Исследование влияния ксимедона на течение беременности, развитие плодов крысы и взаимоотношение его с тератогенами циклофосфамидом и натрия салицилатом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Гайнетдинов, Рафаэль Фанисович

• Гайнетдинов, Рафаэль Фанисович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гайнетдинов, Рафаэль Фанисович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тератогенные свойства лекарственных препаратов.

1.2 Биологическая активность производных пиримидина.

1.3 Фармакологические свойства ксимедона.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Объекты исследования.

2.1.1 Изучение воздействия ксимедона на развитие эмбрионов крысы.

2.1.2 Моделирование тератогенного действия циклофосфамида.

2.1.3 Моделирование тератогенного действия натрия салицилата.

2.1.4 Оценка влияния ксимедона на тератогенные свойства циклофосфамида и натрия салицилата.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Тератологические методы исследования.

2.2.2 Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Исследование влияния ксимедона в дозе 30 мг/кг на течение беременности и развитие плодов крыс при 10-кратном введении.

3.1.1 Влияние ксимедона на организм и течение беременности у крыс.

3.1.2 Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных опытных и контрольных крыс.

3.1.3 Оценка влияния курсового введения ксимедона на фетометрические показатели плодов крыс.

3.1.4 Изучение влияния курсового введения ксимедона на закладку и состояние внутренних органов плодов крыс.

3.1.5 Исследование влияния курсового введения ксимедона на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.1.6 Влияние курсового введения ксимедона в период беременности крыс на половую дифференцировку их плодов.

3.2 Исследование влияния ксимедона в дозе 30 мг/кг на течение беременности и развитие плодов крыс при введении на всем протяжении гестации.

3.2.1 Влияние ксимедона на организм и течение беременности у крыс.

3.2.2 Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных опытных и контрольных крыс.

3.2.3 Оценка влияния курсового введения ксимедона на фетометрические показатели плодов крыс.

3.2.4 Изучение влияния курсового введения ксимедона на закладку и состояние внутренних органов плодов крыс.

3.2.5 Исследование влияния курсового введения ксимедона на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.2.6 Влияние курсового введения ксимедона в период беременности крыс на процессы половой дифференцировки их плодов.

3.3 Сравнительная оценка действия циклофосфамида в различных дозах на течение беременности и развитие плодов крыс и выбор его дозы для моделирования тератогенеза.

3.3.1 Влияние различных доз циклофосфамида на организм и течение беременности у крыс.

3.3.2 Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных опытных и контрольных крыс.

3.3.3 Оценка влияния однократного введения циклофосфамида в различных дозах на фетометрические показатели плодов крыс.

3.3.4 Изучение влияния однократного введения циклофосфамида в дозе 10 и 20 мг/кг на закладку и состояние внутренних органов плодов крыс.

3.3.5 Исследование влияния однократного введения циклофосфамида в дозе 10 и 20 мг/кг на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.3.6 Влияние однократного введения циклофосфамида в дозе 10 и 20 мг/кг в период беременности крыс на половую дифференцировку их плодов.

3.4 Исследование воздействия натрия салицилата в дозах 300 и 400 мг/кг на организм беременных крыс и развитие их плодов при введении на разных сроках гестации и выбор его дозы для моделирования тератогенеза.

3.4.1 Влияние различных доз натрия салицилата на организм и течение беременности у крыс.

3.4.2 Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных опытных, после введения натрия салицилата, и контрольных крыс.

3.4.3 Оценка влияния различных доз натрия салицилата на фетометрические показатели плодов крыс.

3.4.4 Изучение влияния различных доз и схем введения натрия салицилата на закладку и состояние внутренних органов плодов крыс.

3.4.5 Исследование влияния различных доз и схем введения натрия салицилата на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.4.6 Влияние различных доз и схем введения натрия салицилата в период беременности крыс на половую дифференцировку их плодов.

3.5 Исследование влияния ксимедона на тератогенные эффекты циклофосфамида дозе 10 мг/кг.

3.5.1 Влияние сочетанного введения ксимедона и циклофосфамида на организм и течение беременности у крыс.

3.5.2 Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных опытных и контрольных крыс.

3.5.3 Оценка влияния введения ксимедона и циклофосфамида на фетометрические показатели плодов крыс.

3.5.4 Изучение сочетанного влияния ксимедона и циклофосфамида на закладку и состояние внутренних органов плодов крыс.

3.5.5 Исследование влияния сочетанного введения ксимедона и циклофосфамида на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.5.6 Влияние сочетанного введения циклофосфамида и ксимедона при введении в период беременности крыс на процессы половой дифференцировки их плодов.

3.6 Исследование влияния ксимедона на тератогенные эффекты натрия салицилата.

3.6.1 Влияние ксимедона и натрия салицилата на организм и течение беременности у крыс.

3.6.2 Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных опытных и контрольных крыс.

3.6.3 Оценка влияния сочетанного введения ксимедона и натрия салицилата на фетометрические показатели плодов крыс.

3.6.4 Изучение сочетанного введения ксимедона и натрия салицилата на закладку и состояние внутренних органов плодов крыс.

3.6.5 Исследование влияния сочетанного введения ксимедона и натрия салицилата на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.6.6 Влияние сочетанного введения ксимедона и натрия салицилата в период беременности крыс на половую дифференцировку их плодов.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование влияния ксимедона на течение беременности, развитие плодов крысы и взаимоотношение его с тератогенами циклофосфамидом и натрия салицилатом.»

Актуальность исследования. Лекарственные средства широко используются для лечения патологии человека в репродуктивный период жизни. Одним из недостатков как недавно внедренных в практическую медицину, так и давно используемых лекарственных препаратов является их неблагоприятное воздействие на течение беременности и развитие плодов [43, 199, 124, 153, 169, 176, 184]. Исследование тератогенных свойств лекарственных веществ стало обязательным после «Талидомидной катастрофы», поэтому изучение репродуктивной безопасности на доклиническом этапе исследования новых лекарственных веществ является актуальным.

Производные пиримидина являются перспективным классом химических веществ для поиска и внедрения в практическую медицину новых лекарственных препаратов. Широкое применение в практической медицине нашли метилурацил, пентоксил, калия оротат и др. Одним из перспективных среди пиримидиновых производных является отечественный препарат ксимедон, синтезированный Н.Г.Пашкуровым и В.С.Резником в ИОФХ КФАН АН СССР им. А.Е.Арбузова в 1964 году.

Ксимедон проявляет широкий спектр фармакологических эффектов: иммуномодулирующее [59, 72], антиапоптозное [94, 95, 96], антиоксидантное [9, 79], антимутагенное [98], радиопротекторное [92], ноотропное свойства, сочетающиеся с анксиолитическим и антидепрессантным действием [88], гипохолестеринемическим действием в экспериментальных условиях [41], способность стимулировать регенерацию периферического нерва [13]. В клинических исследованиях показана его способность проявлять противоожоговое действие, ускорять процессы регенерации при остеомиелите, корригировать нарушение иммунного статуса при дерматитах и дерматозах, стимулировать заживление язв при декомпенсированной форме хронической венозной недостаточности, улучшать функциональное состояние и клинические параметры при полинейропатиях у больных с сахарным диабетом и др [40, 52].

Несмотря на длительное применение в клинической практике лекарственного препарата ксимедона в качестве противоожогового средства, а также на наличие широкого круга научных публикации, патентов на изобретения и выполненных диссертационных работ экспериментального и клинического характера, в которых утверждается перспективность применения его для коррекции различных патологических процессов и заболеваний остается открытым вопрос: допустимо ли использование ксимедона в репродуктивном периоде у женщин? Поэтому, исследование влияния ксимедона на организм беременных крыс и развитие их плодов является вполне назревшим и обоснованным как с теоретических, так и практических позиции медицины.

Цель исследования. Изучение влияния ксимедона на процессы пренатального развития крысы и его взаимоотношения с тератогенами: циклофосфамидом и натрия салицилатом.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние ксимедона на течение беременности и развитие плодов при введении крысам с 6 по 16 дни гестации в дозе 30 мг/кг.

2. Исследовать влияние ксимедона на течение беременности и развитие плодов при введении крысам на протяжении всего срока гестации.

3. Оценить тератогенные свойства циклофосфамида в различных дозах при введении беременным крысам.

4. Изучить воздействие различных доз натрия салицилата на течение беременности и развитие плодов крыс.

5. Оценить взаимоотношение ксимедона с тератогенами: циклофосфамидом и натрия салицилатом.

Научная новизна. Впервые изучено влияние ксимедона на организм беременных крыс и развитие плодов при введении его в терапевтической дозе в различные сроки гестации и доказано отсутствие эмбриотоксических свойств препарата.

Впервые исследовано взаимоотношение ксимедона с тератогенами циклофосфамидом и натрия салицилатом и установлено, что препарат не проявляет антитератогенного действия, но не усиливает общетоксические и эмбриотоксичесикие свойства этих веществ, что свидетельствует о возможности сочетанного его применения как с циклофосфамидом, так и натрия салицилатом.

Личный вклад автора.

Определен алгоритм исследования, предполагающий изучение тератогенных свойств ксимедона и эмбриотоксических свойств циклофосфамида и натрия салицилата для моделирования тератогенеза, также оценки взаимоотношения ксимедона с этими тератогенами. Проведен анализ научной литературы, определены методики. Экспериментальные исследования и статистическая обработка их результатов, представленные в диссертации, полностью выполнены автором.

Научно-практическая ценность работы. Итоги работы являются обоснованием возможности использования ксимедона у женщин в период беременности. Результаты исследования расширяют представления о сложности разработки проблемы лекарственной коррекции и профилактики тератогенного эффекта ксенобиотиков.

Экспериментальные данные могут быть использованы для дальнейших исследований, направленных на раскрытие механизмов, лежащих в основе тератогенных эффектов циклофосфамида и натрия салицилата. Циклофосфамид в дозе 10 мг/кг при однократном введении на 12 сутки гестации и натрия салицилат в дозе 300 мг/кг при курсовом однократном ежедневном введении на 9,10,12,13 сутки беременности крысам позволяют моделировать тератогенез для поиска антитератогенных веществ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ежедневное введение ксимедона в дозе 30 мг/кг беременным крысам с б по 16 и с первого по 19 сутки гестации внутрибрюшинно не сопровождается эмбриолетальным, тератогенным действием и задержкой развития плодов.

2. Ксимедон, вводимый с 6 по 16 день гестации в дозе 30 мг/кг беременным крысам, не влияет на тератогенный эффект циклофосфамида, вводимого на 12 день гестации.

3. Ксимедон, вводимый с 6 по 16 день гестации в дозе 30 мг/кг беременным крысам, не корригирует тератогенный эффект натрия салицилата, вводимого на 9, 10, 12, 13 дни гестации .

4. Курсовое введение ксимедона беременным крысам не повышает токсические и тератогенные свойства циклофосфамида и натрия салицилата.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

- 77-ой Всероссийской студенческой научной конференции (Казань,

2003);

- межвузовской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2003);

78-ой Всероссийской студенческой научной конференции (Казань,

2004);

XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 года);

2-ой Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы здоровья и среды обитания современного человека» (Ульяновск, 2005);

- Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005);

- XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2006);

- Второй международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 2010);

- на заседаниях проблемно-предметной комиссии КГМУ (Казань, 2007, 2010).

Структура диссертации. Работа изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка использованной литературы, включающего 102 отечественных и 104 иностранных источников. Диссертация содержит 99 рисунков и 59 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гайнетдинов, Рафаэль Фанисович

выводы

1. Ксимедон в дозе 30 мг/кг при курсовом введении с 6 по 16 день гестации не влияет на общую поведенческую активность, потребление корма и массу тела беременных крыс. Препарат не вызывает внешних уродств, аномалий развития внутренних органов и костной системы у плодов.

2. Курсовое введение беременным крысам ксимедона в дозе 30 мг/кг с первого по 19 сутки гестации не оказывает общетоксического действия на организм беременных крыс и не оказывает эмбриолетального и тератогенного действия и не вызывает задержку развития плодов животных.

3. В экспериментах на беременных крысах циклофосфамид однократно в дозе 10 мг/кг (внутрибрюшино) и натрия салицилат в дозе 300 мг/кг четырехкратно (внутримышечно) при введении в период гестации вызывают уродства у плодов и рекомендуются для моделирования тератогенеза в эксперименте.

4. Ксимедон при курсовом введении в дозе 30 мг/кг не проявляет антитератогенное свойство и не препятствует возникновению аномалий развития у плодов крыс, вызванных введением тератогенов: циклофосфамида и натрия салицилата беременным животным.

5. Курсовое введение ксимедона не потенцирует общетоксические и тератогенные свойства циклофосфамида и натрия салицилата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для моделирования тератогенеза у крыс рекомендуется однократное внутрибрюшинное введение циклофосфамида в дозе 10 мг/кг на 12 день гестации, а натрия салицилата четырехкратно на 9, 10, 12, 13 сутки беременности в дозе 300 мг/кг внутримышечно.

2. Ксимедон в терапевтической дозе 30 мг/кг безопасен при применении в период беременности и может применятся в акушерстве и гинекологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гайнетдинов, Рафаэль Фанисович, 2011 год

1. Азатян P.A. Модифицирующее действие 5-фтор-2-деэоксиуридина и тимидина в разных фазах клеточного цикла на химически индуцированные перестройки хромосом / Р.А.Азатян, А.З.Васканян, Е.А.Авакян // Цитология и генетика.- 1983.- Т. 17, N2. С. 14-19.

2. Антиокислительная активность сыворотки крови и слезной жидкости к больных после экстракции катараткы и возможность ее коррекции ксимедоном / А.Х.Пикуза, М.В.Кузнецова, Л.Е.Зиганшина, И.Х.Валеева // Казанский медицинский журнал.- 2007.- №4,- с.370-373.

3. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза / А.Г.Бабаева.- М.: Медицина, 1985. 256 с.

4. Бариляк И.Р. Действие пентоксила на внутриутробное развитие крыс / И.Р.Бариляк, Т.Н.Алехина // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.-1973,- №11.- с. 19-25.

5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький.- Л.Медгиз, 1963 г.- 149 с.

6. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В.Биленко.- М.:Медицина,- 1989,- 368 с.

7. Билич Г.Л. Стимуляция регенерации и защитных механизмов в детской хирургии / Г.Л.Билич.- М.:Медицина, 1976 г.- 223 с.

8. Валеева И.Х. Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками: автореф. дис. .докт. био. наук / И.Х.Валеева; Казанский государственный мед. ун-т МЗ РФ — Казань, 2004. 35 с.

9. Вест С.Дж. Секреты ревматологии / С.Дж.Вест.- СПб.: невский диалект, 1999.768 с.

10. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Пинегин Б.В. Вестник Росс. АМН: ежегодник , 1997. Москва. - № 11. - С. 46-48.

11. Власов А. П. Эффект антиоксидантов на эндотоксикоз при экспериментальных перитонитах / А.П.Власов, Т.В.Тарасова // Эксперим. клин, фармакология. 2000. - Ноябрь-декабрь. - С. 22-24.

12. Влияние ксимедона на регенерацию периферического нерва / Р.Х.Хафизьянова, И.С.Рагинов, А.Ю.Вафин, Ю.А.Челышев // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ,- Казань, 1996.- №3.- с. 145.

13. Влияние пиримидиновых производных — ксимедона и диуцифона на биоэнергетические процессы митохондрий / Ю.Д.Слабнов, Д.А.Валимухаметова, И.Х.Валеева, Р.С.Гараев // Казанский мед. Журнал.-1996.- т.77, №3.- с. 179-181.

14. Галиуллина Л.А. Обоснование применения ксимедона в комплексной терапии больных псориазом / Л.А.Галиуллина, Р.Х. Хафизьянова // Каз. мед. журнал, 2000. №5. - С. 138-140.

15. Галиуллина Л.А. Эффективность ксимедона в комплексной терапии больных псориазом: Автореф. дис. . канд.мед.наук / Л.А.Галиуллина; Каз. гос. мед. ун-т МЗ РФ Казань, 1998. - 15 с.

16. Гилмуллина Ф.С. Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ф.С.Гилмуллина; Каз. гос. мед. ун-т МЗ РФ -Казань, 1997.-22 с.

17. Голиков С.Н. Холинэстераза и антихолинэстеразные вещества / С.Н.Голиков, В.И.Розенгарт.- М.Медицина, 1964.- 140 с.

18. Горбунов С.М. Результаты экспериментальных исследований ксимедона./ С.М. Горбунов, С.Г. Измайлов// Сборник научных трудов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. - С.26-30.

19. Горбунов С.М. Фармакотоксикологическая характеристика ксимедона и его влияние на заживление термических ожогов кожи.: автореф. дис. . канд.мед.наук / С.М. Горбунов; Каз. гос. мед. ун-т. Казань, 1979. - 21 с.

20. Гриних А.И. Изменение цитогенетического эффекта этиленимина под влиянием пиримидиновых азотистых оснований / А.И.Гриних // Генетика.- 1971.- Т.7, N2.- С.72-76.

21. Грязнов A.A. Изучение нейротропных свойств ксимедона: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / А.А.Грязнов; Каз. гос. мед. ун-т МЗ РФ. — Казань, 2006. 24 с. - Библиогр.: 12 назв.

22. Динерман A.A. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития / А.А.Динерман.- М. Медицина, 1980.- 192 с.

23. Дыбан А.П. Методы биологии развития / А.П.Дыбан М.:Наука, 1974.253 с.

24. Жученко JI.A. Первичная массовая профилактика фолат зависимых врожденных пороков развития. Первый российский опыт: автореф. Дис. . докт. мед. наук: 03.00.15 / Л.А.Жученко; Мое. гос. мед. ун-т МЗ РФ.-Москва, 2009.- 42 с.

25. Заиконникова И.В. Фармакология репаративного процесса / И.В.Заиконникова // Современные проблемы регенерации.- Й-Ола, 1980.-С.318-328.

26. Зинкевич О.Д. Влияние ксимедона на состояние гуморального иммунитета у больных ангиной./ О.Д. Зинкевич, И.Э. Кравченко // Каз. мед. журнал, 1998. №5. - С.354-358.

27. Зорькина A.B. Эффект ксимедона на адаптацию к длительному иммобилизационному стрессу / А.В.Зорькина // Эксперим. клин, фармакология.- 1997.- т.60(1).- С.65-67.

28. Иванова Е.В. Психотропная активность новых синтетических производных пиримидина / Е.В.Иванова, С.А.Овчар, Е.В.Иванова // Биомедицина.- 2005.- №1.- с.92-95.

29. Измайлов Г.А. Использование ксимедона в лечении трофических язв нижних конечностей / Г.А. Измайлов, Г.Б. Эвранова // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.- 1993.- т. 151, №7-12. С.43-46.

30. Измайлов С.Г. Доклиническое исследование ксимедона / С.Г.Измайлов, С.М.Горбунов // Антибиотики и химиотерапия.- 1999.- т.44, №8.- С.12-17.

31. Измайлов С.Г. Адаптационно-репозиционные технические средства в сочетании с биоактивным фармакологическим препаратом ксимедон для стимуляции заживления ран / С.Г.Измайлов, Г.А.Измайлов // Мед. техника.- 1999.- №2.- С. 16-21.

32. Измайлов С.Г. Влияние ксимедона на заживление линейных ран / С.Г.Измайлов, О.С.Кочнев // Клиническая хирургия.- 1991.- №1.- С.10-12.

33. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов и гигиена труда при их применении / Ю.С.Каган.- М.:Медгиз, 1963.- 324 с.

34. Кадырова JT.P. Применение ксимедона при полинейропатиях у больных сахарным диабетом: автореф. дис. .канд. мед. наук / Л.Р.Кадырова; Казанский государственный мед. ун-т МЗ РФ — Казань, 2004. 24 с.

35. Камбург P.A. Сравнительная характеристика антиатерогенного эффекта ксимедона и пармидина / Р.А.Камбург, О.Б.Ибрагимов // Бюллетень экспериментальной биолгии и медицины.- 1993.- т.116 (8).- С.205-208.

36. Каркищенко H.H. Психоунитропизм лекарственных средств / Н.Н.Каркищенко.- М.Медицина, 1993.- 170 с.

37. Карпов О.И. Риск применения лекарственных препаратов при беременности и лактации / О.И.Карпов, А.А.Зайцев.- СПб.:«Издательство Диля», 2003.- 352 с.

38. Кирющенков А.П. Влияние лекарственных средство на плод / А.П.Кирющенков, М.Л.Тараховский.- Москва, 1990.- 286 с.

39. Колла В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э.Колла, Б.Я.Сыропятов.- М.:Медицина, 1998 г.- 263 с.

40. Космачевская Э.А. Повреждающее действие 4-метилурацила на эмбриогенез крыс в условиях напряжения (стресса) материнского организма / Э.А.Космачевская, Н.А.Чеботарь // Бюллетень экспериментальной биологии.- 1968.- №12.- с.89.

41. Кочнев О.С. Ксимедон как стимулятор репаративной регенерации в хирургической практике / О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов // Каз. мед. журнал.-1990.- Т.71. №5. - С.373-375.

42. Кудашкин С.С. Влияние димефосфона и ксимедона на некоторые метаболические показатели при длительной гиподинамии: автореф. дис. . канд.мед.наук / С.С. Кудашкин; Саранск, 1997. - 19 с.

43. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В.Г.Кукес.- М.:Издательство «Реафарм», 2004.- 144 с.

44. Лазарев Н. В. Руководство по фармакологии, т.1 и 2. Л.: Медгиз, 1961. 611 с и 504 с.

45. Лазарева Д.Е. Стимуляторы иммунитета / Д.Е.Лазарева, Е.К.Алехин.-М.'.Медицина, 1985, 250 с.

46. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А.Сигидин, ГЛ.Шварц, А.П.Арзамасцев, С.С.Либерман.- М.Медицина, 1988.- с.239.

47. Лекявичюс Р. К. Химический мутагенез и загрязнение окружающей среды / Р.К.Лекявичюс.- Вильнюс: Мокелайс, 1983. 224 с.

48. Лесков В.И. Некоторые аспекты нового иммуностимулятора диуцифона / В.И.Лесков, А.Е.Костюк, Н.К.Горлик // Иммунология.- 1982.- N5.- С.34-37.

49. Малышев К.В. Антиоксидантная терапия ксимедоном у больных с хроническим остеомиелитом / К.В.Малышев // Вестник хирургии и м. И.И. Грекова.- 2000.- Т. 159. №4.- С.59-63.

50. Малышев К.В. Генопротекторные свойства ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита: автореф. дис. . канд.мед.наук / К.В.Малышев; Каз. гос. мед. ун-т. Казань, 2000. - 17 с.

51. Малышев К.В. Экспериментально-клиническое обоснование использования ксимедона в качестве антиоксиданта в комплексном лечении больных хроническим остеомиелитом / К.В. Малышев // Каз. мед. журнал, 2000. №1. С. 13-17.

52. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных / Ю.Д.Слабнов, Г.В.Черепнев, А.П.Цибулькин, Р.С.Гараев // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1997.- Т.60, №3.- С. 6567.

53. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма / Н.Е.Ильинских, М.А.Медведев, С.С.Ессуднова, И.Н.Ильинских.- Томск: Иэд-во Томского университета, 1990.- 228 с.

54. Нурмухаметова Э.Б. Клинико — экспериментальное обсонование применения ксимедона при ревматизме: автореф. дис. .канд. мед. наук. / Э.Б.Нурмухаметова; Казанский государственный мед. ун-т МЗ РФ — Казань, 1993.- 17 с.

55. Пашкуров Н.Г. Доклад АН СССР / Н.Г.Пашкуров, С.В.Резник // 1966. Т.171, №4.- С.874-876.

56. Погорельцев, В.И. Фармакокинетика ксимедона / В.И. Погорельцев, СЮ. Гармонов, М.И. Евгеньев и др. // Химико-фармацевтический журнал.-2006.- Т.40, №7.- С5-8.

57. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивных формах туберкулеза легких / Ю.Д.Слабнов, А.А.Визель и др. // Проблемы туберкулеза.- 2000.- №3.- С.28-32.

58. Прозоровский Н.С. Индуцированный диуцифоном фактор, поддерживающий рост Т-клеток / Н.С.Прозоровский // Иммунология,-1986.-N5,-С. 83-84.

59. Рагинов И.С. Влияние лекарственных препаратов ксимедон и ноотропил на регенерацию периферического нерва / И.С.Рагинов, А.Ю.Вафин // Рос. морфол. ведомости.- 1997.-№1.- С.120-126.

60. Рагинов И.С. Морфо-функциональная оценка влияния ксимедона на регенерацию периферического нерва.: автореф. дис. . канд.мед.наук / И.С.Рагинов; Каз. гос. мед. ун-т.- Казань, 2000.- 20 с.

61. Скороходкина О.В. Иммунологические механизмы терапевтического эффекта ксимедона у больных с атопическими аллергическими заболеваниями / О.В. Скороходкина, В.Н. Цибулькина, А.П. Цибулькин // Иммунология, 2002. Т.23. - №5. - С.271-274.

62. Слабнов Ю.Д. Исследование иммуномодулирующих свойств ксимедона у больных ревматизмом / Ю.Д. Слабнов, Д.А.Валимухаметова // Каз. мед. журнал.- 1993.- №3.- С. 193-197.

63. Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона.: автореф. дис. .докт.мед.наук / Ю.Д.Слабнов; Каз. гос. мед. ун-т.- Казань, 1998. 42 с.

64. Слабнов Ю.Д. Новые методы диагностики и лечения: материалы начн.-практ. конфер. Казань, 1994. - 117 с.

65. Слабнов Ю.Д. Применение ксимедона в комплексной терапии распространенных форм туберкулеза легких / Ю.Д. Слабнов, О.В.Фирсов // Каз. мед. журнал.- 1996.- №4.- С.259-263.

66. Слабнов Ю.Д. Профилактическое действие ксимедоновой мази при острых лучевых повреждениях кожи после дистанционной у-терапии у больных злокачественными опухолями головы и шеи / Ю.Д. Слабнов, A.B. Гилев // Каз. мед. журнал, 1996. №5. - С.182-184.

67. Слабнов Ю.Д. Экспериментальное обоснование применения ксимедона как иммуномодулятора.: автореф. дис. . канд.мед.наук / Ю.Д.Слабнов; Ках. гос. мед. ун-т Казань, 1988. - 22 с.

68. Слабнов Ю.Д. Эффект пиримидиновых производных на регуляцию активного транспорта кальция в иммунокомпетентных клетках / Ю.Д.Слабнов, Г.В.Черепнев // Эксперим. клин, фармакология.- 1997.-т.60(6).- с.44-46.

69. Смирнов B.C. О применении метилурацила как фотозащитного средства / В.С.Смирнов // Вестник дерматологии. 1973. - N9. - С. 68-71.

70. Талакин Ю.Н. К механизму действия тератогенных соединений / Ю.Н.Талакин, И.А.Некрасова, Л.Т.Волошина // Гиг. и сан.- 1984.- № 8.- с. 83-85.

71. Торчинский A.M., Чиркова Е.М., Коппель М.А. и др. // Фармакология и токсикология.- 1985.- № 1.- с. 69-73.

72. Федоров H.A. Биосинтез ДНК в клетках костного мозга человека под влиянием дезоксиаденозина, аденозина, оротовой кислоты и уридина / Н.А.Федоров // Проблемы гематологии и переливания крови.- 1974.- №6.-С.25.

73. Федоров H.A. Содержание свободных пуринов и пиримидинов в печени крыс и включение в них глицина под влянием однократного внутрибрюшинного введения оротовой кислоты / Н.А.Федоров, В.Н.Матвиенко // Вопросы медицинской химии.- 1971.- Т.З.- С.260-263.

74. Фелиостович Г.И. Пиримидины и лечение экспериментального лейкоза / Г.И.Фелиостович // Материалы международного противоракового конгресса.- 1963.- Т.6.- С.192-194.

75. Хайбуллина З.Г. Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия: автореф. дис. . канд. биол. наук / З.Г. Хайбуллина; Башкирский гос. мед. ун-т.- Уфа.— 1994.- 28 с.

76. Хасанова М.И. Ксимедон при лечении поллиноза.: автореф. дис. . канд.мед.наук / М.И. Хасанова; Каз. гос. мед. ун-т — Казань. 1999. - 21с.

77. Хафизьянова Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х.Хафизьянова, И.М.Бурыкин, Г.Н.Алеева.- Казань: Медицина, 2006. — 374 с.

78. Хафизьянова Р.Х., Нейротропные свойства ксимедона / Р.Х.Хафизьянова, А.А.Грязнов, Г.Н.Алеева // Ученые записки КГАВМ им. Э.М.Баумана.-2006.- Т.182.- С.354 — 362.

79. Хитров В.Ю. Актуальные вопросы диагностики и лечения: сб. научных трудов — Казань, 1997. 69 с.

80. Цибулькин А.П. Лечение ксимедоном больных поллинозом / А.П.Цибулькин, М.И.Хасанова // Каз. мед. журнал.- 1998.- №5.- С.349-353.

81. Цибулькин А.П. Моделирование экспрессии ключевых молекул мембран иммунокомпетентных клеток пиримидиновыми производными: обоснование системности иммуномодулирующего эффекта / А.П.Цибулькин, Ю.Д.Слабнов // Иммунология.- 1998 г.- №4 С.29-33.

82. Цибулькин А.П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д. и др. Авторское свидетельство №1817324 «Радиопротекторное свойство», 1992.

83. Челышев Ю.А. Лекарственная стимуляция регенерации периферических нервов / Ю.А.Челышев, Р.Х.Хафизьянова // Эксперим. клин, фармакология.- 2000 г. т.63(4). - С. 17-19.

84. Черепнев Г.В. И. Апоптоз-регулирующая активность ксимедона: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.25 / Г.В.Черепнев; Казанский гос. мед. ун-т МЗ РФ. Казань, 2002. - 44 с.

85. Черепнев Г.В. Ксимедон снижает экспрессию мембранного фосфатидилсерина, индуцирующего проапоптогенный дефицит сывороточных ростовых факторов в Т-клетках / Г.В .Черепнев, Ф.Керн // Эксперим. клин, фармакология.- 2002 т. 65(3).—С.40-43.

86. Черепнев Г.В., Малышев Г.В. и соавт. Потенциальная роль антимутагенного эффекта ксимедона в модификации иммунореактивности./ Г.В. Черепнев, Г.В. Малышев // Эксперим. клин, фармакология, 2000. Ноябрь-декабрь. - 63(6). - С.43-48.

87. Чернух A.M. О тератогенном действии химических (лекарственных) веществ / А.М.Чернух, П.Н.Александров.- М. Медицина, 1969. 176 с.

88. Экспериментальное обоснование геропротективного действия ксимедона — представителя негликозидных пиримидиннуклеозидов / А.А.Грязнов, И.М.Бурыкин, Г.Н.Алеева, Р.Х.Хафизьянова // Психофармакология и биологическая наркология.- 2002.- №3-4.- С.462.

89. Эффективность применения диуцифона у больных острым холециститом в пожилом и старческом возрасте / А.К.Чередеев, Е.К.Горлина, С.М.Маматкулов и др. // Иммунология.- 1985.- N2.- С.46-49.

90. Яковлев Н.Н. К анализу механизма анаболизирующего действия 4-метилурацила / Н.Н.Яковлев, Н.И.Орощенко // Матер. Конф. По применению пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и др. областях медицины. Ростов на Дону.- 1970.- С.34-41.

91. Abbot B.D. The etiology of cleft palate: a 50-year search for mechanistic and molecular understanding / B.D.Abbot // Birth Defects Research (Part B). — 2010. Vol. 89. - P. 266-274.

92. Adams J. Neural and behavioral pathology following prenatal exposure to retinoids. In: Koren G, ed. Retinoids in clinical practice: the risk-benefit ratio / J.Adams.- New York: Marcel Dekker, 1993.- p. 111-128.

93. Analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drug literature for potential developmental toxicity in rats and rabbits / C.Jon, F.Catherine, G.Feng, S.Melissa // Birth Defects Research (Part B).- 2003- Vol. 68. P. 5-26.

94. Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain / P.Bittigau, M.Sifringer, K.Genz et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002.- v.99.-p.15089-15094.

95. Beall J.R. Enhancement of aspirin-induced teratogenicity by food restriction in rats / J.R.Beall, M.F.Klein // Toxicol Appl Pharmacol.- 1977.- Vol.39.- p.489-95.

96. Better news on population // Lancet.- 1992.- v.339.- p. 1600.

97. Bracken M.B. Oral contraception and congenital malformations in offspring: a review and meta-analysis of the prospective studies / M.B.Bracken // Obstet Gynecol.- 1990,- v.76.- p.552-557.

98. Briggs G.G. Drugs in pregnancy and lactation. 4th ed. / G.G.Briggs, R.K.Freeman, S.J.Yaffe.- Baltimore:Williams & Wilkins, 1994.- p. 340.

99. Burdan F. Intrauterine growth retardation and lack of teratogenic effects of prenatal exposure to the combination of paracetamol and caffeine in Wistar rats / F.Burdan // Reproductive Toxicology. 2003. - Vol. 17. - P. 51-58.

100. Burdan F. Combined effects of acetaminophen, isopropylantipyrine and caffeine on pregnant and nonpregnant liver / F.Burdan, Z.Siezieniewska, Z.Urbanowicz // Human & Experimental Toxicology. 2001. - Vol. 20. - P. 569-575.

101. Burdan F. Comparison of developmental toxicity of selective and non-selective cyclooxygenase-2 inhibitors in CRL:(WI)WUBR Wistar rats DFU and piroxicam study / F.Burdan // Toxicology. - 2005. - Vol. 211. — P. 12-25.

102. Burdan F. Developmental effects of propyphenazone in analgesic and antipyretic combination with caffeine or paracetamol / F.Burdan // Human & Experimental Toxicology. 2004. - Vol. 23. - P. 235 -244.

103. Burdan F. Developmental Toxicity Evaluation of Ibuprofen and Tolmetin Administered in Triple Daily Doses to Wistar CRL:(WI)WUBR Rats / F.Burdan // Birth Defects Research (Part B). 2004. - Vol. 71. - P. 321-330.

104. Burdan F. Effects of prenatal exposure to combination of acetaminophen, isopropylantipyrine and caffeine on intrauterine development in rats / F.Burdan // Human & Experimental Toxicology. 2002. - Vol. 21. - P. 25 -31.

105. Burdan F. Gastrointestinal and hepatic toxicity of selective and non-selective cyclooxygenase-2 inhibitors in pregnant and non-pregnant rats / F.Burdan // Pharmacological Research.- 2004. -Vol. 50, P. 533-543.

106. Burdan F. Prenatal effects of DuP-697—the irreversible, highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor / F.Burdan // Reproductive Toxicology. 2003. -Vol. 17. -P. 413-419.

107. Burdan F. Skeletal developmental effects of selective and nonselective cyclooxygenase-2 inhibitors administered through organogenesis and fetogenesis in Wistar CRL:(WI)WUBR rats / F.Burdan // Toxicology. 2005. -Vol. 216.-P. 204-223.

108. Chernoff N. Hypoxia and the edema syndrome: elucidation of a mechanism of teratogenesis / N.Chernoff, M.John // Birth Defects Research (Part B). 2010. -Vol. 89.-P. 300-303.

109. Cognitive outcomes at 2 years old in children of women with epilepsy differ as function of in utero antiepileptic drug / K.J.Meador, N.Browning, M J.Cohen et al. //Neurology.- 2007.- v.68 (suppl 1).- p.A337.

110. Cohen J.L. Pharmacokinetics of cyclophosphamide in man / J.L.Cohen, J.Y.Jao, W.J.Jusko //Br J Pharmacol.- 1971.- v.43(3).- p.677-680.

111. Comparative distribution and embryotoxicity of acetylsalicylic acid in pregnant rats and rhesus monkeys / J.G.Wilson, E.J.Ritter, W.J.Scott, R.Fradkin // Toxicol Appl Pharmacol.- 1977.-v.41,- p.67-78.

112. Dawson J.E. Folic acid and pantothenic acid protection against valproic acid-induced neural tube defects in CD-I mice / J.E.Dawson, A.M.Raymond, L.M.Winn// Toxicol Appl Pharmacol.- 2006.- v.211.- p.124-132.

113. Dozor A.J. The role of oxidative stress in the pathogenesis and treatment of asthma / A.J.Dozor // Ann N Y Acad Sci.- v. 1203.- p. 133-137.

114. Effects of butylated hydroxyanisole on glutathione S-transferases activity and cyclophosphamide-induced teratogenecity in rats / H.G.Kang, C.H.Lee, K.C.Lee, J.E.Lee // J Toxicol Pub Health.- 2003. Vol. 19. - P. 181-187.

115. Effects of butylated hydroxyanisole on glutathione S-transferases activity and teratogenecity of cyclophosphamide in mice // H.J:Kim, J.E.Lee, E.K.Choi, Y.B.Kim // Korean J Lab Anim Sei. 2003. - Vol. 19. - P. 120-125.

116. Effects of lamotrigine alone and in combination with MK-801, phenobarbital or Phenytoin on cell death in the neonatal rat brain / I.Katz, J.Kim, K.Gale,

117. A.Kondratyev // JPET.- 2007.- v.322.- p.494-500.

118. Einarson T.R. A method for meta-analysis of epidemiological studies / T.R.Einarson, J.S.Leeder, G.Koren // Drug Intell Clin Pharm.- 1988.- v.22.-p.813-824.

119. Enhancement of Nerve Fibre Regeneration by Nucleotides After Peripheral Nerve Crush Damage Electrophysiologic and Morphometric Investigations /

120. B.Wattig, G.Schalow, R.Heydenreich et al. // Drug Research.- 1992.- V. 42-2.-P. 1075-1078.

121. Evaluation of developmental toxicity in rats exposed to the environmental estrogen bisphenol A during pregnancy / J.C.Kim, H.C.Shin, S.W.Cha et all. // Life Sciences.- 2001,- Vol.69.- P.2611-2625.

122. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects / S.Hernandez-Diaz, M.M.Werler, A.M.Walker et al. // N Engl J Med, 2000.-v.43.- p.160816-14.

123. Fräser F.C. Teratogenic potential of corticosteroids in humans / F.C.Fraser, A.Sajoo // Teratology.- 1995.- v.51.- p.45-46.

124. Gertrud L., Gisela G. Uber die Beeinflussing der Nerven faser regeneration in Nerven gewebe kulturen durch Wirkstoffe. // Z. mikrosk. anat. forsch.- 1980.-V. 94.-N2(6).- P.l 105-1113.

125. Goldstein D.J. Effects of first-trimester fluoxetine exposure on the newborn / D.J.Goldstein, L.A.Corbin, K.L.Sundell // Obstet Gynecol.- 1997.- v.89.- 713718.

126. Hadden J.W. Immunostimulants / Hadden J.W. // Immunol, today, 1993. 14. -P. 275-280.

127. Haitov R.M. Immunotherapy of infectious postoperative complications with glucosaminylmuramyl dipeptide / R.M.Haitov, B.Y.Pinegin // Immunotherapy of infectious. Ed. N. Masihi. Marcel Deccer Inc. N.Y. Basel, Hong Kong, 1994. — V.6.-P. 47-51.

128. Hales B. Modification of teratogenecity of cyclophosphamide with thiol compounds /B.Hales // Teratology. 1981. - Vol. 23. - P. 373-381.

129. Hall J.G. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy / J.G.Hall, R.M.Pauli, K.M.Wilson // Am J Med.- 1980,- v.68.- p. 122-140.

130. Hansen J.M. Novel Hypothesis for Thalidomide-Induced Limb Teratogenesis: Redox Misregulation of the NF-kB Pathway / J.M.Hansen, C.Harris // Antioxidants & redox signaling. 2004. - Vol. 6. - P. 1-15.

131. Hansen J.M. Oxydetive stress as a mechanism of teratogenesis / J.M.Hansen // Birth Defects Research (Part C).- 2006.- Vol. 78,- P. 293-307.

132. Harrouk W. Paternal exposure to cyclophosphamide alters cell-cell contacts and activation of embryonic transcription in the preimplantation rat embryo / W.Harrouk, B.Robaire, B.F.Hales // Biol. Reprod.- 2000.- Vol.63., № 1.- P.74-81.

133. Hayes Wallace A. Principles and Methods of Toxicology, Fourth Edition / Hayes Wallace A.-Philadelphia: Taylor and Francis, 2001. P. 1301-1375.

134. Hayes A. Wallace Principles and Methods of Toxicology, Third Edition / Hayes Wallace A.- New York: Raven Press, Ltd., 1994. P. 990-1035.

135. Jiang X. The effect of MS-818, a pyrimidine compound, on the regeneration of peripheral nerve fibers of mice after a crush injury / X.Jiang, A.Ohnishi, T.Yamamoto // Acta Neuropathol.- 1995.- V.90.-130-134.

136. Karabulut A.K. Protection by free oxygen radical scavenging enzymes against salicylate-induced embryonic malformations in vitro / A.K.Karabulut, H.Ulger, M.K.Pratten // Toxicol in vitro.- 2000. v. 14(4).- p.297-307.

137. Kennedy J.C. Antisense evidence for nuclear factor-kappaB-dependent embryopathies initiated by phenytoin-enhanced oxidative stress / J.C.Kennedy, S.Memet, P.G.Wells // Mol Pharmacol.- 2004.- v.66.- p.404-412.

138. Klein K.L. Aspirin-induced teratogenesis: a unique pattern of cell death and subsequent Polydactyly in the rat I K.L.Klein, W.J.Scott, J.G.Wilson // J Exp Zool.- 1981.-v.216.-p. 107-112.

139. Koren G. Drugs in pregnancy / G.Koren, A.Pastuszak, I.Shinya // NEJM.-1998.- v.336(16).- p.l 128-1137.

140. Koren G. Prevention of unnecessary pregnancy termination by counselling women on drug, chemical, and radiation exposure during the first trimester / G.Koren, A.Pastuszak // Teratology.- 1990.- v.41.- p.657-661.

141. Kovacic P. Mechanism of teratogenesis: electron transfer, reactive oxygen species and antioxydants / P.Kovacic, S.Ratnasamy // Birth Defects Research (Part C). 2006. - Vol. 78. - P. 308-325.

142. Langer O. Oral Anti-Hyperglycemic Agents for the Management of Gestational Diabetes Mellitus / O.Langer // Obstet Gynecol Clin N Am.- 2007.-V.34.- p.255-274.

143. Lenz W. Die Thalidomid-Embryopathie / W.Lenz, K.Knapp // Dtsch Med Wochenschr.- 1962.- v.87.- p. 1232-1342.

144. Lucio G. Costa Current protocols in Toxicology / Lucio G. Costa John Wiley & Sons, Inc., 2006. - p. 3400.

145. Makris S.L. Terminology of developmental abnormalities in common laboratory animals (Version 2) / S.L.Makris, M.Howard, C.Ruth // Birth Defects Research (Part B).- 2009. Vol. 86. - P. 227-327.

146. Maternal exposure to folic acid antagonists and placenta-mediated adverse pregnancy outcomes / Shi Wu Wen , Jia Zhou, Qiuying Yang et al. // CMAJ.-2008.- v.l79(12).- p.1263-1268.

147. Maternal immune stimulation in mice decreases fetal malformations caused by teratogens / S.D.Holladay, L.V.Sharova, K.Punareewattana, T.C.Rhubec // International Immunopharmacology. 2003. — Vol. 2. - P. 325-332.

148. Miller R.P. Teratogenicity of oral diazepam and diphenylhydantoin in mice / R.P.Miller, B.A.Becker // Toxicol Appl Pharmacol.- 1975.- v.32.- p.53-61.

149. Misregulation of gene expression in the redox-sensitive NF-kappaB dependent limb outgrowth pathway by thalidomide / J.M.Hansen, S.G.Gong, M.Philbert, C.Harris et al. // Dev Dyn.- 2002.- v.225.- p.186-194.

150. Mitchell A. A. The relation of aspirin use during the first trimester of pregnancy to congenital cardiac defects / A.A.Mitchell, S.Shapiro // N Engl J Med.- 1989.-V.321.- p.1639-1642.

151. Molecular and biochemical mechanisms in teratogenesis involving reactive oxygen species / P.G.Wells, Y.Bhuller, C.S.Chen et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 2005.- v.207.- p.354-366.

152. Moore K.L. The developing human: clinically oriented embryology. 4th ed. / K.L.Moore.-Philadelphia: W.B. Saunders, 1988.-p.131.

153. MS-430, a synthetic pyrimidine derivative, influences the intracellular signal transduction pathway leading to neuronal differentiation of PC12h cells / T.Ikeuchi, A.Nakatani, M.Yamada et al. // J. Biochem.- 1998.- V. 123(3).-P.423-430.

154. Murphy M.L. Teratogenic effects in rats of growth inhibiting chemicals, including studies on thalidomide / M.L.Murphy // Clin Proc Child Hosp Dist Columbia.- 1962.- v. 18.- p.307-322.

155. Nelson E. Comparative pharmacokinetics of salicylate elimination in man and rats / E.Nelson, M.Hanano, G.Levy // J Pharmacol Exp Ther.- 1966.- v.l53(l).-p.159-166.

156. NF-kappa B DNA-binding activity in embryos responding to a teratogen, cyclophosphamide / A.Torchinsky, L.Lishanski, O.Wolstein et al. // BMC Dev Biol.- 2002.- v.2.- p.2.

157. Oxidative DNA damage and repair in teratogenesis and neurodevelopmental deficits / P.G.Wells, P.Gordon, C.Kyla, T.Jeffrey // Birth Defects Research (Part C). 2010. - Vol. 90. - P. 103-109.

158. Oxidative/nitrosative stresses trigger type I diabetes: preventable in streptozotocin rats and detectable in human disease / K.Van Dyke, N.Jabbour, R.Hoeldtke // Ann N Y Acad Sci.- 2010.- v. 1203.- p. 138-145.

159. Ozolins T.R. Cyclophosphamide and the Teratology Society: an awkward marriage / T.R.Ozolins // Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol.- 2010.- v. 89(4).- p.289-299.

160. Park D. Preventive effect of Piperonyl Butoxide on CPA-induced teratogenesis in rats / D.Park, S.Kim, H.Kang // Birth Defects Research (Part B). 2009. -Vol. 86.-P. 402-408.

161. Perception of teratogenic risk by pregnant women exposed to drugs and chemicals during the first trimester / G.Koren, M.Bologa, D.Long et al. // Am J Obstet Gynecol.- 1989.- v. 160.- p. 1190-1194.

162. Petrov R.V. Myelopeptides bone marrow mediators with immunostimulating and endorphinlike activity / Petrov R.V., Michailova // Scand. J. Immunol.-1986.- 24.-P. 237-243.

163. Polifka J.E. Asthma during pregnancy / J.E.Polifka, K.L. Jones // Immunology and Allergy Clinics of North America.- 2000.- Vol.20., № 11.- P.81-92.

164. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine / A.Pastuszak, B.Schick-Boschetto, C.Zuber et al. // JAMA.- 1993.- v.269.-p.2246-2248.

165. Prior exposure to indole-3-carbinol decreases the incndence of specific cyclophosphamide-induced developmental defects in mice / M.Bailey, R.Sawyer, J.Behling, J.Boohaker // Birth Defects Research (Part B). 2005. -Vol. 74.-P. 261-267.

166. Promotion of sciatic nerve regeneration in rats by a new neurotrophic pyrimidine derivates MS-430 / M.Ochi, M.Noda, K.Nakamitsu et al. // Gen. Pharmacol.- 1995.- V.26(l).- p.59-64.

167. Reduction in Diabetes-Induced Craniofacial Defects by Maternal Immune Stimulation / T.C.Hrubec, M.R.Prater, K.A.Toops, S.D.Holladay // Birth Defects Research (Part B). 2006. - Vol. 77. - P. 1-9.

168. Retinoic acid embryopathy / E.J.Lammer, D.T.Chen, R.M.Hoar et al. // N Engl J Med.- 1985.- v.313.- p.837-841.

169. S Effects of enzyme inducers and glutathione on the embryotoxicity of cyclophosphamide in cultured rat embryos / Y.Han, J.H.Shin, S.C.Kwon, M.O.Kang // Korean J Toxicol.- 1993. Vol. 11. - P. 31-36.

170. Sauerbier I. Circadian modification of 5-fluorouracil-induced teratogenesis in mice / I.Sauerbier // Chronobiol Int.- 1986.- v.3(3).- p. 161-164.

171. Schardein J.L. Chemically induced birth defects. 2nd ed. rev. / J.L.Schardein.-New York: Marcel Dekker, 1993.

172. Schardein J.L. Congenital abnormalities and hormones during pregnancy: a clinical review / J.L.Schardein // Teratology.- 1980.- v.22.- p.251-270.

173. Shah R. In vivo/in vitro studies on the effects of cyclophosphamide on growth and differentiation of hamster palate / R.Shah, M.Izadnegahdar, B.Henh // Anticancer Drugs. 1996. - Vol. 7.- P. 204-212.

174. Shepard T.H. Catalog of teratogenic agents. 7th ed. / T.H.Shepard.- Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994.

175. Shiono P.H. Oral clefts and diazepam use during pregnancy / P.H.Shiono, J.L.Mills // N Engl J Med.- 1984.- v. 311.- p.919-920.

176. Slott V. Role of the 4-hydroxy intermediate in the in vitro embryotoxicity of cyclophosphamide and dechlorocyclophosphamide / V.Slott, B.Hales // Toxicol Appl Pharmacol.- 1988.-Vol. 92.- P. 170-178.

177. Stephens T. D. The effect of thalidomide in chicken embryos / T.D.Stephens // Birth Defects Research (Part A).- 2009.- Vol. 85. P. 725-731.

178. Susan L. Terminology of developmental abnormalities in common laboratory animals (Version 2) / L.Susan, M.Howard, C.Ruth // Birth Defects Research (Part B).- 2009.- Vol. 86. P. 227-327.

179. Teratogenecity of cyclophosphamide in New Zeland white rabbits / E.Ujhazy, T.Balonova, M.Durisova, A.Gajdosik // Neoplasma. 1993. - Vol. 40.- P. 4549.

180. Teratogen-induced alterations in microRNA-34, microRNA-125b and microRNA-155 expression: correlation with embryonic p53 genotype and limb phenotype / K.Gueta, N.Molotski, N.Gerchikov et al. // BMC Dev Biol.- 2010.-v.21 (10).-p.20.

181. Teratogen-induced apoptosis may be affected by immunopotentiation / V.Toder, S.Savion, M.Gorivodsky et al. // J Reprod Immunol.- 1996.- v.30(2-3).-p. 173-185.

182. Teratological studies in defatted jojoba meal-supplemented rats / M.Cokelaere, G.Flo, S.Lievens et al. // Food and Chemical Toxicology.- 2001.- Vol.39., № 3.- P.247-252.

183. Thalidomide and analogues: potential for immunomodulation of inflammatory and neoplastic dermatologic disorders / B.Ladizinski, E J. Shannon, M.RSanchez, W.R.Levis // J Drugs Dermatol.- 2010.- v.9(7).- p.814-826.

184. Thalidomide rediscovered / J.Ahuja, A.K.Gupta, M.Gupta, K.Kohli // JIACM. -2004. Vol. 5. - P. 34-37.

185. The in vitro embryotoxicity of 5-fluorouracil in rat embryos / T.F.Grafton, J.J.Bazare, D.K.Hansen, D.M.Sheehan // Teratology.- 1987.- v.36(3).- p.371-377.

186. The role of p53 and p21 in normal development and hyperthermia-induced malformations / Hosako Hiromi, Francisco Liezl E., Gail S. Martin, Mirkes Philip E. // Birth Defects Research (Part B). 2009. - Vol. 86. - P. 40-47.

187. Tomson T. Teratogenic effects of antiepileptic medications / T.Tomson, D.Battino // Neurol Clin. 2009. - Vol. 27. - P. 993-1002.

188. Torigoe K. A newly synthesized neurotropic pyrimidine compound, MS-818, may activate migratory Schwann cells in peripheral nerve regeneration / K.Torigoe, A. Away a // Brain Res.- 1998.- V.787 (2).- P.337-340.

189. Vasikaran S.D. Bisphosphonates: an overview with special reference to alendronate / S.D.Vasikaran // Ann. Clin. Biochem.- 2001,- Vol.38.- P.608-623.

190. Walker B.E. Induction of cleft palate in rats with antiinflammatory drugs / B.E.Walker // Teratology.- 1971.- v.4.- p.39-42.

191. Werler M.M. The relation of aspirin use during the first trimester of pregnancy to congenital cardiac defects / M.M.Werler, A.A.Mitchell, S.Shapiro // N Engl J Med.- 1989.- v.321(24).- p. 1639-1642.

192. Wexler P. Encyclopedia of toxicology, vol. I. / P.Wexler.- New York: Academic Press, 1998. P.392-393.

193. Wilson J.G. Potentiation of the teratogenic effects of 5-fluorouracil by natural pyrimidines. I. Biological aspects / J.G.Wilson, R.L.Jordan, H.Schumacher // Teratology.- 1969.- v.2(2).- p.91-97.