Влияние оптической изометрии на фармакокинетику препаратов атенолола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Чугаев, Дмитрий Владиславович

• Чугаев, Дмитрий Владиславович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Чугаев, Дмитрий Владиславович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Теоретические основы изомерии, оптической активности.

1.2. Взаимосвязь стереохимии с эффективностью и безопасностью лекарственных средств.

1.2.1. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров различных лекарственных средств.

1.2.2. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров атенолола.

1.3. Методики анализа изомеров.

Выводы по главе.

Экспериментальная часть.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Материалы, оборудование, реактивы.

2.2. Объекты анализа, содержащие атенолол.

2.3. Тактика фармакокинетического исследования.

2.4. Обработка результатов.

2.4.1 .Оценка хроматографических параметров.

2.4.2. Статистическая обработка результатов количественного определения.

Глава 3. Разработка методики определения изомеров атенолола.

3.1. Выбор оптимальных условий разделения изомеров атенолола.

3.2. Приготовление растворов сравнения атенолола.

3.3. Оценка хроматографических параметров разделения изомеров атенолола на выбранных подвижных фазах.

3.3.1. Требования к хроматографическим параметрам.

3.3.2. Оценка хроматографических параметров в выбранных условиях разделения.

3.4. Разработка методики количественного определения.

Выводы по главе.

Глава 4. Определение содержания изомеров атенолола в субстанциях и таблетках.

4.1. Определение содержания изомеров атенолола разработанной методикой в образцах субстанций.

4.2. Определение содержания изомеров атенолола и их высвобождение из таблеток различных производителей.

4.2.1. Изучение высвобождения изомеров атенолола из таблеток различных производителей.

4.2.2. Изучение соотношения содержания изомеров в зарегистрированных таблетках атенолола разных производителей.

Выводы по главе.

Глава 5. Фармакокинетическое исследование изомеров атенолола.

5.1. Методика определения изомеров атенолола в плазме крови.

5.2. Анализ фармакокинетических данных.

5.3. Динамика концентраций R,S- атенолола в плазме крови.

Выводы по главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние оптической изометрии на фармакокинетику препаратов атенолола»

1. Актуальность темы.

Стереохимическая специфичность является одним из важнейших свойств всей живой природы. Известно широкое распространение в живой природе оптически активных органических соединений [1,4]. Оптически активны белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты, флавоноиды, аминокислоты, ряд витаминов (например, витамины К, Е, С - макромолекулы построены из асимметричных фрагментов) [34,51,120].

Большая часть ферментов также проявляет стереохимическое действие, при этом они инициируют превращение только одного из нескольких стереоизомерных веществ (субстратов) [3,10]. Сорбенты: крахмал, целлюлоза также стереоспецифичны и сорбируют одни из оптически активных веществ в большей степени, чем другие. Во многих случаях из двух оптически активных форм лекарственных препаратов специфическое фармакологическое действие проявляет лишь одна форма или проявляют обе формы, но с различной активностью. Асимметричные синтезы в живых организмах осуществляется с помощью ферментов, молекулы которых также асимметричны, то есть "асимметрия рождает асимметрию" [12]. Еще в 1860 году Пастер высказал предположение, что асимметрия молекулярного строения образует "четкую границу между живой и неживой природой" [12,29]. Учитывая различное действие отдельных стереоспецифических лекарственных препаратов, возникает необходимость в разделении их на соответствующие изомеры, и затем индивидуальное исследование их фармакологических и токсикологических свойств, установления их чистоты с применением современных способов анализа. Для проведения таких исследований необходимо использовать современные специфические методы анализа (поляриметрию, хроматографию, спектроскопию ЯМР, электрофорез и др.). Таким образом, необходимо изучать лекарственные препараты и биологически активные соединения с учетом их оптической активности, что позволит значительно повысить их фармакологическое действие и снизить токсичность. Важно это и для лекарственных веществ, влияющих на сердечно-сосудистую систему — бета-блокаторов (ацебутолол, пропранолол, атенолол, бупранолол, надолол), блокаторов кальциевых каналов (никардипин, верапамил), и для других лекарственных веществ. Всё вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

2. Цель планируемого исследования.

Изучить влияние оптической изомерии на фармакокинетику лекарственных средств, на примере атенолола.

3. Задачи исследования.

1. Разработать методику количественного определения R- и S-энантиомеров атенолола в растворах и плазме крови.

2. Определить содержание R- и S- атенолола в субстанциях атенолола различных серий.

3. Определить содержание R- и S- атенолола в таблетках различных производителей.

4. Изучить высвобождение R- и S- атенолола из таблеток различных производителей в условиях in vitro.

5. Изучить фармакокинетику R- и S- атенолола у здоровых добровольцев после однократного перорального приема.

4. Научная новизна.

• Разработана методика идентификации, разделения и количественного определения изомеров атенолола методом ВЭЖХ в растворах и плазме крови.

• Впервые изучены особенности фармакокинетики изомеров атенолола после однократного перорального приема препаратов атенолола различных производителей.

• Впервые изучено соотношение изомеров атенолола в субстанциях и препаратах разных производителей.

• Определена динамика высвобождения R- и S- атенолола из таблеток в условиях in vitro.

5. Практическая значимость.

Полученные результаты показывают необходимость определения R- и S- изомеров в препаратах атенолола, при стандартизации и проведении фармакокинетических исследований.

6. Личный вклад соискателя.

Автором лично разработана методика количественного определения энантиомеров атенолола в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ, определено содержание R- и S- атенолола в субстанциях и таблетках атенолола различных производителей, изучено высвобождение R- и S-изомера атенолола в условиях in vitro, изучена фармакокинетика изомеров атенолола у пациентов после однократного перорального приема, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

7. Апробация работы.

Апробация работы проведена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М.Сеченова 15 сентября 2008 года.

Основные результаты работы доложены на XV-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.), восьмом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007г.), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008г.).

8. Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М.Сеченова в соответствии с плановой темой «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации -01.200.110545).

9. Публикации по работе.

По результатам проведенных исследований опубликовано 5 печатных работ, в том числе одна в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Чугаев, Дмитрий Владиславович

1. Разработана методика определения R- и S- изомеров атенолола в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ с применением УФ -

детектора и хиральной неподвижной фазы (колонки), что позволило добиться разделения изомеров атенолола.2. Определено соотношение R- и S- изомеров атенолола в субстанциях различных серий (содержание R-изомера составляет в среднем 40-42%, а содержание S-изомера около 58-59 %). Показано, что в различных сериях одного производителя, соотношение R- и S- изомеров статистически достоверно не различалось.3. Определено процентное содержание R- и S- изомеров в таблетках разных производителей. Установлено, что соотношение R- и S-

изомеров атенолола в препаратах, выпущенных на разных производствах, достоверно различается, что может быть связано с различиями в технологии изготовления.4. Изучено высвобождение R- и S- атенолола из таблеток в условиях in vitro. Определено, что степень и скорость высвобождения R- и S-

атенолола у препаратов, выпущенных на разных производствах, может достоверно различаться.5. Изучена фармакокинетика R- и S- атенолола в плазме крови добровольцев после перорального приема таблеток атенолола разных производителей. Показано, что уровни R- и S- изомеров атенолола в крови могут статистически достоверно отличаться при приеме препаратов разных производителей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Чугаев, Дмитрий Владиславович, 2009 год

1. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов // Соросовский образовательный журнал. — Санкт-Петербург. - 1998. - №1. - 49 - 55.

2. Алленмарк Хроматографическое разделение энантиомеров. / Пер. с англ. А.А. Курганова. - М.,- 1991. - 269 с.

3. Андреева Л.В. Проявление асимметрии на молекулярно-генетическом уровне организации материи // Учён. зап. Института СХПР НовГУ. - 2006.- Т. 14.-Вып. 3.

4. Бакстон Ш., Роберте Введение в стереохимию органических соединений. / Пер. с англ. В.М. Демьянович. - М.: Мир, 2005. - 311с.

5. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств.- М.: Литтерра, 2005. - 288 с.

6. Бидингманер Б., Фраид Б. и др. Препаративная жидкостная хроматография (Перевод с английского). - М.: Мир, 1990. - 358 с.

7. Воронов В.К., Подоплелов А.В. Современная физика. - М., 2005.- 512 с.

8. Воронков Л.Г. Клиническое использование хиральных молекул как новое направление в кардиоваскулярной фармакотерапии // Здоровье Украины. Киев, 2007. - 21/1. - 31 - 32.

9. Галявич А.С. beta-Адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: возможности небиволола// Consilium medicum. - М., 2007. - №5. 25 - 26.

10. Гольданский В.И., Кузьмин В.В. Спонтанное нарушение зеркальной симметрии в природе и происхождение жизни // Успехи физических наук. -Том 157. - 1989. - №1. - 3 - 45.

11. Горчакова Н.К., Сафронич Л.Н., Бобкова Н.В. Лекарственные растения и лекарственное растительное сырьё, содержащие алкалоиды. — М.: Издательский дом «Русский врач»,- 2000. - 12 - 13.

12. Гриневич В.Б., Успенский Ю. П. Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Санкт-Петербург, 2003.-№6. - С . 15-28.

13. Дорофеев В.Л., Титов И.В., Арзамасцев А.П. Использование метода УФ- спектрофотометрии для количественного определения лекарственных средств группы фторхинолонов // Вестник ВГУ. — 2004. - №2. - 205 - 209.

14. Занин В.А., Жарикова А.В., Лукина В.И., Тютрина Г.В., Берёзов Т.Т. Действие ингибиторов на активность L-метионин-у-лиаза из Pseudomonas Taetrolents // Вестник РУДН. - 2000. - №2. - 9 - 12.

15. Иванов А.Р., Прилепский Э.Б. Влияние хиральноселективного силикатного сорбента с заданной наноструктурой на оптическую активность эфирного масла. С-Пб., - 2005. - 25 - 26.

16. Карабань Н.В. Препараты Леводопы в патогенетической терапии болезни Паркинсона // Украинский медицинский календарь.- Киев. - №5(55). -2006.

17. Коржавых Э.А. Хиральные лекарственные вещества. Обзор. Часть 1. Ж. Фармацевтический мир. -М.,-1997.- №1 20-23

18. Кушелев А.Ю., Писаржевский А. Построение масштабной модели структуры белка: Автореферат дис. канд. техн. наук. — М., 2002.

19. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология нового |3 - блокатора небиволола // Международный журнал медицинской практики.-2000.- 24 - 29.

20. Машковский М.Д. Лекарственные средства: «Новая волна», М..- 2000. - Т.2. - 450 с.

21. Николаев В.Ф. Теоретические и экспериментальные подходы к изучению многокомпонентных систем, содержащих ароматические соединения различной полярности, на основе эффекта Коттона-Мутона: Автореферат дис. д-ра хим. наук.- Казань. - 2004. - 281 с.

22. Олехнович Л.П. Многообразие строения и форм молекул органических соединений // Соросовский Образовательный Журнал. - 1997.- № 2. 44-50.

23. Пахомов В.П., Чеча О. А., Горошко О. А. Оптически активные лекарственные препараты (разделение и анализ) // Фармацевтическая промышленность. - М. - 2006.- №6. - 69 - 72.

24. Пахомов В.П., Арзамасцев А.П., Яшин Я.И., Чеча О.А. Высокоэффективная жидкостная хроматография в фармацевтических исследованиях // Фармацевтическая промышленность. - М.- 2006.- №4. - 76-79.

25. Потапов В. М. Стереохимия. 2 изд.- М.- 1988. - 186 - 199.

26. Пресс-релиз компании Астра-Зенека. Нексиум // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т.8. - №17.

27. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств.-15-й вып./Гл. ред. Г.Л. Вышковский.- М.: «РЛС-2007», 2006.-С. 882 - 884.

28. Севодин Н.Н., Сторожок М.Н. Биологическая роль каротина и каротиноидов: Автореферат дис. канд. биол. наук. - Тюмень, -1998.

29. Семейкин А.С., Кувшинова Е.М. Органическая химия. Синтез гетероциклических соединений. Учебное пособие. - Иваново: ИГХТУ.- 2004.-91с.

30. Сиянко П.И. Лекции по стереохимии на курсе органической химии химического факультета Алтайского государственного университета,- 2001. -265 с.

31. Теоретические и нормативные аспекты хиральности лекарственных средств. ЭИ НПО «Союз-мединформ»: Новое в фармации, 1993.- Вып.4-6, -С. 21-27.

32. Сычев К.С. Методы жидкостной хроматографии и твердофазной экстракции: Автореферат дис. д-ра хим. наук.- М. - 1998. - 119 с.

33. Чугаев Д.В., Красных Л.М., Смирнова И.Г. Аналитические подходы к изучению фармакокинетических особенностей оптических изомеров лекарственных средств // Биомедицина. - 2006.- №5. - 51.

34. Чугаев Д.В., Раменская Г.В. Влияние оптических изомеров различных лекарственных средств на их фармакокинетику // Материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - Томск: СибГМУ. -2007. - 141 - 142.

35. Чугаев Д.В, Раменская Г.В. Влияние оптических изомеров на фармакокинетику лекарственных средств // Фармация. - 2008. - №1. - 50 -52.

36. Чугаев Д.В, Раменская Г.В. Разработка методики разделения изомеров атенолола с помощью метода ВЭЖХ // Материалы XV Рос. конф. "Человек и лекарство". - Москва. - 2008. - 729.

37. Чугаев Д.В, Раменская Г.В. Разделение и определение изомеров с использованием метода ВЭЖХ//Мат. конф. «Фармация и общественное здоровье».- Екатеринбург. - 2008. - С . 316-318.

38. Шубик Ю.В., Чирейкин Л.В. В помощь практикующему врачу//Соталол в лечении аритмий // Институт кардиологической техники. - -Петербург-1998.-№10. - 8 0 - 8 3 .

39. Яницкий П.К., Реверский В., Гумулка В.//Новости фармации и медицины. - 1991.-№4/5. -С. 98-104.

40. Agrawal Y.K., Patel R.N. Chiral chromatographic separation of beta-blockers// Journal of Chromatography. - 2005. - Vol. 820. - No. 5. - P. 23 - 31.

41. Awadallah В., Schmidt P.C., Holzgrabe U., Wahl M.A. Quantitation of taiinolol and other beta-blockers by capillary electrophoresis for in vitro drug absorption studies. // Electrophoresis. - 2003. - Vol. 24. - N o . 15. - P. 2627 - 2632.

42. Baek I.H., Yun M.H., Yun H.Y., Kwon K.I. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans.// Arch Pharm Res. - 2008. - Vol. 31. -No.6. - P. 814 - 821.

43. Bailey J., et al. Circular polarization in star-formation regions: implications for biomolecular homochirality // Science. - 1998. - No.281. - P. 672 - 674.

44. Beckmann M.L., Gerber J.G., Byyny R.L. et al. Propranolol increases prostacyclin synthesis in patients with essential hypertension //J. of the American Heart Assotiation. - 1988. - N o . 12. - P. 582 - 588.

45. Belpaire F.M., Rosseel M.T., Vermeulen A.M., De Smet F., Bogaert M.G. Stereoselective pharmacokinetics of atenolol in the rat: influence of aging and of renal failure.// Mech Ageing Dev. - 1993. - No.67. - P. 201 - 210.

46. Benny K., Adithan C. Genetic polymorphism of CYP2D6 // Ind. Pharmacol. - 2001.-No.33.-P. 147- 169.

47. Blankfield R.P. Fluid matter in choosing antihypertensive therapy: a hypothesis that the data speak volumes // J. Amer. Board. Farm. Pract. - 2005. - N o . 18. - P. 113- 124.

48. Boyd R.A., Chin S.K., Don-Pedro O., Williams R.L., Giacomini K.M. The pharmacokinetics of the enantiomers of atenolol.// Clin Pharmacol Ther. — 1989. -Vol. 45. -No.4. - P. 403 - 410.

49. Bristow M.R., Roden R.L. et al. The role of third-generation beta-blocking agent in chronic heart failure//Clin. Cardiol. - 1998. - No.21. - P. 130 -137.

50. Chan Т., Woo K., Nicholls M. The application of nebivolol in essential hypertension: double-blind, randomized, placebo-controlled study. // Int J. Cardiol 1992.-No.2.-P. 12-17.

51. Cizmarikova R., Valentova J., Hutta J.A. Adrenergic beta-receptor blockers—a group of chiral drugs: enantioseparation in the group of beta-blockers//Ceska Slov. Farm. - 2004. - No.53 (1). - P. 9 - 17.

52. Claudio Fuganti and Piero Grasselli. Efficient stereoselective synthesis of natural a-tocopherol (vitamin E). // J. Chem. Soc, Chem. Commun. —1997. - P. 995 - 997.

53. Cogolludo A., Perez-Vizacaino F., Tumargo J. New insights in the pharmacological therapy of arterial hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Flypertens. - 2005. -No.14. - P. 423 - 427.

54. D'Orazio G., Fanali S. Use of teicoplanin stationary phase for the enantiomeric resolution of atenolol in human urine by nano-liquid chromatography-mass spectrometry // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2006. - Vol.40. -No.3 . - P. 539 - 544.

55. Doggrell S.A. The effects of (+/-)-, (+)-, and (-)-atenolol, sotalol, and amosulalol on the rat left atria and portal vein // Chirality. - 1993. - No. 5. — P. 8 -14.

56. Egginger G., Lindner W., Kahr S., Stoschitzky K. Stereoselective HPLC bioanalysis of atenolol enantiomers in plasma: application to a comparative human pharmacokinetic study // Chirality. - 1993. - Vol. 5. - No.7. - P. 505 - 512.

57. Enquist M., Hermansson J. Separation and quantitation of (R)- and (S)-atenolol in human plasma and urine using an alpha 1-AGP column // Chirality. - 1989. -Vol. 1.-No.3.-P. 209-215.

58. Fagerholm U. Prediction of human pharmacokinetics - renal metabolic and excretion clearance // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - Vol. 59. - No.l 1. - P. 1463 -1471.

59. Fahn S. and the Parkinson Study Group. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of parkinson's disease? // J. Neurology. - 2005. - N o . 252. - P. 37 -42.

60. Fiset C , Philippon F., Gilbert M., Turgeon J. Stereoselective high-performance liquid chromatographic assay for the determination of sotalol enantiomers in biological fluids. // J. Chromatogr. - 1993. -Vo l . 612. -No.26. - P. 231 - 237.

62. Fornstedt Т., Hesselgren A.M., Johansson M. Chiral assay of atenolol present in microdialysis and plasma samples of rats using chiral CBH as stationary phase.// Chirality. - 1997. -Vol.9. -No.4. - P. 329 - 334.

63. Franncotte E.R. Enantioselective as powerful alternative for the preparation of drug enantiomers//J. Chromatography. - 2001. - No.906. - P. 379 - 397.

64. Gabriele Egginger, Dr. Wolfgang Lindner, Sabine Kahr, Kurt Stoschitzky Stereoselective HPLC bioanalysis of atenolol enantiomers in plasma: Application to a comparative human pharmacokinetic study. // Chirality. - 2004. - No. 5. - P. 15 - 1 9 .

65. Gao Y., Nagao T. et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. // J. Cardiovasc Pharmacol.- 1991. - N o . 17. — P. 964 -968.

66. Gagyi L., Gyeresi A., Kilar F. Role of chemical structure in stereoselective recognition of beta-blockers by cyclodextrins in capillary zone electrophoresis // J. Biochem. Biophys. Methods. - 2007. -No.13. - P. 189 - 196.

67. Gurjar M.K. The future lies in chiral purity: a perspective. // J. Indian Med. Assoc. -2007. -No.105.-P. 177-178.

68. Hemeryck A., Lefebnre R.A., De Vriendt C , Belpaire F.M. Paroxetine affects metoprolol pharmacokinetics and pharmacokodynamics in healty volunteers//Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. -No. 67. - P. 283 - 291.

69. Hooper W.D., Baker P.V. Enantioselective analysis of sotalol in plasma by reversed-phase high-performance liquid chromatography using diastereomeric derivatives. // J. Chromatogr В Biomed Appl. - 1995. - Vol. 672. - No. 6. - P. 89 -96.

70. Hsyu P.H, Giacomini K.M. High performance liquid chromatographic determination of the enantiomers of beta-adrenoceptor blocking agents in biological fluids. I: Studies with pindolol. // J. Pharm. Sci. - 1986. — Vol. 75. - No. 6 . - P . 601-615.

71. Kasai H.F., Tsubuki M., Matsuo S., Honda T. Sub- and supercritical chiral separation of racemic compounds on columns with stationary phases having different functional groups. // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2005. - No.53. - P. 1270 - 1276.

72. Kim M., Shen D., Eddy A., Nelson W., Roskos L.K. Inhibition of the enantioselective oxidative metabolism of metaprolol by verapamil in human liver microsomes. //Drug Metab. Dispos. - 1993. -No.21. P. 309 - 317.

73. Kofahl В., Henke D., Mutschler E. Direct enantiospecific HPLC bioanalysis of (R,S)-atenolol on a chiral stationary phase. // Chirality. - 1993. - Vol. 5. - No.6. -P. 479 - 482.

74. Laufen H., Leitold M. Enantioselective disposition of oral amlodipine in healthy volunteer. // Chirality. - 1994. -No.6. - P. 531 - 536.

75. Lennard M.S. Genetic polymorphism of sparteine / debrisoquine oxidation. // „Pharmacol. Toxicol. - 1990. - N o . 67. - P. 273 - 283.

76. Lennard M.S., Tucker G.T., Woods H.F. The polymorphic oxidation of beta- adrenoceptor antagonists. Clinical pharmacokinetic considerations. // Clin. Pharmacokinet. - 1986. - Vol. 11. - No. 1. - P. 1 - 17.

77. Li L., Zhou S., Zhao M., Zhang A., Peng H., Tan X., Lin С , He H. Separation and aquatic toxicity of enantiomers of 1-(substituted henoxyacetoxy) alkylphosphonate herbicides. // Chirality. - 2008. - Vol. 20. - No.2. - P. 130 - 138.

79. Lopes J.F., Gaspar E.M. Simultaneous cliromatographic separation of enantiomers, anomers and structural isomers of some biologically relevant monosaccharides // J. Chromatogr A. - 2007. - No.15. - P. 12 - 17.

80. Mandora V.P. Safety and efficacy of S-metoprolol succinate extended release tablet in the treatment of hypertension coexisting with COPD. // Ind. Med. Cazette. -2006.-No.28.-P.31-32.

81. Maria Helena Iha, Alexandre Souto Martinez, Pierina Sueli Bonato. Enantioselective analysis of atenool in biologic fluids: comparison of liquid -liquid and solid - phase extraction methods. // J. Chromatography. - 2002. -No.767. - P. 1 - 9.

82. Mateus F.H., Lepera J.S., Marques M.P., Boralli V.B., Lanchote V.L. Reduction of enantioselectivity in the kinetic disposition and metabolism of verapamil in rats exposed to toluene. // Can J Physiol Pharmacol. - 2008. - Vol.86. -No.5 .-P.232-239 .

83. Mehvar R., Brocks D. Steriospecific pharmacokinetics and pharmacokodynamics of p-adrenergic blockers in humans// J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2001. - No.4. - P. 185 - 200.

84. Mehvar R., Gross M.E., Kreamer R.N. Pharmacokinetics of atenolol enantiomers in humans and rats // J. Pharm Sci. - 1990. -No.79. - P . 881-885.

85. Mikuldas Hrvoje, Cepanec Ivica, Sporec Anita, Litvic Mladen, Vinkovic Vladimir. Use of enantioselective liquid chromatography for preparation of pure atenolol enantiomers. // J. Sep. Sci. - 2005. - N o . 28. - P. 251 - 256.

86. Myers M.G., De Champlain J. Effects of atenolol and hydrochlorothiazide on blood pressure and plasma catecholamines in essential hypertension // American Heart Association. - 1983. -No.5 . - P . 591 - 596.

87. Navratilova H., Opatrilova R., Kriz Z., Коса J. Enantioselective chromatography and molecular modeling of novel aryloxyaminopropan-2-ols with the alkyl carbamate function. // Chirality. - 2004. - Vol. 16. - No.3. - P. 139 - 146.

88. Nilsson S., Schweitz L., Petersson M. Three approaches to enantiomer separation of beta-adrenergic antagonists by capillary electrochromatography // Electrophoresis. - 1997. - Vol. 18. -No.6. - P. 884 - 890.

89. Oh J.W., Trung T.Q., Sin K.S., Kang J.S., Kim K.H. Determination of bevantolol enantiomers in human plasma by coupled achiral-chiral high performance-liquid chromatography. // Chirality. - 2007. - Vol. 19. - No.7. - P. 528 - 535.

90. Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Tnd. J. Med. Sci. - 2006. - No.60. - P. 427 - 437.

91. Patti A., Pedotti S., Sanfilippo C. Chiral HPLC analysis of milnacipran and its FMOC-derivative on cellulose-based stationary phases. // Chirality. - 2008. -No.20.-P. 63-68.

92. Patti A., Pedotti S., Sanfilippo C. Comparative HPLC enantioseparation of ferrocenylalcohols on two cellulose-based chiral stationary phases. // Chirality. -2007.-NO.19.-P.344-351.

93. Peluso P., Cossu S., Moretto F., Marchetti M. High performance liquid chromatographic enantioseparation of chiral bridged polycyclic compounds on chiralcel OD-H and chiralpak OT(+). // Chirality. - 2008. -No.24. - P. 17 - 18.

94. Perna G.P., De Luca G., Stamslao M. et al. Efficacy and tolerability of amlodipine in patients with stable angina pectoris. Results of multicenter study // Clin. Drug. Invest.- 1997. -No.13. - P . 149 - 155.

95. Peter A., Arki A., Forro E., Fiilop F., Armstrong D.W. Direct high- performance liquid chromatographic enantioseparation of beta-lactam stereoisomers. // Chirality. - 2005. - Vol. 17. -No.4. - P. 193 - 200.

96. Richards A.M., Nichols M.G., Espiner E.A. et al. Diurnal patterns of blood pressure heart rate and vasoactive hormones in normal man // Clin. Exp. Theory Practice. - 2007. - No.5. - P. 591 - 596.

97. Sallustio B.C., Morris R.G., Horowitz J.D. High-performance liquid chromatographic determination of sotalol in plasma. I. Application to the disposition of sotalol enantiomers in humans. // J. Chromatogr. - 1992. —No.576. -P. 321-327.

98. Schmid M.G., Schreiner К., Reisinger D., Giibitz G. Fast chiral separation by ligand-exchange HPLC using a dynamically coated monolithic column. // J.Sep. Sci. // 2006. - No.29 (10). - P. 1470 - 1475.

99. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. // Drugs. - 2008. - Vol.68. - No.9. - P. 1239 - 1272.

100. Srinivas N., Barbhaiya R.H., Midha K.K. Enantiomeric drag development: issues, considerations, and reculatory requirements // J. Pharmacol. Sci. - 2000. — No.90.-P. 1205-1215.

101. Stoschitzky K. Racemic beta-blockers - fixed combination of racemic dtugs // J. Clin. Bas. Cardiol. - 1998. - N o . 1. - P. 14 - 18.

103. Stochitzky K., Lindner W., Klein W. Stereoselective release of (S) - atenolol from adrenergic nerve endings at exercise // Lancet. - 1992. - Vol. 340. -No.8821.-P. 697-697.

104. Sui J., Zhang J., Tan T.L., Ching C.B., Chen W.N. Comparative proteomic analysis of vascular smooth muscle cells incubated with S- and R-enantiomers of atenolol using iTRAQ-coupled 2D LC-MS/MS. // Mol. Cell. Proteomics. - 2008. -No.2 .-P. 131-136.

105. Tonoi Т., Zhang W., Curran D.P., Mikami K. Fluorous "racemic" mixture synthesis: polysaccharide-based chiral columns for simultaneous demix and enantioseparation of racemic fluorous tagged compounds. // Chirality. - 2008. No.20.-P. 597-603.

106. Tran CD., Mejac I. Chiral ionic liquids for enantioseparation of pharmaceutical products by capillary electrophoresis. // J. Chromatogr A. — 2008. -Vol.1204. -No.2. - P . 204 - 209.

107. Van-Bortel L., Breed J. et al. Nebivolol in hypertension: double-blind placebo-controlled multicenter study assessing its antihypertensive efficacy and impact on quality of life // J. Cardiovasc Pharmacol. - 1993. - No.21. - P. 856 -862.

108. Vetter W., Lehnert K., Hottinger G. Enantioseparation of chiral organochlorines on permethylated beta- and gamma-cyclodextrin, as well as 1:1 mixtures of them. // J. Chromatogr Sci. - 2006. - Vol.44. -No. 10. - P. 596 - 601.

110. Waite N.M. Disposition of the (+) and (-) isomers of metoprolol following ciprofloxacin treatment// Pharmacotherapy. - 1990. - N o . 10. - P. 236 - 238.

111. Walle Т., Webb J.G., Walle U.K., Bagwell E.E. Stereoselective accumulation of the beta-receptor blocking drug atenolol by human platelets // Chirality. - 1991. - Vol. 3. -No.6. - P. 451 - 453.

112. Waldo A.L., Camm A.J., De Ruyter H. et al. Effect of D-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction // Lancet. - 1996. - No.348. - P. 7 - 12.

113. Wang X.M., Yu X.Y., Lin S.G. Pharmacokinetics of atenolol enantiomers in

114. Chinese healthy men. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. - 1999. - Vol. 20. - No.4. - P . 367-370.

115. Welch C.J., Biba M., Gouker J.R., Kath G., Augustine P., Hosek P. Solving multicomponent chiral separation challenges using a new SFC tandem column screening tool. // Chirality. - 2007. - Vol.19. - No.3. - P. 184 - 189.

116. Welch С J., Perrin S.R. Improved chiral stationary phase for b-blocker enantiseparations. // Journal of Cromatography. - 1995. - No.690. - P. 218 - 225.

117. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxal release of nitric oxide by an 1.-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - No.39. - P. 208 - 214.

118. Zhang Y., Dai J., Wang-Iverson D.B., Tymiak A.A. Simulated moving columns technique for enantioselective supercritical fluid chromatography. // Chirality. - 2007. - Vol. 19. -No.9. - P. 683 - 692.