Каппа-опиоидные рецепторы и устойчивость сердца к аритмогенному воздействию острой ишемии-реперфузии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Лишманов, Антон Юрьевич

• Лишманов, Антон Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лишманов, Антон Юрьевич

список сокращений.—

ВВЕДЕНИЕ.

Гладе I - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.—------------------. 1 Современные представления о патогене* рушений рктма сердца.

1 2 Антнаритмическне препараты, применяемые в клинической практике

1.3. Роль on НО ИД RO ft системы в регуляции устойчивости к патогенному действию ншемни-рсперфузни.

1 -I Механизмы антнарнгмнческого действия лнгандов опноидшх рецепторов.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Модеацровшше острой иilicmh>updicptjiji»иi «рлка in vivo

2.2. Методы фармакологического моделировании нарушении сердечного ритма in vivo.

2-2.1. Адреналиновая модель аритмий. . .4S

2.2-2. Модель CsCl- индуцированных аритмий

2.3. Эксперименты на изолированномсердце

2-3-1 - Методика выделения ИЗОЛИРОВАННОГО сердца.

2.3,2. Моделирование тотальной ншемик/рспсрфузни изолированного сердца.

2,3,2,1 Эксперименты с добавлением лнгандов к-оииондных рецепторов в перфунюнный раствор.

2-3-2-2- Эксперименты с внутривенным введением лнгандов Коннондных рецепторов.

2.4. Регистрация н оценка нарушений ритма сердца.

2.5. Радиомыыунодоппкские методы исследования.

2.5.1. Определение концентрации циклических нуклеотидов иАМФ и цГМФ) в ткани миокарда.

2-6. Характеристика используемых препаратов.

2.6.1. Агониеты к-ониоилньгх рецепторов.

2.62. Ангаг анкеты опноцдных рецепторов.

2.6 3, Фармакологические агенты дли изучения клеточных регулягоркых систем --, „.^ 54 2.6,4. Препараты для фармакологического изучения вегетативной нервной системы .—

2,7- Статистическая обработка результатов.

Глина 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1.1. Влияние активации к,- и Кг-опнюидаых рецепторов mi устойчивость миокарда к аритмотснноыу действию острой ишемнн'реиерфулнн

3.1.2. Локализация Ki-опиондных рецепторов, участвующих в регуляции тлсктрнчсской стабильности миокарда при ишемии1'ренерфузни

3-1,2,1 - У1частив периферических опноилнюх рецепторов и реалии зшши антиаригмнческого действия к i-at оинепт. Ы>

3.1.2-2 Вклцд кардиальнш; йпиоцщшх рецепторов в фор м ировш шеаити зр i плгм ч сско I \> эффект Kj-люнисгоя.

32. Механизмы повышения резисге шпион сердца к арнгмогсн-]юму действию короилроокл тзин/регкрф уз н и при стммуляшшк|-опио«д1шхреце1гторой

3.2 I Роли вегетапшной нервной системы в К]-рецепторопосредованной регуляции электрической стабильности миокарда в условиях ИЕисмн^рспсрфутии

3.2.2. Значение МО-сшггазы регуляции антил ритмического действия агониетоп К|-опиоидных рецепторов.

3-2.3- Учвстмс протеинкнназы С в обеспечении антиарнтмнчсскопо эффекта стимуляции К|-огтиондных рецепторов при острой короиароокк.ткин11'рспсрфу]нн.

3.2.4. ЛТФ-зависимые К*- каналы как звено ^-опосредованной регуляции хчсклрической стабильности миокарда при острой иик-мии/реперфузин миокарда.

3.2,5 Влияние активации ^-опноидных рецепторов ил уровень цАМФ н цГМФ в гканн миокарда при острой ишемнн/рсперфузин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Каппа-опиоидные рецепторы и устойчивость сердца к аритмогенному воздействию острой ишемии-реперфузии»

Актуальность проблемы. Патогенез нарушений сердечного ритма и вопросы фармакологической коррекции аритмий по-прежнему остаются в ряду самых злободневных проблем современной кардиологии. Это обусловлено тем. что аритмии существенно ухудшают качество жизни пациентов [15, 26] и являются наиболее частой причиной внезапной сердечной смерти [79. 92, 138. 204]. Следует отметить, что нарушения ритма сердца сопровождают практически любую сердечную патологию. осложняя течение основного заболевания [15, 51]

На сегодняшний день аритмологи располагают широким арсеналом препаратов, способных в той или иной мере, предупреждать и даже купировать развитие аритмий. В то же время, антиаритмические препараты, применяемые в современной кардиологической практике, имеют ряд недостатков, основными из которых являются (а) небольшая широта терапевтического действия: (б) наличие отрицательного инотропного эффекта и (в) присутствие собственной аритмогенной активности [81.150,198,216,225,233,240.249].

В числе основных причин недостаточной эффективности известных антиаритмических препаратов многие исследователи называют ограниченность наших знаний о механизмах развития аритмий [189, 227], что влечет за собой отсутствие заметных успехов в разработке патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии нарушений сердечного ритма. В связи с этим, изучение эндогенных механизмов, обеспечивающих устойчивость миокарда к аритмогенным воздействиям. может послужить основой для разработки новых высокоэффективных антиаритмических препаратов, отличающихся по механизму действия от антиаритми-ков. используемых в клинической практике. Так. на сегодняшний момент опубликовано множество работ, свидетельствующих о заметной роли опиоидной системы в регуляции резистентности сердца к аритмогенным влияниям [19. 28, 39, 48. 49. 58, 110, 167, 220,221,232].

Эндогенная опиоидная система, как известно, представлена опиоидными рецепторами (ОР), опиоидными пептидами (ОП) - агонистами опиоидных рецепторов. а также ферментами, одни из которых осуществляют постгрансляционный проиеосннг опномкых пептидов из высокомолекулярных предшественников, а другие - расщепляют образовавшиеся соединения до аминокислот [ 112. 158]. В на-стоящ ire время установлена молекулярная структура четырех тппов опнеждных рецепторов' mjo (м), дельта каппа (кJ и opioid itccptor like (ORLl-peucmop) [112, 178], Некоторые in этих рецепторов подразделены на субтпгш, например. £1 и 62. к1 и к2 [U2J. Отюнлиыс репетиры принадлежат к семейству G-бсяок-сопряжснпых рецепторов и расположены на внешней поверхности клеточной мембраны 1112, I58J, Через Gi/о-бслок осуществляется передача сигнала от рецептора к ферментам (например, адешьтотцнклше ft фосфолнпазе С), осуществляющим образована вторичных мессепджерив [112. ] 78). "Гак, стимуляция ошюндных рецепторов приводит к увеличению стггсзз N0 [70, 172], подъему уроаия цГМФ и миокарде [23, 101.176.]. повышению активности протеннкнназы С J2311. гнрошнкина-зы [2311 н "открытию" ЛТФ-завмсимых К+-каналов (КАГФ-каналов) [133|.

Следует отметить, тго способность предупреждать электрическую нестабильность сердца обнаружена у многих опиондоя, но ни в одноч hi известим* нам экспериментов in vivo исследователям не удалось обнаружил, собственного арнт-могенного или ггроаритмического действии агоннстов оннопдных рецепторов [ L 9, 28,39,48.49,58. ПО. 167. 220.221,232]. Кроме того, остается неясным, какие субтипы опиоилых рецепторов следует акшвкровап» для того, чтобы добил-ся макси-малыюго повышения электрической стабильности сердца и при этом избежать типичных для ангилритм и кон побочных эффектов (например, угнетения сократимости сердца)

Анализ данных литературы позволил нам предположить. что важную роль в регуляции электрической стабильности миокарда могут играть к-ОР. Так, а ряде работ было показано, что они являются доминирующим типом опнондных рецепторов а миокарде [98, 242], а их агонисш способны оказывать антарктическое действие [37.39.73. 93,49. 105.125т 166. 168,207], Однако, н приведенных работах либо вообще не затрагивался вопрос о рецептор НОЙ специфичности обнаруженного эффекта, либо трактовка его рсиеггторной природы была противоречивой. Так. в экспериментах, выполненных ранее на базе нашей лаборатории, было показано, что к-агоиист U-50.488 может повысить устойчивость сердца к аритмогенному действию адреналина, коронарооккшозни и реперфузин |58|, но рецеггшрная специфика указанного эффекта U-50.488 осталась не раскрытой- Некоторые исследователи полагают, что антиаритмическое действие к-агонистов связано с активацией одноименных опиоидных рецепторов [28. 39. 49. 166. 168]. но другие авторы трактуют данный эффект как результат блокады Na+- или К"-каналов [73. 93. 105, 125, 207]. Источниками подобных противоречий могут, на наш взгляд, явиться такие факторы, как полиморфизм к-ОР и низкая селективность используемых ранее ли-гандов к-рецепторов [125,207].

Другим аспектом изучаемой проблемы является вопрос о локализации опиоидных рецепторов, опосредующих антиаритмическое действие к-агонистов. Дело в том, что в работах, посвященных решению подобных задач, использовалось системное введение к-агонистов. способных проникать через гематоэнцефалический барьер [246, 247]. Тем не менее, существуют данные, позволяющие предположить связь антиаритмического эффекта этих соединений с активацией именно периферических к-рецепторов [193].

Особого внимания заслуживает вопрос о механизме антиаритмического действия указанных опиоидов. Анализ литературных данных свидетельствует, что антиаритмическое действие опиоидов может бьпъ следствием: (1) ослабления адре-нергического влияния на миокард [89. 134]; (2) повышения тонуса блуждающего нерва [209]; (3) снижения уровня цАМФ в клетке [228]; (4) усиления синтеза NO [23. 176]: (5) уменьшения перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция [245]: (6) активации АТФ-чувствительных К'-канапов (КАтФ-каналов) [48. 133]. Однако наиболее целесообразным нам представляется изучение вклада вегетативной нервной системы и Кдтф-каналов. Это объясняется тем. что многие исследователи связывают антиаритмический эффект опиоидов именно с изменениями функционального состояния вегетативной нервной системы [30. 31. 36. 39, 49. 110. 130, 131, 220, 221], а КАТФ-каналы играют важную роль в реализации кардиопротекторного эффекта опиоидов в условиях острой ишемии/реперфузии сердечной мышцы [48, 253].

Диссертационная работа выполнена в рамках темы основного плана научных исследований ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Роль опиатных рецепторов и КАТр-каналов в регуляции устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям» (004 № гос. регистрации 01.200.202567) и в соответствии с научным проектом «Роль опиоидных рецепторов в адаптационном повышении устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям», поддержанным Российским фондом фундаментальных исследований (Грант РФФИ 02-0450/04).

Цель исследования: Определить вклад каппа-рецепторов в механизмы опио-идергической модуляции процессов, формирующих резистентность сердца к аритмогенному воздействию ишемии/реперфузии

Задачи исследования:

1. Изучить влияние активации к 1 - и к2-опиоидных рецепторов на устойчивость миокарда к аритмогенному действию острой ишемии/реперфузии

2. Исследовать, рецепторную специфику антиаритмического эффекта агони-стов к-опиоидных рецепторов

3. Определить локализацию к-опиоидных рецепторов, участвующих в регуляции электрической стабильности сердца

4. Оценить вклад вегетативной нервной системы в реализацию эффектов активации к-опиоидных рецепторов при острой коронароокклюзии/реперфузии

5. Выяснить роль внутриклеточных регуляторных систем в механизме обнаруженного действия агонистов к-опиоидных рецепторов

Научная новизна

В работе впервые изучена роль кг и к^-опиоидных рецепторов в регуляции механизмов, определяющих устойчивость сердца к аритмогенному действию кратковременной коронароокклюзии и реперфузии. Обнаружено, что стимуляция кг опиоидных рецепторов сопровождается повышением устойчивости сердца к различным аритмогенным влияниям, а воздействие на к2-опиоидные рецепторы достоверно не влияет на электрическую стабильность миокарда. В ходе исследований было показано, что антиаритмическое действие к-агонистов реализуется не за счет прямого действия на миокард, а через изменение функции экстракардиапьных регуляторных систем.

Получены данные о рецепторной специфичности антиаритмического эффекта агонистов к-опиоидных рецепторов.

Новым является сформулированное в работе положение о вкладе вегетативной нервной системы в модуляцию КрОР-опосредованного повышения антиаритмической устойчивости миокарда при ишемии/реперфузии. В ходе экспериментов не подтвердилось высказанное рядом авторов мнение о том, что противоаритмиче-ское действие опиоидов обусловлено усилением вагусного влияния на сердце, и было обнаружено повышение электрической стабильности миокарда за счет индуцированного активацией периферических Кропиоидных рецепторов кратковременного выброса нордреналина из симпатических терминалей в миокарде.

Впервые продемонстрировано, что ключевым звеном, опосредующим антиаритмический эффект стимуляции кропиоидных рецепторов являются митохонд-риальные АТФ-чувствительные К+-каналы. Получены убедительные доказательства того, что внутриклеточными ферментами, отвечающими за антиаримическое действие к |-агонистов, являются протеинкиназа С и NO-синтаза. При этом обнаружено, что циклические нуклеотиды кардиомиоцитов не играют существенного значения в реализации указанного эффекта.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования расширяют и углубляют современные представления об аритмогенезе и, с одной стороны, дополняют их данными о важной роли периферических Ki-опиоидных рецепторов в регуляции электрической стабильности сердца, а с другой - свидетельствуют о значении вегетативной нервной системы и внутриклеточных механизмов в реализации антиаритмического действия опиоидов. Данная работа может быть использована при разработке новых антиаритмических препаратов, отличающихся от "классических" антиаритмиков способностью опосредовать свое действие через активацию опиоидных рецепторов и влияние на внутриклеточные регуляторные системы. По результатам работы подано 2 заявки на изобретения, по одной из которых получен патент на изобретение (№ - 2260442 от 20.09.2005 г.), по другой - приоритетная справка (№ - 2004103118 от 3.02.2004).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активация периферических кгопиоидных рецепторов повышает электрическую стабильность миокарда при острой коронароокклюзии/реперфузии.

2. Антиаритмический эффект кгагонистов при кратковременной коронароокклюзии/реперфузии обусловлен их модулирующим влиянием на активность симпатической нервной системы.

3. Антиаритмическое действие агонистов кt-рецепторов, реализуется через активацию протеинкиназы С, NO-синтазы и митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов.

Апробация работы: Материалы диссертации представлены на II конгрессе молодых ученых Сибирского государственного медицинского университета «Науки о человеке» (Томск 2001); Всероссийской конференции «Физиология организмов в нормальном и экстремальном состояниях» (Томск 2001); IV European Opioid Conference (Uppsala, Sweden 2002); III конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки и человек" (Томск 2002); IV конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки и человек'' (Томск 2003); Четвертом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск 2003); Пятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск 2004); V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск 2004); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Томск 2004); Конкурсе молодых ученых в рамках Российского Национального Конгресса Кардиологов (Томск 2004); Конкурсе молодых ученых в рамках Съезда Кардиологов Сибирского Федерального Округа (Томск 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, из них 9 -в центральных журналах, 24 - в материалах международных, российских и региональных конференций.

Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям профессору Л.Н. Маслову и д.б.н. Т.В. Ласуковой, а также А.А. Платонову, оказавшему методическую помощь при выполнении отдельных фрагментов исследований по тематике диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Лишманов, Антон Юрьевич

выводы

1. Активация кгопиоидных рецепторов способствует повышению устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии/реперфузии. а стимуляция к2-опиоидных рецепторов не влияет на частоту возникновения окклюзионных и реперфузионных аритмий.

2. Антиаригмический эффект кгагонистов является высокоспецифичным, поскольку энантиомеры этих соединений, проявляющие низкое сродство к одноименным рецепторам, не обладают указанными свойствами, и кропиоидергическое повышение электрической стабильности миокарда не развивается на фоне предварительной селективной блокады соответствующих рецепторов.

3. Каппа-опиоидные рецепторы, активация которых сопровождается повышением электрической стабильности миокарда при ишемии/реперфузии. локализованы вне центральной нервной системы, о чем свидетельствует исчезновение антиаритмического эффекта крагонистов после ингибирования периферического пула вышеназванных рецепторов.

4. Важным механизмом повышения электрической стабильности сердца при ишемии/реперфузии является изменение функциональной активности экстра-кардиальных регуляторных систем, опосредованное стимуляцией периферических К]-опиоидных рецепторов.

5. Химическая симпатэкгомия, при выполнении её перед моделированием коро-нароокклюзии. приводит к исчезновению антиаритмического эффекта, связанного с активацией к i-рецепторов, что указывает на участие эндогенных кате-холаминов в опиоидергическом повышении электрической стабильности сердца.

6. На клеточном уровне антиаритмическое действие кгагонистов при ишемии/реперфузии реализуется при участии NO-синтазы. протеинкиназы С и ми-тохондриальных АТФ-чувствительных К*-каналов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нормальное течение электрофизиологических процессов в миокарде обеспечивается функционированием стройной системы, включающей в себя, нейрогуморальные факторы, мембранные рецепторы и вторичные мессевджеры. оказывающие регулирующее влияние на ионтранспоргирующие системы клетки [15, 87. 95. 99. 250]. Недостаточное понимание этих тонких взаимосвязей во многом обуславливает сложность профилактики и терапии нарушений электрической стабильности миокарда. Так, в настоящее время, остается окончательно неясным изменение, каких электрофизиологических параметров или их комбинаций достаточно для купирования или предупреждения возникновения аритмии. Именно поэтому при многих аритмиях, в том числе возникающих на фоне острой ишемии/реперфузии сердечной мышцы применение традиционных ангиаригмиков не всегда оказывается достаточно эффективным. Другими недостатками антиаригмических препаратов. применяющимися в современной кардиологической практике являются небольшая широта терапевтического действия, отрицательный инотропный эффект, наличие собственной аригмогенной активности [81.150.198.216, 225, 233.240, 249.]. Именно поэтому, поиск новых, нетрадиционных подходов к профилактике и лечению нарушений сердечного ритма остается весьма актуальной проблемой. Одним из перспективных путей решения которой, может стать стимуляция эндогенных механизмов, способствующих повышению устойчивости миокарда к аритмогенным воздействиям.

В этом плане несомненный интерес представляют опиоиды. Существуют работы, свидетельствующие о том. что стимуляция опиоидных рецепторов способствует повышению электрическую стабильности сердечной мышцы [19. 28. 39. 48. 49. 58. 110. 167. 220,221,232,].

В то же время, вопрос о вкладе к-опиоидных рецепторов (к-ОР) в развитие опиои-дергической резистентности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии оставался спорным. Для выяснения роли к-ОР в регуляции электрической стабильности сердца, а также механизмов, реализующих антиаритмический эффект их стимуляции. нами были проведены экспериментальные исследования на моделях острой ише-мии/реперфузии (in vivo и in vitro) и «фармакологических» аритмий с использованием как агонистов/антагонистов к-ОР. так и препаратов модулирующих активность вегетативной нервной системы, блокаторов NO-синтазы и протеинкиназы С. активаторов/ингибиторов Кдтф-каналов.

Основанием для проведения наших экспериментов стали литературные данные и результаты исследований нашей лаборатории. Так, зарубежными исследователями было показано, что агонисг к-опиоидных рецепторов U-50.488. оказывает в условиях острой ко-ронароокклюзии/реоксигенации антиаритмическое действие [73,93. 125,207]. Однако эти авторы сделали предположение, что обнаруженный эффект не связан с активацией к-ОР [73. 93. 125, 207]. В то же время, согласно данным, полученным в лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН на модели адреналин-индуцированных аритмий [37. 168]. к-агонисты спирадолин и (-)-бремазоцин оказывают антиаритмический эффект, который не проявляется в условиях селективной блокады к-рецепгоров норбиналторфимином. Этот факт позволил нам предположить, что антиариг-мическое действие агонистов к-ОР в условиях моделирования ишемии и реперфузии тоже может быть следствием стимуляции к-рецеттгоров.

В связи с этим, мы решили изучить влияние стимуляции кг и Кг-ОР с использованием селективных к,- и к2-агонистов. Результаты этих исследований показали, что к,-агонист (-)-U-50.488 увеличивает толерантность сердца к аритмогенному действию острой ише-мии/реперфузии (табл. 4, 5; рис. 4,5). Напротив, стимуляция к2-рецепторов с помощью препарата GR-89 не влияет на окюпозионные и реперфузионные аритмии (табл. 4.5: рис. 4,

5).

В пользу утверждения о специфичности обнаруженного нами эффекта (-VU-50.488 говорят и другие факты: (а) ангааригмическими свойствами не обладал энангиомер (+)-U-50,488. проявляющий низкое сродство к кгрецепторам: (б) антиаритмический эффект (-)-U-50.488 исчезал при предварительной блокаде кгрецеттгоров норбиналторфимином: (в) блокатор к2-ОР квадазоцин не устранял (-)-и-50.488-индуцированную резистентность сердца к аритмогенному влиянию острой ишемии и реперфузии (табл. 4,5; рис. 4.5).

Известно, что активация центральных к-опиоидных рецепторов усиливает аригмо-генный эффект адреналина [193]. а внутривенное введение (-)-U-50.488 сопровождается повышением электрической стабильности сердца. На основании этих фактов нами было сделано предположение о периферической локализации рецепторов, отвечающих за антиаритмическое влияние кгагонистов. Данное предположение подтвердилось в экспериментах с использованием аналога налоксона - метилналоксона - антагониста всех типов опиоидных рецепторов, непроникающего через гематоэнцефалический барьер [219]. На фоне введения этого соединения кгагонисг (-)-U-50,488 не проявлял своего антиаритмического действия (табл. 6).

Таким образом, на основании вышеизложенных данных мы можем заключил», что стимуляция периферических Кгопиоидных рецепторов повышает устойчивость сердиа к аритмогенному действию ишемии/реперфузии. При этом активация Кгопиоидных рецепторов не влияет на частоту появления окклюзионных и реперфузионных аритмий.

Следует отметить, что до настоящего времени спорным остается вопрос о вкладе кардиальных к,-опиоидных рецепторов в механизмы опиоидергической резистентности сердца к аритмогенному действию ишемии/реперфузии. Метод внутривенного введения агониста кгОР, использованный нами ранее, не позволяет однозначно ответить на вопрос о том, на сколько положительный эффект используемых опиоидов связан с их воздействием на кардиальные ОР, а в какой мере реализуется через опиоидные рецепторы иной локализации. С учетом вышесказанного, мы провели серию экспериментов с непосредственным добавлением агониста КрОР (-)-U-50,488 в перфузионный раствор изолированного сердца крысы перед моделированием тотальной ишемии. Полученные данные свидетельствуют о том, что стимуляция кардиальных к,-опиоидных рецепторов с помощью (-)-U-50,488 не сопровождается развитием антиаритмического эффекта (табл. 7, 8). В свою очередь, при внутривенном введении (-)-U-50,488 за 15 мин до изоляции сердца наблюдалось достоверное уменьшение количества реперфузионных желудочковых экстрасистол (табл. 8).

На основании указанных результатов нами сделан вывод, что активация к,-опиоидных рецепторов, локализованных в сердие. не влияет на резистентность миокарда к аритмогенному влиянию ишемии/реперфузии

Анализ литературных данных о возможных механизмах антиаритмического действия опиоидов убедил нас в том, что это может быть следствием: (1) ослабления адренергического влияния на миокард [89, 134]; (2) повышения тонуса блуждающего нерва [209]; (3) снижения уровня цАМФ в клетке [228]; (4) усиления синтеза NO [23, 176]: (5) уменьшения перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция [245]; (6) активации АТФ-чувствительных К'-каналов (КдтФ-каналов) [48, 133]. Исходя из этого, задачами следующих этапов нашей работы стало выяснение вклада той или иной регуляторной системы в формирование антиаритмического эффекта, возникающего при стимуляции периферических экстракардиальных Kt-OP.

Поскольку нами, было установлено, что антиаритмическое действие агониста кгОР не связано с активацией кардиальных опиоидных рецепторов, мы предположили, что антиаритмический эффект, зафиксированный нами в экспериментах in vivo, опосредуется через изменение тонуса вегетативной нервной системы. Именно гипотеза о том. что кар-диоваскулярные эффекты опиоидов связаны с их способностью модулировать активность вегетативной нервной системы, на сегодняшний день имеет наибольшее число сторонников [31, 36,30,39.49. 110, 130. 131,220,221]. Принято считать, что повышение тонической активности симпатического звена вегетативной нервной системы способствует возникновению аритмий, в то время как стимуляция п. vagus, как правило, повышает электрическую стабильность сердца. В то же время, следует отметить, что катехол амины могут не только провоцировать или усугублять аритмии, но, в определенных условиях, и предупреждать появление нарушений сердечного ритма. Так, установлено, что добавление экзогенного норадреналина в перфузат изолированного сердца в периоде, предшествующем ишемии, снижает частоту возникновения нарушений ритма при последующей ише-мии/реперфузии [202]. Для выявления предполагаемого участия автономной нервной системы в повышении электрической стабильности сердца на фоне стимуляции К|-ОР мы провели серию экспериментов с внутривенным введением (-)-U-50.488 на фоне фармакологической блокады вегетативных ганглиев гексаметонием. После инъекции гексаметония аигиаритмическое действие названного агониста К|-ОР не проявлялось (табл. 9. 10). Далее были проведены исследования на фоне блокады вагусных влияний на миокард, а также эксперименты в условиях фармакологической симпатэктомии. При этом было установлено. что предварительная блокада М-холинорецепторов атропином не влияет на к,-рецептор-опосредованное повышение электрической стабильности сердца (табл. 9, 10). Следовательно, вклад вагусного компонента в обеспечение повышения устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии/реперфузии после стимулянт КгОР не велик. В то же время, химическая симпатэкгомия гуанетидином устраняла антиаритмическое действие агониста к,-рецепторов (-)-U-50.488 (табл. 9. 10). Этот факт позволяет сделать вывод о том. что симпатическое звено вегетативной нервной системы играет важную роль в реализации антарктического эффекта (-)-U-50.488.

Согласно мнению ряда ученых [211,226,222,]. катехоламины являются одним из медиаторов ишемического прекондиционирования. Установлено, что агонисты ci|-адренорецегтгоров могут имитировать феномен ишемического прекондиционирования [202]. Известно, что внутривенное введение как (-)-U-50.488. так и другого к-агонисга спи-радолина вызывает снижение артериального давления, что ведет к запуску барорефлекса и выбросу катехоламинов из нервных терминалей [144]. Общеизвестно, что одним из наиболее мощных эндогенных вазодилататоров является оксид азота (NO). Более того, существуют работы, доказывающие прямую связь вазодилатации. вызванной активацией к-ОР. с увеличением продукции N0 эндотелиоцигами сосудов [111]. Исходя из сказанного, мы предположили, что оксид азота может участвовать в механизме антиаритмического действия (-)-U-50.488. Действительно, оказалось, что блокада NO-синтазы с помощью ингибитора L-NAME полностью устраняет положительное влияние агониста К]-ОР (-)-U-50.488 на электрическую стабильность миокарда (табл. 11). Следовательно, NO-синтаза участвует в реализации антиаритмического эффекта стимуляции -ОР.

Опираясь на полученные нами результаты и проведенный анализ литературных данных, мы предложили следующую гипотетическую последовательность событий, происходящих в ответ на внутривенное введение агониста кгОР (рис. 6). После внутривенного введения (-)-U-50.488 происходит активация к,-ОР на мембране эндотелиоцитов. за этим следует увеличение синтеза оксида азота, последний вызывает релаксацию гладких мышц кровеносных сосудов, что ведет к снижению АД и активации барорефлекса. Из симпатических терминалей в миокарде выбрасывается норадреналин. который в свою очередь активирует постсинаптические а-адренорецепторы и тем самым имитирует прекондициони-рование сердца.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том. что симпатическое звено вегетативной нервной системы играет важную роль в реализации антиаритмического эффекта активации периферических к,-ОР.

С учетом полученных нами на предыдущих этапах работы результатов и проведенном анализе литературных данных, мы выдвинули рабочую гипотезу о том. что активация периферических к ,-ОР в период, предшествующий коронароокюнозии, индуцирует кратковременный выброс норадреналина из симпатических тер-миналей в миокарде. Эндогенный норадреналин, в свою очередь, связываясь с а-адренорецепторами вызывает, тем самым, увеличение устойчивости сердца к аритмогенному воздействию последующей ишемии/реперфузии. Согласно литературным данным, стимуляция а|-адренорецепторов [202] вызывает активацию протеинкиназы С [201, 68,203]. которая, в свою очередь, способна фосфорилировать АТФ-зависимые К'-каналы сарколеммы и внутренней митохондриальной мембраны, обеспечивая их активацию [75, 147, 206]. Опираясь на результаты вышеназванных исследователей, мы предположили, что протеинкиназа С также может участвовать в механизме антиаритмического действия агонистов кгОР.

Действительно, оказалось, что предварительная блокада протеинкиназы С с помощью челеритрина полностью предупреждает развитие защитного действия использованного нами агониста к |-рецепторов (-)U-50,488 (табл. 12). Это свидетельствует о том, что протеинкиназа С опосредует Kj-onиоид-индуцированное увеличение толерантности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии.

Одной из клеточных структур, чья роль в аритмогенезе окончательно не выяснена, являются АТФ-зависимые К+-каналы (КдтФ-каналы). Известно, что активаторы этих каналов могут оказывать как антиаритмический [94], так и аритмоген-ный эффекты [106, 212, 254,]. Большинство ученых рассматривают КАТф-каналы в качестве конечного эффектора в развитии защитного феномена "ischemic preconditioning" [141,223,224]. В последние годы появилось ряд публикаций о том, что антиаритмический эффект опиоидов может быть следствием активации Кдтф-каналов [133, 167, 174]. Кроме того, некоторые авторы отводят КАтФ-каналам роль структур, реализующих на внутриклеточном уровне атиаритмический эффект ах-адренорецептор-опосредованного прекондиционирования [202]. Задачей следующего этапа нашей работы было изучение вклада КАТФ-каналов в развитие к|-опосредованной регуляции электрической стабильности миокарда при острой ишемии/реперфузии миокарда.

Активация сарколеммальных и митохондриальных КАтф-каналов кардиомио-цитов с помощью препарата BMS 180448 препятствовала развитию ишемических и реперфузионных аритмий (табл. 13, 14; рис. 7, 8), инъекция ингибитора обоих пулов КЛТФ-каналов глибенкламида устраняла эффект (табл. 13,14; рис. 7,8).

Поскольку в кардиомиоцитах существуют два пула КАТФ-каналов (сарколеммаль-ные и митохондриальные), отличные по структуре и по функциональной значимости [142], a BMS 180448 является их неселекгивным активатором [107], то следующей задачей стало выяснение вклада каждого из указанных пулов КдтФ-каналов в развитие антиаритмического эффекта BMS 180448. С этой целью мы использовали селективный ингибитор сарколеммальных КЛТФ-каналов HMR 1098. Предварительное селективное «выключение» сарколеммальных КдГФ-каналов с помощью препарата HMR 1098 не отражалось на выраженности антиаритмического эффекта BMS 180448 при коронароокклюзии (табл. 13; рис. 7), но полностью предупреждало его развитие во время возобновления коронарного кровотока (табл. 14; рис. 8). На основании полученных данных мы можем предположить, что антиаритмический эффект BMS 180448 не связан с активацией сарколеммальных КлТФ-каналов в период ишемии, но опосредуется их активацией в условиях реперфузии. Неоднозначная роль сарколеммального пула, по-видимому, связана с различиями в патогенезе аритмий, возникающих при ишемии и реоксигенации. Ишемические аритмии развиваются, преимущественно, по механизму re-entry [15], а реперфузионные -по механизму триггерной активности [15]. Увеличение выхода К+ при активации сарколеммальных КлтФ-каналов во время реперфузии сопровождается гиперполяризацией мембраны, укорочением продолжительности потенциала действия за счет фазы реполяризации [94, 106, 254]. Тем самым, уменьшается возбудимость сердца и снижается частота возникновения аритмий по механизму триггерной активности [94,106,254].

Важная роль митохондриальных КАТФ-каналов в формировании резистентности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии, по-видимому, связана с увеличением входящего К+-тока через внутреннюю мембрану митохондрий, что ведет к улучшению энергетического статуса кардиомиоцита, снижению перегрузки митохондрий ионами Са2+ и предупреждает появление необратимых повреждений митохондрий, повышая, тем самым, жизнеспособность кардиомиоцитов [141,224].

Следующим шагом стало определение роли КЛ1ф-каналов в зарегистрированном нами увеличении электрической стабильности. В проведенных исследованиях обнаружено, что предварительная блокада сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов с помощью глибенкламида полностью предупреждает развитие защитного действия активации К|-ОР (табл. 16). Однако в предыдущих исследованиях мы показали, что роль сарколеммальных и митохондриальных КЛТФ-каналов в регуляции электрической стабильности сердечной мышцы различна. Следовательно, вопрос о вкладе того или иного пула Клтф-каналов в реализацию антиаритмического действия агониста кгОР (-)U-50,488 оставался открытым.

Для ответа на этот вопрос были проведены эксперименты с введением (-)U-50,488 на фоне блокады сарколеммальных КЛТФ-каналов с помощью HMR 1098. Было установлено, что "выключение" сарколеммальных Кдтф-каналов не влияет на степень выраженности антиаритмического эффекта зафиксированного при активации К|-ОР в условиях острой ишемии/реперфузии (табл. 16). Учитывая тот факт, что глибенкламид, блокирующий оба пула КЛТФ-каналов устранял антиаритмический эффект (-)U-50,488, а ингибитор сарколеммальных КЛгФ-каналов не влиял на степень проявления полученного эффекта, мы считаем, что главную роль в обнаруженном увеличении толерантности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии играют мигохондриальные КЛТФ-каналы.

Проведенные исследования позволяют нам сделать вывод, что в реализации антиаритмического эффекта стимуляции к^отюидных рецепторов участвуют митохонд-риальные Клтиг-каналы.

Анализ литературы [76, 132, 190, 242, 243, 245, 259] позволяет предположить наличие других помимо активации АТФ-чувствительных К+-каналов возможных путей реализации антиаритмического действия агонистов к-опиоидных рецепторов на внутриклеточном уровне. Одним из таковых в условиях моделирования ишемии может быть изменение концентрации циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в кардиомиоцитах.

Так, известно, что избыточная продукция цАМФ во время ишемии и реперфузии сердца способствует появлению фибрилляции желудочков [105, 171], а антиаритмический эффект p-адреноблокаторов связывают, в том числе, и со снижением активности аденилатциклазы [105, 171].

В то же время, существуют данные, свидетельствующие о том, что активация к-ОР способствует уменьшению концентрации цАМФ в миокарде [236, 245, 259]. К сказанному выше, следует добавить, что согласно литературным данным [176], антиаритмическое действие опиоида даларгина сопровождалось увеличением уровня цГМФ в ткани сердца. Опираясь на указанные сведениям, мы предположили, что антиаритмическое действие агониста крОР (-)-U-50,488 может быть следствием с изменениия концентрации цАМФ и цГМФ в миокарде. Для проверки этой гипотезы были проведены эксперименты на модели изолированного перфузируемо-го сердца крысы. В результате было установлено, что обнаруженный нами раннее антиаритмический эффект (-)U-50,488, не связан с изменением концентраций циклических нуклеотидов (табл. 17, 18).

Следовательно, антиаритмическое действие агониста Ki-OP C-)-U-50.488 при ишемии/репефузии реализуется через механизм, не связанный с изменением уровня циклических нуклеотидов в клетках миокарда.

Таким образом, результаты наших исследований показали, что Ki-опиоидные рецепторы вносят весомый вклад в формирование резистентности миокарда к аригмоген-ным воздействиям. Следовательно, стимуляция данных рецепторов может рассматриваться как один из принципиально новых путей профилактики ишемических и реперфу-зионных нарушений ритма сердца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лишманов, Антон Юрьевич, 2006 год

1. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, А. В. Наумова, С. А. Богомаз//Рос. физиол. журн. 1998а.-Т.84,№ 11.-С.1223-1230.

2. Аничков. С. В. Нейрофармакология / С. В. Аничков. Л.: Медицина, 1982. - 384 с.

3. Антиаритмические свойства функционального антагониста опиоидов орфани-на FQ (ноцицептина) / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, Ю. Б. Лишманов, Э. Альбрехт // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, №5. - С. 21 - 24.

4. Бурн, Г. Р. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика / Г. Р. Бурн, Дж. М. Роберте // Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б. Г. Катзунга. Перевод с англ. Под ред. Э. Э. Звартау. СПб. : Бином, Невский Диалект 1998; Т. 1.-С. 22-52.

5. Ватанабе, А. М. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / А. М. Ватанабе, Дж. П. Линдерман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред Н. Сперилакиса. М.: Медицина. 1990. - Т. 2. - С. 124 - 168.

6. Генес, В. С. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным признакам / В. С. Генес. М.: Медицина, 1964. - 80 с.

7. Грекова, Т. И. Влияние даларгина на течение экспериментальных аритмий сердца / Т. И. Грекова, К. М. Резников, О. В. Винокурова // Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 2. - С. 24 - 26.

8. Денисенко, П. П. Ганглиолитики и блокаторы нервно-мышечных синапсов / П. П. Денисенко. Л., 1958,- С. 21 - 49.

9. Капелько, В.И. Нарушение энергообразования в клетках сердечной мышцы: причины и следствия / В. И. Капелько // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 5. -С. 14-20.

10. Касс, Р. С. Ионные основы электрической активности сердца / Р. С. Касс // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - Т. 1.-С. 128-149.

11. Козлов, А. Г. Взаимосвязь нейроннального захвата и Р-адренореакгивности сердца крысы / А Г. Козлов // Физиол. журн. СССР. 1986. - № 8. - С. 1101 -1106.

12. Коробов, Н. В. Даларгин опиоподобный пептид периферического действия / Н. В. Коробов // Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 4. С. 35 - 38.

13. Крылатое, А. В. Антиаритмический эффект антиопиоидного пептида ноцицеп-тина / А. В. Крылатое, Л. Н. Маслов // Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии / Кемерово, 1998. С. 103-104.

14. Кушаковский М.С. Аритмии сердца / М. С. Кушаковский. СПб. : Фолиант, 1998. 640 с.

15. Лазарев А.В. Кальцийзависимый механизм регуляции циклазной системы сердца лягушки / А.В. Лазарев, В Л. Порошков, TILL Кшугашвили // Докл. АН СССР. 1979. -Т. 245, №1.-С. 245 - 249.

16. Леви, М. Н. Нейротуморальная регуляция работы сердца / М. Н. Леви, П. Ю. Мартин // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 64 - 90.

17. Линдеман, Д. П. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / Д П. Линдеман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 124 - 168.

18. Лишманов, 10. Б. Взаимодействие опиоидной и симпатоадреналовой системы при ишемическом повреждении сердца / Ю. Б. Лишманов, Ю. Б. Кондратьев // Рос. физиол. журн. -1995. Т. 81, № 5. - С. 77 - 85.

19. Лишманов Ю.Б. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Пат. физиол. экспер. Терапия. 2003. - № 1. -С. 2-10.

20. Лишманов, Ю. Б. Опиоидные нейропегггиды. стресс и адаптационная защита сердца / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов. Томск, 1994. - 352 с.

21. Лишманов, Ю. Б. Противоаритмический эффект антиопиоидного пептида но-цицептина и его воздействие на быстрые Ыа+-каналы кардиомиоцитов / Ю. Б. Лишманов, А. В. Крылатов, Л. Н. Маслов // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998с. -Т. 126, №11. С. 655-657.

22. Лишманов, Ю. Б.Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, К. Райе // Экспер. и клин, фармакол. 2002. - Т. 65, №4. - С. 71-77.

23. Мазур, Н. А. Фармакотерапия аритмий / Н. А. Мазур, А. Абдалла. М: Оверлей, 1995. 224 с.

24. Маллинс Л. Дж. Роль Ыа+-Са2+-обмена в клетках ткани сердечной мышцы. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Л. Дж. Маллинс / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990.-Т. 1.-С. 296 -324.

25. Маслов, Л. Н. Антиаритмическая активность агонистов периферических ц-опиатных рецепторов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, Ю. Б. Лишманов // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, № 3. - С. 28 - 31.

26. Маслов, Л. Н. Стимуляция периферических 61-опиатных рецепторов как способ профилактики ишемических и реперфузионных аритмий: роль КлтР-каналов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, А. Ю. Лишманов // Экспер. и клин, фармакол. -2001. Т. 64, № 6. - С. 27 - 30.

27. Михайлова С. Д. Об участии различных опиатных рецепторов в развитии ишемических аритмий сердца / С. Д. Михайлова. Сторожаков Г.И., Сторожаков Г.И., Глущенко Н.В. II Патофизиология органов и систем. Второй Росс. Конгресс Патофизиол. М., 2000с. С. 76-77.

28. Михайлова, С. Д. О влиянии даларгина на течение ишемии миокарда / С. Д. Михайлова, Т. М. Семушкина, Н. А. Бебянова // Кардиология. 1991. - № 1. -С. 13-15.

29. Нейлер В.Г. Кальций и повреждение кардиомиоцитов / В.Г. Нейлер, М.Дж. Дейли // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - T.l. - С.556 - 578.

30. Палеев Н. Р. Нарушения ритма сердца / Н. Р. Палеев, Л. И. Ковалева // Вестн. Рос. АМН. -1992. № 11. - С. 44-47.

31. Пептиды ноцицептин и DALDA увеличивают антиаритмическую устойчивость сердца: возможный механизм действия / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, А. В. Крылатое, Н. В. Соленкова. Д. Л. Стахеев // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. -Т. 135, №1ю-С. 66-70.

32. Порошков, В. И. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных антиаригмиков / В. И. Порошков, А. В. Лазарев, Г. А.Глезер//Успехифизиол.наук.- 1984.-Т. 15,№3.-С. 42 63.

33. Реутов, В. П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В. П. Реутов, Е. Г. Сорокина, В. Е. Охотин, Н. С. Косицын. М: Наука 1998.-159 с.

34. Розенштраух, Л. В. Механизмы вагусной модуляции летальных аритмий, вызванных окклюзией коронарной артерии у кошек / Л. В. Розенштраух, П. Дани-ло, Д. Стайнберг // Кардиология. 1994. - № 10. - 28 - 33.

35. Розенштраух, Л. В. Роль блуждающих нервов в развитии суправетприкулярных аритмий / Л. В. Розенштраух, А В. Зайцев // Кардиология. -1994. Т. 34, № 4. - С. 47 - 53.

36. Роль 5-огшатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца / С. Д. Михайлова, Н. А. Бебякова, Г. И. Сторажиков, Т. М. Семушкина // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. - Т. 127, № 2. - С. 164 - 166.

37. Сакс В. А. Фосфокреагиновый путь внутриклеточного транспорта энергии: современное состояние исследований / В. А. Сакс // Фосфокреатин : биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. М : Наука, 1989. - С. 11 - 17.

38. Синг, С. Н. Внезапная смерть и аритмии, осложняющие течение сердечной недостаточности. Международное руководство по сердечной недостаточности / С. Н. Синг. -М: Медиа Сфера, 1995. С. 57 - 64.

39. Соленкова Н.В. Влияние активации КЛтр-каналов на электрическую стабильность миокарда при постинфарктном кардиосклерозе / Н. В. Соленкова, JI. Н. Маслов, Г. Дж. Гровер // Экспер. и клин, фармакол. 2004. - Т. 67, N3. - С. 1013.

40. Сперелакис, Н. Медленный потенциал действия и свойства медленных каналов мио-кардиальных клеток / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990а - Т. 1. - С. 241 -295.

41. Сперелакис, Н. Электрические характеристики клеток в покое и поддержание распределения ионов / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца : В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 90 - 127.

42. Ткачева, Г. А. Радиоиммунохимические методы исследования / Г. А. Ткачева, М. И. Балаболкин, И. П. Ларичева. М : Медицина, 1983. - 191 с.

43. Транспорт гексапептида даларгина через гематоэнцефалический барьер в мозг с помощью полимерных наночастиц / Р. Н. Аляутдин, В. Е. Петров, А. А. Иванов и др. // Экспер. и клин, фармакол. 1996. - Г. 59, № 3. - С. 57 - 60.

44. Угдыжекова Д.С. К вопросу о специфичности антиаритмического эффекта к1-агонистов опиатных рецепторов / Д. С. Угдыжекова, Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов // Экспер. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 4. - С. 17 - 20.

45. Чередник И. Л. Противоаритмическая эффективность мет-энкефалина в условиях нейрогенной фибрилляция предсердий / И. Л. Чередник, О. Е. Осадчий // Вестник аритмологии. 2000. - № 19. - С. 64 - 67.

46. A modified rapid screening test for antiarrhythmic drugs of class I and its use in assessing the antiarrhythmic activity of naloxone / I. Hochman, S. Cabili, E. Oppen-heimer, Y. Same // Pharmacol. Commun. 1995. - Vol. 6. - 353-360.

47. A potent and selective endogenous agonist for the p-opiate receptor / J. E. Zadina, L. Hackler, L. J. Ge, A. J. Kastin // Nature. 1997. - Vol. 386. - P. 499-502.

48. Abazov, V. A. Effect of guanethidine sympathectomy on cardiac functions in rat pups / V. A. Abazov. F. G. Sitdikov, // Biull. Eksp. Biol. Med. 1986. - Vol. 101, N2. - P. 141-4.

49. Allessie, M. A. Atrial arrhythmias: basic concepts / M. A. Allessie, F. 1. M. Bonke / Ed. by W. Mandel. Philadelphia, Toronto, 1980. - P. 145 -166.

50. Amarante, L. H. The kappa-opioid agonist (+/-)-bremazocine elicits peripheral anti-nociception by activation of the L-arginine/nitric oxide/cyclic GMP pathway / L. H Amarante. 1. D. Duarte // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 454, N1. - P. 19-23.

51. Anti-arrhythmic effect of kappa-opioid receptor stimulation in the perfused rat heart: involvement of a cAMP-dependent pathway / X. C. Yu, H. X. Wang, J. M. Pei, Т. M. Wong II J. Mol. Cell Cardiol. 1999. - Vol. 31, N10. - P. 1809-1819.

52. Antiarrhythmic effects of preconditioning in anaesthetised dogs and rats / A. Vegh, S. Komori, L. Szekeres, J. R. Parratt // Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26, N5. -487-495.

53. Antiarrhythmic effects of U-50,488H in rats subject to coronary artery occlusion/ M. K. Pugsley, W. P. Penz, M. J. Walker, Т. M. Wong // Eur. J. Pharmacol. 1992a. - Vol. 212, N1.- P. 15-19.

54. Antzelevitch, C. Arrhythmogenic mechanisms of QT prolonging drugs: is QT prolongation really the problem? / C. Antzelevitch // J. Electrocardiol. 2004. - Vol. 37, Suppl. P. 15 -24.

55. ATP-sensitive potassium channel traffic regulation by adenosine and protein kinase С / К. Hu, C.S. Huang, Y.N. Jan, L.Y. Jan // Neuron. 2003. - Vol. 38, N3. - P. 417432.

56. Atwal, K. S., Grover, G. J. Treatment of myocardial ischemia with ATP-sensitive potassium channel (KATP) openers / K. S. Atwal, G. J. Grover // Current Pharmac. Design. 1996. - Vol. 2. - P. 585-595.

57. Barrett, T. D. Ischemia-selectivity confers efficacy for suppression of ischemia-induced arrhythmias in rats / T. D. Barrett, E. S. Hayes, S. L. Yong, // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 398.- P. 365-374.

58. Benamar, K. Role of the nitric oxide pathway in kappa-opioid-induced hypothermia in rats / K. Benamar, E. B. Geller, M. W. Adler // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002,-Vol. 303, N1,-P. 375-378.

59. Berlin, D. Sudden death due to cardiac arrhythmias / D. Berlin // N. Engl. J. Med.-2002. Vol. 346, N12. - P. 946 - 947.

60. Beta-blocker therapy in the management of malignant ventricular arrhythmia in patients with acute myocardial infarction / H. L. Ma, Y. M. Fang, Y. L. Ma, J. Feng // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004. - Vol. 24, N4. - P. 475-476.

61. Bigger, J. T. Clinical Types of proarrhythmic response to antiarrhythmic drugs / J. T. Bigger, D. I. Sahar //Am. J. Cardiol.- 1987. Vol. 59. - P. 2E - 9E.

62. Binding affinity and selectivity of opioids at mu. delta and kappa receptors in monkey brain membranes / P. J. Emmerson, M. R. Liu, J. H. Woods, F. Medzihradsky // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 271, N3. - P. 1630-1637.

63. Birch, P. J. Neuroprotective actions of GR89696, a highly potent and selective kappa-opioid receptor agonist / P. J. Birch, H. Rogers, A. G. Hayes // Br. J. Pharmacol. -1991,- Vol. 103.-P. 1819- 1823.

64. Blood-brain barrier transport of neuropeptides: analysis with a metabolically stable dermorphin analogue / A. Samii, U. Bickel. U. Stroth. W. M. Pardridge // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. E124-E131.

65. BoIuyt, M. O. Age-associated increase in rat cardiac opioid production / M. O. Bo-luyt, A. Younes, J. L. Caffrey // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265 P. H212 - H218.

66. Boraso, A. Why is reduced heart rate beneficial? / A. Boraso // Dialogues in Cardiovasc Medicine.-2001.-Vol. 6.-P. 19-24.

67. Borchard, U. Ion channels and arrhythmias / U. Borchard, D. Hafiier // Z. Kardiol. 2000. -Vol. 89, Suppl. 3. - P. 6-12.

68. Botting, J. H. Arrhythmias associated with myocardial ischemia and infarction / J. H. Botting, M. J. Curtis, M. J. A. Walker // Mololecular Aspects Medicine.- 1985.-Vol. 8, N4. P. 307-422.

69. Bucher, B. р-Endorphin-sensitive sympathoinhibitory receptors in blood vessels and their possible function / B. Bucher, P. Illes // Regulatory Roles of Opioid Peptides / Ed. by Illes P. and Farsang C.- New York: Weinhem, 1988. P. 218 - 239.

70. Butelman, E. R. GR89,696: a potent kappa-opioid agonist with subtype selectivity in rhesus monkeys / E. R. Butelman, M. С. Ко. J. R. Traynor // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 298, N3. - P. 1049 - 1059.

71. Ca2+-activated K+ conductance in internally perfused mail neurons is enhanced by protein phosphorylation / J. E. De Peyer, A. B. Cachelin, J. B. Levitan, U. Renter // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1982. - Vol. 79, N13. - P. 4207-4211.

72. Cardiac arrhythmias and sudden cardiac death in women / C. Rogge, A. Geibel, Bode C., Zehender M. // Z. Kardiol. 2004. - Vol. 93, N6. - P. 427-38.

73. Cardiovascular actions of the kappa-agonist, U-50488H, in the absence and presence of opioid receptor blockade / M. K. Pugsley, W. P. Penz, M. J. Walker, Т. M. Wong // Br. J. Pharmacol. 1992b. - Vol. 105, N3. P. 521-526.

74. Carlsson, L. Antiarrhythmic effects of potassium channel in rhythm abnormalities related to delayed repolarisation / L. Carlsson, C. Abrahamsson, L. Drews // Circulation. 1992. - Vol. 85.-P. 1491-1500.

75. Carmeliet, E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias / E. Carmeliet // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, N3. - P. 917 - 1017.

76. Carroll, R Delayed cardioprotection in a human cardiomyocyte-derived cell line: the role of adenosine, p38MAP kinase and mitochondrial КЛТР / R Carroll, D. M. Yellon // Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 243 - 249.

77. D-Ala2.-endomorphin2 and endomorphin2 have nitric oxide dependent vasodilatator activity in rats / H. C. Champion, P. J. Kadowitz // Physiol. 1998. - Vol. 274, - N5. -P. 1690- 1697.

78. Characterization of 3H.U69593 binding sites in the rat heart by receptor binding assays / К. K. Tai, W. Q. Jin, Т. K. Y. Chan, Т. M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. -1991.-Vol. 23.-P. 1297-1302.

79. Cheng, J. H. Two components of delayed rectifier K+ current in heart: molecular basis, functional diversity, and contribution to repolarization / J. H. Cheng, I. Kodama, // Acta. Pharmacol. Sin. 2004. - Vol. 25, N2. - P. 137 - 145.

80. Reduced mechanical activity of perfused rat heart following morphine or enkephalin peptides administration / C. Clo, C. Muscari, B. Tantini // Life Sci. 1985. -Vol. 37, N14.-P. 1327-1333.

81. Cooper, M. J. Atropine-indueed ventricular fibrillation: case report and review of the literature / M. J. Cooper. E. G. Abinader // Am. Heart J. 1979. - Vol. 97, N2. -P. 225-228.

82. Cubeddu. L. X. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs / L. X. Cubeddu // Am. J. Ther. 2003. - Vol. 10 N6. - P. 452-457.

83. Curtis, M. J. Endogenous chemical mediators of ventricular arrhythmias in ischemic heart disease / M. J. Curtis, M. K. Pugsley, A. Walker, // Cardiovasc. Res. -1993.-Vol. 27.N5.- P. 703-719.

84. D'Alonzo, A. J. A comparison between the effect of BMS 180448, a novel K+ channel opener, and cromocalim in rat and dog / A. J. D'Alonzo, R. B. Darbenzio, J. C. Sewter // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 294. - P. 271 - 280.

85. De Costa, B. R. Alterations in the stereochemistry of the kappa-selective opioid agonist U50.488 result in high-affinity sigma ligands / B. R. De Costa. W. D. Bowen. S. B. Hellewell // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N8. - P. 1996-2002.

86. DeSilva, R. A. The effects of physiological stress and vagal stimulation with morphine on vulnurability to ventricular fibrillation (VF) in the conscious dog / R. A. DeSilva, R. L. Verrier, R. Lown // Am. Heart J. 1978. - Vol. 95, N2. - P. 197-203.

87. Devine, J. O. The role of nitric oxide in opioid-induced pial artery vasodilation / J. O. Devine, W. M. Armstead // Brain Res. 1995. - Vol. 675, N1. P. 257-263.

88. Dhawan, B. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors / B. Dhawan, F. Cesselin, R. Raghubir // Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48, N4. P. 567-592.

89. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome / S. G. Priory, C. Napolitano, L. Diehl, P. Z. Schwartz // Circulation. 1994. - Vol. 89, N4.-P. 1681-1689.

90. Doring, H. J. The Isolated Perfused Heart. According to Langendorff / H. J. Dor-ing, H. Dehnert, / Ed. By Dr. Christian Doring: Biomesstechnik. Verlag. - 1988.

91. Driscoll, P. The normal rat electrocardiogram (ECG) // The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. Pergamon Press, 1981. - P. 1-15.

92. Duchen, M.R. Mitochondria and Ca2+ in cell physiology and pathophysiology / M. R. Duchen // Cell. Calcium 2000. - Vol. 28. - P. 339 - 348.

93. Duncker, D. J. Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in mice / D. J. uncker, P. D. Verdouw // Circulation. 2003. - Vol.108, N6. - P. e44-48.

94. Effect of tt2-adrenergic receptor on reperfusion-induced cardiac arrhythmia and coronary flow / J. J. Cai, J.J. Caldon, A. R. Henderson, R. A. Nyhof // FASEB J. -1999.-Vol. 17.-A761.

95. Effects of morphine on catecholamine release and arrhythmias evoked by myocardial ischemia in rats / K. Addicks, H. Hirche. F. M. McDonald, W. Plwin // Br. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 90. - P. 247 - 254.

96. Effects of opioid agonists selective for mu. kappa and delta opioid receptors on schedule-controlled responding in rhesus monkeys: antagonism by quadazocine / S. S.

97. Negus, Т. F. Burke, F. Medzihradsky. J. H. Woods // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1993. Vol. 267, N2. P. 896-903.

98. Ela, C. Distinct components of morphine effects on cardiac myocytes are mediated by the kappa and delta opioid receptors / C. Ela, J. Barg, Z. Vogel // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 711-720.

99. Electrophysiological and antiarrhythmic actions of the kappa agonist PD 129290, and its R,R (+)-enantiomer, PD 129289 / M. K. Pugsley, D. A. Saint, M. P. Penz, M. J. Walker //Br. J.Pharmacol.- 1993. -Vol. 110, N4.-P. 1579-1585.

100. Engl N. Med J. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) // Investigators. 1989. - Vol. 321. - P. 406-412.

101. Fagbemi, J. Anti-arrhythmic actions of meptazinol, a partial agonist at opiate receptors, in acute myocardial ischemia / J. Fagbemi, K. A. Kane, J. Lepran // Br. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 78. - P. 455-460.

102. Farhangi, V. QTc prolongation due to propranolol overdose / V. Farhangi, R. A. Sansone // Int. J. Psychiatry Med. 2003. - Vol. 33, N2. - P. 201-202.

103. Farias, M. 3rd. Cardiac enkephalins attenuate vagal bradycardia: interactions with NOS-l-cGMP systems in canine sinoatrial node / M. 3rd. Farias, K. Jackson, M. Johnson II Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. Vol. 285, N5. - P. H2001-2012.

104. Frey, E. Effect of high doses fentanyl on myocardial infarcthion and cardiogenic shork in the dog / E. Frey // Resucitation. 1974. - Vol. 3. - P. 105-113.

105. Frey, E. Les effects anti-arythmigner des opiaces. Comparison avec in beta-blocker chez be chien / E. Frey, G. Avril, E. Hartung // Cahiers d'Anesthesiology. -1981. Vol. 29, N5. - P. 591-598.

106. Fryer, R. M. Ischemic preconditioning in rats: role of mitochondrial KATP channel in preservation of mitochondrial function / R. M. Fryer, J. T. Eells, A. K. Hsu // Am. J. Physiol. 2000a. - Vol. 278. - P. H305-H312.

107. Fuder, H. Opioid receptor mechanisms in the peripheral regulation of noradrenaline release on the heart / H. Fuder // Regulatory Roles of Opioid Peptides / Ed. by P. Illes, C. Farsang. New York: Weinhem. - 1988. - P. 205-217.

108. Fukida, H. The effect of КЛтр channel activation on myocardial cationic and energetic status during ischemia and reperfusion: role in cardioprotection / H. Fukida, C. S. Luo, X. Gu // J. Mol. Cell. Caidiol. -2001. Vol. 33. - P. 545 - 560.

109. Garlid, K. D. The mitochondrial Katp channel as a receptor for potassium channel openers / K. D. Garlid, P. Pausek, V. Yarov-Yarovoy // J. Biol. Chem. 19%. - Vol. 271, N15. - P. 87%-8799.

110. Goldberger, A. L. An "autonomic" classification of antiarrhythmic drugs / A. L. Goldberger, G. P. Curtis // J. Electrocardiol. 1982. - Vol.15, N4. - P. 397-400.

111. Goldstein, M. R. Sudden death due to cardiac arrhythmias / M. R. Goldstein // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, N12. - P. 946-947.

112. Gommol, A. W. Effect of timing of treatment of the glyburide-reversible cardioprotective activity of BMS 180448 / A. W. Gommol, R. A. Roth, R. E. Swillo // J. P. E. Т. 1997. - Vol. 281. - P. 24 - 33.

113. Gross, G. J. Selective ATP-sensitive potassium channel openers: fact or fiction / G. J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003a. - Vol. 35, N9. - P. 1005-1007.

114. Gross, G. J. The role of mitochondrial KAn> channels in cardioprotection / G. J. Gross // Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 280 - 284.

115. Gross, G. J. KATP channels and myocardial preconditioning: an update / G. J. Gross, J. N. Peart // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003b. - Vol. 285, N3. -P. H921-930.

116. Grover, G. J. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology /G. J. Grover, K. D. Garlid И J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. -P. 677-695.

117. Hall, E. D. Cardiovascular depressant effects of the kappa opioid receptor agonists U50488H and spiradoline mesylate / E. D. Hall, D. L. Wolf, R. B. McCall // Circ. Shock. 1988. - Vol. 26, N4. - P. 409-417.

118. Hansen, D. D. Anesthesia for hypoplastic left heart syndrome: use of high dose fentanyl in 30 naonatans / D. D. Hansen. P. R. Hickey // Anesth. Analg. 1986. -Vol. 65.-P. 127-132.

119. Harrison, D. С. Antiarrhythmic drug classification: new science and practical applications / D. C. Harrison // Am. J. Cardiol. 1985. - Vol. 56. N1. P. 185-187.

120. Hoffman, B. F. Electrophysiology and pharmacology of cardiac arrhythmias. VII. Cardiac effects of quinidine and procaine amide / B. F. Hofftnan. M. R. Rosen, A. L. Wit // A. Am. Heart J. 1975. - Vol. 89, N6. - 804-808.

121. Horowitz, L. N. Second generation antiarrhythmic agents: have we reached antiarrhythmic Nirvana? / L. N. Horowitz, J. Morganroth // J. Am. Coll. Cardiol. 1987. -Vol. 9, N2.-P. 459-463.

122. Infarct size limitation by nicorandil: roles of mitochondrial K(ATP) channels, sar-colemmal K(ATP) channels, and protein kinase С / A. Tsuchida, T. Miura, M.Tanno, J. Sakamoto. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40, N8. - P. 1523-1530.

123. Inhibition of L-type Ca2+ channel current in Xenopus oocytes by amiodarone / S. Ding, F. Chen, T. S. Klitzner, G. T. Wetzel // J. Investig. Med. 2001. - Vol. 49, N4. -P. 346-352.

124. Inoue, I. ATP-sensitive K+ channels in the mitochondrial inner membrane / I. Inoue, H. Nagase, K. Kishi // Nature. 1991. - Vol. 377. - P. 244 - 247.

125. Ins(l,4,5)P3 and arrhythmogenic responses during myocardial reperfusion: evidence for receptor specifity / A. N. Jacobsen, X.-J.Du, A. M. Dart. E.A. Woodcock // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. HI 119-H1125.

126. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (S)-opioid receptor in the intact rat heart / J. E. J. Schultz, A. K. Hsu, H. Nagase, G. J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997a. - Vol. 29. - P. 2187-2195.

127. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode / С. E. Murry, V. J. Richard, K. A. Reimer, R. B. Jennings // Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - P. 913-931.

128. Isenberg, G. Cardiac Purkinje fibers: Cesium as a tool to block inward rectifying potassium currents // Pflugers Archiv, Eur. J. Physiol. 1976. - Vol. 365. - 99-106.

129. Jaffe, J. H. Opioid analgesics and antagonists / J. H. Jaffe, W. R. Martin // The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by: A. G. Gilman, T. W. Rail, A. S. Nies. New York: Pergamon Press, 1990. - P. 485-521.

130. Jones, D. L. Spontaneous, electrically, and cesium chloride induced arrhythmia and afterdepolarizations in the rapidly paced dog heart / D. L. Jones, J. P. Petrie, H. G. Li // Pacing. Clin. Electrophysiol. 2001. - Vol. 4, N1. - 474-485.

131. Kaminski. T. The response of phospholipase C/protein kinase С and adenylyl cy-clase/protein kinase A pathways in porcine theca interna cells to opioid agonist FK 33-824 / T. Kaminski И Domest. Anim. Endocrinol. 2004. - Vol. 27, N4. - P. 379396.

132. Kappa- but not delta-opioid receptors mediate effects of ischemic preconditioning on both infarct and arrhythmia in rats / G. Y. Wang, S. Wu, J. M. Pei, X. C. Yu // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280, N1. - P. H384-H391.

133. KATP channel: relation with cell metabolism and role in the cardiovascular system / M. L. Zhuo, Y. Huang, D. P. Liu, С. C. Liang // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2005. Vol. 37, N4. - P. 751-764.

134. Kerzner, J. Ventricular ectopic rhythms following vagal stimulation in dogs with acute myocardial infarction / J. Kerzner, M. Wolf, B. D. Kosowsky // Circulation. -1973.-Vol.47. P. 44-51.

135. Law, P. Y. Regulation of opioid receptor activities / P. Y. Law, H. H. Loh // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289, N2. - P. 607-624.

136. Ligands for opioid and a-receptors improve cardiac electrical stability in rat models of post-infarction cardiosclerosis and stress / Yu. B. Lishmanov, L. N. Maslov, N. V. Naryzhnaya, S. W. Tarn // Life Sci. 1999b. - Vol. 65, N1. - P. PL13-PL17.

137. Lishmanov, Yu. B. Participation of central and peripheral K| and к2 opioid receptors in arrhythmogenesis / Yu. B. Lishmanov, L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999a. - Vol. 26. - 716-723.

138. Low, K. G. Association of proenkephalin transcripts with polyribosomes in the heart / K. G. Low, R. G. Allen, M. H. Melner // Mol. Endocrinol. 1990. - Vol. 4. -P. 1408-1415.

139. Lowenstein, C. J. Nitric oxide, a novel biologic messenger / C. J. Lowenstein, S. H. Snyder // Cell. 1992. - Vol. 70. - P. 705-725.

140. Magazine, H. I. Detection of endothelial cell-derived nitric oxide: current trends and future directions / H. I. Magazine // Adv. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 5, N4. -P. 479-490.

141. Maruyama, T. Recent findings on the dromotropic actions of the class III antiarrhythmic agents / T. Maruyama, H. Ito // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 2002. Vol. 120, N5.-P. 335-342.

142. The use of 5-opioid receptor agonists for prevention of arrhythmias / L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova, Y. B. Lishmanov, R. W. McNutt // Dolor. Investigation, Clinica Therapeutica. 1999. - Vol. 14 (suppl. I) Abstract 52.

143. Maslov, L. N. The anti-arrhythmic effect of D-AIa2,Leu5,Arg6-enkephalin and its possible mechanism / L. N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Int. J. Cardiol. 1993. -Vol.40,N2.-P. 89-94.

144. Maslov, L. N. Change in opioid peptide level in the heart blood plasma during acute myocardial ischaemia complicated by ventricular fibrillation / L. N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Clinical, and Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol. 22. - P. 812-816.

145. Meunier. J. C. Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 receptor/J. C. Meunier//Eur. J. Pharmacol. 1997.-Vol. 340.-P. 1-15.

146. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel plays a dominant role in ischemic preconditioning of rabbit heart / Y. Nakai, H. Horimoto, S. Mieno, S. Sasaki // Eur. Surg. Res. 2001. - Vol. 33, N2. - P. 57-63.

147. Molecular and clinical determinants of drug-induced long QT syndrome: an iatrogenic channelopathy / H. Abriel, J. Schlapfer, D. I. Keller, B. Gavillet // Swiss Med. Wkly. 2004. - Vol. 134. - P. 47 - 48.

148. Molecular diversity in the adenylylcyclase family. Evidence for eight forms of the enzyme and cloning of type VI / J. Krupinski, Т. C. Lehman. C. D. Frankenfield, J. C. Zwaagstra // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, N34. - P. 24858-24862.

149. Molinaroli, P. Antiarrhythmic action of fentanyl and droperidol / P. Molinaroli, R. Ruggerini, R. Romagna // Miner. Anesthesiol. 1967. - Vol. 33. - P. 403-407.

150. Morad, M. Learning about cardiac calcium signaling from genetic engineering / M. Morad, M. Chau // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1015. P. 1-15.

151. Motte, G. Mechanismes electrophysiologues des arythmies ventriculares de l'infarct du myocarde / G. Motte, S. Dinanian, C. Sebag // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. - Vol. 87, N1. -P. 55 - 60.

152. Murikami, Y. Myocardial creatine kinase kinetics in hearts with postinfarction left ventricular remodeling / Y. Murikami. J. Zhang, M. H. J. Eijgelshoven // Am. J. Physiol. -1999. Vol. 276. - P. H892-H900.

153. Murry, С. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / С. E. Murry, R. B. Jennings, K. A. Reimer // Ciculation. -1986. Vol. 74. - P. 1124-1136.

154. Neal, C. R. Jr. Expression of orphanin FQ and the opioid receptor-like (ORL1) receptor in the developing human and rat brain / C. R. Jr. Neal, H. Akil, S. J. Jr. Watson // J. Chem. Neuroanat. 2001. - Vol. 22, N4. - P. 219-249.

155. Noma, A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle / A. Noma // Nature. 1983. Vol.305. P. 147-148.

156. Non-equilibrium gating in cardiac Na+ channels: an original mechanism of arrhythmia / С. E. Clancy, M. Tateyama, H. Liu, X. H. Wehrens // Circulation. 2003. -Vol. 107, N17.-P. 2233-2237.

157. O'Rourke, B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardiopro-tection / B. O'Rourke // Circ. Res. 2004. - Vol. 94, N4. - P. 420-432.

158. Pabla, R. Effects of NO modulation on cardiac arrhythmias in the rat isolated heart / R. Pabla, M. J. Curtis // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 984-992.

159. Palczewski, K. Guanylate cyclase-activating proteins: structure, function, and diversity / K. Palczewski, I. Sokal, W. Baehr // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. Vol. 322, N4. -P. 1123-1130.

160. Participation of central kappa-opioid receptor in arrhythmogenesis / Yu. B. Lish-manov, L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova, G. N. Smagin // Life Sci. 1997. - Vol. 61, N3.- PL33-PL38.

161. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium / G. Asano, E. Takashi, T. Ishiwata, M. Onda // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37, N3. - P. 957 - 63.

162. Phospholipase С inhibitors attenuate arrhythmias induced by kappa-receptor stimulation in the isolated rat heart / J. S. Bian, W. M. Zhang, Q. Xia, Т. M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 2103 - 2110.

163. Piper, H. M. The role of Na+/H+ exchange in ischemia-reperfusion / H. M. Piper, C. Balser, Y. V. Ladilov // Basic. Res. Cardiol. 1996. - Vol. 91. P. 191-202.

164. Podrid, P. J. Congestive heart failure caused by oral disopyramide / P. J. Podrid. A. Schoeneberger. B. Lown // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 302, N11. - P. 614617.

165. Pogwisd, S. M. The contribution of nonreentrant mechanisms to malignant ventricular arrhythmias / S. M. Pogwisd, B. Car//Basic. Res. Cardiol. -1992. Vol. 87, Suppl. 2.-P. 115 -129.

166. Portoghese, P. S. Binaltorphimine and norbinaltorphimine, potent and selective к-opioid receptor antagonists / P. S. Portoghese, A. W. Lipkowski, A. E. Takemori // Life Sci. 1987,- Vol. 40. - P. 1287-1291.

167. Preconditioning against myocardial dysfunction after ischemia and reperfusion by an alpha 1-adrenergic mechanism / A. Baneijee, C. Locke-Winter, К. B. Rogers, M. B. Mitchell // Circ. Res. 1993.- Vol. 73, N4. - P. 656-70.

168. Preconditioning of isolated rat heart is mediated by protein kinase С / M. B. Mitchell, X. Meng, L. Ao, J. M. Brown // Circ. Res. 1995. - Vol. 76, N1. - P. 7381.

169. Prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction: role of Holter monitoring in the modern treatment era / Т. H. Makikallio, P. Barthel, R. Schneider, A. Bauer // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26, N8. - P. 762-769.

170. Protection of cardiac myocytes via 51-opioid receptors, protein kinase C, and mitochondrial Кдтр channels / J. Huh, G. J. Gross, H. Nagase, В. T. Liang // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H377-H383

171. Protein kinase С modulation of recombinant ATP-sensitive K(+) channels composed of Kir6.1 and/or Kir6.2 expressed with SUR2B / K. S. Thorneloe, Y. Maru-yama, A. T. Malcolm, P. E. Light // J. Physiol. 2002. - Vol. 541, N. 1. - P. 65-80.

172. Pugsley. M. К. An electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of the к-opioid receptor agonist U-50,488H / M. K. Pugsley, D. A. Saint, M. J. Walker // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 261. - P. 303-309.

173. Rabkin, S. W. Effect of D-Ala-2-Me-Phe-4-Gly-ol-5 enkephalin on epinephrine- induced arrhythmias in the rat and the interrelationship to the parasympathetic nervous system / S. W. Rabkin // Life Sci. 1989. - Vol. 45. N12. - P. 1039-1047.

174. Randich, A. Antinocicepation and cardiovascular responses produced by intravenous morphine: the role of vagal afferents / A. Randich. C. L. Thurston, P. S. Ludwig // Brain Res. 1991. - Vol. 543. - P. 256-270.

175. Receptor specificity of the antiarrhythmic effect produced by opioid peptides Dalargin and DADLE during myocardial reperfusion / N. V. Naryzhnaya, L. N. Maslov, Y. B. Lishmanov, G. J. Gross // Bull. Exp. Biol. Med. 2002. - Vol. 133, N4. - P. 336-338.

176. Riksen, N. P. Ischaemic preconditioning: from molecular characterisation to clinical application-part I / N. P. Riksen, P. Smits, G. A. Rongen // Neth. J. Med. 2004. -Vol. 62, N10.-P. 353-363.

177. Romer, D. Bremazocine: a potent, long-acting kappa-agonist / D. Romer, H. Buscher, R. C. Hil // Life Sci. 1980. - Vol. 27, N11. - P. 971-978.

178. Roques, B. P. Novel approaches in the development of new analgesics / B. P. Roques, G. Gacel, V. Dauge // Neurophys. Clin. 1990. - Vol. 20. - P. 369-387.

179. Rosen, M. R. Electropharmacology of antiarrhythmic drugs / M. R. Rosen, A. L. Wit//Am. Heart J. -1983. Vol. 106, N4. - P. 829-839.

180. Rosen, M. R. Arrhythmogenic actions of antiarrhythmic drugs / M. R. Rosen. A. L. Wit // A. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - P. 10E-18E.

181. Rosenshtraukh, L. Mechanisms for vagal modulation of ventricular repolarization and of coronary occlusion-induced lethal arrhythmias in cats / L. Rosenshtraukh, P. Danilo, E. P. Anyukhovskty // Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 722-732.

182. Ross, E. Mechanism of action of catecholamines: biochemical basic of the regulation of catecholamine-stimulated adenylate cyclase / E. Ross // The Biochemical Regulation of Blood Pressure / Ed. by R.L. Soffer, N.Y. Wiley. London, 1981. - P. 301-318.

183. Russel, J. Antagonism of gut, but not central effects of morphine with quaternary narcotic antagonists / J. Russel. P. Bass, L. I. Goldberg // Eur. J. Pharmacol. 1982. -Vol. 78. -P. 255-261.

184. Saini, V. Antifibrillatory action of the narcotic agonist fentanyl / V. Saini, D. B. Carr, E. L. Hagestad // Am. Heart J. 1988. - Vol. 115. - P. 598-605.

185. Saini, V. Comparative effects of the opioids fentanyl and buprenorphine on ventricular vulnerability during acute coronary artery occlusion / V. Saini, D. B. Carr, R. L. Verrier // Cardiovasc. Res. 1989. - Vol. 23. - P. 1001-1006.

186. Salvi, S. Protecting the myocardium from ischemic injury: a critical role for alpha (l)-adrenoreceptors? / S. Salvi // Chest. 2001. - Vol. 119, N4. - P. 1242-1249.

187. Sarcolemmal KATP channel triggers delayed ischemic preconditioning in rats / H. H. Patel, E. R. Gross, J. N. Peart, A. K. Hsu // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2005. Vol. 288, N1. - H445-447.

188. Sato, T. The role of mitochondrial КЛТР channels in cardioprotection / T. Sato, E. Marban // Basic Res. Cardial. 2000. - Vol. 95. - P. 285 - 289.

189. Semrad, B. Failure of antiarrhythmia agents and understanding the phenomenon of proarrhythmia // Vnitr Lek. 2003. - Vol. 49, N9. - P. 700-706.

190. Siepel, T. Dispensing drugs for profit // N. Y. State J. Med. 1988. - Vol. 88, N8. -442-444.

191. Signal transduction of ischemic preconditioning / R. Schulz, M. V. Cohen, M. Behrends, J. M. Downey // Cardiovasc Res. 2001. - Vol. 52, N2. - P. 181-198.

192. Stimulation of opioid receptors on cardiac ventricular myocytes reduces L type Ca2+ channel current / R. P. Xiao, H. A. Spurgeon, M.C. Capogrossi. E. G. Lakatta // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 993, N25. - P. 661-666.

193. Talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart / S. Pepe, R-P. Xiao, Ch. Hohl, R. Altschuld. E. G. Lacatta, G. J. Gross // Circulation.-1997. Vol. 95, N8. - P. 2122-2129.

194. TAN-67, a Spopioid receptor agonist, reduces infarct size via activation ofGj/„ proteins and Katp channels / J. e. J. Schultz, A. K. Hsu. H. Nagase, G. J. Gross // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. H909-H914.

195. The antifibrilJatory effect of fentanyl. sufentanil and carfentanil in acute phase of local myocardial ischemia in the dog / L. Hess, M. Vrana, Z. Vranova, Z. Fejfar // Acta Cardiol. 1989. - Vol. 44. - 303-311.

196. The hemodynamic effects of intravenous tocainide in patients with heart disease / R. A. Winkle, J. L. Anderson. F. Peters, P. J. Meffin // Circulation. 1978. - Vol. 57, N4. - P. 787-792.

197. The ischemia-selective KATP-channel antagonist, 5-hydroxydecanoate, blocks ischemic preconditioning in the rat heart / J. E. Schultz. Y. Z. Qian. G. J. Gross, R.C. Kukreja // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997b. - Vol. 29. - P. 1055 - 1060.

198. Tsien, R. W. Effects of epinephrine on the pacemaker potassium current of cardiac Purkinje fibers. The mode of action of chronotropic agent in cardiac Purkinje fibers / R. W. Tsien // Gen. Physiol. 1974. - Vol. 64, N3. - P. 293 - 342.

199. U50,488H inhibits effects of norepinephrine in rat cardiomyocytes-cross-talk between к-opioid and ^-adrenergic receptors / X. C. Yu, H. Y. Li, H. X. Wang. Т. M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 405-413.

200. U50,488H-induced pressor effect in the ovine foetus is mediated by sympathetic activation and vasopressin / H. H. Szeto, D. Wu. J. S. Yee, Y. Soong // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 309, N2. - P. 183-187.

201. VeLcfcit. V. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmias by antiarrhythmic drugs f V Velebii. Ph. J Podrid. B. Lown // Circulation. 1982. - NS, - P 886-894,

202. Ventricular gnfylhmias and electrophysiological consequences of myocardial ischemia and inlarctkn / R. Lazmra, N. El-Sherif, R. R. 1 tope. B. J. Sehcriag It Ciic, Res. • 1978. VqL 42.-P. 740-749.

203. Ventura. C. Opioid receptors in rai cardiac sarcolcmma: cITcct of phenylephrine end isoproterenol, Biochem / C. Ventura, L Bastagli, P. Bernard! И Biophys. Acta. -1989 Vol. 987. - P. 69-74.

204. K-Opioid receptor stimulation increases cyiosolic pH and myophi lament responsiveness to Саг" in cardiac myocytes'C. Ventura, M. C, Capogrossi, H. A. Spurgcon. E, D. Lakatta It Am. J- Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. H1671-HI674.

205. Ventura. C. Dynorphin gene expression and release in the myocardial cell i C. Ventura, C. Guamicri. J, Vaona It J, Biol, Chem, 1994, - Vol. 269, N7. - P, 53845386,

206. Ventura, С. к and £ opioid receptor stimulation affects cardiac myocyte function and Ca1" release from on mtacellular pool in myocytes and neurons IC. Ventura, H. A, Spurgcon. E. G. Lakatta It Circ. Res. 1992, - Vol. 70 - P. 66-81.

207. VonVoigttander. P. F. Kappa opioid analgesia is dependent on serotonergic mechanisms / P. F. VonVoigtlander, R. A, Lewis, G. L. Nefl"// J, Pharmacol. Exp. Ther. 1984 - Vol, 231. NL - P. 270-274.

208. VonVoigtlander. P. F, A- Analgesic and mechanistic evaluation of spiradoline. a potent kappa opioid t P. F. VonVoigtlander, R. A. Lewis III. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. - Vol. 246, N1. - P. 259-262,

209. Winkle. R. A, Hemodynamic effects of antiarrhythmic drugs t R, A, Winkle. P, J. Block tl Am. i. Cardiol 1983. - Vol. 52, N6. - P 14C-23C.

210. Wit, A. L. Pathophysiologic mechanisms of cardiac arrhythmias I A, L. Wit. M, R. Rosen /I Am, Heart J, 1983. - Vol. 106, N4, - P 798-811

211. Wittert, G. Tissue distribution of opioid receptor gene expression in the rat / G. Wittert, P. D. HopePyie // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 218. - P. 877-881.

212. Wong, Т. M. Roles of kappa opioid receptors in cardioprotection against ischemia: the signaling mechanisms / Т. M. Wong, S. Wu // Sheng Li Xue Bao. 2003. - Vol. 55, N2.-P. 115-120.

213. Wooleben, C. D. Influence of ATP-sensitive potassium modulators on ischemia-induced fibrillation in isolated rat heart / C. D. Wooleben, M. C. Sanguinetti, P X. S.Siegl // J. Mol. Cell. Cardiol. -1989. Vol. 21. -P. 783 - 788.

214. Wu, S. Cardioprotection of preconditioning by metabolic inhibition in the rat ventricular myocyte. Involvement of k-opioid receptor / S. Wu. H. Y. Li. Т. M. Wong // Circ. Res. 1999. Vol. 84. - P. 1388-1395.

215. Xiao, R. P. Opioid peptide receptor stimulation reverses P-adrenergic effects in rat heart cells / R. P. Xiao, S. Pepe, H. A. Spurgeon // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272.-P. H797-H805.

216. Yaughan Williams, E. M. A classification of antiarrhythmic action reassessed after a decade of new drugs / E. M. Yaughan Williams // J. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 24. - P. 129-147.

217. Zhang, W. M. Suppression of cAMP by phosphoinositol/Ca2+ pathway in the cardiac kappa-opioid receptor / W. M. Zhang. Т. M. Wong // Am. J. Physiol. 1998 Vol. 274, N1. P. - C82-87.