Применение селективных ?-адреномиметиков с разной продолжительностью действия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с бронхообструктивной патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Долгушева, Юлия Александровна

• Долгушева, Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Долгушева, Юлия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Эпидемиология сочетанной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологии

1.2. Этиология и патогенез сочетанной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологии

1.3.Бронхолитические препараты, применяемые для лечения БА и ХОБЛ

1.4. Механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений при применении Р-адреномиметиков у больных с сочетанной патологией

1.5.р-адреномиметики у больных с ХОБЛ/БА и сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.6. Влияние климатических факторов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с артериальной гипертензией и сочетанной патологией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2.Дизайн исследования

2.3.Методы исследования

2.4. Характеристика препаратов использованных в исследовании

2.5.Характеристика климатических изменений

2.6.Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка клинической безопасности применения ингаляционных 0-адреномиметиков с различной продолжительностью действия у пациентов с АГ в сочетании с БОЗ

3.1.1. Динамика показателей АД, ЧСС по результатам клинического измерения на фоне терапии р-АМ различной продолжительности действия у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.1.2. Динамика показателей СМАД на фоне терапии р-АМ различной продолжительности действия у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.1.3. Динамика показателей ЭКГ (ЧСС, QT и QTc) на фоне терапии р-АМ различной продолжительности действия у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.1.4 Динамика показателей ХМ-ЭКГ у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.1.5 Сравнение показателей ЭхоКГ у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.1.6. Динамика уровня калия крови у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией на фоне терапии Р-АМ различной длительности действия

3.2.0ценка функционального состояния бронхолегочной системы по данным компьютерной спирографии и пульсоксиметрии на фоне терапии ингаляционными p-адреномиметиками

3.2.1. Динамика показателей компьютерной спирографии у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией на фоне терапии Р-АМ различной продолжительности действия

3.2.2. Динамика показателей пульсоксиметрии у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией на фоне терапии Р-АМ различной продолжительности действия

3.3. Оценка переносимости физической нагрузки на фоне терапии ингаляционными Р-АМ по данным Т6МХ у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.4. Оценка выраженности симптомов по шкале MRC, опроснику CAT и тесту ACT у пациентов с АГ и ХОБЛ и АГ и БА исходно и на фоне терапии Р-АМ различной длительности действия

3.5.Анализ выраженности воспалительного ответа по данным показателей клеточного и гуморального иммунитета в группах у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией исходно и на фоне терапии р-АМ различной продолжительности действия

3.6. Корреляционный анализ

3.7. Сравнение результатов клинического АД, СМАД пациентов с АГ и пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией в период аномальной жары с периодом нормальных температур

3.8. Сравнение лабораторных показателей воспаления, эндотелиальной дисфункции, вязкости у пациентов с АГ и пациентов с сочетанной

кардиореспираторной патологией в период аномальной жары с периодом нормальных температур

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

р-АБ Бета-адреноблокаторы

р-АМ Бета-адреномиметики

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АО Аорта

АХП Антихолинэргический препарат

АН Ангиотензин II

БА Бронхиальная астма

БРА Блокаторы рецептора к ангиотензину II

Вч - СРБ Высокочувствительный С-реактивный белок

ГКС Глюкокортикостероиды

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДАД Диастолическое артериальное давление

ДАД24 Среднесуточное ДАД

ДАД днев. ДАД дневное

ДАД ноч. ДАД ночное

ДДБА Длительного действия Р-адреномиметики

ЖТ Желудочковая тахикардия

ЖЭС Желудочковая экстрасистола

ИАПФ Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИГКС Ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ Интерлейкин

ИМ Инфаркт миокарда

ИММЛЖ Индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ Индекс массы тела

ИФН-у Интерферон-у

КДБА Короткого действия Р-адреномиметики

КДР Конечно-диастолический размер

лж Левый желудочек

лп Левое предсердие

ммлж Масса миокарда левого желудочка

нжт Наджелудочковая тахикардия

нжэс Наджелудочковая экстрасистола

ня Нежелательное явление

ОФВ1 Объем форсированного выдоха за первую секунду

пж Правый желудочек

ПостБД Постбронходилатационный

пп Правое предсердие

РААС Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД Систолическое артериальное давление

САД 24 Среднесуточное САД

САД днев. САД дневное

САД ноч. САД ночное

САС Симпато-адреналовая система

СД Сахарный диабет

СДДБА Сверхдлительного действия р-адреномиметики

СДЛА Систолическое давление в легочной артерии

СМАД Суточное мониторирование артериального давления

ссз Сердечно-сосудистые заболевания

ссо Сердечно-сосудистые осложнения

тзслж Толщина задней стенки левого желудочка

тмжп Толщина межжелудочковой перегородки

ФВ Фракция выброса

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

ФР Фактор риска

ФНО-а Фактор некроза опухоли - a

ХМ ЭКГ Холтеровское мониторирование ЭКГ

ХОБЛ Хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЧСС 24 Среднесуточная ЧСС

ЧСС днев. ЧСС в течение дня

ЧСС макс. Максимальная ЧСС

ЧСС мин. Минимальная ЧСС

ЧСС ноч. ЧСС в течение ночи

ЭКГ Электрокардиограмма

ЭКП Эозинофильный катионный протеин

ЭхоКГ Эхокардиография

ACT Asthma Control Test

CAT COPD assessment test

GINA Global Initiative for Asthma

GOLD Global Initiative for chronic obstructive lung disease

MRC Medical Research Council Scale

NO Оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение селективных ?-адреномиметиков с разной продолжительностью действия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с бронхообструктивной патологией»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые и бронхообструктивные заболевания в настоящее время занимают ведущие позиции по смертности как в РФ, так и в большинстве развитых стран [1]. По прогнозу ряда исследователей распространенность сердечно-сосудистых (ССЗ) и бронхообструктивных заболеваний (БОЗ), несмотря на принимаемые меры по профилактике, будет увеличиваться. Высокая распространенность ССЗ и БОЗ способствует достаточно частой встречаемости сочетания у одного пациента ССЗ и заболеваний легких. Ведущую роль в формировании структуры заболеваемости и смертности от патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) играют артериальная гипертония (АГ) и её осложнения. Среди БОЗ к числу наиболее распространенных заболеваний относятся хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА). Одним из наиболее частых сочетаний ССЗ и БОЗ является АГ и ХОБЛ [21]. По данным ряда авторов, сочетание АГ и ХОБЛ встречается в 13-62% случаев [2, 3, 15, 16, 162]. Причем, в качестве коморбидных состояний у пациентов с ХОБЛ на первом месте стоит АГ, увеличивая количество госпитализаций и смертность независимо от ХОБЛ [4]. У пациентов с БА - АГ выявляется в 34% случаев [5,6]. Высокая частота сочетания АГ и БОЗ, объясняется наличием общих факторов риска, основным из которых является курение, а также общих патогенетических механизмов, основным из которых рассматривают активацию системного воспалительного ответа.

Учитывая то, что количество пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией увеличивается, актуальным остается вопрос о лечении данной когорты пациентов.

Одной из основных группы препаратов для лечения ХОБЛ и БА являются р -адреномиметики (р-АМ) различной продолжительности действия. К р -АМ короткого действия относятся сальбутамол, фенотерол, к препаратам длительного действия формотерол, сальметерол (12 ч.), относительно новой

группой препаратов являются Р-агонисты сверхдлителыюго действия -индакатерол, олодатерол, вилантерол (24 ч.). По данным ряда авторов лечение р-АМ разной продолжительности действия может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ССС (увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), удлинение интервала снижение уровня калия) [99] и быть связанным с повышением риска развития инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности(СН), нарушений ритма сердца(НРС) и внезапной сердечной смерти (ВСС) [7]. Имеются данные об увеличении числа сердечно-сосудистых осложнений (ССО) более чем в 7 раз при первичном назначении Р-АМ короткого действия [8]. В настоящее время бронхолитические препараты остаются неотъемлемой частью лечения пациентов с ХОБЛ и/или БА, несмотря на НЯ, возникающие при их применении, из-за отсутствия альтернативных вариантов лечения. В связи с чем актуальным остается вопрос о проведении исследований для оценки эффективного и безопасного использования Р-АМ у лиц с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологией, результаты которых, будут способствовать уменьшению риска развития НЯ, повышающих риск ССО, при назначении ингаляционных Р-АМ у данной категории больных.

Цель исследования:

Изучить эффективность и безопасность применения ингаляциоЕШых Р-адреномиметиков у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с обструктивной патологией легких (хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма).

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую безопасность применения ингаляционных р-адреномиметиков с различной продолжительностью действия у пациентов с АГ в сочетании с БОЗ.

2. Изучить эффективность применения ингаляционных Р-адреномиметиков с

различной продолжительностью действия по данным компьютерной спирографии и пульсоксиметрии у пациентов с АГ в сочетании с БОЗ.

3. Изучить изменение выраженности симптомов по шкале MRC, опроснику CAT и тесту ACT у пациентов АГ и ХОБЛ и АГ и БА исходно и на фоне лечения 0-АМ различной длительности действия.

4. Изучить выраженность воспалительного ответа путем определения маркеров воспаления в периферической крови, в том числе, уровней различных групп цитокинов, молекул клеточной адгезии, исходно и на фоне терапии ингаляционными p-адреномиметиками у пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологией.

5. Изучить влияние климатических факторов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с артериальной гипертонией и сочетанной патологией.

Научная новизна.

В исследовании впервые нами была проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности последовательного назначения р-адреномиметиков короткого, длительного и сверхдлительного действия у пациентов с АГ и БОЗ. Показано, что применение p-адреномиметиков влияет на АД и уровень калия в крови у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией. У пациентов с АГ и БА назначение Р-адреномиметиков сопровождалось тенденцией к повышению АД и снижению уровня калия в крови, причем на фоне лечения р-адреномиметиком сверхдлительного действия определялись достоверное увеличение САД и случаи гипокалиемии. У пациентов с АГ и ХОБЛ применение Р-адреномиметиков различной длительности действия безопасно по данным суточного мониторирования АД и динамике уровня калия в крови.

Впервые у пациентов с кардиореспираторной патологией проведен анализ суточного профиля артериального давления при последовательном назначении Р-адреномиметиков различной продолжительности действия с целью оценки безопасности применения Р-адреномиметиков на фоне постоянной гипотензивной терапии.

В данной работе было показано, что у лиц с сочетанной кардиореспираторной патологией применение Р-адреномиметика сверхдлительного действия сопровождается возникновением сухого кашля более часто по сравнению с лицами с изолированной бронхообструктивной патологией. У пациентов с АГ в сочетании с БОЗ выполнен ранее не проводившийся анализ динамики параметров воспаления при использовании р-адреномиметиков различной продолжительности действия в течение трех месяцев, который показал наличие разнонаправленной динамики параметров воспаления. В группе АГ и ХОБЛ была выявлена тенденция к снижению ФНО-а, ИФН-у , ИЛ-10, эозинофильного катионного протеина, в группе АГ и БА тенденция к увеличению ИФН-у , ИЛ-10, эозинофильного катионного протеина. Данные отличия, возможно, были связаны с различиями в характере воспаления, лежащими в основе ХОБЛ и БА.

Проведено проспективное исследование воздействия аномальной жары на функциональное состояние ССС у пациентов с АГ в сравнении с больными сочетанной кардиореспираторной патологией (АГ и БОЗ).

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования доказано, что назначение р-

адреномиметиков различной продолжительности действия лицам с АГ и

ХОБЛ в целом безопасно. При использовании Р-адреномиметика

сверхдлительного действия у пациентов с сочетанием АГ и БА целесообразно

проводить контроль АД утром и вечером в течение первого месяца лечения,

учитывая более частую вероятность возникновения повышения САД и

контроль уровня калия в крови через один месяц лечения в связи с явлениями

гипокалиемии и возможностью усугубления данных нежелательных явлений

при лечении коморбидной патологии. У больных АГ и БОЗ целесообразно

проводить СМАД через один месяц применения Р-адреномиметиков для

оценки суточного профиля АД и адекватного контроля за проводимой

гипотензивной терапией. Основываясь на данных о разнонаправленной

динамике воспалительной реакции, в частности эозинофильного катионного

И

протеина, целесообразно оценивать динамику данного показателя для оценки выраженности воспалительного ответа на фоне терапии р-адреномиметиками через три месяца от начала лечения.

В период аномальной жары пациентам с АГ целесообразно ежедневно контролировать уровень АД в связи с возможным его снижением у пациентов с АГ и возможным повышением на фоне лечения (3-адреномиметиками у пациентов с АГ и БОЗ, исходно имеющих более высокие цифры АД, что может потребовать коррекции гипотензивной терапии.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Эпидемиология сочетанной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологии.

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин заболеваемости и смертности в мире. Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения играют ведущую роль в формировании структуры заболеваемости и смертности от патологии сердечно-сосудистой системы (ССС). Обусловлено это не только высокой распространенностью АГ, но и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных ССЗ - инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового .инсульта (МИ), главным образом определяющих высокую смертность в РФ. Распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8 % (у мужчин 36,6%, у женщин 42,9%) [9]. При этом, по мнению ряда авторов, распространенность сердечно-сосудистой патологии, в том числе АГ будет увеличиваться [10].

После болезней системы кровообращения на четвертом месте по заболеваемости остаются заболевания легких [24]. Распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1 %: у мужчин - 11,8%, у женщин - 8,5% [11]. На территории РФ в 2008 г. зарегистрировано около 1 млн. больных ХОБЛ, однако в действительности по данным Респираторного общества их количество может превышать 16 млн человек [12]. Данные расхождения свидетельствуют о недостаточной диагностике ХОБЛ в России, особенно на ранних стадиях заболевания, когда у пациента еще нет жалоб, отсутствуют системные проявления заболевания, однако уже есть изменения по данным компьютерной спирометрии. Более того по прогнозам исследователей распространенность ХОБЛ в ближайшие десятилетия будет увеличиваться и к 2020 г. выйдет на четвертое место среди причин смерти [13]. Что касается БА, то в мире насчитывается около 300 млн. больных.

Распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18%. В последние десятилетия зарегистрирован рост заболеваемости БА среди всех возрастных групп [14]. Высокая распространенность сердечно-сосудистых и бронхообструктивных заболеваний приводит к увеличению частоты встречаемости пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией. Так, у больных АГ сопутствующая легочная патология встречается в 4 до 60% случаев [15,16]. Одними из наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний у пациентов с ССЗ являются БА и ХОБЛ. Такое сочетание является не просто суммированием двух самостоятельных патологических процессов. Известно, что ухудшение функции легких является сильным предиктором сердечно-сосудистой летальности. В работе, включающей около 6000 курящих с умеренной степенью бронхиальной обструкции, продемонстрировано, что уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 10% увеличивало общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую - на 28%, риск развития ИБС - на 20% [2]. Наличие ХОБЛ увеличивает риск развития ССЗ в 2,7 раза (ОР- 2.7; 95% -ный ДИ 2.33.2). Среди данных ССЗ: в два раза увеличивается риск развития ИБС (ОР-2.0, 95%-ный ДИ 1,5-2,5), ИМ (ОР - 2,2, 95%-ный ДИ 1.7-2.8), в 1,5 раза -инсульта (ОР - 1,5, 95%-ный ДИ 1,1-2,1), и почти в четыре раза - застойной сердечной недостаточности (ОР - 3,9, 95%-ный ДИ 2.8-5.5) [17]. Наиболее часто из ССЗ у пациентов с ХОБЛ встречается АГ, в среднем около 34,3% и варьирует от 6,8% до 76,3% по данным различных авторов [74,18, 19, 20]. По данным Н. Кароли и А.Реброва (2011 г.) при обследовании лиц с БА АГ была обнаружена у 158 (40,5 %) и у 142 (61,7 %) у лиц с ХОБЛ [21].

Таким образом, приведенные нами данные достаточно убедительно показывают, что наличие ХОБЛ и БА увеличивают риск развития сердечнососудистых осложнений. В связи с чем, актуальным становится проведение исследований для оценки состояния ССС у пациентов с ХОБЛ и БА. Учитывая то, что наиболее распространенным не только среди пациентов с ССЗ, но и

среди пациентов с коморбидным течением ССЗ и БОЗ является АГ [22], целью нашего исследования стало изучение эффективности и безопасности применения ингаляционных Р-адреномиметиков у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с обструктивной патологией.

1.2. Этиология и патогенез сочетанной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологии.

В основе этиологии и патогенеза сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологии лежат общие факторы риска (ФР) и патогенетические механизмы.

Факторы риска АГ и БОЗ.

Среди всех ФР АГ и БОЗ (табл.1) отдельно можно выделить ФР, влияющие на развитие заболевания и ФР, провоцирующие появление симптомов и прогрессировать заболевания.

Курение - является общим ФР, влияющим на развитие, прогрессирование АГ, ХОБЛ/БА [26]. Данные разных авторов свидетельствуют о том, что среди пациентов с ХОБЛ, госпитализированных с ИМ, курящих было на 44% больше, чем в когорте лиц без ХОБЛ [27], среди пациентов с ХОБЛ с ССО преобладают курящие [28]. Известно, что у больных АГ величина и длительность повышения АД при курении намного больше и при этом значительно снижается эффективность антигипертензивной терапии по сравнению с некурящими пациентами. Развитию и прогрессированию АГ и ХОБЛ способствует тесная взаимосвязь между курением и возникновением системной воспалительной реакции, интенсификацией процессов оксидативного стресса, нарушением эндотелиальной функции и повышением коагуляционного потенциала плазмы крови [29, 30, 31, 32], лежащими в основе патогенеза как ХОБЛ, так и АГ.

Факторы риска

ХОБЛ

- наследственные (наиболее

документированным генетическим ФР является тяжелая наследственная недостаточность а1

антитрипсина);

-профессиональные

ПЫЛИ (органические и неорганические);

- загрязнение воздуха внутри помещений;

-загрязнение атмосферного воздуха;

- респираторные инфекции;

- курение [89].

БА

- наследственные

(гены, предрасполагающие к атопии; гены, предрасполагающие к бронхиальной гиперреактивности);

- профессиональные сенсибилизаторы;

- аллергены (клещи домашней пыли, шерсть домашних животных, грибы, в том числе плесневые и

дрожжевые, пыльца);

- загрязнение атмосферного воздуха;

- инфекции (главным образом, вирусные);

- курение (активное и пассивное),

- ожирение[23,24].

АГ

- семейный анамнез ранних ССЗ;

- величина пульсового АД(у пожилых);

- возраст;

- дислипидемия;

-концентрация глюкозы плазмы натощак;

- нарушение толерантности к глюкозе;

- курение;

- абдоминальное ожирение [25]._

Необходимо также учитывать, что как активное, так и пассивное курение может приводить к ухудшению течения БА, снижению эффективности лечения ИГКС и бронхолитическими препаратами. По данным ряда эпидемиологических исследований известно, что курение.повышает риск развития ИБС [33, 34]. Метаанализ исследований, изучавших связь пассивного курения и ИБС, показал, что риск ее развития был на 30% выше у некурящих, которые проживали с курящими, чем у некурящих, проживавшими с некурящими [35]. При курении одной сигареты в день риск развития ИБС возрастал на 39%.

Еще одним значимым ФР развития АГ и ухудшением функции легких у пациентов с БА [37,38,39] является ожирение. Также как и курение, ожирение — это широко распространенный ФР в популяции стран с высоким уровнем жизни [36, 40], негативно влияющий на снижение ожидаемой продолжительности жизни [41]. Ожирение и курение оказывают синергичное влияние в отношении возникновения дисфункции эндотелия артерий, инсулинорезистентности, интенсификации оксидативного стресса, провоспалительной активации, ассоциированной с повышением концентрации в плазме крови адипоцитокинов, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а [42, 43, 44, 45], что в конечном итоге способствует манифестации АГ и БОЗ.

Общие патогенетические механизмы.

Известно, что АГ и ХОБЛ имеют следующие общие патогенетические механизмы: неспецифическое персистирующее воспаление низкой градации, оксидативный стресс, и, как следствие, развивающаяся эндотелиальная дисфункция. Наличие общих звеньев патогенеза способствует взаимоотягощению обеих патологий и прогрессированию как АГ, так и ХОБЛ.

Механизмы развития АГ в сочетании с ХОБЛ обсуждаются по настоящее время. Предметом обсуждения является определение причинно-следственной связи развития этих двух патологий: развиваются ли эти заболевания независимо друг от друга или ХОБЛ, в ряде случаев, является непосредственной причиной развития АГ остается до конца не ясно. В связи с этим актуальным представляется дальнейшее изучение особенностей развития, первичной диагностики ССЗ у пациентов с обструктивными заболеваниями легких.

Важную роль в патогенезе как бронхообструктивных, так и ССЗ

заболеваний занимает воспаление [47,48]. У больных ХОБЛ выявлено наличие

системного хронического воспаления низкой градации, характеризующееся

увеличением числа нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, особенно СЭ8+;

повышением концентрации провоспалительных медиаторов и цитокинов,

так!гх как лейкотриен В4, ИЛ-8 и ФНО-а. Указанные изменения нарастают по

17

мере увеличения тяжести заболевания, развития дыхательной недостаточности, формирования легочного сердца и сохраняются не только в период обострения, но и в стабильном состоянии [49,53]. БА характеризуется преимущественно эозинофильным воспалением, при котором в большинстве случаев определяется увеличение числа активированных Т-лимфоцитов, в частности С04+ (Т-хелперов ТЬ2 клеток), а также эозинофилов и тучных клеток.

Повышение концентрации провоспалительных медиаторов также характерно для ССЗ. В работах, изучающих цитокиновый статус у пациентов с АГ, была выявлена более высокая концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а) в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями в сыворотке крови у здоровых лиц [66,67, 68]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов коррелирует со степенью повышения АД и выраженностью эндотелиальной дисфункции [67]. По мнению ряда авторов, действие провоспалительных цитокинов активирует пролиферацию гладкомышечных клеток, увеличение толщины гладкомышечного матрикса интимы, ингибирование синтеза оксида азота с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации [67]. Гиперэкспрессия медиаторов воспаления потенцирует нарушения реологических свойств крови, что сопровождается ростом периферического сопротивления и способствует процессам перестройки сосудистого русла, нарушению тонуса сосудов, которые, в свою очередь, являются пусковыми механизмами формирования и прогрессирования АГ[70]. Инотропное действие провоспалительных цитокинов наряду с активированием системы свертывания, повышением проницаемости капилляров приводят к ремоделированию сосудистой стенки и прогрессированию гипертрофии миокарда [69,71]. Установлена также способность ФНО-а индуцировать ремоделирование миокарда с прогрессирующим снижением его сократимости [69], а также способность усиливать экспрессию Баз-антигена, тем самым запуская РаБ-опосредованный апоптоз кардиомиоцитов.

СРВ, ИЛ-6, ФНО-а, липопротеин-связанная фосфолипаза являются независимыми ФР развития ССЗ и смертности [54, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. Высокая концентрация различных системных маркеров воспаления ассоциирована с атеросклерозом и его осложнениями [56,61]. Так, проатерогенный эффект ФНО-а включает инициацию миграции лейкоцитов к эндотелию, увеличение синтеза молекул адгезии и хемоатрактанта, увеличение капиллярной проходимости [71]. СРБ, взаимодействуя с другими провоспалительными медиаторами, участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки и в образовании «пенистых» клеток. СРБ индуцирует синтез провоспалительных медиаторов ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами, молекулами сосудистой адгезии типа I (УСАМ-1), внутриклеточными молекулами адгезии типа I (1САМ-1) и ингибитора плазминогена типа I в клетках эндотелия, активирует систему комплимента, стимулирует захват ЛПНП, усиливает адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием, тем самым усиливая воспалительный каскад [63]. Подобные изменения воспалительного характера ведут к воспалению, нестабильности атеромы, вазоконстрикции и тромбообразованию. По данным авторов относительный риск развития кардиальных событий выше у лиц с высокой концентрацией СРБ по сравнению с лицами с низкой концентрацией СРБ [60]. Повышение уровня СРБ связано с умеренным риском развития ССЗ [62]. В работе РЫо-РЫа и соавт. пациентов с ХОБЛ разделяли в соответствии с уровнем СРБ. Оказалось, что 60% из данных больных имели уровень СРБ более 3 мг/л, что соответствовало группе с высоким риском развития ССО [64]. Таким образом, увеличение СРБ у больных как с ХОБЛ, так и с ССЗ, ассоциировано с повышенным риском развития ССО.

В исследовании, проводящем оценку состояния иммунной системы у лиц с коморбидной патологией, было описано выраженное нарушение иммунорегуляции. У пациентов с АГ и ХОБЛ, в сравнении с пациентами ХОБЛ без АГ, было установлено, что для коморбидного течения характерно

1У

снижение количества С04+лимфоцитов, увеличение показателей поздней активации Т- и В-лимфоцитов, цитокинемия, снижение функциональной активности нейтрофилов. В связи с тем, что сочетание АГ и ХОБЛ ухудшает прогноз и снижает эффективность терапии, авторами рекомендуется проводить оценку состояния иммунных показателей в стадии ремиссии для выявления стойких нарушений в иммунорегуляции и их своевременной коррекции [65].

К общим патогенетическим механизмам ССЗ и БОЗ также относится

эндотелиальная дисфункция. Известно, что в механизме развития дисфункции

эндотелия при АГ и ХОБЛ лежит гемодинамический и оксидативный стресс,

повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему N0 [78,79]. Также

эндотелиальная дисфункция может быть вызвана хроническим

воспалительным процессом, при котором активируются полиморфно-ядерные

лейкоциты, секретирующие активные формы кислорода и способствующие

активации свободно-радикального окисления (СРО). В норме повышенное

образование активных форм кислорода (АФК) компенсируется активацией

защитных антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы,

глутатионпероксидазы и др.). Дисбаланс между активностью радикал-

продуцирующей и антиоксидантной системами приводит к "избытку АФК,

которые играют роль циркулирующих «патологических стимулов» и лежат в

основе системного поражения и развития дисфункции эндотелия [80, 81].

Ткань легких содержит в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые

являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). Прямое влияние

оксидантов табачного дыма и активация фагоцитарной активности под

воздействием микроорганизмов и различных поллютантов при ХОБЛ ещё

больше увеличивает выделение АФК, запускающих процессы СРО. При АГ

также было продемонстрировано повышенное образование АФК при

исследовании больных эссенциальной гипертонией [82,83]. Активация СРО

приводит к уменьшению N0, что, соответственно, уменьшает эндотелий

зависимую вазодилатацию [84,85,86], что, способствует сохранению

¿и

вазоконстрикции и, соответственно, увеличению АД [87]. Таким образом, при повреждении эндотелия нарушается баланс >Ю/АТП в сторону уменьшения первого и увеличения последнего, происходит активизация процессов сосудистого ремоделирования и воспалительных реакций в стенке сосуда. Баланс между двумя вазоактивными системами: АТП и N0 может быть восстановлен путем снижения синтеза АТ II посредством ингибирования ангиотензипревращающего фермента (АПФ), что будет способствовать уменьшению активности РААС [88].

Известно, что по мере прогрессирования ХОБЛ происходит усугубление хронической гипоксии и, как следствие, активация симпатического отдела нервной системы (СНС), что приводит к увеличению уровня катехоламинов, в частности, норадреналина. Сохранение высокого уровня норадреналина при ХОБЛ свидетельствует о нарушении метаболической функции легких и роли симпато-адреналовой системы (САС) в становлении и прогрессировании АГ [72]. В то же время происходит дисбаланс адренергической рецепции в виде снижения чувствительности р-адренорецепторов (Р-АР) при повышении чувствительности а-адренорецепторов (а-АР). Помимо гипоксии, причиной появления АГ могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации СНС и развитию вазоконстрикции [74]. Колебания интраторакального давления влияют не только на СНС, но и на синтез гормонов (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида), ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови [75].

У больных ХОБЛ имеет место повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [72]. Изучение функционального состояния РААС при бронхиальной обструкции в сочетании с АГ констатировало ее высокую активность уже в начальной стадии. РААС и калликреин-кининовая система играют важную роль в регуляции АД, одними из основных компонентов которых являются ангиотензин II (АТ II) и брадикинин. Основное количество АТП образуется в легких, причем тканевое

содержание АТИ в значительно большей мере определяет степень активности РААС, чем его концентрация в крови. АТ II, как известно, является мощным стимулятором продукции свободных радикалов и обладает вазопрессорным эффектом, инициируя оксидативный стресс и воспаление в сосудистой стенке [76,77]. Он способствует увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул межклеточной адгезии, повышению сосудистой проницаемости и образованию АФК. Таким образом, при БОЗ имеет место активация САС и РААС, которая в дополнение к исходно высокой активности этих систем при АГ, может свидетельствовать о значимом участии БОЗ в развитии и прогрессировании АГ [73,75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Долгушева, Юлия Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lozano R., Naghavi M., Foreman К. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095-128.

2. Anthonisen N.R., Connett J.E., Enright P.L. et al. Hospitalizations and Mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med.2002; 166: 333-339.

3. Бокша В.Г. Нарушения дыхательной функции при бронхолегочных и сердечно-сосудистых заболеваниях. Здоровье. 1991. 202.

4. Perera P.N., Armstrong Е.Р., Sherrill D.L. et al. Acute exacerbations of COPD in the United States: inpatient burden and predictors of costs and mortality. COPD 2012; 9(2):131-41.

5. Sin D.D., Wu L., Man S.F.P. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: A population-based study and a systematic review of the literature. Chest 2005; 127(6): 1952-9.

6. Кароли H.A., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим легочным сердцем. Российский мед.журнал.2002;4:22-4.

7. Salpeter S.R., Ormiston Т.М., Salpeter Е.Е. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004; 125: 2309-21.

8. Au D.H., Lemaitre R.N., Curtis J.R. et al. The Risk of Myocardial Infarction Associated with Inhaled b-Adrenoceptor Agonists. Amer.J.Respir.Crit.Care Med. 2000; 161: 827-830.

9. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е. и соавт. Артериальная гипертензия и приверженность к терапии. Врач. 2009; 12: 39-42.

10. Heidenreich P.A., Trogdon J.G., Khavjou О.A. et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States. A Policy Statement From the American Heart Association. Circulation. 2011; 123: 933-944.

11. Buist A.S., McBurnie M.F., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370:741-750.

12. Овчаренко С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: реальная ситуация в России и пути ее преодоления. Пульмонология. 2011;6:69-72.

13. Mathers С., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PloS Med. 2006; 3(11):442.

14. Чучалин А.Г. Достижения в лечение астмы в России в первой декаде нового тысячелетия. 2010.

15. Mannino D.M., Thorn D., Swensen A. et al. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur. Respir.J. 2008; 32(4), 962-969.

16. Curkendall S.M., Deluise C., Jones J.K. et al. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada cardiovascular disease in COPD patients. Ann. Epidemiol. 2006; 16(l):63-70.

17. Finkelstein J., Cha E., Scharf S.M. Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2009; 4: 337-349.

18. Кубышкин В.Ф., Солдатченко C.C., Коновалов В.И. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией. Терапевтический архив 1985;57(2): 114-6.

19. Dart R.A., Gollub S., Lazar J. et al. Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease. Chest 2003;123 (l):222-43.

20. Antonelli Incalzi R., Fuso L., De Rosa M. et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997;10(12):2794-800.

21. Кароли H.A, Ребров А.П. Артериальная гипертензия у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Клиницист. 2011; 2: 20-30.

22. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Пульмонология.2008; 2:5-14.

23. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec.2014.http://www.ginasthma.com.

24. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2012. Available from: http://www.ginasthma.org/.

25. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Российского респираторного общества. Системные гипертензии. 2013;10(1).

26. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 1998.

27. Behar S., Panosh A., Reicher-Reiss H. et al. Prevalence and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease among 5,839 consecutive patients with acute myocardial infarction: SPRINT Study Group. Am. J. Med. 1992; 93(6): 637-641.

28. Eisner M.D., Yelin E.H., Trupin L. et al. The influence of chronic respiratory conditions on health status and work disability. Am. J. Public Health. 2002; 92(9): 1506-1513.

29. Celli B.R., MacNee W. et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23: 932-946.

30. Hansson G. K. Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95.

31. MacCallum P.K. Markers of Hemostasis and Systemic Inflammation in Heart Disease and Atherosclerosis in Smokers. Proc Am Thorac Soc.2005;2: 34-43.

32. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 258-266.

33. He J., Whelton P. Passive cigarette smoking increases risk of coronary heart disease. Eur Heart J 1999; 20: 1764-1765.

34. U.S. Surgeon General. The health consequences of smoking: a report of the

Surgeon General. Washington, DC: Department of Health and Human Services,

128

Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health; 2004.

35. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Environmental tobacco smoke exposure and ischemic heart disease: an evaluation of the evidence. Br. Med. J. 1997; 315: 973980.

36. Epping-Jordan J.E., Galea G., Tukuitonga C. et al. Preventing chronic diseases: taking stepwise action. Lancet. 2005; 366: 1667-1671.

37. Saint-Pierre P., Bourdin A., Chanez P. et al. Are overweight asthmatics more difficult to control? Allergy 2006; 61(1): 79-84.

38. FidaN.G., Enquobahrie D.A., Gelaye B. et al. Associations of asthma with body mass index and adult weight change among reproductive age women. J Asthma 2011; 48(7): 701-6.

39. Beuther D.A., Sutherland E.R.. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(7): 661-6.

40. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006; 367: 1747-1757.

41. Huttunen R., Laine J., Lumio J. et al. Obesity and smoking are factors associated with poor prognosis in patients with bacteraemia. BMC Infect. Dis. 2007; 7: 13.

42. Rajala MW, Scherer PE. Minireview: the adipocyte: at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology 2003; 144:37653773.

43. Collins S., Kuhn C.M., Petro A.E. et al. Role of leptin in fat regulation. Nature 1996;380:677.

44. Ziccardi P., Nappo F., Giugliano G. et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation 2002;105: 804-809.

45. Davi G., Guagnano M.T., Ciabattoni G. et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation and oxidant stress. JAMA 2002;288:2008-2014.

46. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. Руководство по кардиологии. Т.З: Болезни сердца. Е.И. Чазов (ред.). Медицина; 1992:230-80.

47. Repine J.E., Bast A., Lankhorst L. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Amer J Respir Crit Care Med. 1997; 156: 341-57.

48. Vaziri N.D., Rodriguez-Iturbe B. Mechanisms of Disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nature Clinical Practice Nephrology 2006; 2(10): 582-593.

49. Agusti A.G., Noguera A., Sauleda J. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21: 347-360.

50. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2001;34:50-59.

51. SaettaM., Baraldo S., Corbino L. et al. CD8+ cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:711-717.

52. Kim W.D., Kim W.S., Koh W. et al. Abnormal peripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD. Chest. 2002; 122: 437-444.

53. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest. 2005; 127:558-564.

54. Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C., Bang H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, highsensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Aatherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2004; 109: 837-842.

55. Blake G.J., Ridker P.M. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41 (4, suppl. S): 37-42.

56. Blake G.J. Inflammatory biomarkers of the patient with myocardial insufficiency. Curr. Opin. Crit. Care 2003; 9: 369-374.

57. Blankenberg S., Tiret L., Bickel C. et al. AtheroGene Investigators. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation 2002; 106: 24-30.

58. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: Prospective study and updated meta-analyses. Br. Med. J. 2000; 321: 199-204.

59. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A. et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-a in the prognostic classification of unstable angina pectoris. Ann. Med, 2001; 33: 37—47.

60. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101:2149-2153.

61. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2003; 169: 203-214.

62. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the production of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1387-1397.

63. Verma S., Li S.H., Badiwala M.V. et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002; 105: 1890-1896.

64. Pinto-Plata V.M., Mullerova H., Toso J.F. et al. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers, and non-smokers. Thorax 2006; 61: 23-28.

65. Хмелева E.B., Антонюк M.B., Калинина Е.П. Цитокиновый профиль и состояние иммунной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей артериальной гипертензией. Иммунология 2011;2:99-100.

66. Дронова Т.А.. Поляков Д.В. Клиническая эффективность и влияние на цитокиновый статус комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией. Медицинская иммунология. 2009; 11(1):49-56.

67. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии. Клиническая лабораторная диагностика.2005;5:3-10.

68. Dinarello СЛ. Controlling the production of interleykin-1 and tumor necrosis factor in arterial hypertension. Nutrition. 1995;11(5):695-697.

69. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточностигроль фактора некроза опухоли. Сердечная недостаточность.2000; 1 (4): 139-143.

70. Ajmani R.S. Hypertension and hemorheology. Clin. Hemorheol. Microcirc.1997;17:397-420.

71. Насонов E.JT., Самсонов М.Ю., Беоенков Ю.Н. и соавт. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности :роль цитокинов. Кардиология. 1999;3:66-73. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002; 105:1135-43.

72. Федорова И.В. Клинико-патогенетические особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких. Автореф. дне. к.м.н.Федорова Ирина Владимировна . М. 2008.

73. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Беленький А.И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии. Труды Крымского медицинского института. 1985; 108: 50-52.

74. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Погонченкова И.В. и др. Артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными болезнями легких: клинико-функциональные особенности, выбор терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004.; 3: 33-42.

75. Серебрякова В.И., Литвинов А.С. Клинико-патогенетические аспекты нейроэндокринной регуляции при сочетании бронхогенной обструкции с артериальной гипертензией. Тез. докл. научной конференции СПбГМА им. И.И.Мечникова «Актуальные вопросы нарушений профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний».Автореф. дис. 1997: 165.

76. Griengling К.К., Minieri С.А., Ollerenshaw J.D. et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74; 1141-1148.

77. Sohn H.Y., Raff U., Hoffman A. Et al. Differential role of angiotensin II receptor subtypes on endothelial formation. Br. J. Pharmacol. 2000; 131:667-672.

78. Cadrillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A. et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation. 1998; 97: 851-856.

79. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M. et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation. 1993; 87: 468-474.

80. Панкин B.3., Тихадзе A.K., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза. Кардиологияю.2004;2:72-81.

81. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология. 2000; 40(7): 48-61.

82. Jameson М., Dai F.X., Luster T.et al. Endothelium derived contracting factors in resistance arteries of young spontaneously hypertensive rats before development of overt hypertension. Hypertension, 1993, 21: 280-288.

83. Kumar K.W., Das U.M. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Rad.Res.Commun. 1993,19: 59-66.

84. Грацианский H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антиоксиданты. Кардиология. 1998; 38(6): 4-19.

85. Зенков Н.К., В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. Наука. Интерпериодика. 2001:343.

86. Меньшикова Е.В., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. 1994:58-77.

87. Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1993;195: 539-544.

88. Padfield P.L., Mortone I. Effects of angiotensin II on arginine-vasopressin in physiological and pathological situations in man. J Clin Endocrinol 1977; 74:251259.

89. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI / WHO workshop report. The 2009 report is available on www.goldcopd.com.

90. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013. Available from: http://www.goldcopd.org.

91. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. 2014;24.

92. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340:1948-53.

93. Vestbo J., Sorensen Т., Lange P. et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1819-23.

94. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEVI. The Lung Health Study. JAMA 1994;272:1497-505.

95. Bürge P.S., Calverley P.M., Jones P.W. et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.

96. O'Donnell D.E., Sciurba F., Celli В. et al. Effect of fluticasone propionate/salmeterol on lung hyperinflation and exercise endurance in COPD. Chest. 2006; 130(3):647-56.

97. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.

98. Theron A.J., Steel H.C., Tintinger G.R. et al. Can the anti-inflammatory activities of p2-agonists be harnessed in the clinical setting? Drug Design, Development and Therapy 2013;7: 1387-1398.

99. Cazzola M., Page C., Calzetta L. et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev. 2012; 64:450-504.

100. Зыков К.А., Агапова О.Ю. Ингаляционные бета-агонисты и М-холннолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий. Трудный пациент. 2011;9(11): 16-19.

101. Barnes P.J. Bronchodilators: basic pharmacology. In: Calverley PMA, Pride NB, eds. Chronic obstructive pulmonary disease. London: Chapman and Hall; 1995:391-417.

102. Disse В., Speck G.A., Rominger K.L. et al.. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64(6-7):457-64.

103. Karner C., Chong J., Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 7.

104. Chong J., Karner C., Poole P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9.

105. Chapman K.R., Rebuck A.S. Bronchodilators, hypokalemia, and fatal asthma. Lancet.l985;l 20;2(8447):162.

106. Chapman K.R., Smith D.L., Rebuck A.S. et al. Hemodynamic effects of inhaled ipratropium bromide, alone and combined with an inhaled beta 2-agonist. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):845-7.

107. Karpel J.P., Pesin J., Greenberg D. et al. A comparison of the effects of ipratropium bromide and metaproterenol sulfate in acute exacerbations of COPD. Chest. 1990;98(4):835-9.

108. Tashkin D.P., Celli B., Decramer M. et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J. 2008; 31(4):742-50.

109. Friedman M., Serby C.W., Menjoge S.S. et al. Pharmacoeconomic Evaluation of a Combination of Ipratropium Plus Albuterol Compared With Ipratropium Alone and Albuterol Alone in COPD. Chest. 1999; 115(3):635-641.

110. Bone R., Boyars M., Braun S.R. et al. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone: an 85-day multicenter trial. Chest. 1994; 105:1411-1419.

111. Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361(9356):449-56.

112. Szafranski W., Cukier A., Ramirez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21 (1 ):74-81.

113. Hanania N.A., Darken P., Horstman D. et al. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest. 2003; 124(3):834-43.

114. Calverley P.M., Boonsawat W., Cseke Z. et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003; 22(6):912-9.

115. Kardos P., Wencker M., Glaab T. et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 15; 175(2): 144-9.

116. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease: Lung Health Study II. N Engl J Med. 2000;343:1902-9.

117. Spencer S., Calverley P.M., Bürge P.S. et al. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J. 2004;23(5):698-702.

118. Mahler D.A., Wire P., Horstman D. et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166(8): 1084-91.

119. Jones P.W., Willits L.R., Bürge P.S. et al. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir J. 2003; 21(l):68-73.

120. Van der Valk P., Monninkhof E., Van der Palen J. et al. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(10):1358-63.

121. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 22;356(8):775-89.

122. Aubier M. Pharmacotherapy of respiratory muscles. Clin Chest Med 1988;9(2):311-24.

123. Moxham J. Aminophylline and the respiratory muscles: an alternative view. Clin Chest Med 1988;9(2):325-36.

124. Murciano D., Auclair M.H., Pariente R. et al. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 1989;320(23): 1521 -5.

125. McKay S.E., Howie C.A., Thomson A.H. et al. Value of theophylline treatment in patients handicapped by chronic obstructive lung disease. Thorax. 1993;48(3):227-32.

126. Taylor D.R., Buick B., Kinney C. et al. The efficacy of orally administered theophylline, inhaled salbutamol, and a combination of the two as chronic therapy in the management of chronic bronchitis with reversible airflow obstruction. Am Rev Respir Dis. 1985; 131(5):747-51.

127. Zhou Y., Wang X., Zeng X. et al. Positive benefits of theophylline in a

randomized, doubleblind, parallel group, placebocontrolled study of low dose, slow

137

release theophylline in the treatment of COPD for 1 year. Respirology. 2006;11(5):603-10.

128. Mershman H. J. Overview of the effects of beta-adrenergic receptor agonists on animal growth including mechanisms of action. J. AnimSci. 1998. 76:160-172.

129. Newnham D.M., Grove A., McDevitt D.G. et al. Subsensitivity of bronchodilator and systemic b2-adrenoreceptor responses after regular twice daily treatment with eformoterol dry powder in asthmatic patients. Thorax. 1995; 50: 497-504.

130. Stiles G. L., Taylor S., Lefkowitz R. J. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983;33:467-73.

131. Teule G.J., Majid P.A. Haemodynamic effects of terbutaline in chronic obstructive airways disease. Thorax. 1980; 35: 536-42.

132. Berton G.S., Cordiano R., Palmieri R. Heart rate during myocardial infarction: relationship with one-year global mortality in men and women .Can J Cardiol. 2002 ; 18(5): 495 -502.

133. Umana E., Solares C.A., Alpert M.A. Tachycardia-induced cardiomyopathy .Am J Med. 2003 ; 114 ( 1 ): 51 - 55.

134. Jouven X., Zureik M., Desnos M. Resting heart rate as a predictive risk factor for sudden death in middle-aged men .Cardiovasc Res. 2001; 50 ( 2 ): 373 - 378.

135. Molimard M., Naline E., Zhang Y. Long- and short-acting p2 adrenoceptor agonists: interactions in human contracted bronchi Eur Respir J. 1998; 11: 583-588.

136. Palatini P., Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease .Clin Exp Hypertens. 2004; 26 (7-8 ): 637 - 644.

137. Bohm M., Swedberg K., Komajda M. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376; 886-94.

138. Velsquez L., Munoz R. The treatment of hyperkalemia with salbutamol. Bol Med Hosp Infant Mex. 1991; 48(11):775-9.

139. Bremner P., Woodman K., Burgess C. A comparison of the cardiovascular and metabolic effects of formoterol, salbutamol and fenoterol. Eur Respir J 1993, 6, 204-210.

140. Bursi F., Vassallo R., Weston S. Chronic obstructive pulmonary disease after myocardial infarction in the community. Am Heart J. 2010;160:95-101.

141. Andrade Capuchinho-Junior G., Marques Dias R., Reginada Silva de Carvalho S. One hour effects of salbutamol and formoterol on blood pressure, heart rate and oxygen saturation in asthmatics. Rev Port Pneumol. 2008;14(3):353-61.

142. Cazzola M. et al. Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Chest 1998;114(2):411-15.

143. Burgess C., Ayson M., Rajasingham S. The extrapulmonary effects of increasing doses of formoterol in patients with asthma. Eur J ClinPharmacol. 1998;54(2):141-7.

144. Feldman G., Siler T., Prasad N. et al. Efficacy and safety of indacaterol microg once-daily in COPD: a double-blind, randomized, 12-week study. INLIGHT 1 study group. BMC Pulm. Med. 2010; 10: 11.

145. Donohue J. F., Fogarty C., Lotvall J. et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. INHANCE Study Investigators. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182: 155-162.

146. Kornmann O., Dahl R., Centanni S.et al. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur. Respir. J. 2011; 37: 273-279.

147. Dahl R., Chung K. F., Buhl R. et al. Efficacy of new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax. 2010; 65: 473-479.

148. Nelson H. S. Beta-adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995;333:499-506.

149. Katsouyanni К., Pantazopoulou A., Touloumi G. et al. Evidence for interaction between air pollution and high temperature in the causation of excess mortality. Arch Environ Health. 1993; 48(4): 235-42.

150. Cloostertnan S.G., Hofland В., Van Herwaarden C. A placebo controlled clinical trial of regular monotherapy with short-acting and long-acting p2-agonists in allergic asthmatic patients. Chest. 2001; 119: 1306-1315.

151. La Piana G.E., Corda L., Bertella E. Dose-response curve to salbutamol during acute and chronic treatment with formoterol in COPD. International Journal of COPD 2011; 6: 399-405.

152. Keele C.A., Neil E., Joels N. Responses to heat and cold in man. In: Samson Wright's Applied Physiology. Oxford Medical Publications, Oxford. 1982: 353-357.

153. Ревич Б.А., Шапошников Д.А. Изменение климата, волны жары и холода как факторы риска повышенной смертности населения в некоторых регионах России. Проблемы прогнозирования. 2012; 002: 122-38.

154. ГораЕ.П. Экология человека. Дрофа. 2007:145.

155. Martens W.J.M. Health Impacts of Climate Change and Ozone Depletion: An Ecoepidemiologic Modeling Approach. Environ Health Perspect. 1998; 106 (S-1):241-251.

156. Федорович A.A., Родненков O.B., Агеева H.B и соавт. Параметры микроциркуляторного кровотока в коже человека в условиях длительного теплового стресса (модельный эксперимент). Кардиологический вестник. 2013;1:7-18. 7-13.

157. Крутиков В.Н., Брегадзе Ю.И., Круглов А.Б. Контроль физических факторов окружающей среды, опасных для человека. И.:ИПК «Издательство стандартов», 2003:445-464.

158. Ghelfi Е., Wellenius G.A., Lawrence J. et al. Cardiac oxidative stress and dysfunction by fine concentrated ambient particles (CAPs) are mediated by angiotensin-II. Inhalat. Toxicol.2010; 22(11):963-972.

159. Hamade A.K., Mirsa V., Rabold R. et al. Age-related changes in cardiac and respiratory adaptation to acute ozone and carbon black exposure: Interstrain variation in mice. Inhalati. Toxicol.2010; 22(2):84-94.

160. Ito K., Mathes R., Ross Z. et al. Fine particulate matter constituents associated with cardiovascular hospitalizations and mortality in New York City. Environ. Health Perspect.2011; 119 (4):467-473.

161. Basu R., Samet J.M. Relation between elevated ambient temperature and mortality: a review of the epidemiologic evidence. Epidemiol Rev. 2002; 24(2): 190202.

162. Ратова Л.Г., Зыков К.А., Долгушева Ю.А. и соавт. Артериальная гипертония и бронхообструктивная патология - особенности клинической картины. Системные гипертензии 2012;9(1):54-59.

163. Ringbaek Т., Martinez G., Lange P. A comparison of the assessment of quality of life with CAT, CCQ, and SGRQ in COPD patients participating in pulmonary rehabilitation. COPD. 2012;9(l):12-5.

164. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005; 26:319-338.

165. Centanni S., Carlucci P., Santus P. et al. Non-Pulmonary Effects Induced by the Addition of Formoterol to Budesonide Therapy in Patients with Mild or Moderate Persistent Asthma. Respiration 2000; 67:60-64.

166. Yang W.H., Martinot J.B., Pohunek P. et al. Tolerability of indacaterol, a novel once-daily b2-agonist, in patients with asthma: a randomized, placebo-controlled, 28-day safety study.Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:555-61.

167. Brookman L., Knight H., Wood J. et al. Single and multiple doses of indacaterol, a novel once-daily p2-agonists, are well in patients with mild asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(2):83.

168. Anders Aidar N., Carvalho da Silva M. A., Melo e Silva C. et al. ABPM in COPD Patients with Sleep Desaturation. Arq Bras Cardiol 2009; 93(3):255-261.

169. Шугушев X.X., Гурижева M.B., Василенко B.M. Влияние

бронходилататоров на вариабельность ритма сердца у больных хронической

141

обструктивной болезнью легких. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2007;4:51-54.

170. Кароли Н.А., Сергеева В.А. Суточное мониторирование артериального давления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Саратовский научно-медицинский журнал 2009; 5(1):64-67.

171. Swartz М., Tschumperlin D., Kamm R. et al. Mechanical stress is communicated between different cell types to elicit matrix remodeling. PNAS. 2001; 98(11):6180-6185.

172. Tschumperlin D., Shively J., Kikuchi T. et al. Mechanical stress triggers selective release of fibrotic mediators from bronchial epithelium. AM J Respir Cell Mol Biol. 2003;28: 142-149.

173. Peinado V., Barbera J., Abate P. et al. Inflammatore reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 1605-1611.

174. Синопальников А.И., Клячкина И.JI. р2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы. Русский мед. журнал.2002; 10(5):236-241.

175. Ткаченко Б.И. Физиология кровообращения: Физиология сосудистой системы. Наука 1984:652.

176. Oga Т., Nishimura К., Tsukino М. et al. Longitudinal changes in airflow limitation and airway hyperresponsiveness in patients with stable asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 89 (6): 619-25.

177. Mihaljan F. Indacaterol - a new hope for maximising bronchodilation. Pneumologia.2011; 60(l):21-5.

178. Chuchalin A.G., Tsoi A.N., Richter K. et al. Safety and tolerability of indacaterol in asthma: a randomized, placebo-controlled 28-day study. Respir Med 2007; 101:2065-75.

179. Beier J., Chanez P., Martinot J.-B. et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily beta-2-agonist in patients with COPD: a 28-day randomized, placebo controlled clinical trial. Pulm Pharmacol Ther. 2007; 20 (6): 740-9.

180. Lecaillon J.B., Kaiser G., Palmisano M. et al. Pharmacokinetics and tolerability of formoterol in healthy volunteers after a single high dose of Foradil dry powder inhalation via Aerolizer. Eur J Clin Pharmacol. 1999; 55(2): 131-8.

181. Totterman K.J., Huhti L., Sutinen E. et al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler® for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.

182. Rosenkranz В., Rouzier R., Kruse M. et al. Safety and tolerability of high-dose formoterol (via Aerolizers) and salbutamol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine 2006; 100, 666-672.

183. Чазов Е.И., Голицын С.П. Руководство по нарушениям ритма сердца 2010; 140-141.

184.Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 8: advanced challenges in resuscitation: section 1: life-threatening electrolyte abnormalities. The American Heart Association in collaboration with the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation 2000;102: 217-222.

185. Chapman K.R., Rennard S.I., Dogra A. et al. Long-term Safety and Efficacy of Indacaterol, a Long-Acting b2-Agonist, in Subjects With COPD. Chest. 2011; 140(l):68-75.

186. Maesen F.P., Costongs R., Smeets J.J. et al. The effect of maximal doses of formoterol and salbutamol from a metered dose inhaler on pulse rates, ECG, and serum potassium concentrations. Chest. 1991;99(6): 1367-73.

187. Alfonzo A.V.M., Isles C., Geddes C. et al. Potassium disorders - clinical spectrum and emergency management. Resuscitation 2006;70:10-25.

188. Gennari F.J. Hypokalemia. N Engl J Med. 1998; 339:451-458.

189. Ahmed A., Zannad F., Love T. et al. A propensity matched study of the association of low serum potassium levels and mortality in chronic heart failure. Eur Heart J.2007; 28(11): 1334-1343.

190. Cohn J., Kowey P., Whelton P. et al. New guidelines for potassium replacement in clinical practice. Arch Intern Med 2000; 160:2429-2436.

191. Crane J., Burgess C., Beasley R. Cardiovascular and hypokalaemic effects of inhaled salbutamol, fenoterol, and isoprenaline. Thorax 1989; 44: 136-140.

192. Lipworth В., McDevitt В., Struthers A. D. Systemic P-adrenoreceptor responses to salbutamol given by metered-dose inhaler alone and with pear shaped spacer attachment: comprasion of electrocardiographic, hypokalaemic and haemodynamic effects. Br J Clinic Pharmac. 1989; 27: 837-842.

193. Lipworth В., McDevitt В., Struthers A. D. Hypokalemic and ECG sequelae of combined beta-agonist/diuretic therapy. Chest. 1990; 98(4):811-815.

194. Авдеев C.H., Илькович M.M., Лещенко И.В. и соав. Эффективность терапии формотеролом у больных с разными стадиями хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2010; 6: 51-58.

195. Wisa R.A., Brown C.D. Minimal clinically important dafferences in the si[-minute walk test and the incremental shuttle walking test. COPD.2005; 2(1): 125-9.

196. Redelmeier D.A., Bayoumi A.M., Goldstein R.S. et al. Interpreting small differences in functional status: the Six Minute Walk test in chronic lung disease petients. Am J of Respir and Critical Care Med. 1997; 155(4): 1278-82.

197. Kon S., Canavan J., Jones S. et al. Minimum clinically important difference for the COPD Assessment Test: a prospective analysis. Lanset Respir Med. 2014; 2:195-203.

198. Eisner M.D., Zazzali J.L., Miller M.K et al. Longitudinal changes in asthma control with omalizumab: 2-year interim data from the EXCELS Study. J Asthma 2012; 49 (6): 642-8.

199. OhnoT., Wada S., Hanada S. et al. Efficacy of indacaterol on quality of life and pulmonary function in patients with COPD and inhaler device preferences. Int J of COPD 2014:9 107-114.

200. Yatera K., Yamasaki K., Nishida C. et al. Real-world effects of two inhaled corticosteroid/long-acting p2-agonist combinations in the treatment of asthma. J Asthma 2014; 51 (7): 762-8.

201. Shrewsbury S., Hallett C. Salmeterol 100 mg: an analysis of its tolerability in single and chronic-dose studies. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: 465-73.

202. Smucny J., Flynn C., Becker L. et al. b2-agonists for acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev 2001; 1 :CD001726.

203. Cazzola M., Bardaro F., Stirpe E. The role of indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J Thorac Dis 2013; 5(4): 559-566.

204. Bensch G., Lapidus R.,Levine B. et al. A randomized, 12-week, doubleblind, placebo-controlled study comparing formoterol dry powder inhaler with albuterol metered-dose inhaler. Ann Allergy Asthma Immunol.2001; 86(l):19-27.

205. Lotvall J., Ankerst J. Long duration of airway but not systemic effects of inhaled formoterol in asthmatic patients. Respir Med.2008; 102,449-456.

206. LaForce C., Korenblat P., Osborne P. et al. 24-hour bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in patients with persistent asthma: comparison with placebo and formoterol. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2353-9.

207. Newnham D.M. Asthma medications and tlheir potential adverse effects in the elderly: recommendations for prescribing. Drug Saf 2001: 24 (14): 1065-80.

208. Beier J., Beeh K.M., Brookman L. et al. Bronchodilator effects of indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22 (6): 492-6.

209. Shepherd G.L., Hetzel M.R., Clark T.J. Regular versus symptomatic aerosol bronchodilator treatment of asthma. Br J Dis Chest. 1981; 75 (2): 215-7.

210. Sykes A., Ayres J. A study of the duration of the bronchodilator effect of 12 micrograms and 24 micrograms of inhaled formoterol and 200 micrograms inhaled salbutamol in asthma. Respir Med. 1990; 84 (2): 135-8.

211. Toy E., Beaulieu N., McHale J. et al. Treatment of COPD: Relationships between daily dosing frequency, adherence, resourse use, and costs. Respir Med. 2011; 105, 435-441.

212. Breekveldt-Postma N., Koerselman J., Erkens J. Enhanced persistence with tiotropium compared with other respiratory drugs in COPD. Respir Med. 2007; 101 (7): 1398-405.

213. Vogelmeier C., Ramos-Barbon D., Jack D. et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodilation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Respir Res. 2010; 11: 135.

214. Augusti A., Calverley P., Celli B. et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the Eclipse cohort. Respir Res. 2010; 11: 122-36.

215. Jones P.W., Nadeau G., Small M. Characteristics of a COPD population categorised using the GOLD framework by health status and exacerbations. Respir Med.2013; 108: 129-135.

216. Domagala-Kulawik J., Hoser G., Dabrowska M. et al. CD4+/CD25+ Cells in Systemic Inflammation in COPD. Scandinavian Journal of Immunology.2011; 73, 59-65.

217. Кострова Т.О., Лисаченко Г.В., Шабалдин A.B. Клинико-иммунологические аспекты хронической обструктивной болезни легких. Медицинская иммунология. 2010, 12 (3): 207-212.

218. Назаров Б.М. Изучение безопасности и эффективности лечения селективным Р-адреноблокатором больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с бронхообструктивными заболеваниями. Дне. канд.мед.наук. НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» 2014:105.

219. Burrows В., Halonen М., Barbee R.A. et al. The relationship of serum immunoglobulin E to cigarette smoking. Am Rev Respir Dis. 1981; 124: 523-525.

220. Burrows В., Lebowitz M.D., Barbee R.A. et al. Interactions of smoking and immunologic factors in relation to airways obstruction. Chest. 1983; 84: 657-66.

221. Dow L., Coggon D., Campbell M.J. et al. The interaction between immunoglobulin E and smoking in airflow obstruction in the elderly. Am Rev Respir Dis 1992; 146:402-407.

222. Larramendy M.L., Knuutila S. Increased frequency of micronuclei in В and T8 lymphocytes from smokers. Mut Res. 1991; 259: 189-195.

223. Holt G.P. Immune and inflammatory function in cigarette smokers. Thorax. 1987;42:241-249.

224. Ogawa Y., Duru E.A., Ameredes B.T. Role of IL-10 in the resolution of airway inflammation. Cur Mol Med.2008; 8(5):437-45.

225. Kumar R.K., Webb D.C., Herbert C. et al. Interferon-gamma as a possible target in chronic asthma. Inflamm. Allergy Drug Targets.2006; 5:253-256.

226. Бочарова K.A., Жернакова Н.И. Изучение взаимосвязи гиперэкспрессии провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и патогенетических аспектов артериальной гипертензии у студентов-медиков. Вестник ТГУ.2011;16(3): 878-880.

227. Трушина Э.Н.,Оксана Константиновна Мустафина O.K., Селада Хорхе Сото С.Х. и соавт. Клеточный иммунитет у больных с артериальной гипертонией и ожирением. Вопросы питания.2012;6.

228. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-688.

229. Folli C., Chiappori A., Pellegrini M. et al.COPD treatment: Real life and experimental effects on peripheral NK cells, their receptors expression and their IFN-y secretion. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2012; 25: 371-376.

230. Bafadhel M., McCormick M., Saha S. et al. Profiling of Sputum Inflammatory Mediators in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration 2012; 83: 36-44.

231. Cao Y., Gong W., Zhang H. et al. A comparison of serum and sputum inflammatory mediator profiles in patients with asthma and COPD. J Int Med Research 2012; 40: 2231-2242.

232. Искандарова Л.Р., Муталова Э.Г., Смакаева Э.Р. и соавт. Молекулы адгезии и клеточно-цитокиновый комплекс в ремоделировании сосудов при артериальной гипертонии с метаболическими факторами риска. Российский кардиологический журнал 2008;5 (73): 14-20.

233. Василец J1.M., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н. и соавт. Особенности показателей системного воспаления у пациентов с артериальной гипертонией. Современные проблемы науки и образования 2012; 6.

234. Bystrom J., Amin К., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein—a clue to the function of the eosinophil granulocyte. Respir Res 2011; 6 (10): 1-20.

235. Niccoli G., Schiavino D., Belloni F. et al. Preintervention eosinophil cationic protein serum levels predict clinical outcomes following implantation of drug-eluting stents. Eur Heart J 2009; 30: 1340- 1347.

236. Gabbasov Z.A., Kozlov S.G., Imaeva A.E.et al. In-stent restenosis after revascularization of myocardium with drug-eluting stents is accompanied by elevated level of blood plasma eosinophil cationic protein. Can J Physiol Pharmacol. 2011; 89(6): 413-8.

237. Perng D.W., C.C. Wu, Su K.C et al. Inhaled Fluticasone and Salmeterol Suppress Eosinophilic Airway Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Relations with Lung Function and Bronchodilator Reversibility. Lung .2006; 184:217-222.

238. Dal Negro R., Micheletto C., Tognella S. et al. Assessment of inhaled BDP-dose dependency of exhaled nitric oxide and local and serum eosinophilic markers in steroids-naive nonatopic asthmatics. Allergy. 2003;58(10): 1018-22.

239. Кобалова Ж.Д., Котовская Ю.В., Доготарь O.A. и соавт. Характеристика субклинического воспаления у больных с неосложненной артериальной гипертонией. Артериальная гипертензия 2006; 3(12):216-221.

240. Ghebre М.А., Bafadhel М., Desai D. et al. Biological clustering supports both «Dutch» and «British» hypotheses of asthma and chrionic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol.2015;135(l):63-72.

241. Wong B.J., Wilkins B.W., Minson C.T. HI but not H2 histamine receptor activation contributes to the rise in skin blood flow during whole body heating in humans. J Physiol 2004; 560: 941-8.

242. Kamijo Y.I., Lee К., Mack G.W. Active cutaneous vasodilation in resting humans during mild heat stress. J Appl Physiol 2005; 98: 829-37.

243. Kellogg D.L., Pergola P.E., Kosiba W.A. et al. Cutaneous active vasodilation in humans is mediated by cholinergic nerve cotransmission. Circ Res 1995; 77: 1222-8.

244. Roddie I.C. Sympathetic vasodilation in human skin. J Physiol 2003; 548: 3367.

245. Kim Y.M., Kim S., Cheong H.K et al. Effects of Heat Wave on Body Temperature and Blood Pressure in the Poor and Elderly. Environmental Health and Toxicology 2012; 27:1-10.

246. Kunutsor S.K., Powlest J.W. The effect of ambient temperature on blood pressure in a rural West African adult population: a cross-sectional study. Cardiovascular Journal of Africa 2010; 21(1): 17-20.

247. Nayha S. Adjustment of blood pressure data by season. Scand J Prim Health Care. 1985; 3(2):99-105.

248. Woodhouse P.R., Khaw K.T., Plummer M. Seasonal variation of blood pressure and its relationship to ambient temperature in an elderly population. J Hypertens. 1993; 11(11):1267-1274.

249. Чазова И.Е., Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д. и соавт. Медико-санитарные рекомендации по снижению негативного влияния аномальной жары на состояние здоровья больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.2013:7.

250. Imai Y., Munakata М., Tsuji I. et al. Seasonal variation in blood pressure in normotensive women studied by home measurements. Clin Sci. 1996; 90(1):55-60.

251. Robertson G.L. Antidiuretic hormone. Normal and disordered function. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2001;30:671-694.

252. Ельчанинова C.A., Кореняк H.A., Дрягина И.В. и соавт. Маркеры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной гипертензии. Клиническая лабораторная диагностика. 2007;2:40-42.

253. Moore K.W., Malefyt R., Coffman R.L. et al. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu. Rev. Immunol. 2001;19:683-765.

254. Nawrot T.S., Staessen J.A., Fagard R.H. et al. Endothelial function and outdoor temperature. European Journal of Epidemiology.2005; 20: 407-410.

255. Nemmar A., Hoet P.H., Dinsdale D. et al. Diesel exhaust particles in lung acutely enhance experimental peripheral thrombosis. Circulation 2003; 107: 1202-

256. Zairova A., Rogoza A., Masenko V. et al. Microvascular endothelial function and endothelial microparticles level under the extreme weather conditions. http://congress365.escardio.org/Subsession/3617.

1208.