Влияние ортофена на эмбриогенез мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.23, кандидат биологических наук Богданенко, Елена Валентиновна

• Богданенко, Елена Валентиновна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Богданенко, Елена Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. История получения, химический состав и синтез ортофена.

2. Краткая характеристка препарата.

3. Механизм действия ортофена как одного из НПВП.

4. Влияние НПВП на состояние иммунной системы организма.

5. Центральный компонент в механизме действия НПВП.

6. Противоопухолевые свойства НПВП.

7. Влияние НПВП на системы всасывания, обезвреживания и выведения чужеродных веществ в организме.

7.1. Действие на желудочно-кишечный тракт.

7.2. Действие на печень.

7.3. Действие на почки.

8. Другие эффекты при приеме НПВП.

9. Влияние НПВП на процессы эмбриогенеза.

10. Испытания лекарственных препаратов на мышах.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Характеристика животных и испытываемого препарата.

2. Оценка влияние ортофена на эмбриогенез.,

3. Методика исследования дневных овуляций.

4. Вскрытие беременных самок.

5. Исследование костной системы плодов мышей методика Доусона).

6. Исследование внутренних органов плодов по методике Вильсона (в модификации отдела эмбриологии НИИЭМ АМН СССР).

7. Гистологическое исследование внутренних органов плодов.

7.1. Гистологическая проводка образцов.

7.2. Приготовление эпоксидной смолы и заливка в нее образцов.

7.3. Приготовление срезов.

7.4. Фотографирование срезов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Масса плодов.

2. Кранио-каудальный размер плодов.

3. Доимплантационая и постимплантационая смертность.

4. Анализ прироста массы беременых самок и их общего состояния.

5. Исследование тератогенности диклофенака.

5.1. Внешний вид плодов.

5.2. Состояние внутренних органов.

5.3. Состояние костной системы плодов.

6. Расщепление плодов по полу.

7. Результаты гистологического исследования внутренних органов плодов мышей.

7.1. Тонкий кишечник.

7.2. Печень.

7.3. Почки.

8. Возможности использования дневных овуляций у мышей для проведения опытов по тератогенности и эмбриотоксичности.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ортофена на эмбриогенез мышей»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Важной группой фармакологических средств являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые могут использоваться и как противоотечные средства, и как анальгетики. Известно, что все НПВП обладают сходным механизмом действия, независимо от химической структуры. Они блокируют синтез производных арахидоновой кислоты, ингибируя циклооксигеназу.

Одним из самых важных критериев при отборе препаратов является их безопасность при приеме беременными женщинами. Однако, несмотря на то, что большинство НПВП разрешено к приему во время всей или большей части беременности, серьезные исследования их возможной тератогенности ведутся лишь для ацетилсалициловой кислоты и индометацина. Сведения о влиянии других НПВП на эмбрион и плод крайне скудны (Ostesen, 1994) или отсутствуют вовсе.

Принимая во внимание тот факт, что установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ацетилсалициловой кислоты на организм животных, можно было предположить, что им обладают и другие НПВП, одним из которых является ортофен (диклофенак-натрий). После повторного синтеза в СССР было проведено подробное изучение его фармакологических свойств. Однако в сообщении об этом исследовании ничего не упоминается о проверке ортофена на эмбриотоксичность и тератогенность (Шварц, 1987). В то же время известно, что в дозе 15 мг/кг он способен вызвать гибель плодов в матке беременных крыс (Голованова и др., 1985), но при этом называется не токсичным для них. Получены данные, указывающие на способность диклофенака ингибировать процессы имплантации и плацентации у крыс in vivo (Carp et al., 1988), вызывать нарушение 6 процессов слияния небной области у плодов после его введения внутрибрюшинно беременным самкам мышей линии AKR (Montenegro and Palomino, 1990).

Преждевременное закрытие артериального (боталлова) протока у плодов, находящихся в матке, и, как следствие, устойчивая легочная гипертония у новорожденных, отмечены для аспирина, индометацина и парацетамола, а в последнее время подобные случаи зафиксированы и для диклофенака (при использовании в течение 5 дней за 2 недели до родов) (Schoenfeld et al., 1992; Needs and Brooks, 1985; Zenker et al., 1998). В случае с диклофенаком у новорожденного наблюдался серьезный порок сердца.

Что касается других побочных эффектов ортофена, то основным среди них является ульцерогенный. По терапевтической широте (соотношению доз, вызывающих ульцерогенный и лечебный эффекты) диклофенак превосходит другие НПВП, за исключением ибупрофена (Шварц, 1987). Однако со временем, после повторных испытаний препарата, его терапевтическая доза была снижена с Змг/кг (Голованова и др., 1985) до 1 мг/кг (Машковский, 1993).

Таким образом, за последние 15 лет накопились сведения, свидетельствующие о необходимости более тщательного, повторного исследования этого препарата, в особенности его возможного влияния на организм плода и матери. Поскольку мыши являются более чувствительными к действию тератогенов, чем крысы (Дыбан, 1974), то представлялось целесообразным провести тератологическое исследование на этой биологической модели.

Мышам, намного проще, чем крысам, вводить препарат, а наличие копулятивной пробки позволяет безошибочно определить факт спаривания. Единственное неудобство состоит в ночном спаривании мышей, что вызывает необходимость ссаживания самок с самцами в вечернее время и 7 проверки пробок утром, так что однократное получение беременных животных фактически занимает два дня. Представляло также большой интерес выяснить, можно ли в подобных экспериментах использовать возможные дневные овуляции у мышей в случае установления их полноценности.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования было выяснение влияния нестероидного противовоспалительного препарата ортофена на эмбриогенез двух генетически удаленных линий лабораторных мышей - С57ВЬ/6у, ВАЬВ/с и аутбредного стока №ИК1 при получении беременностей обычным ночным спариванием и определение возможности использования дневных овуляций в экспериментах подобного рода. В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияние ортофена на протекание беременности у самок мышей, а также на до- и постимплантационную смертность эмбрионов, их общее развитие (массу и кранио-каудальный размер) и частоту появления внешних уродств.

2. Изучить состояние костной системы плодов.

3. Провести исследование внутренних органов плодов.

4. Провести гистологическое исследование тонкого кишечника, печени и почек плодов на предмет выявления возможных нарушений структуры органов, вызванных введением ортофена.

5. Изучить возможности использования дневных овуляций на основе сравнения с ночными по количеству желтых тел, мест имплантации, живых плодов на самку и средней массе одного плода в помете. 8

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

Впервые проведено полное исследование эмбриотоксичности и тератогенности нестероидного противовоспалительного препарата ортофена на мышах генетически удаленных линий при его внутрибрюшинном введении в терапевтической (1 мг/кг) и 10-кратной (10 мг/кг) дозах с 1-го по 6-й, с 6-го по 16-й и с 16-го по 18-й день беременности.

Обнаружено, что препарат обладает способностью задерживать общее развитие плодов всех изученных линий, особенно при его использовании в последний период беременности и в 10-кратной дозе. Отмечена вероятность его влияния на закладки дополнительных пар ребер и снижение постимплантационной смертности в связи с подавлением реакции отторжения неполноценных плодов. При гистологическом исследовании обнаружена задержка развития внутренних органов плодов, вызванная введением препарата. Планируется представить полученные результаты в Фармкомитет РФ в виде тератологического отчета; они могут быть использованы при определении в дальнейшем необходимости приема ортофена беременными женщинами.

Сравнение дневного спаривания мышей с ночным показало, что при естественном свето-темновом цикле оно является полноценным и может использоваться в экспериментах, подобных таковому с ортофеном, и в других, где нужны беременные самки и эмбрионы.

СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ: Основные положения диссертационной работы были доложены на I и II Городских научной конференциях молодых ученых (г. Пущино, 1996 и 1997 г.г.) и на Конгрессе Молекулярной Медицины (г. Берлин , 1997). 9

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего 49 отечественных и 108 зарубежных источников. В диссертацию включено 12 таблиц, 7 рисунков и 6 фотографий.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, эмбриология», Богданенко, Елена Валентиновна

Выводы

1. У мышей обнаружены полноценные дневные овуляции. Показано, что они могут быть использованы для получения самок с полноценными яйцеклетками и эмбрионами при проведении медико-биологических исследований.

2. При гистологическом исследовании тонкого кишечника, печени и почек плодов мышей, получавших ортофен, в ряде случаев наблюдалась задержка в их развитии, выражающаяся в достоверном увеличении числа незрелых ворсинок кишечника по отношению к общему их количеству на срезе и количества мегакариоцитов на единицу площади среза печени и уменьшении рядов зрелых клубочков и общего количества рядов клубочков в почке.

3. Введение препарата вызвало достоверное снижение кранио-каудального размера и массы плодов обеих изученных линий мышей - ВАЬВ/с и С57В1/6у и достоверное снижение массы плодов стока №ИШ при его введении с 16-го по 18-й день беременности в дозе 10 мг/кг. Сходное действие ортофена на генетически разнородных животных может говорить о том, что в последние сроки беременности подобный эффект может наблюдаться и для плодов других видов и человека.

4. Хотя после введения ортофена не выявлено достоверных различий между опытными и контрольными группами животных по до- и постимплантационной смертности плодов, состоянию их внешних и внутренних органов, но расщепление плодов по полу отличалось от теоретически ожидаемого 1:1 в линии С57В1/6у после использования препарата с 1-го по 6-й день беременности в дозе 1 мг/кг и с 16-го по 18-й день беременности - в дозе 10 мг/кг, что свидетельствует о неодинаковой

92 чувствительности плодов самцов и самок к препарату. Кроме того, обнаружено увеличение доли плодов с полной 14-й парой ребер за счет снижения доли плодов с 13-ю парами ребер в линии ВАЬВ/с после введения ортофена в дозе 10 мг/кг (р<0,01).

5. В дозе 10 мг/кг ортофен способен ухудшить общее состояние взрослых животных обеих исследованных линий ВАЬВ/с и С57В1/6у и стока ММШ, причем для линии ВАЬВ/с снижение приростов массы беременных самок было достоверным. Наиболее чувствительными к отрицательным эффектам ортофена оказались беременные самки и плоды линии ВАЬВ/с.

93

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Богданенко, Елена Валентиновна, 2000 год

1. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология. СПб., "Logos". - 1994.- 464 с.

2. Автандилов В.Г. Основы патологоанатомической практики. М., 1994.1. С. 213

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патоморфологию. М., "Медицина". - 1980. - С. 35 - 36

4. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк C.B. Иммунотропные свойства лекарственных средств. Уфа, изд -во БГМИ. - 1993. - 208 с.

5. Баринова Ф.Д., Лобынцев К.С., Савченков Ю.И., Соловей Л.И., Терещенко В.П. Материалы к возрастному изменению печени. В кн.: 9-я научная конференция по возрастной морфологии, физиологии и биохимии. - М.- 1969.-Т.1.-С. 33-34

6. Белозеров Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии. Алма-Ата, "Наука". - 1989. - С. 174 - 175

7. Беспалов В.Г., Александров В.А., Троян Д.Н., Лидак М.Ю. Тормозящий эффект ортофена и дексаметазона на развитие экспериментальных опухолей шейки матки и влагалища // Фармакол. и токсикол. 1990(1). - т. 53. - N 4. - С. 49-51

8. Беспалов В.Г., Троян Д.Н., Петров A.C., Лидак М.Ю., Александров В.А. Торможение развития опухолей пищевода ортофеном // Хим. фарм. журнал. -1990(2). - т.24. - N 7. - С. 86-88

9. Беспалов В.Г., Александров В.А., Петров A.C., Лидак М.Ю. // Эксп. и клин, фармакол. 1993(1). - т. 56. - С. 52 - 5494

10. Ю.Беспалов В.Г., Александров В.А., Лидак М.Ю., Вейнберг А.К. Изучение антиканцерогенных эффектов комбинации ортофена и токоферола // Хим.-фарм. журнал. 1993(2). - т. 27. - N 1. - С. 43 - 45

11. П.Бодемер Ч. Современная эмбриология. Перевод с англ. - М., "Мир". -1971.-С. 36

12. Болыная Медицинская Энциклопедия М., "Советская энциклопедия". - 1983.-т. 21.-С. 162-165

13. Владимиров В.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., "Наука". - 1972. - С. 221 - 222

14. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренниих органов человека. М., "Медицина". - 1976. - С. 1-416

15. Высоцкая P.A., Логинов A.C., Кондрашова З.Д. Роль простагландинов слизистой оболочки желудка в развитии язвенных поражений при циррозе печени // Бюл. эксп. биол. и медицины. 1991. - N 12. - С. 588 - 590

16. Габриелян Э.С., Акопов С.Э., Паносян А.Г., Хашимов Х.А., Тертов В.В., Орехов А.Н. Влияние эйкозаноидов на накопление холестерина и пролиферацию субэндотелиальных клеток аорты человека // Бюл. эксп. биол. и медицины. 1988. - N 1. - С. 35 - 37

17. Голованова И.В., Скосырева A.M., Шарова С.А., Гуськова Т.А. Переносимость некоторых нестероидных противовоспалительных средств экспериментальными животными при беременности // Фармакол. и токсикол. -1985.-т. 48.-N 1.-С. 66-69

18. Гром В.В. Изменения фильтрационно-реабсорционного барьера почек крыс при введении нестероидных противовоспалительных препаратов // Архив анат., гистол. и эмбриол. 1986. - т. ХС. - N 4. - С. 55 - 5995

19. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ // Архив анат., гистол. и эмбриол. 1970. - т. 59. - С. 89-100

20. Дыбан А.П. в кн.: Методы биологии развития. М., "Наука". - 1974. -С. 299-313

21. Дыбан А.П. Раннее развитие млекопитающих. JL, "Наука". - 1988. -228 С.

22. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека. JL, "Медицина". -1967.-С. 189-190

23. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез. Л., "Медицина". - 1971. - С.297

24. Кузнецов A.B., Кузнецова И.В. Связывание экзогенной ДНК pRK311acZ сперматозоидами кролика, ее перенос в ооциты и экспрессия в доимплантационных эмбрионах // Онтогенез. 1995. - N 4. - С. 300 - 309.

25. Лебедев A.B., Кузьмин A.B., Левицкий Д.О., Степанюк Г.И. Антиоксидантные свойства бензофурокаина, феникаберана и ортофена // Фармакол. и токсикол. 1989. - т. 52 - N 3. - С. 59 - 6296

26. Лемина Е.Ю., Чурюканов В.В. Центральный компонент в механизме болеутоляющего действия нестероидных противовоспалительных средств // Эксп. и клин. фарм. 1995 - т. 58. - N 4. - С. 59 - 62

27. Лиманцев A.B., Леонов Б.В. Особенности транспорта жидкости через трофобласт эмбрионов млекопитающих. В кн.: Функциональная морфология эмбрионального развития человека и млекопитающих. М., 1981. - С. 82 - 86

28. Луцевич А.Н., Бендер К.И., Купчиков В.В. Фармакологический эффект нестероидных противовоспалительных средств и взаимодействие их с белками плазмы крови // Эксп. и клин, фармакол. 1992. - т.55. - N 2. - С. 68 - 74

29. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина". - 1993. -т.1. - С. 204 - 222

30. Мисюлин С.С., Дворжак М., Шерстнев М.П., Камахин А.П., Гукасов

31. B.М. Некоторые стороны обмена эмбрионов при развитии в условиях изменения концентрации простагландина F2a. В кн.: Функциональная морфология эмбрионального развития человека и млекопитающих. - М. - 1981. -С. 71 -77

32. Пенков Л.И., Платонов Е.С. Изучение развития диплоидных партеногенетических зародышей мышей инбредных линий С57В1/6 и СВА // Онтогенез. 1992. - т. 23. - N 4. - С. 365 - 369

33. Петрова И.В. Имму но депрессивные свойства нестероидных противовоспалительных препаратов // Мед. реф. журнал. 1981. - N 3. - С. 40 -44

34. Плохинский Н. А. Биометрия. Новосибирск, Издательство Сибирского Отделения АН СССР. -1961. - С. 97 - 123.

35. Степанюк Г.И. К механизму противовоспалительного и болеутоляющего эффектов бензофурокаина и вольтарена // Фармакол. и токсикол. 1988. - N 2. - С. 66 - 68

36. Сухарев С.А., Смирнов C.B., Плешакова О.В., Садовников В.Б. Цитотоксическая активность клеток перитонеальной полости мышей при воспалении in vivo // Доклады Академии Наук. 1995. - т. 343. - N 3. - С. 403 -405

37. Сюбаев Р. Д., Шварц Г.Я. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на эффективность арахидоната натрия in vitro и in vivo // Бюл. экспер. биол. 1986. - N 12. - С. 733 - 735

38. Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А. К фармакологии ненаркотических анальгетиков // Фармакол. и токсикол.-1991. N 6.- С.57 - 60

39. Хедерингтон, К., Пратт, X., Бэддингтон, Р. и др. Биология развития млекопитающих. Методы. Под ред. М.Манк. Перевод с англ. М. " Мир". 1990. -С. 1-406.98

40. Шварц Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофена. Хим. -фарм. журнал // 1987. - т.21 - N 11. - С. 1395 - 1398

41. Шварц.Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов // Хим. фарм. журнал. - 1988. - т.22 - N11.-С. 1317 - 1326

42. П1варц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Поиск и изучение новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Фармакол. и токсикол. 1988. - N 2. - С. 15-21

43. Яковенко И.Н. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на осмотическую резистентность эритроцитов. Бюл. эксп. биол. и медицины // 1993. - N 8. - С. 173 -175

44. Яхонтов JI.M., Каминка М.Э., Мастафанова Л.И., Никитин В.Б., Азимов В.А. Лейкотриены и антилейкотриеновые препараты: направления поиска и применения в медицине // Хим. фарм. журнал. - 1987. - N 10.- С. 1173-1185

45. Anton R.F., Becker H.C., Randall C.L. Ethanol increases PGE and thromboxane production in mouse pregnant uterine tissue // Life Sci. 1990. - Vol. 46.-N16.-P. 1145-1153

46. Bassily M., Ghabrial H., Smallwood R.A., Morgan D.J. Determinants of placental drug transfer: studies in the isolated perfused human placenta // J. Pharm. Sci. 1995. - Vol. 84.- P. 1054 - 1060

47. Beck W.S., Schneider H.T., Dietzel K., Nuernberg K., Brune K. Gastrointestinal ulceration induced by anti-inflammatory drugs in rats. Physicochemical and biochemical factores involved // Arch. Toxicol. 1990. - Vol. 64.-N3.-P. 210-217

48. Berradia N., Marchand-Arvier M., Humbert I.C., Vigneron C. Effects of indomethacin and diclofenac on some functions of polymorphonuclear neutrophils // J. Pharm. And Pharmacol. 1988. - Vol. 40. - N 11. - P. 806 - 808

49. Bhattacharya S.K., Rao P.J., Brumleve S.J., Parmar S.S. Effects of intracerebroventricular administration of bradykinin on rat brain serotonin and prostaglandins // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1986. - Vol. 54. - N 3. -P. 355 - 366

50. Bjorkman R., Hedner J., Hedner T. et al. Hyperalgesic action in rats of intracerebroventriculary administered arachidonic acid, PGE2 and PG F2alpha: effects of analgesic drugs on hyperalgesia // Eur. J. Pharmakol. 1990. - Vol. 183 - P. 1447 . 1448

51. Bogic M., Sojic J., Balaban J., Boricic I., Jesic R. Liver damage caused by sensitivity to anti-inflammatory agents // Srp. Arh. Celok. Lek. 1997. - Vol. 125. - N 9-10.-P. 291 -294

52. Bonta I.L., Parnham M.J. Prostaglandins and chronic inflammation // Biochem. Pharmacol. 1978. - Vol.27. - P.1611 - 1623

53. Bougie D., Johnson S.T., Weitekamp L.A., Aster R.H. Sensitivity to a metabolite of diclofenac as a cause of acute immune hemolytic anemia // Blood. -1997.-Vol.90-P. 407-413

54. Brass E.P. Hepatic toxicity of antirheumatic drugs // Cleve. Clin. J. Med. -1993.-Vol. 60.-P. 466-472

55. Brem, G. Transgenic animals // Biotechnology / Ed. A. Puhler. New York: VCH Press. 1993. - N 2. - P. 745-832.

56. Bush D.J., Lyons G., MacDonald R. Diclofenac for analgesia after caesarean section // Anaesthesia. 1992. - Vol. 47. - P. 1075 - 1077

57. Carp H.J., Fein A., Nebel L. Effect of diclofenac on implantation and embryonic development in the rat // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1988. -Vol. 28. - P. 273 - 277

58. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., Ponsoda X., Bort R. The use of cultured hepatocytes to investigate the mechanisms of drug hepatotoxicity // Cell. Biol. Toxicol. 1997. - Vol. 13. - Jul. - N 4-5 - P. 331 - 338

59. Cicurel L., Schmid B. In vitro teratogenicity of acetylsalicylic acid on rat embryos: studies with various culture conditions // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1986. - Vol 8. - Apr. - N 4. - P. 227 - 232

60. DePass L.R., Weaver E.V. Comparison of teratogenic effects of aspirin and hydroxyurea in the Fischer 344 and Wistar strains // J. Toxicol. Environ. Health. -1982.-Vol. 10.-P. 297-305

61. Espey L.L., Kohda H., Mori T., Okamura H. Rat ovarian prostaglandin levels and ovulation as indicators of the strength of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Prostaglandins. 1988. - Vol. 36. - P. 875 - 879

62. Farrell G.C. Drug-induced hepatic injury // J. Gastroenterol. Hepatol. -1997. Vol. 12. - N 9-10. - P. 242 - 250

63. Ford Hutchinson A.W., Bray M.A., Doig M.V., Shipley M.E., Smith J.H. Leukotriene B, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leucocyres // Nature. - 1980. - Vol.286. - P. 264 - 265

64. Fukujama T., Yamaoka K., Ohata Y., Nakagawa T. A new analysis method for disposition kinetics of enterohepatic circulation of diclofenac in rats // Drug. Metab. Dispos. 1994. - Vol. 22. - N 3. - P. 479 - 485102

65. Garcia Rodriguez LA Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Med. 1998. -Vol.104.-P. 30-42

66. Gelgor I., Cartmell S., Mitchell D. Intracerebroventricular micro-injections of non-steroidal anti-inflammatory drugs abolish reperfusion hyperalgesia in the rat's tail // Pain. 1992. - Vol. 50. - P. 323 - 329

67. Gibson J.E. Perinatal nephropathies // Environ. Health. Perspect. 1976. -Vol. 15.-P. 121-130

68. Gonzalez-Martin G., Domínguez A.R., Guevara A. Pharmacokinetics and hepatotoxicity of diclofenac using an isolated perfused rat liver // Biomed. Pharmacother. 1997 - Vol. 51. - N 4. - P. 170 -175

69. Guest I., Buttar H.S., Smith S., Varma D.R. Evaluation of the rat embryo culture system as a predictive test for human teratogens // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994. - Vol. 72. - N 1. - P. 57 - 62

70. Gupta C., Goldman A.S. The arachidonic acid cascade is involved in the masculinizing action of testosterone on embryonic external genitalia in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986. Vol. 83. - Jun. - N 12. - P. 4346 - 4349

71. Guy J.F., Sucheston M.E. Teratogenic effects on the CD-I mouse embryo exposed to concurrent doses of ethanol and aspirin // Teratology. 1986. - Vol. 34. -Dec.-N3.-P. 249-261

72. Hamed M.R., al-Assy Y.S., Ezzeldin E. Influence of protein malnutrition on teratogenicity of acetylsalicylic acid in rats // Hum. Exp. Toxicol. 1994. - Vol. 13. -Feb. - N2. - P. 83 - 88

73. Hogan, B., Constantini, F., Lacy, E. Manipulating the mouse embryo: A laboratory manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory, 1986. P. 1301.103

74. Hollingworth P. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in paediatric rheumatic diseases // Br. J. Rheumatol. 1993. - Vol. 32. - N 1. - P. 73 - 77

75. Kaplan BS, Restaino I, Raval DS, Gottlieb RP, Bernstein J Renal failure in the neonate associated with in utero exposure to non-steroidal anti-inflammatory agents // Pediatr. Nephrol. 1994. - Vol. 8. - N 6. - P. 700 - 704

76. Klein K.L., Clark K.E., Scott W.J.Jr. Prostaglandin synthesis in rat embryo tissue: the effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs in vivo and ex vivo // Prostaglandins. 1984. - Vol. 27. - N 5. - P. 659 - 672

77. Klein K.L., Scott W.J., Clark K.E., Wilson J.G. Indomethacin-placental transfer, cytotoxicity, and teratology in the rat // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981(1). -Vol. 141.-P. 448-452

78. Klein K.L., Scott W.J., Wilson J.G. Aspirin-induced teratogenesis: a unique pattern of cell death and subsequent Polydactyly in the rat // J. Exp. Zool. 1981(2). -Vol.216.-P. 107-112

79. Kobayashi K., Kato K., Saga M., Yamane M., Rothman C.M., Ogawa S. Subzonal insemination of a single mouse spermatozoa with a personal computer micromanipulation system // Mol. Reprod. Dev. 1992. - Vol. 33. - P. 81-88

80. Kramer M.R., Levene C., Hershko C. Severe reversible autoimmune haemolytic anaemia and thrombocytopenia asssociated with diclofenac therapy // Scand. J. Haematol. 1986. - Vol. 36. - P. 118 - 120104

81. Kretz Rommel A., Boelsterli U.A. Selective protein adducts to membrane proteins in cultured rat hepatocytes exposed to diclofenac: radiochemical and immunochemical analysis // Mol. Pharmacol. - 1994. - Vol. 45. - N 2. - P. 237 - 244

82. Krieg P.H., Schipper I. Drug-induced ciliary body oedema: a new theory // Eye. 1996. - Vol.10. - N 1. - P. 121 - 126

83. Ku E.C., Lee W., Kothari H.V., Scholer D.W. Effect of diclofenac sodium on the arachidonic acid cascade // Am. J. Med. 1986. - Vol. 80 - P. 18-23 ?

84. Kubow S., Yaylayan V., Mandeville S. Protection by acetylsalicylic acid against hyperglycemia-induced glycation and neural tube defects in cultured early somite mouse embryos // Diabetes. Res. 1993. - Vol. 22. - N 4. - P. 145 - 158

85. Kubow S. Inhibition of isotretinoin teratogenicity by acetylsalicylic acid pretreatment in mice // Teratology. 1992. - Vol. 45. - Jan. - N 1. - P. 55 - 63

86. Lee P. Anti-inflammatory therapy during pregnancy and lactation // Clin. Invest. Med. 1985. - Vol. 8. - N 4. - P. 328 - 332

87. Liebergall M., Floman Y., Milgrom C. NSAID induced avascular necrosis and arthropathy of femoral head // Ortoph. Rev. 1987. - Vol. 16. - P. 652 - 653

88. Lockhart A., Dinh-Xuan A.T. Successful management of steroid-resistant nephrotic syndrome using ibuprofen. Rev. Pneumol. Clin. - 1997. - Vol. 53. - N 3. -P. 119-127

89. Lou Y.J., Ding G.S., Tu Z.H. Toxicity to transferred rat embryos after aspirin treatment during preimplantation stage in vivo // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1996. - Vol. 17. - Jan. - N 1. - P. 52 - 54

90. Manoukian A.V., Carson J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidenceand prevention // Drug. Saf. 1996. - Vol. 15. -M.-N1.-P. 64-71

91. Meberg A. Transitory thrombocytopenia in newborn mice after intrauterine hypoxia // Pediatr. Res. 1980. - Vol. 14. - Sep. - N 9. - P. 1071 - 1073

92. Mercier-Parot L., Tuchmann-Duplessis H.C. The effect of prostaglandin F2alpha on pregnancy in rats and attempts to counteract its abortifacient action // C.R. Acad . Sci. Hebd. Seances. Acad. Sci. D. 1976. - Vol. 283. - N 4. P. 353 - 355

93. Momma K., Takao A. Transplacental cardiovascular effects of four popular analgesics in rats // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162. - May. - N 5. -P. 1304- 1310

94. Montenegro M.A., Palomino H. Induction of cell palate in mice by inhibitors of prostaglandin synthesis // J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 1990. - Vol. 10.-P. 83-94

95. Nakagata, N. Cryoconservation of unfertilized rat oocytes // Jikken Dobutsu. 1992. - Vol. 41. - N 4. - P. 519 - 522

96. Needs C.J., Brooks P.M. Antirheumatic medication in pregnancy // Br. J. Rheumatol. 1985. - Vol.24. - P. 282 - 290

97. Padmanabhan R., Pallot D.J. Aspirin-alcohol interaction in the production of cleft palate and limb malformations in the TO mouse // Teratology. 1995. - Vol. 51. - Jun. - N 6. - P. 404-417

98. Parij N., Nagy A.M., Fondu P., Neve J. Effects of non-steroidal antiinflammatory drugs on the luminol and lucigenin amplified chemiluminescence of human neutrophils. //- Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol.352. - P. 299-305107

99. Petrescu I., Tarba C. Uncoupling effects of diclofenac and aspirin in the perfused liver and isolated hepatic mitochondria of rat // Biochim. Biophys. Acta. -1997.-N3.-P. 385 -394

100. Pillans P.I. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years experience //N. Z. Med. J. 1996. - Vol.109. - P. 315 - 319

101. Pillans P.I., O'Connor N. Tissue necrosis and necrotizing fasciitis after intramuscular administration of diclofenac // Ann. Pharmacother. 1995. - Vol. 29. -P. 264 - 266

102. Raineri-Gerber I., von Felten A. Inhibition of thrombocyte function by non-steroidal anti-rheumatic agents: a comparative study between diclofenac, acemetacin, mefenamic acid and ibuprofen // Schweiz. Med. Wochenschr. 1991. -Vol. 121.-P. 783 -787

103. Randall C.L., Anton R.F., Becker H.C., Hale R.L., Ekblad U. Aspirin dose-dependently reduces alcohol-induced birth defects and prostaglandin E levels in mice // Teratology. 1991(1). - Vol. 44. - N 5. - P. 521 - 529

104. Randall C.L., Becker H.C., Anton R.F. Effect of ibuprofen on alcohol-induced teratogenesis in mice // Alcohol. Clin. Exp. Res. -1991(2). Vol.15. - P. 673 -677

105. Renesto P., Balloy V., Vargaftig B.B., Chignard M. Interference of antiinflammatory and anti-asthmatic drugs with neutrophil-mediated platelet activation: singularity of azelastine //Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol.103. - P. 1435 - 1440

106. Robertson R.T., Allen H.L., Bokelman D.L. Aspirin: teratogenic evaluation in the dog // Teratology. 1979. - Vol. 20. - P. 313 - 320

107. Rugh R. The mouse: its reproduction and development // Burgess Publishing Company. 1968. - 438 P.

108. Rygnestad Т., Kvan A.M. Streptococcal myositis and tissue necrosis with intramuscular administration of diclofenac (Voltaren) // Acta Anaesthesiol. Scand. -1995.-Vol. 39.-P. 1128-1130

109. Sacerdote P., Monza G., Mantegazza P. et al. Diclofenac and pirprofen modify pituitary and hypothalamic beta-endorphin concentrations // Pharmacol. Res. Commun. 1985. - Vol. 17. - P. 679 - 684

110. Schoenfeld A., Bar Y., Merlob P., Ovadia Y. NSAIDs: maternal and fetal considerations // Am. J. Reprod. Immunol. 1992. - Vol. 28. - P. 141 - 147

111. Scholer D.W., Ku E.C., Boettcher I., Schweizer A. Pharmacology of diclofenac sodium // Am. J. Med. 1986. - Vol. 80. - P. 34 - 38

112. Schwarz A., Krause P.H., Keller F., Offermann G., Mihatsch M.J. Granulomatous interstitial nephritis after nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Nephrol. 1988. - Vol 8. - P. 410 -416

113. Seppala E. Production of prostanoids by rheumatic synovial cells in vitro: effects of anti-inflammatoiy drugs on arachidonic acid metabolism // Clin. Rheumatol. 1987. - Vol. 6. - P. 170 -176109

114. Shield M.J. Anti-inflammatory drugs and their effects on cartilage synthesis and renal function // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1993. - Vol. 13. - N 1. -P. 7-16

115. Shiota K., Uwabe C., Yamamoto M., Arishima K. Teratogenic drugs inhibit the differentiation of fetal rat limb buds grafted in athymic (nude) mice // Reprod. Toxicol. 1990. - Vol. 4. - P. 95 - 103

116. Silvola J., Kangasaho M., Tokola O., Vapaatalo H. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on rat gastric mucosal phosphodiesterase activity // Agents Actions. 1982. - Vol. 12. - N 4. - P. 516 - 520

117. Simchowitz L., Mehta J., Spilberg I. Chemotactic factor-induced generation of superoxide radicals by human neutrophils: effect of metabolic inhibitors and antiinflammatory drugs // Arthritis. Rheum. 1979. - Vol. 22 - Jul. - N 7. - P. 755 - 763

118. Slone D., Siskind V., Heinonen O.P., Monson R.R., Kaufman D.W., Shapiro S. Aspirin and congenital malformations // Lancet. 1976. - Vol. 26. - P. 1373 - 1375

119. Strom T.B., Carpenter C.B. Cyclic nucleotides in immunosuppression -neuroendocrine pharmacologic manipulation and in vivo immunoregulation of immunity acting via second messenger systems // Transplant. Proc. 1980. - Vol.12. -N2.-P. 304-310

120. Takeshima T., Toyoda Y. Artificial inseminination in the mouse with special reference to the effect of sperm numbers on the conception rate and litter size // Jikken Dobutsu. 1977. - Vol. 26. - N 4. - P. 317 -322.

121. Tatrai E., Hudak A., Ungvary G. Experimental model for the study of the teratogenic interaction of chemical agents and drugs // Morphol. Igazsagugyi. Orv. Sz. 1979. -Vol. 19.- N4. -P. 299-304

122. Tolman K.G. Hepatotoxicity of non-narcotic analgesics. //- Am. J. Med. -1998.-Vol. 27.-N1.-P. 13-19

123. Tomov T., Velichkova Markova S. Effects of Feloran (diclofenac sodium) on the oxidative phosphorylation of rat liver mitochondria // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. - 1983. - Vol. 9. - N 1. - P. 66 - 72

124. Ungvary G., Tatrai E., Lorincz M., Barcza G. Combined embryotoxic action of toluene, a widely used industrial chemical, and acetylsalicylic acid (aspirin) // Teratology. 1983. - Vol. 27. - Apr. - N 2. - P. 261 - 269

125. Wickramaratne G.A. The post-natal fate of supernumerary ribs in rat teratogenicity studies // J. Appl. Toxicol. 1988. - Vol. 8. - Apr. - N 2. - P. 91 - 94

126. Wise L.D., Vetter C.M., Anderson C.A., Antonello J.M., Clark R.L. Reversible effects of triamcinolone and lack of effects with aspirin or L-656,224 on