Влияние селективного агониста к-опиатных рецепторов динорфина А1-13 на развитие ишемических аритмий сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, Васильева, Татьяна Владимировна

• Васильева, Татьяна Владимировна
• 2005

Оглавление диссертации Васильева, Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕР AT У Р Ы

1.1 Опиоидные пептиды. Их роль в■регуляции 11 деятельности сердечно-сосудистой системы.

1.2 Динорфин Ai-i3. Характеристика. Метаболизм

1.3 Распределение к - опиатных рецепторов, 19 агонистом которых является динорфин А!13.

1.4 Взаимодействие динорфина А!13 с медиаторами нервной системы.

1.5 Влияние динорфина Ai13 на сердечно-сосудистую систему.

2. МАТЕРИАЛЫ. И МЕТОДЫ

2.1 Ишемическая модель аритмий сердца.

2.2 Двусторонняя перерезка блуждающих нервов и 35 сердечных веточек звездчатых ганглиев.

2.3 Холодовой блок волокон блуждающего нерва

2.4 Определение адренореактивности сердца.

2.5 Исследование импульсной активности нейро- 39 , нов бульбарного сердечно-сосудистого центра

2.6 Экспериментальные серии и количество опы- 42 тов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние динорфина Ai13 на гемодинамику и развитие ишемических аритмий в условиях интактной иннервации сердца

3.2 Роль вегетативной нервной системы в механизме действия динорфина Ai13 на развитие сердечных ишемических аритмий.

3.2.1 Влияние динорфина Ai13 на гемодинамику и развитие ишемических аритмий в условиях перерезки блуждающих нервов и сердечных веточек звездчатых ганглиев.

3.2.2 Влияние динорфина Aii3 на гемодина-мику^ и развитие ишемических аритмий сердца при перерезке сердечных веточек звездчатых ганглиев.

3.2.3. Влияние динорфина Ai13 на адренер-гические свойства'сердца. . 3.2.4. Влияние динорфина Ai13 на гемодинамику и развитие аритмий сердца при ишемии миокарда в условиях двусторонней перерезки блуждающих нервов

3.2.5. Влияние динорфина Aj-ia на гемодина- 69 мику и развитие ишемических аритмий сердца в условиях блокады проведения возбуждения по миелинизированным волоконам блуждающих нервов.

3.3 Изменение импульсной активности нейронов 76 бульбарного сердечно-сосудистого центра на фоне введения динорфина Ai13.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние селективного агониста к-опиатных рецепторов динорфина А1-13 на развитие ишемических аритмий сердца»

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ишемическая болезнь сердца, в большинстве стран Европы остается основной причиной, смерти населения. Ежегодно в нашей стране регистрируется от 15 до 17 млн. больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В 1999 году число больных составляла 19,2 млн, достигнув уровня 16700 больных в расчете на 100000 жителей (Шевченко Ю.Л., 2001). Поэтому изучение факторов, влияющих на возникновение и течение ишемическая болезни сердца ' остается важной задачей. Известно, что причиной смерти 4 0% больных, умерших в стационаре от ишемйческой болезни сердца является нарушение ритма и проводимости (Чазов Е.И., 1974). Наиболее часто смерть наступает от фибрилляции желудочков (Шхвацабая И.К. с соавт., 1974/ Лаун Б., 1980). Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению этиологии и патогенеза - нарушений сердечного ритма, вопрос этот все еще остается актуальным. В связи с этим в настоящее время ведется активный поиск фармакологических препаратов, способных защищать сердце от ишеми-ческих и реперфузионных нарушений сердечного ритма. Большое внимание уделяется изучению нейрогуморальных систем регуляции сердечно-сосудистой системы. В этом отношении особый интерес представляют опиоидные пептиды. Так, показано нали-. лше опиатных рецепторов непосредственно в сердце (Иваницкий Г.Р. и соавт., 1981; Lang R.E. et al, 1983/ Wegener К. et al, 1994), в зонах мозга, отвечающих за центральную регуляцию • сердечно-сосудистой системы

Hokfelt Т. et al., 1978). .

Известно, что тяжесть течения ишемической болезни сердца связана со снижением уровня эндогенных опиоидов в организме. Так- было установлено, что у больных снижение концентрации лей-энкефалина (агониста 5-опиатных рецепторов) в крови наблюдается при более тяжелом течении заболевания (Слепушкин В.Д. и соавт., 1988) . При повышенном уровне р-эндорфина (агониста р.-, 8-, S-, к- опиатных рецепторов) наблюдается благоприятное течение инфаркта миокарда, в то время как при низком уровне p-эндорфина ишемия миокарда протекает с выраженной недостаточностью кровообращения и нарушениями ритма сердца (Голиков А.П. и соавт., 1989). Эти данные позволяют сделать вывод, что снижение уровня опио-идных пептидов в крови у больных может быть причиной тяжелых осложнений инфаркта миокарда.

Показано, что при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс введение даларгина (агониста 5-, ц-опиатных рецепторов) уменьшает степень повреждения кардиомиоцитов, о чем свидетельствует снижение активности ферментов крови и концентрации миоглобина (Слепушкин В. Д. и соавт., 1986; Павленко B.C. и соавт., 1984). Большинством авторов сообщается об ускорении заживления и уменьшении зоны инфаркта при использовании опиоидного пептида даларгина (Слепушкин В.Д. и соавт., 1986; Афонская Н.И. и соавт., 1986). Высокая анальге-тическая активность опиоидных пептидов (Forrest L. et al., 1994; Levine J.D., 1991; Xue - J.C.,et al., 1995 и др.) свидетельствует о." положительном влиянии их при ишемии миокарда .

Известно, что опиоидные"пептиды влияют на развитие аритмий различного генеза. Так, у крыс с окклюзией коронарной артерии, внутривенное введение даларгина способствовало достоверному уменьшению числа фибрилляции желудочков (Лишманов Ю.Б., Маслов JI.H., 1994). Антиаритмический эффект даларгина был выявлен на химических моделях аритмий Грековой Т. И. с соавт., 1994. На модели адреналовых аритмий показано, что DAGO (агонист |а-опиатных рецепторов) оказывал антиаритмический эффект, DSLET (агонист .8-опиатных рецепторов)" слабый аритмогенный эффект (Лишманов Ю.Б. и соавт., 1995, Маслов Л.Н. и соавт., 1994). Введение p-эндорфина при ишемии миокарда, вызванной пережатием коронарной артерии, уменьшает развитие фибрилляций желудочков сердца (Михайлова С.Д. с соавт., 1996). На этой же модели Михайловой С.Д. с соавт.(1997, 1998) было показано, что DAGO и DSLET снижали развитие фибрилляций желудочков в 5 раз. Было выявлено, что выраженность антиаритмического эффекта .зависит от степени избирательности опиоидных пептидов • к опиатным рецепторам: чем более селективен -агонист, тем более выражен его протек-тивный эффект на развитие ишемических нарушений ритма сердца (Бебякова Н.А., 1997). Таким образом, несмотря на многочисленные работы, посвященные агонистам ц.-, 5-опиоидных пептидов, данные, о роли лигандов к-опиатных рецепторов в развитии ишемии миокарда представлены в литературе в небольшом количестве. Вместе с тем, к- рецепторы были обнаружены в сердце и в различных отделах нервной системы (Wegener К. et al., 1994; Ledda . F. et al., 1989; Fodor M. et al., 1994). В связи с этим особый интерес представляет динор-фин Ai!3, являющийся селективным агонистом к-опиатных рецепторов. Известно, динорфин Ах13 ингибирует высвобождение но-радреналина, гистамина и дофамина (Kinouchi К. et al., 1989; Gulat-Marnay C.et al., 1990; Mulder et al., 1989). He оказывает токсического действия при внутривенном введении (Pentel P.R. et al., 1995). Данные же о влиянии динорфи-на Ai-хз на развитие.аритмий малочислены и противоречивы. На модели адреналовых аритмий было показано, что внутримозго-вое введение динорфина АХ-хз крысам увеличивало частоту развития фибрилляции желудочков по сравнению с конролем в 4 раза (Д.А.Угдыжекова с соавт., 1997). Аритмогенный эффект динорфина Ах-хз был обнаружен и на изолированном сердце крыс (Lee A.Y., Wong Т.М., 1987). Наряду с этим, Rabkin-S.W. (1992) на крысах показал, что динорфин Аххз значительно увеличивал порог развития кардиальных аритмий, вызванных продолжительной инфузией эпинефрина. Однако необходимо отметить, что в вышеперечисленных исследованиях использовались разные модели и способы введения. Кроме, того, мы не встретили ни одной работы, посвященной действию динорфина Ах-хз на развитие ишемии миокарда.

В связи с этим" целью настоящего исследования явилось изучение, влияния динорфина Ах-хз/ селективного агониста к-опиатных рецепторов, на развитие ишемических аритмий сердца и выявление возможных нейрогенных механизмов этого влияния.

В ходе исследования необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать влияние динорфина Ах-хз на изменение гемо— динамических показателей на разных стадиях ишемии миокарда и на развитие аритмий сердца при интактной его иннервации.

2. Выявить участие вегетативной нервной системы в механизме действия динорфина Ах-хз на развитие ишемических аритмий сердца.

2.1 Изучить частоту развития ишемических аритмий при пе-.ререзке сердечных веточек звездчатых ганглиев и блуждающих нервов на фоне введения динорфина Ах-хз

2.2 Исследовать влияние динорфина Ах-хз на частоту развития ишемических аритмий в условиях ограничения симпатических влияний на сердце.

2.3 Провести анализ влияния динорфина Axi3 на адренореак-тивные свойства сердца.

2.4 Изучить участие блуждающего нерва в механизме действия динорфина Ах-хз на развитие ишемических аритмий.

2.5 Выяснить каким отделом блуждающих нервов опосредуется антиаритмический эффект динорфина Ах-хз

3.Проанализировать .импульсную активность нейронов бульварного сердечно-сосудистого центра на введение динорфина Ах-хз • ,

В результате настоящего исследования были получены следующие новые данные-.

В работе впервые проведен анализ влияния динорфина А^з на развитие нарушений сердечного ритма на модели • ишемиче-ских аритмий в условиях целого организма. Выявлен протек-тивный эффект динорфина Axi3 на развитие ишемических аритмий сердца, включая фибрилляцию желудочков.

Установлены нейрогенные механизмы протективного эффекта динорфина Ах-13- Важную роль в протективном эффекте динорфина Ai13 на развитие кардиальных аритмий при ишемии миокарда играет как парасимпатическая, так и ■симпатическая нервная система. Показано, что антиаритмический эффект динорфина Ai-хз опосредуется афферентным отделом блуждающих нервов и эфферентным отделом симпатической нервной системы. Кроме того, динорфин A]l3 параллельно изменяет импульсную активность афферентных и вставочных нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра как в сторону их учащения, так и уре-жения

Настоящая работа вносит вклад в развитие представлений об опиатэргической регуляции развития ишемических аритмий сердца. Полученные результаты могут быть использованы для разработки новых подходов лечения ишемической болезни сердца.

1. О б з о р литературы

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Васильева, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

2.Динорфин Ax!3 способствует благоприятному течению ишемии миокарда, снижая частоту возникновения идиовентрику-лярных нарушений ритма сердца, предотвращая развитие фибрилляции желудочков и препятствуя падению артериального давления на ранних сроках ишемии миокарда.

2. Протективный эффект динорфина А!13 на частоту развития сердечных ишемических аритмий проявляется лишь при сохраненной'иннервации сердца: двусторонняя перерезка блуждающих нервов и сердечных веточек звездчатых ганглиев приводит к исчезновению антиаритмического эффекта динорфина Aii3. .

3. Протективный эффект динорфина Aii3 на развитие кардиальных аритмий реализуется через эфферентный отдел симпатической нервной системы.

4. Протективный эффект динорфина А!13 опосредуется афферентным отделом блуждающих нервов.

5. На фоне введения динорфина Ах13 наблюдаются однонаправленные изменения афферентных и вставочных нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра.

6. Полученные результаты могут быть использованы для разработки новых подходов лечения ишемической болезни сердца .

Список литературы диссертационного исследования Васильева, Татьяна Владимировна, 2005 год

1. Алекминская JI.A., Кондратьев Б.Ю., Слепушкин В.Д. Взаимоотношения энкефалинов с оимпатико-адреналовой системой при остром инфаркте миокарда в эксперименте// Патол. физиол. и эксп. терапия.-198б.-№1.-с.16-18

2. Алекминская Л.А., Лишманов Ю.Б., Слепушкин В.Д. и др. Эн-кефалины и состояние симпато-адреналовой системы при острой ишемии миокарда//Бюл .экгёп. биол. и мед.-1985 . -№5 . -с.535-537

3. Афонская Н.И., Ильчинский О.В., Кондаленко В.Ф. и др. Влияние опиоидного пептида на заживление экспериментального инфаркта миокарда//Бюл. эксп. биол. и мед.-1986.-№12.-с.754-757

4. Багров А.Я., Ганелина И.Е. О прогностическом значении уровня бетта-эндорфина плазмы крови в острейшем периоде инфаркта миокарда// Терапевт. Архив.-1988.-№5.-с.92-94

5. Бебякова Н.А. Нейрогенные механизмы опиоидергической модуляции сердечного ритма при острой ишемии миокарда// Дисс. .докт.биол.наук.-М.-1997.-с.

6. Весела Д.Д., Казагин Ф., Сасси А. Опиатные рецепторы// в кн. "Эндорфины "-М.:Мир.-1981.-с.270-276

7. Булаев В.М., Раевский К.С. Взаимодействие опиатов и опио-идных пептидов с медиаторными системами мозга// Успехи фи. зиол. наук.-1982.-т.13.-№2.-с.65-92

8. Иваницкий Г.Р., Белоярцев Ф.Ф., Саксон М.Е. и др. Фармакологические данные в пользу существования опиатных рецепторов в миокарде теплокровных//Доклады АН СССР.-1981.-т.261.-№3?-с.753-756

9. Каверина Н.В., Даринский Н.В., Бердяев С.Ю. Эффекты антиаритмических средств в симпатической регуляции сердца // Вестн. АМН СССР.-1982.-№5.-с.21-28

10. Каде А.Х. Морфо-функциональное исследование путей, проводящих центральные симпатические влияния к сердцу у кошек. // Мат. V-й Всесоюзной конф. по физиологии вегетативной нервной системы, Ростов-на.-Дону, 1986, с.137

11. Каде А.Х., Дудейкин В.И., Евглевский А.А. и др., Пре- и постганглионарные пути, проводящие центральные симпатические хроно- и инотропные влияния к сердцу кошек. // Физиологический журнал СССР 1987 - т.73, N 5 - с.651-661

12. Каде А.Х., Функциональная организация центральных симпатических влияний на сердце // Дисс. на соиск. ст. докт. биол. наук, Киев, 1991

13. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Горожанин С. Л., Семушкина Т.М. Влияние раздражения сенсоматорной зоны коры на развитие ишемических аритмий сердца //Вестн. АМН СССР.- 1985.-№ 12.-с.67-69

14. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Горожанин С.Л., Семушкина Т.М. Развитие ишемических аритмий сердца в условиях блокады опиатных рецепторов налоксоном//Бюлл. эксп. биол. и мед.-1989.-№5.-с.528-529

15. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Путыгин С.В. и др. К вопросу об идентификации бульбарных кардиоваскулярных нейро-нов//Сб. Актуальные проблемы экспериментальной кардиологии, М. -1987 . -с . 12-20

16. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа, 1980.-293с.

17. Лаун Б., Верье Р.Л.Влияние парасимпатической нервной системы на стабильность электрической активности желудочков сердца//Внезапная смерть.-1982.-с.211-226

18. Литвицкий П.Ф. Симпатергический механизм регуляции функции сердца при острой транзиторной коронарной недостаточности различной длительности // Бюлл. эксп. биол.и мед.-1981.-№8.-с.17-20

19. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Угыджекова Д. С. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиатных рецепторов на модели адреналовых аритмий//Эксп. И клин. Фармакол.-1995.-№4.-с.26-28

20. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н.//Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца.-Томск.-1994.-№3.-с.5-8

21. Лысый В. Б. Структурная организация блуждающих нервов: Автореф.дис.канд.мед.наук.-Симферополь,1987.-17с.

22. Майзелис М.Я., Заблудовская А.Л., Шихов С.Н. Об участии циклических нуклеотидов в механизме действия энкефали-нов//Бюлл. эксп. биол. и мед.-1982.-№3.-с.33-35

23. Малюков В.М. Инфаркт миокарда с позиций теории функциональных систем//Кардиология.-1988.-т.28.-№3.-с.100-102

24. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Угыджекова Д.С., Баранин В.Л. Об участии центральных опиатных рецепторов в патогенезе адреналовых аритмий//Бюл.эксп.биол. и мед.-1994.-т.118.-№9.-с.241-243

25. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.- М. : Медицина.- 1984.-265с.

26. Меерсон Ф.З. Теория индивидуальной адаптации к среде и профилактика стрессорных повреждений сердца.-Москва.-1981

27. Меерсон Ф.З., Заяц В.И., Пшенникова М.Г. Предупреждение нарушений сократительной функции неишемизированных отделов сердца при экспериментальном инфаркте с помощью р-эндорфина//Кардиологияю-1985.-№7.-с.102-106

28. Михайлова С.Д., Бебякова Н.А., Сторожаков Г.И., Семушкина Т.М. Роль 5- опиатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца// Бюл.эксп.биол. и мед.-1998.-№2

29. Михайлова С.Д., Бебякова Н.А., Сторожаков Г.И., Семушкина Т.М. Роль 5-опиатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца// Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-№2

30. Михайлова С.Д., Косицкий Г.И., Семушкина Т.М. Роль ней-рогенных механизмов в развитии ишемической фибрилляции сердца // Вопросы регуляции дыхания и кровообращения.-Куйбышев., 1985.- с. 73-7 6

31. Михайлова С.Д., Сторожаков Г.И., Бебякова Н.А., Васильева Т.В., Семушкина Т.М. Влияние различных типов опиатныхрецепторов на симпатэргические механизмы нарушения сердечного ритма//Вестник РГМУ.-1999

32. Михайлова С.Д., Сторожаков Г.И., Бебякова Н.А., Глущенко Н.В., Семушкина Т.М. Механизм действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда//Бюл. эксп. биол. и мед.-1992.-№10.-с.345-347

33. Михайлова С.Д., Сторожаков Г.И., Бебякова Н.А., Семушки-ч'на Т.М. К механизму протективного действия даларгина на развитие ишемических аритмий сердца// Бюлл. эксп. биол.и мед.-1996.-№8.-с.176-178

34. Михайлова С.Д., Сторожаков Г.И., Бебякова Н.А., Семушкина Т.М. О роли блуждающих нервов в антиаритмическом эффекте DAGO при острой ишемии миокарда// Бюл.эксп.биол. и мед.-1997.- т.126 № 10 - с. 377-379

35. Мищенко И.Л., Гольцева Н.А. Илияние пропранолола' на порог фибрилляции и длительность уязвимого периода желудочков сердца в норме и в течение острой коронарной окклюзии //Кардиология.-1978.-№4.-с.79-83

36. Мойбенко А.А., Повжитков М.М., Грабовский JI.A., Кузьминский Н.П. Исследование взаимоотношений между функцией сердца и тонусом резистивных сосудов при экспериментальном нарушении коронарного кровообращения//Кардиология.-1976.-№2.-с.131-135

37. Осиповская С.А., Полесская М.М. Молекулярные механизмы участия пептидов в функциях нервных клеток. // Успехи физиологических наук.-1982-т.13.-№4.-с.103-107

38. Павленко B.C., Слепушкин В.Д., Лишманов Ю.В. и др. Биохимические аспекты участия энкефалинов в регуляции адре-нергических влияний на миокард//Вопр.мед.хим.-1984.-т.30.-вып.6.-с.64-67

39. Павлов В.А., Карев В.А., Канцельсон Я.С. Возможности немедикаментозной коррекции уровня бетта-эндорфина в крови у больных инфарктом миокарда// М.,1989.-с.71-76

40. Путыгин С.В. Микроэлектрофизиологический анализ бульбар-ных кардиальных нейронов при ишемической фибрилляции миокарда. Автореф. . . канд. мед. наук.- М., 1983.-22с.

41. Путыгин С.В., Михайлова С.Д., Косицкий Г.И. К характеристике нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра.-М.,1985(рукопись деп.в ВИНИТИ 10.03.1986,№1633-686)

42. Розенштраух JI.B., Данило П., Стайнберг С.Ф. и соавт. Механизмы вагусной модуляции летальных аритмий, вызванных окклюзией коронарной артерии у кошек // Кардиология.- 1994.-№ 10.- с. 2 8-33

43. Самохвалова В.Н. Сравнительная анатомия пограничного ствола грудной области у человека и некоторых позвоночных животных //Труды каф. норм, анат.-Чилябинск.-1958.-с.12 0135

44. Семушкина Т.М. Анализ импульсной активности нейронов узловатого ганглия при ишемической фибрилляции миокарда // Дисс. . канд. мед. наук. М., 1983.-152 с.

45. Слепушки В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии.-Томск.-1988.-142с.5 6.Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Ласукоба Р.В., Мордовии

46. B.Ф., Тепляков А. Т. Содержание лей-энкефалина в крови у больных ИБС//Терап.архив, 1986.-№ 5.-с.-28-30

47. Сметнев А.С., Лепешков В.М. Гемодинамические показатели у больных инфарктом миокарда миокарда, осложненном коллапсом //Тер. архив.-1964.-№ 10.-с.12-15

48. Соколов Е.И., Подачин В.П., Белова Е.В. Эмоциональное напряжение и реакции сердечно-сосудистой системы.-М.,1980.-239с.

49. Соколова Н.А. Опиоиды и сердце// Патол.физиол. и эксп. терапия.-1992.-№4.-с.78-82

50. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца// М.-1988.-т.1.-с.128

51. Ткаченко В.И., Поленов С.А., Агкаев А.К. Кардиоваскуляр-ные рефлексы.-Л., Медицина.-1975.-232с.

52. Угыджекова Д.С., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Центральные

53. Ki-опиатные рецепторы и механизмы аритмогенеза// Бюл.эксп.биол. и мед.-1997.-т.123.-№6.-с.656-658

54. Удельнов М.Г., Самонина Г.Е., Александрова Т.Б., Малкова Н.Б. Взаимодействие коры больших полушарий и бульбарных ядер блуждающих нервов при рефлексах на сердце //' Современные проблемы регуляции кровообращения. Киев, 1976.1. C.188-196

55. Федоров Б.М. Влияние нервной системы на аритмии сердца.-М.,1963.- 102с.

56. Федоров Б.М., Сараджиев Н.К., Подрезова Н.А. Влияние электрической стимуляции гипоталамуса, среднего и продолговатого мозга на сердечную деятельность собак // Физиол. ж. СССР.- 1974.- т. 60.- № 6.- с. 948-956

57. Халимова К.М. Значение нарушений нервной регуляции сердца в возникновении фибрилляции желудочков при острой коронарной недостаточности //Внезапная смерть при острой корон. недост.: Матер, симп.-М.,1968.-с.88-91

58. Халимова К.М., Райскина М.Е. Об особенностях изменений афферентной импульсации в сердечных нервах при экспериментальном инфаркте миокарда, осложненном фибрилляцией желудочков //Кардиология.-1970.-т.10.-№4.-с.68-72

59. Чазов Е.И. Нарушение ритма и проводимости при ишемиче-ской болезни сердца//Кардиология.-1974.-т.14.-№3.-с.-5-8

60. Шатова Н.О. Применение "бегущего" импульсного магнитного поля для лечения больных с артериальной гипертензией и изучение механизмов его действия в эксперименте.Дис. .каНд.мед. наук.-М.,-1987.-160 ,с.

61. Шевченко Ю.Л. О ходе реализации концепции развития здравоохранения и медицинской науки, задачах на 2001-2005 годы и на период до 2010 года//Здравоохранение Российсикой федерации. -2001 . -№4 . -с. 3-9

62. Шхвацабая И.К., Райскина М.Е., Опалева-Стешанцева В.К. и др. Изучение причин смерти от острой коронарной недостаточности и инфаркта миокарда//Кардиология.-1974.-т.14.-№6.-с.18-27

63. Ясинский И.Л., Малышев В.В., Меерсон Ф.З. Нарушение механизмов поддержания потенциала покоя мембран кардиомиоцитов при стрессе и их предупреждение// Бюлл. эксп. биол. и мед.-1990.-№10.-с.363-365

64. Agostoni Е., Chinnock J.E., De Burch Daly M. et al. Functional and histological studies of the heart, lungs and abdominal viscera in the cat //J.Physiol.(L.).- 957.-v.135.- p.182-205

65. Attali В., Saya D., Nah S.Y., Vogel Z. Kappa-opiate agonists inhibit Ca2+ influx in rat spinal cord root ganglion cocultures. Involvement of a GTP-binding protein// J. Biol. Chem.-1989.-v.264.-№1.-p.347-353

66. Atweh S., Kuhar M. Autoradiographic localization of opiate rezeptors in rat Brein //Brein Res.-1977.-v.129.-p. 1-12

67. Bhargava H.N., Matwyshyn G.A., Hanissian S., Tejwani G.A. Opioids peptides in pituitary gland, brain regions and peripherial tissues of spontaneously hypertensive (SRH) and Witar-Kyoto normotensiv rats// Brain Res.-1988.-v.440.-№2.-p.333-340

68. Brown A.M. Excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibres during myocardial ischaemia// J. Physiol.-1967.-190.-p.35-53

69. Brown A.M., Malliani A. Spinal sympathetic reflexes initiated by coronary receptors// J. Physiol.-1971.-№3.- .v.212.-p.685-705

70. Caffrey J.L., Gangl Y.F., Jones C.E. Local endogenous opiate activity in dog myocardium: receptor blocade with naloxone//Amer.J.Physiol.-1985.-v.24 8.-H382-H387

71. Casati R., Lombardi F., Malliani A. Afferent sympathetic unmyelinated fibbers with left ventricular endings in cats // J. Phisiol.(London). 1979. - vol. 292. - p. 135-148

72. Costantin L. // Am. J. Cardiol. -1963 .-v. 11'., N2.-p.405

73. Cross Alan J., Hille Christopher, Slater Paul Subtraction autoradiography of opiate receptor subtypes in human brain// Brain res.-1987.-v.418.-№2.-p.343-348

74. De Ferrari G.M., Vanoli E., Stramba-Badiale M. et al. // Am. J. Physiol.-1991.-v.261.-p.63-69

75. Dumont M., Lemair S. Interaction of dynorphin A-(1-13) and nociceptin with cardiac D2 binding sites: inhibition of ishemia-evoked release of noradrenalin from synaptosomal-mitochondrial fractions//J. Mol. Cell. Cardiol.-2000.-v.32 (8) .-p.1567-1574

76. Dunlap C.E., Valego N.K. Cardiovascular effects of DYN A(l-13) and argininvassopressin in fetal lambs AVP// Regul. Integr. Сотр. Physiol.-1989.-v.256/6.-p.125-126

77. Felder R.B., Thames M.D. An excitatory cardiocardiac sympathetic reflex response to myocardial ischemia in the spinal dog //.Circulation. 1980. - 62, N4, part2.p.150

78. Felder R.B., Thames M.D. The cardiocardiac sympathetic reflex during coronary occlusion in anesthetized dogs // Circ. Res.1981. 48(5). - p. 685-692

79. Forrest L., Smith A., Brase D.et al. Endogenous opioids relesed by suspending mice by the teil selectively enhance spinal mu-opioid analgesia// J.Pharmacol.Exp. Ther.-1994.-v.270.-p.1177-1185

80. Franz D.N., Iggo A. Conduction failure in myellinated and non-myelinated axon at low temperatures // J. Physiol.-1968.-v.199.-p.319-345

81. Fu L.L., Xia Q., Shen Y.L., Wong T.M. Involvment of endogenous opioids in cardioprotective effects of ischemic preconditioning in the isolated rat heart// Shen-Li-Xue-Bao.-1998.-v.50(6).-p.603-610

82. Gellman M. Enter the endorphin era// Street Pharmacol.-198 9.-Commemorat Issue.-p.13-17

83. Gillis K.A. Role of the neurvous system in the arrythmias produced by coronary occlusion in the cat // Amer. Heart J.-1971.-v. 81. -p. 67-7

84. Goldstein A., Ghazarossian V.E. Immunoreactive dynorphin in pituitary and brain//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1980.-v.77 i-p.6207

85. Goldstein A., Tachibana S., Lowney L.I. et al. Dynorphin- (1-13) an extraordinary potent opioid peptide// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1979.-v.76.-№12.-p.6666-6670

86. Gulat-Marnay C., Laffite A., Arrange I.M., Schwartz J.C. Modulation of histamine release in the rat brain by к-opiate receptor//J.Neurochem.-1990.-v.55(1).-p.47-53

87. Hartel G. Neurogenic and psychological factors in coronary heart disease: an introductory overview // Acta Med. Scand.-1982.-vol.660,Sup 1.-p.7-11

88. Hoffman H.H., Kuntz A. Vagus nerve components// J. Ana-torn. Res .-1957.-v.127.-p.551-5 67

89. Hokfelt Т., Elde R., Fuxe K. et al. Aminergic and peptidergic pathways in the nervous system with spesial reference to the hypotalamus//The Hypothalamus.-New York.-1978.-v.56.-69-137

90. Jungmann H. Psychogene Henzrhythmusstorunden bei Koronarkranken// Therapiewoche.-1981.-v.31.-№7.-p.907-910

91. Kinouci K., Maeda S., Saito K. et al. Effects of pentazocine and other opioids on the potassium-evoked release of 3H.-NA from guinea pig cortical slices//

92. Eur.J.Pharmac.1989.-v.164(1).-63-68

93. Konkoy C.S., Childers S.R. Dynorphin-selective inhibition of adenylyl cyclase in guinea pig cerebellum mem-branes//Mol. Pharmacol.-1989.-36(4).-p.627-633

94. Lang R.E., Hermann К., Gaida Ganten D., Kraft K., Unger T. Evidence for presence of enkefalins in the heart //Life Sci.-1983.-v.32.-№4.- 399-446

95. Laurent S., Marsh J.D., Smith T.W. Enkephalins increase ciclic adenosine monophosphate content, calcium uptake, and contractile state in cultured chick embrio heart cells//J. Clin. Invest.-1986.-v.77.-№5.-p.1436-1440

96. Laurent S., Schmitt H. Central cardiovascular effects of к agonists dynorphyn-(1-13) and ethylketocyclazocine in the anaesthetized rat// Eur. J. Pharmacol.-1983.-v.96.p.165-169

97. Ledda F., Corti V., Mantelli L. Intirect evidence for a roll of prestageandins as a.second messengers of the pre-janctional effects of opioids in guinea-pig ventricular preparation// Eur.J.Pharmac.-1989.-v.162(2).-p.323-327

98. Lee A.Y., Wong. T.M. Effect of DYN1-13 on cardiac rhythm and cyclic adenosine monophosphate levels in the isolated perfused rat heart//Neurosci Lett.-1987.v.80 (3) .-p.289-292

99. Levi L. Stress and coronary heart disease- cause, Mechanisms and prevention// Activ. Nerv. Super.-1983.-v.25.-№2.-p.122-123

100. Malliani A. Cardiovascular sympathetic afferent fibres// Rev. Physiol., Biochem. And Pharmac. Vol.94, Berlin e.a.-1982.-p.11-74

101. Malliani A., Brown A.M. Reflexes arisng from coronary receptor // Brain Res.-1970.-vol.24,N2.- p.352-355

102. Maimerona R. Haemodynamic in myocardial infarction // Acta med. Scand.-1963.-v.174.-№ 557.-p.54-57

103. Matta R.J., Lauler J.E., Lown B. Ventricular electrical instability in the conscious dog: effects of psychologic stress and beta-adrenergic blocade // Am.J.Cardiol.-1976.-v.38.-№5.-p.594-599

104. McLaw R.W., Schoon G.S., Dawson G. Glycolipids and opiate action// Eur. J. Cell. Biol.-1981.-v.25.-p.353-358

105. Morse D.R., Martine J., Moshnov J. Stress induse sudden cardiac death: Can it be prevented? // Stress Med. -1992.-vol.8.-Nl.- p.35-46

106. Mulder A.H., Warden G., Hogenboom F., Frankhuyzen A.L. Selective of various opioid peptides towards delta-, kappa- and mu-opioid receptors mediating presynaptic inhibition of neurotransmitter release in the brain// Neuropeptides.-1989.-v.14.-p.99-104

107. Muller S., Hochaus G. Metabolism of DYN АЦ-13)1 in human blood and plasma// Pharm. Res.-1995.-v.12.-№8.-p.1165-1170

108. Nieto Lliis Garsia Peres Miguel Действие подавляющих вагусных влияний на ранние аритмии послеэкспериментального инфаркта у собак// Cor et vasa.-1978.-v.20.-№5/6.-p.377-383

109. Opie L. Acute metabolic response in myocardial infarction//Brit. Heart J.-1971.-v.33.-p.129-131

110. Overton I.M., Fisher L.A. Modulation of CNS actions of corticotrophin- relesing factor by Dyn-related peptides// Brain Res.-1989.-v.488.-p.233-240

111. Paintal A.S. Effects of temperature one conduction in single vagal and saphenous myelinated nerve fibres of the cat //J. Physiol.-1965.-v.180.-p.20-49

112. Papp J.G., Szekeres L., Analysis of the adrenergic, actions on ventricular vulnarability // Eur.J.Pharmacj1.-1968.-v.3.-№l.-p.15-18

113. Pentel P.R., Wananukul W./Hooke L.P. et al. Effects of high intravenous does of DynA(l-13) on tail flick latency and central nervous system histology inrats//Pharmacol.Biochem.Behav.-1995.-v.81(2-3).-p.387-390

114. Peres-Medina T. effect of bilateral vagas stimulation of early postocclusion arrhythmia//Acta Physiol. Acad. Sci.Hung.-1980.-v.5.-№1.-p.124-125127 . Pfeiffer A Feurstein G., Faden A.I., Kopin I. J.

115. Evidence For an inrolvement of mu-but not delta- or kappa-opiate receptors in sympathetically andparasympathetically mediated cardiovascular responses to opiates upon anterior hypothalamic iniection // Life Sci.-1982.-v.31.-p. 1279-1282

116. Puech P., Molina L. Mechanismes des arythvies de L' IN-• FARCTUS DU MYOCARDE //Arch.Inst.cardiol.Мех.-1980.-v.5.3.-p.327-340

117. Rabkin S.W. DYN A(1-13) in the brain suppress epineph-rine-induce ventricular tachyarrhytmias//Regul.Pept.-1992.-v.41(2).-p.95-107

118. Scott Y.W., Jams K.Wamsley, Varco A. Zarbin et al. Opioid Rezeptors Undergo Axonal Flow//Science.-1980.-v.210.-№3.-p.76-78

119. Tai K.K., Bian C.F., Wong T.M. K-opioid receptor stimulation increase intracellular free calcium in isolated rat ventricular myocytes// Life Sci.-1992.-v.51.-№12.-p.909-913 •

120. Talman W.T., Kelkar P. Neural control of nhe heart: Central and pereferial // Neurol. Clin.-1993.-Vol.11.№2-P.239-256

121. Teiwo Y.O.,.Levine J.D. Kappa-and delta-opioids block sempathetically dependent hyperalgesia // J. Neurosci.-1991.-v.11.-№4 . p.928-932

122. Thoren P. Left ventricular rezeptors activated by severe asphyxia and by coronary artery occlusion //Acta Physiol. Scand.-1972.-v.85.-p.455-463

123. Turner T.D., Browning J.L., Widmayer M.A., Baskin D.S. Penetration of dynorphyn 1-13 across blood-brain barrier// Neuropeptides.-1998.-v.32(2).-p.141-149

124. Van Loon C., Appel N., Doris H. P-Endorphin Induced stimulaton of Sympathetic Outflow: {^-Endorphin Increases Plasma Concentrations of Epinephrine, Norepinephrine and Dopamine in Rats //Endocrinolodgy.- 1981.-v.109.-p.46-53

125. Verrier R.L. Neural factors and ventricular electrial instability, In kulbertus HE, Wellens H.J. ed.: Sudden death. The Hague, 1980, Martinus Nijhoff, p.137

126. Wegener K., Kummer W. Sympathetic noradrenergetic fibers as the sourse of immunoreactive alpha-neoendorphinn and dynorphin in guinea pig heart//Acta Anat. Basel.-1994.-v.51(2).-p.-112-119

127. Weitzell R., Illes P., Starke K. Inhibition via opioid mu and delta-receptors of vagal transmission in rabbit isolated heart// Naunyn-Scmiedeberg's Archiv.Pharmacol.-1984.-v.328.-p.186-190

128. Xue J.C., Yu Y.X., Han J.S., Jen M.F. Comparative study of the analgesic and paralitic effects induced by intrathecal DYN in a rat//Int.J.Neurosci.-1995.-v.82(1-2).-p.83-93

129. Yamada Sh., Yamamura H., Roeske W. Altrations in cardiac autonomic receptors following chemical , sympathectomy //Circulation.-1979.-v.60.-№4.-Pt 2.-p.275