определяли СКФ11, СПВ. Больным также предлагали для заполнения ряд опросников: «Госпитальная шкала депрессии и тревоги» (HADS) и «Визуально-аналоговая шкала оценки качества жизни» (ВАШ). Дизайн исследования. Было запланировано три визита:

• отбор пациентов в конце июня-начале июля 2011 г., до начала летней жары (исходно);

• 1-й визит, на пике жары;

• 2-й визит, заключительное обследование в сентябре-октябре 2011 г.

Метеорологические условия. Лето 2011 г. не было аномально жарким, однако были зафиксированы две тепловые волны, соответствующих критериям, разработанным для Московского региона [35]: 5 и более дней с Тер > 23,4°С с 27 июня по 2 июля с максимальной температурой 30°С и с 21 июля по 29 июля с максимальной температурой 34°С, а также 14-17 августа (http://meteomfo.ruJ (рис. 4.1.1). Отклонение от нормы составляло +4,2°С. 1-й визит проводился во время одной из этих волн. Подавляющую часть больных обследовали с 21 по 29.07.11.

1 - СКФ - по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration)

Текущие минимальная, средняя и максимальная температура воздуха представлены на графике сплошными линиями соответственно синего, зеленого и красного цвета. Нормальные значения показаны сплошными тонкими линиями. Абсолютные максимумы и минимумы для каждого дня обозначены точками соответственно красного и синего цвета.

Рисунок 4.1.1. Температура в Москве в июле 2011 г. (http://www.pogoda¡kl¡matш/|

4.1.2. ССО и качество жизни во время тепловых волн

Ни во время жары, ни после ее окончания у больных, участвующих в нашем исследовании, не было зарегистрировано ни одного серьезного ССО. Также не было значимой динамики показателей, характеризующих качество жизни и психологическое состояние больных, за исключением уровня тревоги, снизившегося к сентябрю (табл. 4.1.1). В исследование были включены пациенты моложе 75 лет, без клинически значимых нарушений ритма сердца, застойной сердечной недостаточности, т. е. тех состояний, которые затрудняют адаптацию к жаре. Кроме того, больные находились на подобранной эффективной гипотензивной терапии и под контролем врачей, что во многом нивелировало влияние климатических факторов.

4.1.3. Динамика гемодинамических, электролитных и психологических параметров в ходе наблюдения

Динамика изучаемых показателей за период наблюдения представлена в табл. 4.1.1. На пике жары было отмечено снижение ЧСС и, вопреки ожиданию, тенденция к повышению САД. Прослеживалась тенденция к снижению СПВ в этот период, не связанная с уменьшением АД, что может быть обусловлено снижением тонуса сосудистой стенки. В сентябре СПВ вернулась на прежний уровень, тогда как ЧСС по-прежнему оставалась ниже исходной.

Таблица 4.1.1. Динамика показателей гемодинамики, СКФ и качества жизни больных артериальной гипертонией (п = 61) во время тепловой волны и при сезонном похолодании (2011 г.)

Показатель Исходно 1-й визит (жара) А! (исходно— 1-й визит) Р: 2-й визит А2(исходно—2-й визит) Р2

ЧСС, уд/мин 67,6 ± 7,4 64,6 ± 5,2 -2,9 ± 9,0 0,01 64,0 ± 7,2 -3,4 ± 8,8 0,004

САД, мм рт. ст. 128,4 ± 15,3 135,0 ± 11,6 3,4 ± 14,7 0,08 123,9 ± 9,3 -4,1 ± 16,8 0,6

ДАД, мм рт. ст. 80,3 ± 7,6 79,3 ± 6,3 -1,0 ± 8,4 0,3 80,1 ± 5,8 -0,06 ± 7,8 0,4

СПВл, м/с 14,7 ± 2,7 14,1 ± 2,2 -0,65 ± 2,1 0,1 14,5 ± 2,2 -0,3 ± 1,2 0,2

СПВпр, м/с 14,8 ± 2,4 14,3 ± 2,2 -0,56 ± 1,6 0,09 14,6 ± 2,2 -0,5 ± 8,9 0,7

СКФ, мл/с 89,2 ± 33,1 85,7 ± 32,9 -3,5 ± 9,7 0,08 98,2 ± 38,2 8,9 ± 14,0 0,005

ВАШ, Баллы 68,5 ± 10,3 67,7 ± 12,9 -0,8 ± 12,9 0,7 71,6 ± 9,4 2,8 ± 12,2 0,08

тш-А, Баллы 7,2 ± 2,7 6,8 ± 2,6 -0,4 ± 2.7 0,2 6,4 ± 2,3 - 0,9 ± 3,1 0,03

шш-Б, Баллы 7,1 ± 2,6 7,1 ± 2,3 0,0 ± 2,3 0,9 6,9 ± 2,5 -0,3 ± 2,7 0,4

Выявленное снижение СКФ во время тепловой волны не является клинически значимым и носит адаптивный характер. С окончанием жаркого периода этот показатель не только нормализуется,но и становится выше, чем в начале исследования.

4.1.4. Влияние тепловых волн на изучаемые параметры в зависимости от места пребывания в этот период

Не выявлено достоверных отличий в динамике АД, ЧСС, СПВ, параметров психологического статуса у лиц, проживающих в городе или сельской местности, как на пике жары, так и после ее окончания (табл. 4.1.2). Динамика СКФ в городе и сельской местности носила разнонаправленный характер. В городе отмечалось уменьшение СКФ на пике жары(Дг -6,9±12,3), тогда как в сельской местности - ее увеличение (Д1 6,2±5,8) Различия носят статистически достоверный характер (р = 0,009).

Таблица 4.1.2. Динамика гемодинамических показателей, СПВ, СКФ, параметров психологического статуса у лиц, проживающих в городе и сельской мест-

ности во время тепловой волны и при сезонном похолодании

Показатель Группы Д исх-1 виз Р 1 Д исх-2 виз Р 2

СКФ, мл/с город, п=53 -6,9±12.3 0,009 -7,9±13,4 нд

село п=8 6,2±5,8 2,4±12,3

САД, мм рт. ст. город, п=53 -3,0±14,0 нд -4,5±15,8 нд

село п=8 -5,6±20,3 -1,9±23,2

ДАД, мм рт. ст. город, п=53 -0,7±8,2 нд 0.1±8,3 нд

село п=8 -3,7±9,2 -1,3±14,6

ЧСС, уд/мин город, п=53 -3,3 ±9,3 нд -4,5±8,9 нд

село -0,6 ±6,6 2,6±6,5

п=8

ВАШ, баллы город, п=53 -1,3 ±13,0 нд 2,4 ±12,7 нд

село п=8 2,5 ±12,8 15,0 ±9,2

СПВ л, м/с город, п=53 -0,1 ±1,6 нд 0,1±1,4 нд

село п=8 0,0±0,3 0,3±1,8

СПВпр, м/с город, п=53 -0,3±2,0 нд -0,1±1,8 нд

село п=8 0,2±0,8 0,6±2,3

ИАББ (тревожность), баллы город, п=53 -0,5 ± 2,7 нд -0,9±3,1 нд

село п=8 0,3 ±2,3 -0,9±3,8

ИАОБ (депрессия), баллы город, п=53 -0,1 ±2,7 нд 0,1±2,8 нд

село п=8 0,6 ±2,6 2,0 ±2,8

4.1.5. Влияние тепловых волн на изучаемые параметры в зависимости от пола

При сравнении рассматриваемых показателей у мужчин и женщин (табл. 4.1.3) выявлена разнонаправленная динамика качества жизни (ВАШ) в осенний период - улучшение у женщин (с 67,7 ±11,2 до 73,1 ±9,6 баллов, р = 0,0025) и некоторое (статистически незначимое) снижение у мужчин. Собственно, в период тепловой волны гендерных отличий не обнаружено.

Таблица 4.1.3. Динамика гемодинамических показателей, СПВ, СКФ, параметров психологического статуса у мужчин и женщин во время тепловой волны и

при сезонном похолодании.

Показатель Группы А исх-1 виз Р 1 А исх-2 виз Р 2

СКФ, мл/с муж п=24 -6,5 ±15,7 нд -6,5 ±12,4 нд

жен -3,5 ±9,7 -6,9 ±12.3

п=37

САД, мм рт. ст. муж п=24 -4,3±14.3 нд -4,09±14,0 нд

жен п=37 -2,8±15,8 -4,2±18,5

ДАД, мм рт. ст. муж п=24 0,4±9,0 нд 2,0±9,8 нд

жен п=37 2,0±7,4 -1,3±8,7

ЧСС, уд/мин муж п=24 -3,5 ±8,1 нд -4,15±7,6 нд

жен п=37 -2,6 ±9,6 -3,1±10,4

ВАШ, баллы муж п=24 -1,3 ±15,0 нд -1,8 ±13,7 0,02

жен п=37 -0,4 ±11,8 5,7 ±9,2

СПВ л, м/с муж п=24 -0,1 ±1,6 нд 0,1±1,4 нд

жен п=37 0,0±0,3 0,3±1,8

СПВпр, м/с муж п=24 -0,3±2,0 нд -0,1±1,8 нд

жен п=37 0,2±0,8 0,6±2,3

ИАББ (тревожность), баллы муж п=24 -0,2 ± 2,7 нд -0,2±3,1 нд

жен п=37 -0,5 ±2,3 -1,4±3,8

ИАОБ (допрос-сия), баллы муж п=24 0,0 ±2,9 нд 0,3±2,8 нд

жен п=37 0,1 ±2,6 -0,6 ±2,8

4.2. Влияние тепловых волн на течение заболевания, психологические, ге-модинамические, электролитные, реологические параметры и показатели окислительного стресса у больных с различным риском сердечнососудистых осложнений по материалам лета 2012 г.

4.2.1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, дизайн исследования и метеоусловия во время его проведения

Второе исследование, более крупное, как по количеству включенных больных, так и по спектру изучаемых параметров, было проведено нами летом следующего, 2012 г. В нем участвовали 123 человека. Дизайн этого исследования был аналогичен дизайну предыдущего: исходное обследование в мае, активный вызов больных во время тепловой волны и заключительное обследование в сентябре-октябре 2012 г. В исследовании принимали участие 50 мужчин и 73 женщины с умеренным (17,3%) и высоким/очень высоким (82,7%) риском ССО; 51 больной (41,4%) страдал ИБС. Средний возраст больных составлял

л

61,9 ± 9,9 года, ИМТ — 29,6 ± 5,6 кг/м . Артериальной гипертонией страдали 95,9% пациентов, различные клинически значимые нарушения ритма сердца (экстрасистолия, пароксизмальная или постоянная формы фибрилляции предсердий) были диагностированы у 42,2% больных. Доля больных с СД2 составила 9,7%. Таким образом, состав больных приближался к обычному контингенту, наблюдаемому в учреждениях первичного звена. Гипотензивная, антиан-гинальная, антиаритмическая и гиполипидемическая терапия была подобрана до начала исследования и оставалась неизменной весь период наблюдения (табл. 4.2.5).

Метеоусловия в период исследования. В мае 2012 г. среднемесячная температура составляла 15,1°С (отклонение от нормы +1,9°С). В период 1-го визита среднемесячная температура составляла 20,9°С в июле (отклонение от нормы +1,7°С) и 17,7°С в августе (отклонение от нормы +0,7°С). Число дней со среднесуточной температурой выше пороговой для московского региона, т. е.

более +23,4°С, было 8 в июле и 2 в августе. Были зафиксированы тепловые волны: с 8 по 12 июля и с 30 июля по 1 августа. Максимальная температура (32,5°С, отклонение от нормы +7,1°С) была зафиксирована 7 августа (рис. 4.2.1). Максимальная Тср = 24,9°С была 12.07.12. Таким образом, лето не было экстремально жарким, однако все же предоставило нам предмет для изучения.

По результатам анкетирования количество дней, проведенных в условиях жары, колебалось от 7 до 60 дней, среднее 11,7 ± 12,0 дня. Это объясняется выездом больных в другие регионы, в большинстве случаев с более жарким климатом.

Во время 2-го визита в сентябре 2012 г. среднемесячная температура составля-ла12,9°С при норме 11,3°С.

1 2 3 4 5 6 1 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 12 3 4 5 6 7 8 9 10 1: Текущие минимальная, средняя и максимальная температура воздуха представлены на графике сплошными линиями соответственно синего, зеленого и красного цвета. Нормальные значения показаны сплошными тонкими линиями. Абсолютные максимумы и минимумы для каждого дня обозначены жирными точками соответственно красного и синего цвета.

Рисунок 4.2.1. Температура в Москве в июле-августе 2012 г. fhttp://www.pogodaikHmatra/).

Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, ЭКГ, измерение офисного АД, биохимический анализ крови,

включая определение концентрации калия (К) и натрия (№), сфигмографию (определение СПВ), оценку уровня окислительного стресса и реологических свойств крови . Больным также предлагалЬ для заполнения ряд опросников:

• Оценочная клиническая шкала тревоги Шихана

• Визуально-аналоговая шкала (ВАШ)

• Опросник, специально разработанный нами для этого исследования

(Приложение 3).

Как конечные точки рассматривались ОИМ, ОНМК, госпитализации, вызовы СМП, дни нетрудоспособности, гипертонические кризы, внеплановые визиты к врачу. Также нами рассматривалась комбинированная конечная точка, аналогичная используемым в предыдущих исследованиях - количество нежелательных явлений в период жары (ССОж) и после ее окончания (ССОпж): ССО = (ОИМ + ОНМК + госпитализации + внеплановые визиты к врачу + гипертонические кризы + вызов СМП)/нед.

4.2.2. ССО и качество жизни во время тепловой волны

За весь период наблюдения у участников исследования не было ни одного острого инфаркта миокарда или ОНМК (табл. 4.2.1). Тем не менее 20,2% больных жаловались на «обострение или возникновение явлений сердечной недостаточности: одышки, отеков ног» во время жары, 26,6% - на сердцебиение и перебои в работе сердца, 16,5% - на гипертонические кризы. Количество осложнений: гипертонических кризов (р= 0,001), внеплановых визитов в поликлинику (р = 0,01), ССО (р = 0,009) - было больше во время тепловых волн, чем в период с температурой, соответствующей климатической норме.

Таблица 4.2.1. Количество осложнений в период жары и после ее окончания

Показатель Жара После жары Р

«Обострение ХСН» 20,2% 6,4% 0,005

«НРС» 26,6% 20% Нд

ОИМ 0 0 Нд

ОНМК 0 0 Нд

ССО 1,46 (0,51; 2,40) 1,04 (-0,1; 2,2) 0,009

Гипертонические кризы 0,46 (0,24; 0,67) 0,1 (0,03; 0,7) 0,001

Больные с гипертоническими криза-ми,% 17,2 5,7 0,004

Госпитализации (ССЗ) 0 0,03 (-0,01; 0,02) Нд

Госпитализации (другие причины) 0,19 (-0,19; 0,59) 0,55 (-0,07; 1,18) 0,07

Визиты в поликлинику внеплановые 0,4 (0,12; 0,71) 0,03 (-0,05; 0,08) 0,01

Дни нетрудоспособности 0,37 (-0,10; 0,87) 0,31 (-0,23; 0,85) Нд

Нд — статистически незначимо.

Доля пациентов, отмечавших субъективное ухудшение состояние здоровья в период жары, составила 46,3%. Таким образом, более половины пациентов хорошо адаптировались к жаре и не испытывали связанного с ней дискомфорта. Более того, отмечалось улучшение качества жизни, что нашло отражение в росте числа баллов по шкале ВАШ — с 62,0 до 66,2 (р = 0,01) (табл. 4.2.2) Отмечена небольшая отрицательная корреляция между возрастом и динамикой ВАШ (г = -0,202; р = 0,03). Взаимосвязи между возрастом и количеством осложнений выявлено не было. Возможно, это объясняется малой долей (10 человек) лиц старше 75 лет, самого уязвимого для теплового стресса возраста. Не выявлена также корреляция между ИМТ и количеством ССО во время жары. По данным анкетирования выявлена отрицательная корреляция между количеством выпиваемой в жару воды и ССОж (г = - 0,246; р = 0,04), в частности, гипертоническими кризами (г = -0,365; р = 0,001). Количество гипертонических кризов также слабо, но достоверно, коррелировало с исходным уровнем САД (г = 0,263; р = 0,01) и ДАД (г = 0,223; р = 0,02). При проведение пошагового регрессионного анализа независимым фактором, влияющим на частоту гипертонических кризов, показал себя только уровень потребляемой в жару воды (в = 0,283; р = 0,01). По данным многофакторного логистического анализа риск возникновения гипертонических кризов повышало наличие у больных СД 2-го типа (ОШ 11,2; 95% ДИ 1,09-114,8; р =0,03) и прием диуретиков (ОШ 12,1; 95% ДИ 1,38 - 106,5; р =0,03). Наличие ИБС не показало себя независимым предиктором ССОж.

Таблица 4.2.2. Динамика уровня тревоги и качества жизни во время тепловой волны и при сезонном похолодании

Показатель Исходно (май 2012) 1-й визит (жара) Р1 2-й визит (сентябрь 2012) Р2

ВАШ, баллы 62,0(59,1;69,0) 66,2(63,2;69,2) 0,01 65,4(63,3;69,6) 0,007

Шкала Шихана, баллы 62,1(56,2;68,1) 61,9(55,7;68,1) нд. 68,7(53,1;64,2) нд.

«Ухудшение во время жары» по данным анкетирования ассоциируется с более высоким уровнем тревожности на 2-м визите, когда и заполнялись анкеты, что подтверждает субъективный характер этого параметра (62,0(57,6;73,0) балла, против 48,0(45,1;57,5) баллов, р =0,005). Также (на уровне тенденции) этот параметр ассоциируется большим ССОпж (1,8±6,9 против 0,7±2,4, р=0,06) и большим количеством дней, проведенных в условиях жары(14,1±16,2 уб 9,3±3,8 дня, р = 0,06).

4.2.3 Динамика гемодинамических, электролитных и психологических параметров в ходе наблюдения

Динамика АД, ЧСС и СПВ представлена в табл. 4.2.3.

Таблица 4.2.3. Изменение гемодинамических и электролитных показателей у больных ССЗ во время тепловой волны и при сезонном похолодании_

Показатель Исходно (май 2012 г.) 1-й визит (жара) Л 2-й визит (сентябрь 2012 г.) Р2

САД, мм рт. ст. 136,0 (131,9; 148,6) 130,4 (127,0; 156,1) 0,004 131,9 (129,0; 137,4) 0,046

ДАД, мм рт. ст. 82,7 (80,5; 84,8) 79,9 (78,2; 85,1) 0,01 81,4 (79,7; 83,1) Нд

ЧСС, уд/мин 66,3 (64,6; 68,1) 64,7 (63,3; 64,3) 0,08 66,1 (64,3; 67,9) Нд

СПВ, м/с 14,6 (14,0; 15,8) 14,3 (13,7; 15,1) 0,05 14,4 (13,9; 15,6) Нд

Калий, ммоль/л 4,6 (4,5; 4,7) 4,5 (4,4; 4,6) < 0,1 4,5 (4,4; 4,6) Нд

Натрий, ммоль/л 142,6 (142,2; 143,0) 143,0 (142,6; 143,5) нд 143,4 (143,0; 143,9) 0,002

У больных ССЗ во время тепловой волны отмечается снижение САД (р = 0,004), ДАД (р = 0,04), СПВ(р = 0,05), тенденция к уменьшению ЧСС (р = 0,06). Изменения ДАД и СПВ сошли на нет после окончания тепловой волны, уровень САД продолжал быть ниже исходного (р < 0,05). Таким образом, изменения гемодинамических параметров соответствовали адаптивным реакциям, описанным у здоровых людей. С другой стороны, прослеживается умеренная отрицательная корреляция между ССОж и динамикой СПВ (г = -0,304; р = 0,0004), САД (г = -0,225; р = 0,009) и ДАД (г = -0,292; р = 0,001) во время жары.

У больных ССЗ, участвующих в исследовании, отмечалось достоверное увеличение концентрации натрия в плазме крови ко 2-му визиту (р = 0,002) (см. табл. 4.2.3). Концентрация натрия на 1 -м визите коррелировала с температурой воздуха в день взятия крови (г = 0,397; р = 0,000). Отмечалась тенденция к снижению концентрации калия в плазме крови во время жары. Эта реакция, так же как и снижение АД, соответствует адаптивным реакциям здоровых людей. В то же время повышение уровня натрия коррелирует с количеством ССОж и ССОпж, усугублением одышки («ХСН») и «НРС» (табл. 4.2.4).

Таблица 4.2.4. Корреляция динамики концентрации натрия плазмы на 2-м визите и количества осложнений во время и после жары (123 больных)

Пары г (по Спирмену) р

А исх-2 Натрий & ССОж 0,347 0,000045

А исх-2 Натрий & ССОпж 0,258 0,002858

А исх-2 Натрий & «ХСНж» 0,276 0,000395

А исх-2 Натрий & «ХСНпж» 0,248 0,001468

А исх-2 Натрий & «НРСж» 0,287 0,000209

А исх-2 Натрий & «НРСпж» 0,303 0,000089

По результатам многофакторного регрессионного анализа динамика концентрации натрия во время тепловой волны относительно исходного уровня является независимым от пола и наличия ИБС предиктором ССО в этот период (в = 0,276; р =0,04).

4.2.4. Влияние тепловых волн на больных с ИБС и без ИБС

Реакция на тепловые волны у больных с ИБС и без нее существенно отличалась. Как и следовало ожидать (табл. 4.2.5.), больные ИБС были старше, чаще получали терапию статинами и антиагрегантами. В то же время группы были сопоставимы по полу, уровню АД, доле больных СД2, АГ, НРС, курящих и не курящих, количеству дней, проведенных под влиянием жары. Больные обеих групп одинаково часто получали терапию ИАПФ, АКК, диуретиками во время тепловой волны. В ходе исследования терапия не менялась. Следует отметить, что цифры, приведенные в таблице, отражают истинную картину приема препаратов. Так, например, статины назначали на исходном визите 100% больных ИБС, реально же во время тепловой волны их продолжали принимать только 74,5% пациентов. «Лекарственные каникулы» больные объясняли тем, что «забыли взять на дачу», «не успели купить», «и так хорошее АД», «и так не едят жирного» и т.п.

Таблица 4.2.5. Клинико-демографическая характеристика больных с ИБС и без

ИБС, участвовавших в исследовании

Показатель ИБС Без ИБС Р

N=51 N=72

Возраст, лет 66,1 ±7,0 59,3 ±10, 0,000

Пол 24/27 26/46 нд

(мужчины/женщины)

СД2 7(13,7%) 5(6,8%) нд

Курение 12(23,6%) 13(17,6%) нд

АГ 49(93,2%) 69(96,1%) нд.

НРС 22(43,2%) 32(43,1%) нд.

Дни в жаре 8,0(6,6 9,3) 8,0(9,0 18,1) нд

Принимаемые в жару

препараты:

БАБ 36(70,6%) 37(54,4%) 0,08

ИАПФ/БРА 19(63,3%) 22(71%) нд.

Диуретики 13(25,4%) 16(26,6%) нд.

АКК 19(37,3%) 24(35,3%) нд.

Антиагреганты 47(92,2%) 20(23,9%) 0,004

Статины 38(74,5%) 35(52,2%) 0,02

У больных ИБС отсутствовала динамика САД, ДАД и ЧСС, а также качества жизни, однако отмечалось повышение концентрации натрия во время тепловой волны на 0,6 ммоль/л (р = 0,04) и на 2-м визите — на 1,0 ммоль/л от исходного. Только у больных ИБС прослеживалась тесная положительная корреляция между приростом концентрации натрия в летний период и обострением ХСН в жару (г = 0,453, р = 0,000). У больных без ИБС эта связь статистически незначима. Также только у больных ИБС динамика качества жизни, выраженная в баллах по ВАШ, отрицательно коррелировала с количеством дней, проведенных пол воздействием жары (г = - 0,311; р = 0,045). Эти факты свидетельствуют о большей чувствительности больных ИБС к воздействию жары.

Рисунок 4.2.2. Динамика АД, качества жизни и концентрации натрия в плазме во время тепловой волны. * р<0,05 ** р<0,01 от исходных величин.

4.2.5. Влияние тепловых волн на показатели окислительного стресса у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Состояние окислительного стресса у больных, участвовавших в нашем исследовании, отражено в табл. 4.2.6.

Таблица 4.2.6. Изменение параметров окислительного стресса у обследуемых пациентов во время тепловой волны и при сезонном похолодании

Показатель Исходно, май 2012 г. 1 -й визит (жараХ Июль-август 2012 г. Р0-1 2-й визит, сентябрь 2012 г. Р0-2 Л-2

Окисленные ЛНП, ЕД/л 75,9 (71,2; 80,5) 79,8 (74,5; 85,1) < 0,1 69,1 (64,6; 73,6) 0,01 0,0001

МДА, мкмоль/л 4,3 (1,7; 7,0) 4,8 (2,2; 7,5) 0,0001 4,7 (2,1; 7,3) 0,0001 Нд

СОД, ЕД/г НЬ 938 (844; 976) 901 (826; 976) нд 1061 (985; 1138) 0,04 0,004

МДА/СОД 3,2 (2,5; 4,6) 4,0 (3,0; 4,7) 0,02 3,6 (3,2; 4,0) Нд 0,003

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, МДА - малоновый диальдегид; СОД - супероксиддисму-таза; нд - статистически не значимо.

Во время тепловой волны у обследуемых пациентов возрос уровень продуктов свободнорадикального окисления в плазме крови: окЛПНП и особенно МДА, тогда как активность антиоксидантного фермента - эритроцитарной суперок-сиддисмутазы (СОД) практически не изменилась. В период осеннего понижения температуры было отмечено достоверное снижение уровня окЛПНП, тогда как содержание МДА оставалось повышенным, причем в это же время у обследуемых пациентов достоверно увеличилась активность СОД в эритроцитах. Отношение МДА/СОД, характеризующее «окислительный потенциал» крови, достоверно возрастало в период летней жары и снижалось до исходных значений в период осеннего понижения температуры. Таким образом, в период летнего увеличения температуры опасность возникновения окислительного стресса у пациентов с ССЗ возрастает, но снижается с сезонным уменьшением температуры. Как у больных ИБС, так и у пациентов без ИБС динамика отношения МДА/СОД была однонаправленной. Однако если у больных ИБС эта динамика была достоверной, то у больных без ИБС изменения были статистически незначимы (рис. 4.2.3).

Рисунок 4.2.3. Динамика соотношения МДА/СОД во время тепловой волны относительно исходного.

Для оценки клинического значения смещения МДА/СОД мы поделили пациентов на две группы. В одну входили те, у кого это соотношение смещалось в сторону активации прооксидантной системы - увеличивалось, во вторую - те, у кого оно смещалось в сторону антиоксидантной системы - уменьшалось (табл. 4.2.7). У 65% пациентов, вне зависимости от пола, возраста, характера основного заболевания и длительности пребывания под влиянием высоких температур, это соотношение в жару росло. Доля больных, у которых антиокси-дантные процессы активизировались уже на 1-м визите, составила всего 28%. Пациенты с более быстрым «включением» антиоксидантной системы клинически лучше переносили жару: у них реже возникали НРС, реже возникали или усугублялись явления ХСН, в меньшей степени снижался уровень ДАД. Уровень натрия на пике жары у них повышался в большей степени, чем у больных с преобладанием прооксидантных процессов. Таким образом, мы можем предполагать ассоциацию высокой активности антиоксидантной системы с лучшей адаптацией больных ССЗ к жаре. Об этом свидетельствует и умеренная отрицательная корреляция числа ССО в жару и динамики СОД (r = -0,264; р = 0,047). По данным многофакторного пошагового регрессионного анализа динамика СОД является независимым от возраста, пола, наличия ИБС, АГ, СД2, динамики САД, СПВ, натрия отрицательным предиктором развития ССОж (в = 0,370, р =0,02).

Таблица 4.2.7. Сравнительная характеристика пациентов со смещением соотношения МДА/СОД в сторону увеличения или уменьшения

Показатель Уменьшение МДА/СОД (n = 26) Увеличение МДА/СОД (n = 59) P

Возраст 61,5 (56,5;65,0) 63,0 (60,4;65,1) нд.

Пол (м/ж), % 46,4/53,6 35,8/64,2 нд.

ИБС, % 32,1% 38,8% нд.

Кол-во дней под 8,0 8,0 нд.

воздействием жары (5,1;18,8) (6,9;12,8)

«ХСН» в жару 4 (15,4%) 13 (22,4%) 0,048

«НРС» в жару 7 (26,9%) 22 (37,3%) 0,06

Натрий, Аисх-ж, ммоль/л М;Ме(-%95ДИ; 95ДИ) 1,2 1,0 (0,0; 2,6) 0,8 1,0 (0,2; 1,3) 0,045

САД, АИсх-2виз, мм рт. ст. 0,0(-6,5; 4,2) -3,5(-10,4; -0,8) нд.

ДАД,АИсх-2виз, мм рт. ст. 0,0 (-1,7; 5,7) 0,0 (-6,0; -0,01) 0,05

СПВ, Аисх-2виз, м/с -0,2 (-1,2; 0,4) 0,0 (-0,6; 0,2) нд.

МДА — малоновый диальдегид; СОД — супероксиддисмутаза.

Интересно, что у больных без ИБС, у которых развивался окислительный стресс, отмечалось нарастание тревоги по шкале Шихана (А - 0,8± 15,1 балла), тогда так у больных с более активной антиоксидантной системой, напротив, уровень тревоги снижался (А - 9,8± 18,1 балла) -р м/у группами <0,05. В этой подгруппе также было больше гипертонических кризов во время тепловой волны (рис. 4.2.4).

1 -1 Код МДА/СОДж

6

5

4

3

2

0

Рисунок 4.2.4. Количество гипертонических кризов в жару у больных без ИБС в зависимости от смещения соотношения МДА/СОД в сторону увеличения (код МДА/СОД = 1) или уменьшения(код МДА/СОД = - 1).

В этой группе динамика МДА/СОД в жару обратно коррелирует с фактом приема БАБ (г = - 0,27 , р = 0,04), а уровень МДА и окЛНП - прямо с ЧСС (г= 0,22 и г = 0,21 соответственно, р<0,05), что косвенно свидетельствует о роли гиперактивации симпатоадреналовой системы в развитии окислительного

стресса. У больных ИБС прослеживается, напротив, прямая корреляция динамики МДА/СОД с приемом бета-блокаторов (г = 0,35 , р = 0,04).

4.2.6. Влияние тепловых волн на реологические свойства крови

В ходе нашего исследования реологические свойства крови удалось оценить у 19 больных АГ 1-3-й степени и 10 больных АГ в сочетании с ИБС (ИБС + АГ). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности пребывания в условиях жары и получали сопоставимую терапию. Мы изучали следующие реологические показатели крови:

• гематокрит (Ш);

• п1 — вязкость крови при высоких скоростях сдвига (128,5 с-1), характеризую-

щую текучесть крови в артериях;

• — вязкость крови при низких скоростях сдвига (0,95 с-1), определяющую поведение крови в микроциркуляторном и венозном русле;

• П2/П1 — отношение, характеризующее устойчивость эритроцитарных агрега-

тов в сдвиговом потоке;

• Пр1 — вязкость плазмы, являющуюся одной из детерминант перфузии микро-

сосудов.

Результаты представлены в табл. 4.2.8. и на рис. 4.2.5.

Рисунок 4.2.5. Динамика реологических параметров крови на пике жары.

В группе АГ во время тепловой волны вязкость крови снижалась по всем изучаемым параметрам. Статистически значимо уменьшалась вязкость плазмы, вязкость крови в венах и капиллярах и устойчивость эритроцитарных агрегатов. Эти изменения соответствовали процессам, происходящим в организме здоровых добровольцев. У больных АГ+ИБС адаптивного снижения вязкости крови не произошло, т. е. адаптация к жаре была несовершенна. Более того, динамика гематокрита и показателя п у больных АГ и АГ+ИБС носила разнонаправленный характер. Логично предположить, что при большей интенсивности теплового стресса у больных АГ+ИБС вязкость крови будет увеличиваться.

Таблица 4.2.8. Динамика параметров вязкости крови у больных ССЗ во время тепловой волны и при сезонном похолодании

Показатель Группа Исходно 1-й визит (жара) А исх-1 виз Р1 2-й визит сентябрь 2012 г. А исх-2 виз Р2

Гематокрит АГ+ ИБС, (п = 10) 46,0 (43,8; 48,5)а 47,11 (43,1; 0,55 (0,7; -1,1) Нд 48,3 (44,6; 50,8) 0,65 (0,05; 1,5) Нд

50,2)

АГ, (п = 19) 48,15 (46,0; 52,4) 48,10 (45,0; 52,0) -0,50 (3,7; 0,8/ Нд 47,75 (46,0; 50,80) 0,80 (2,9; 3,0) Нд

П1, с-1 АГ + ИБС (п = 10) 4,7 (4,6; 4,9) 4,74 (4,45; 5,20) 0,16 (0,18; 0,35)- Нд 4,80 (4,65; 5,31) 0,09 (0,17; -0,17) Нд

п II А 1 Г 9) 5,12 (4,45; 5,26) 5,11 (4,5; 5,49) -0,15 (0,54; -0,11) Нд 4,98 (4,72;5,28) 0,07 (0,33; -0,33) Нд

П2, с-1 АГ + ИБС (п = 10) 23,41 (21,27; 22,41) 22,31 (20,03; 25,21) -0,48 (2,76; -1,80) Нд 25,14 (23,89; 28,73) -0,2 (0,8; 0,0) Нд

п I А 1 Г 9) 27,34 (20,17; 30,59) 25,41 (21;41; 29,83) -1,38 (5,25; 0,0) 0,02 27,62 (23,34; 30,11) -0,4 (0,07; 0,72) Нд

П2/П1 АГ + ИБС (п = 10) 4,95 (4,55; 5,15) 4,67 (4,38; 5,14) -0,2 (0,5; 0,1) Нд 5,23 (4,90; 5,67) 0,2 (-0,1; 0,7) Нд

п I А 1 Г 9) 5,24 (4,59; 5,65) 4,92 (4,54; 5,48) -0,4 (0,8; 0,0) 0,02 5,51 (5,07; 5,86) 0,5 (0,1; 1,2) 0,004

%> с-1 АГ + ИБС (п = 10) 1,56 (1,54; 1,60) 1,54 (1,49; 1,64) -0,04 (0,09; 0,04)в Нд 1,53 (1,45; 1,61) 0,01 (0,12; 0,04)* Нд

п I А 1 Г 9) 1,56 (1,50; 1,66) 1,53 (1,48; 1,60) -0,08 (0,13; -0,05) 0,005 1,49 (1,46; 1,59) -0,09 (0,2; -0,01) 0,003

а р < 0,05 между больными с наличием и отсутствием ИБС; б р = 0,08 между больными с наличием и отсутствием ИБС; в р=0,06 между больными с наличием и отсутствием ИБС.

Выявлены корреляции между исходным уровнем агрегации эритроцитов и вязкости плазмы и количеством ССО в жару у наших пациентов (табл. 4.2.9).

Таблица 4.2.9. Зависимость числа ССО в жару от реологических свойств

крови (29 человек)

Пары Я Р

ССОж & п 2/ П 1 исх 0,339 0,04

ССОж & п р1 исх 0,453 0,005

4.3 Обсуждение результатов проспективных исследований

В исследование были включены пациенты без клинически значимых нарушений ритма сердца, застойной сердечной недостаточности, т. е. тех состояний, которые затрудняют адаптацию к жаре. Кроме того, больные находились на подобранной эффективной терапии и под контролем врачей, что во многом нивелировало влияние климатических факторов. За весь период наблюдения у участников исследования не было ни одного острого инфаркта миокарда или ОНМК. Тем не менее, 46,3% больных (по данным 2012 г.) жаловались на ухудшение самочувствия во время тепловых волн. У 16,5% развивались гипертонические кризы. Количество ССОж даже у этих, достаточно стабильных больных во время коротких тепловых волн было в 4,5 раза выше, чем в дни с температурой, соответствующей климатической норме. Основными жалобами, как и во время аномальной жары 2010 г., были гипертонические кризы, появление или усиление сердцебиений и перебоев в работе сердца (26,6%), появление или усиление одышки (20,2%).

Независимыми предикторами развития ССО, в частности гипертонических кризов, во время коротких тепловых волн показали себя прием диуретиков и недостаточное потребление жидкости, т.е. два фактора, способствующих обезвоживанию организма. Независимым предиктором развития гипертонических кризов было также наличие СД2. Пожилой возраст ассоциировался только с худшим качеством жизни во время тепловых волн. Гемодинамические параметры

При анализе в целом по группе летом 2012 г. изменения гемодинамических параметров соответствовали адаптивным реакциям, описанным у здоровых людей. Снижение АД и СПВ связывают с улучшением эндотелиальной функции сосудов, обусловленной активацией КО-синтетазы под воздействием термической стимуляции [164]. При понижении температуры воздуха все эти отклонения быстро выравниваются, чем обеспечивается относительное постоянство внутренней среды и нормальная работоспособность. Сохранение более низкого уровня АД в сентябре, бесспорно, является положительным моментом для

больных АГ, которые составляли 95,9% всей группы. Однако здесь мы сталкиваемся с кажущимся противоречием. С одной стороны, более высокий уровень АД в начале исследования ассоциируется с большим числом гипертонических кризов во время тепловой волны. С другой стороны, прослеживается умеренная отрицательная корреляция между ССОж и динамикой СПВ (г = -0,3; р = 0,0004), САД (г = -0,2; р = 0,009) и ДАД (г = -0,3; р = 0,001) во время тепловой волны. Здесь следует напомнить, что у включенных в исследование больных уже были достигнуты целевые значения АД до включения в исследование, т. е. именно избыточное снижение АД и СПВ во время тепловой волны ассоциируется с большей вероятностью ССОж, в том числе гипертонических кризов. Механизм их развития на фоне гипотонии можно объяснить, если вспомнить результаты модельного эксперимента, подробно описанные в главе 1.3, а именно, выявление увеличения констрикторной активности резистивных микрососудов кожи на различные стимулы [48]. Один из возможных механизмов этого явления - избыточное укорочение гладкомышечных клеток в ответ на излишне низкий исходный их тонус [8].

У больных ИБС снижения АД во время тепловых волн не происходило, что может свидетельствовать о несовершенстве адаптивных механизмов, в частности, периферической вазодилатации, которая является одним из ведущих механизмов теплоотдачи. Также как проявление дезадаптации можно расценить тенденцию к повышению САД во время более продолжительной и интенсивной тепловой волны 2011 г.

Показатели динамики АД и СПВ не являлись независимыми предикторами ССОж и теряли свое прогностическое значение в моделях, учитывающих возраст, пол, наличие ИБС, СД2, получаемую терапию и прочие факторы. Электролитный баланс и СКФ

Летом 2011 г. во время тепловой волны выявлено клинически не значимое снижение СКФ, носящее адаптивный характер. С окончанием жаркого периода этот показатель не только нормализуется и становится выше, чем в начале исследования. Заслуживает внимания тот факт, что достоверное снижение СКФ

наблюдалось только у тех больных, кто находился в период тепловой волны в городе. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что в мегаполисах влияние жары и загрязненного атмосферного воздуха на показатели смертности и заболеваемости более выражено, чем в малых городах или в сельской местности. Это связано с формированием «островов тепла» [103]. В свете этих фактов становится понятным снижение СКФ только у лиц, проживающих в городе. Повышение температуры в 2011 г. не носило экстремальный характер, и в условиях сельской местности, по всей видимости, не потребовало включения такого компенсаторного механизма, как снижение СКФ. Электролитный баланс в этом исследовании не оценивался, так как половина участников дополнительно принимала соли калия и магния. У больных, участвующих в исследовании 2012 г., в отличие от 2011 г., СКФ значимо не изменялась, что, по всей видимости, было связано с меньшей интенсивностью и длительностью теплового воздействия.

У больных ССЗ, участвующих в исследовании 2012 г., отмечалось увеличение концентрации натрия в плазме крови, статистически значимое у больных ИБС. Концентрация натрия во время тепловой волны коррелировала с температурой воздуха в день взятия крови (г = 0,4; р = 0,000). Отмечалась тенденция к снижению концентрации калия в плазме крови во время тепловой волны. Эта реакция, так же как и снижение АД, соответствует адаптивным реакциям здоровых людей. Однако динамика концентрации натрия, присущая нормальной адаптивной реакции, не всегда «выгодна» больным ССЗ. С одной стороны, как было сказано, благодаря ней поддерживается постоянство водного баланса организма. С другой - активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) может вести к нарастанию явлений сердечной недостаточности, что и отмечалось у части наших пациентов. Кроме того, в литературе есть данные об ассоциации гипернатриемии с увеличением риска тромбозов [109]. Это объясняет корреляцию, казалось бы, «адаптивного» повышения уровня натрия с количеством ССОж и ССОпж, усугублением ХСН и возникновением НРС. По результатам многофакторного регрессионного анализа, динамика концентрации натрия во

время тепловой волны относительно исходного уровня является независимым от пола и наличия ИБС предиктором ССО в этот период.

Окислительный стресс

В период летнего увеличения температуры возрастает опасность возникновения окислительного стресса, что наиболее актуально для больных ИБС. Причем независимым отрицательным предиктором развития ССО во время коротких тепловых волн показала себя активность антиокислительного фермента СОД. Пациенты с более быстрым «включением» антиоксидантной системы клинически лучше переносили жару. Таким образом, мы можем предполагать ассоциацию высокой активности антиоксидантной системы с лучшей адаптацией больных ССЗ к тепловым волнам. В группе больных без ИБС получены данные, косвенно свидетельствующие о роли гиперактивации симпатоадреналовой системы в развитии окислительного стресса. Реологические свойства крови

Эпидемиологические исследования показали связь нарушения реологических свойств крови с атеросклерозом и атеротромбозом, ИБС, нарушениями мозгового кровообращения. Существует гипотеза, что изменение реологических свойств крови - один из патогенетических механизмов развития осложнений при тепловом стрессе, таком, как летняя жара. Однако в доступной нам литературе мы нашли крайне мало работ, посвященных состоянию вязкости крови во время теплового стресса, а имеющиеся данные крайне противоречивы. В нашем исследовании в группе АГ во время тепловой волны вязкость крови снижалась по всем изучаемым параметрам. Эти изменения соответствовали процессам, происходящим в организме здоровых добровольцев, о чем подробно было рассказано в главе 1.3. Снижение вязкости крови, очевидно, носит компенсаторный характер, облегчая циркуляцию крови на уровне микроциркуля-торного русла. У больных с АГ+ИБС адаптивного снижения вязкости крови не произошло, т. е. адаптация к жаре была несовершенна. Более того, динамика гематокрита и показателя п у больных АГ и АГ+ИБС носила разнонаправленный характер. Логично предположить, что при большей интенсивности и про-

должительности теплового стресса у больных АГ+ИБС вязкость крови будет увеличиваться.

Возникновение ССО в период аномальной жары, возможно, связано с увеличением вязкости крови у лиц с неадекватной адаптацией. Подтверждением этой гипотезы служит наличие корреляции между исходным уровнем агрегации эритроцитов и вязкости плазмы и количеством ССОж у наших пациентов. Механизм снижения вязкости крови под влиянием теплового стресса на сегодняшний день изучен мало. Вязкость крови определяется сочетанием нескольких параметров (рис. 4.3.1): гематокрита, вязкости плазмы, агрегации эритроцитов и их способности деформации [28].

Рисунок 4.3.1. Физиологическая адаптация к жаре (реология крови).

Вязкость плазмы определяется содержанием в ней глобулинов, прежде всего фибриногена. Известно, что удаление фибриногена снижает вязкость плазмы на 20%. Можно предположить, что во время тепловой волны количество глобулинов снижается. Это могло бы объяснить уменьшение вязкости плазмы, одна-

ко в доступной нам литературе мы не обнаружили никаких данных, касающихся этого вопроса. В уже упоминаемом нами модельном эксперименте [47] выявлено снижение вязкости плазмы у его участников вплоть до 27 дня, когда, напротив, вязкость стала превышать исходную, что можно расценить как истощение адаптационных ресурсов организма.

Обратимая агрегация эритроцитов необходима для нормального кислородного питания тканей и удаления из них продуктов метаболизма. Однако избыточная агрегация приводит к ухудшению оксигенации тканей, нарушению микроциркуляции органов и тканей, усилению тромбообразования [9, 27]. Стрессовое воздействие, каким, бесспорно, является жара, оказывает двоякое воздействия на такие детерминанты вязкости, как способность эритроцитов к деформации и их агрегацию. С одной стороны, окислительный стресс, возникающий под влиянием экстремальных температурных воздействий, способствует уменьшению способности эритроцитов к деформации [28, 46]. Аномальная жара, как показало уже упоминаемое выше исследование на добровольцах, вызывает окислительный стресс даже у здоровых людей. Короткие тепловые волны, по нашим данным, также способствует активации окислительных процессов, однако значимый сдвиг окислительного потенциала крови в сторону оксидации характерен только для больных ИБС. С другой стороны, адреналин, концентрация которого в плазме крови возрастает уже с первых минут воздействия теплового стресса, как показали эксперименты in vitro, способствует увеличению деформации эритроцитов, что ведет к уменьшению вязкости крови. Однако увеличение концентрации адреналина вызывает повышение их агрегации, причем этот эффект является дозозависимым [46]. Интересно, что использование блокаторов кальциевых каналов, в частности верапамила, нивелирует проагре-гационный эффект катехоламинов [46]. Возможно, это одно из объяснений ассоциации приема блокаторов кальциевых каналов с меньшим числом ССО во время аномальной жары 2010 г.

Таким образом, мы можем предположить, что адаптивным, физиологическим ответом на жару является уменьшение вязкости крови, которое мы на-

блюдаем у здоровых добровольцев в экстремальных условиях и у больных АГ во время коротких тепловых волн. Однако при перенапряжении адаптационных механизмов или их исходной неполноценности вязкость может оставаться на прежнем уровне, как в нашем исследовании у больных ИБС, или даже повышаться. Подтверждением тому может служить тенденция к повышению вязкости плазмы на 27 день у всех 6 участников модельного эксперимента, воспроизводившего условия аномальной жары 2010 г. [47].

Таким образом, даже короткие тепловые волны небольшой интенсивности ассоциируются с увеличением числа ССО у части больных ССЗ. С худшей адаптацией к жаре ассоциировались:

• старший возраст;

• наличие СД 2-го типа;

• более высокий исходный уровень АД;

• избыточное снижения АД и СПВ;

• избыточное повышение концентрация натрия плазмы;

• преобладание прооксидантных процессов над антиоксидантными;

• более высокий исходный уровень вязкости плазмы и агрегации эритроцитов;

• недостаточное потребление жидкости;

• прием диуретиков во время тепловых волн;

Независимыми предикторами ССО во время тепловой волны показали себя СД 2-го типа, избыточное повышение натрия плазмы, недостаточная активация СОД и факторы, способствующие дегидратации: недостаточное употребление жидкости и прием диуретиков.

У больных ССЗ в целом изменения гемодинамических, биохимических и электролитных параметров крови соответствуют адаптивным реакциям, описанным у здоровых людей. Однако у больных ИБС уже при «обычной», характерной для данной местности, летней жаре появляются признаки напряжения адаптивных механизмов, что свидетельствует об их несовершенстве (табл. 4.3.1).

Таблица 4.3.1. Адаптационные изменения в организме человека во время

тепловой волны

Показатель Здоровые Больные ССЗ Больные

добровольцы2 без ИБС3 ИБС3

Гемодинамические параметры

АД > < > <

ЧСС N Г > <

СПВ > <

CAVI > < ? ?

Электролитный баланс

Натрий Л Wf A

Калий

Магний

Функция почек

СКФ > < ?

Реологические свойства крови

Вязкость крови \ Г 4 <

Агрегация эритроцитов N Г N f

Вязкость плазмы > Г N f

Окислительный стресс

МДА/СОД (окислительный f f ff

потенциал крови)

Обозначения: f — увеличение , ff - значительное увеличение, j - уменьшение, ^ - без

изменений, ? - нет данных.

2 Федорович А. А., Родненков О. В. , Агеева и соавт., 2013; Гора Е.П., 2007; Karvonen M. J.,1955; Finn A. Ц1963;Ким Г.Г.,1983; Умидова З. Н., 1949.

3 Данные получены во время тепловых волн 2011—2012 гг.

Глава 5. Эффективность и безопасность фиксированных

комбинаций лозартана с амлодипином или гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертонией

во время волн жары

Как уже говорилось, безопасность приема кардиопрепаратов во время аномальной жары на сегодняшний день практически не изучена. По нашим собственным данным (глава 3), во время аномальной жары 2010 г. прием больными ССЗ ИАПФ (глава 3.2, 3.3), АКК и селективных БАБ (глава 3.2), а также статинов (глава 3.1) давал позитивный эффект в плане предотвращения ССО. Прием диуретиков был предиктором ССО, как во время аномальной жары (у больных ИБС (глава 3.1) и лиц старшего возраста (глава 3.2)), так и во время коротких тепловых волн. Поскольку БРА являются относительно «молодой» группой препаратов, данных об их использовании во время волн жары не накоплено. В доступных нам ретроспективных исследованиях они объединялись в одну группу с ИАПФ или не учитывались[119, 152]. Однако некоторые экспериментальные данные дают повод рассчитывать на протективное влияние этой группы препаратов. Так, например, БРА вальсартан способствовал активации АОС, подавлял вызванный тепловым стрессом апоптоз кардиомиоцитов у мышей [238]. Таким образом, группой, наиболее «подозреваемой», в нарушении адаптации к жаре, являются диуретики. Однако нет данных о безопасности их приема в составе комбинированных гипотензивных препаратов, в частности, с блокаторами РА-АС. С другой стороны, представляется целесообразным использовать в этот период комбинации блокаторов РААС и АКК, комбинации двух групп с протек-тивным эффектом по данным наших ранних наблюдений. Данных о влиянии комбинаций БРА с АКК и БРА с диуретиком на адаптацию к сезонным изменениям погодных условий, и в частности к тепловым волнам, в доступной литературе нет.

Исходя из вышесказанного, задачей этого этапа нашего исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности двух тактик комбинированной терапии больных артериальной гипертонией в период волн жары: фиксированных комбинаций БРА+АКК и БРА+ ГХТ.

5.1. Клинико-демографическая характеристика больных, метеорологические условия и дизайн исследования

В открытое сравнительное рандомизированное исследование были включены 52 больных АГ от 42 лет до 81 года. Критерием включения было наличие на визите включения АД более 140/90 мм рт. ст. на чистом фоне или на фоне предшествующей терапии гипотензивными препаратами и согласие пациента на участие в программе. В исследование не включались больные с симптоматической АГ, принимающие 4 или более гипотензивных препарата, имеющие противопоказания к назначению БРА и/или антагонистов кальция и/или ГХТ, перенесшие инфаркт миокарда или ОНМК менее 1 года назад, с острым коронарным синдром, ХСН Ш-1У ФК по КУНА, а также сахарным диабетом 1-го типа или декомпенсацией сахарного диабета 2-го типа и другими эндокринными заболеваниями в стадии декомпенсации, ХБП 4-5-й стадий, печеночной недостаточностью, болезнями крови, ХОБЛ в стадии обострения. Больные методом таблиц были рандомизированы в две группы:

I группа - прием фиксированной комбинации лозартан + амлодипин (Л+Ам).

II группа - прием фиксированной комбинации лозартана с ГХТ (Л+ГХТ). Группы были сопоставимы по своим клинико-демографическим характеристикам (табл. 5.1.1).

Таблица 5.1.1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

Показатель Группа I Л+Ам, N=26 Группа II Л+ГХТ, N=26 Р

Возраст, лет 65,2±9,1 65,8±10,5 нд.

Пол ( муж/жен) 8/18 7/19 нд.

Курение,п(%) 3(11, 1%) 3(11,1%) нд

Масса тела, кг 80,6±15, 2 81,8±17,9 нд

ИМТ, кг/м2 29,5±4,6 30,3 ±5,0 нд.

Больные ИБС,п(%) 5(19, 2%) 5(19, 2%) нд.

Давность АГ, лет 13,6±10,2 13,0±9,9 нд

САД, мм рт. ст. 148,3±14,7 151,5±12,8 нд

ДАД, мм рт. ст. 89, 1±9,0 88,3±7,7 нд

ЧСС, уд/мин 66,8±9,7 67,8±10,7 нд

СПВ м/с 15, 2±3,4 15,9±2,8 нд

ВАШ, баллы 57,3±12,3 55,4±13,7 нд

Больные СД, п(%) 6(23,1%) 4(15,4%) нд.

Принимаемые препа-

раты п(%):

БАБ 14(53,8%) 15(57,7%) нд.

ИАПФ 8(30,8%) 4(15,4%) нд.

БРА 12 (46,2%) 15(57,7%) нд.

Диуретики 8(30,8%) 12 (46,2%) нд.

АКК 8(30,8%) 4(15,4%) нд.

Статины 17(65,4%) 17(65,4%) нд.

Дизайн исследования представлен на рис. 5.1.1.

Рис. 5.1.1. Дизайн исследования.

0-й Визит (март-май 2016 г). Скрининг: отбор больных АГ, соответствующих критериям включения/исключения, обследование по схеме. Все гипотензивные препараты, за исключением бета-адреноблокаторов (доза бета-адреноблокаторов остается неизменной), отменялись накануне включения в исследование.

Назначение фиксированных комбинации Л+Ам (50/5, 50/10, 100/5 или 100/10 мг) или Л+ГХТ 50/12,5 либо 100/12,5 мг (в зависимости от группы рандомизации). Дозу определял лечащий врач. При необходимости проводилась тит-рация дозы препаратов на дополнительных визитах.

1-й визит (май - июнь 2016). Оценка эффективности и переносимости терапии. Обследование по схеме. При необходимости, коррекция дозы.

2-й визит - «тепловая волна» - 3 и более дня с Тср >23,4°С - пороговой для Москвы и Московской области. Летом 2016 г. было зафиксировано 19 дней с температурой, превышающей пороговую, и тепловые волны длительностью 3 и 5 дней (25-27.06.16 и 29.06.16-2.07.16). . В этот период, т.е. через 3 дня от начала тепловой волны и до третьего дня после ее окончания, происходил актив-

ный вызов пациентов для их повторного обследования и, при необходимости, коррекция терапии.

3-й визит - осень (сентябрь-октябрь 2016 г.) - обследование по схеме. Таким образом, больные наблюдались на протяжении 6-7 мес. Срок наблюдения в обеих группах не различался.

Схема обследования включала в себя осмотр, сбор анамнеза, ЭКГ, измерение офисного АД, биохимический анализ крови, сфигмографию (определение скорости пульсовой волны (СПВ) и сердечно-лодыжечного индекса(СЛУ1)). Больным также предлагали для заполнения ряд опросников: ВАШ, шкала Мориски-Грина (МГ) для оценки приверженности к лечению, и, по окончании исследования, специально разработанный нами опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары.

Осмолярность крови рассчитывалась по формуле: Обш = 1,86 х (Ка + К) + 1,15 х глюкоза + мочевина + 14) [11].

Как конечные точки рассматривались ОИМ, ОНМК, госпитализации, вызовы СМП, дни нетрудоспособности, гипертонические кризы, внеплановые визиты к врачу, возникновение/усиление НРС и проявлений ХСН. Кроме того, нами рассматривалась комбинированная конечная точка (ССО) - количество нежелательных явлений в период тепловых волн и в дни с температурой, соответствующей климатической норме.

ССО = (ОИМ + ОНМК + госпитализации + внеплановые визиты к врачу + гипертонические кризы + вызовы СМП+ «НРС»+ «ХСН»).

5.2. ССО и качество жизни во время тепловых волн

Исследование закончили все пациенты, за исключением одного из группы Л+Ам, у которого на 3-й день приема Л+Ам появились выраженные отеки голеней, повлекшие за собой его отказ от участия в исследовании (данные исключены из анализа). Для подбора дозы потребовалось сопоставимое количество визитов титрации: 1,0(0,6; 1,2) и 1,0(0,7;1,3) в I и II группе соответственно (разница недостоверна).

К 1-му визиту пациенты в обеих группах получали сопоставимую дозу лозарта-на (65,6 ±25,3 и 73,0±25,4 мг в I и II группе соответственно, р=0,3). Доза амло-дипина в I группе была 5,9±2,6 мг, доза ГХТ во II группе была фиксирована -12,5 мг. Побочные эффекты отмечались у 3 пациентов I группы (отеки голеней), которые прошли после уменьшения дозы амлодипина. У 6 пациентов во II группе в ходе исследования развилась гипотония, в связи с чем их перевели на монотерапию лозартаном, причем у 5 из 6 это произошло между 1-м и 2-м визитом. Данные этих пациентов не учитывались при анализе метаболических процессов.

Достоверной разницы по количеству нежелательных явлений между группами во время тепловых волн не было (табл. 5.2.1, рис. 5.2.1). Во всех трех случаях гипертонические кризы на фоне приема Л+Ам были связаны с отменой препарата и (в одном из случаев) со злоупотреблением алкоголем. В группе Л+ГХТ криз произошел на фоне регулярного приема препаратов. Следует отметить, что значительная часть участников исследования в летний период покидала пределы региона, главным образом выезжая в зону жаркого климата (тропики и субтропики). Таким образом, среднее время пребывания в условиях жары составило в среднем 24,7 дня (Ме 19,0(19,0;30,0)) в группе Л+Ам и 18,8 дня (Ме 19,0(19,0;19,0)) в группе Л+ГХТ. Различия были статистически значимы (р = 0,02).

Таблица 5.2.1. Нежелательные явления во время тепловых волн

Показатели Группа I Л+Ам N=26 Группа II Л+ГХТ N=26

Ухудшение состояния в жару, % 50 42,3 нд

«обострение ХСН»,% 19,2 15,3 нд

«НРС», % 23,1 26,9 нд

Госпитализации в связи с ССЗж 1 0

Госпитализации по другим причинам в жару 2 0

Визиты в поликлинику в жару 2 0

Листы нетрудоспособности 2 0

Больные с гипертоническими кризами 3 1 нд

СМП в жару 1 0

Инфаркт миокарда 0 0

Инсульт 0 0

Коррекция дозы в жару,% 30,8 42,3 нд

В т.ч. связанная с гипотонией 19,2 34,6 нд

Таким образом, пациенты, принимавшие Л+Ам, были поставлены в более жесткие условия, тем не менее, как уже говорилось, разница в количестве нежелательных явлений была статистически незначимой.

4

О О О

ж 2

Л+Ам

Л+гхт

□ МесЛап 25%-75% Мт-Мах

8

6

0

Рис. 5.2.1. ССО во время тепловых волн в группах сравнения. 5.3. Гемодинамические эффекты терапии

В обеих группах отмечалось снижение САД и ДАД (табл. 5.3.1), однако в группе Л+ГХТ достоверное снижение ДАД было достигнуто только ко 2-му визиту. Степень снижения, как САД, так и ДАД, к первому визиту была больше в группе Л+Ам. Обращает на себя внимание «провал» САД во время тепловой волны у пациентов, получающих Л+ГХТ. Вопреки опасениям, не было ни одного случая развития тахикардии на фоне приема Л+Ам. Более того, к 3-му визиту достигнуто снижение ЧСС на 6,0 уд/мин относительно исходного именно в этой группе.

По данным дневников самоконтроля АД (СКАД) контроль АД (АД при домашнем измерении не должно было превышать 135/85 мм рт. ст. в состоянии

покоя) на первом визите был достигнут у 81% пациентов группы Л+Ам и 46% группы Л+ГХТ (р<0,05). Однако ко 2-му визиту, во время тепловой волны, этот показатель составлял 58 и 42% соответственно (разница недостоверна). На 3-м визите целевой уровень АД был достигнут 63% больных, принимавших Л+Ам, и 31% - Л+ГХТ (р<0,05) (рис. 5.3.1).

Таблица 5.3.1. Динамика показателей АД, ЧСС и сосудистой жесткости в ходе исследования

Группы 0 визит 1 визит А исх-1 Р 1 2 визит (жара) А исх-2 Р 2 3 визит А исх-3 Рэ

САД, мм рт. ст. I Л+Ам 26 чел. 148,3±14,7 128,1 ±9,3# -20,0(-26,0;-14,5) 0,000 121,5±8,8 -29.0(-34,0;-19,7) 0,00 0 128,2±10,7 -20,0(- 27,5;- 14,4) 0,000