Влияние нейролептиков на ионный состав сыворотки крови интактных и больных бронхопневмонией телят тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, Святковский, Александр Владимирович

• Святковский, Александр Владимирович
• 1984

Оглавление диссертации Святковский, Александр Владимирович

введение. обзор лигератуш

Коротко об этиологии, патогенезе, профилактике и терапии бронхопневмонии телят

Роль электролитов крови в поддержании гомеостаза

О методе прямой потенциометрии с помощью ионоселективных электродов.

Краткая фармакологическая характеристика нейролептиков, используемых в работе собственные исследования материалы и иода исследований.

Определение ионов натрия, калия, кальция и хлора с помощью ионоселективных электродов

Определение ионов в сыворотке крови

Статистический анализ результатов. 7Э

Регрессионный анализ результаты исследований

Зависимость концентрации электролитов сыворотки крови интактных телят от возраста.

Изменения в содержании электролитов сыворотки крови телят при распространенных заболеваниях молодняка диспепсии и бронхопневмонии)

Елияние некоторых стресс-факторов на ионный баланс организма телят

Елияние фармакологических препаратов на электролитный состав сыворотки крови телят

Елияние аминазина и оксазепама на организм телят, подвергнутых автотранспортировке

Влияние аминазина и оксазепама на электролитный состав крови здоровых телят.

Влияние оксазепама на больных бронхопневмонией телят

ОВОТДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. заклшение. вывода.

РЖаЩЦЩИИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСГВЕННШУ ПРОИЗВОДСТВУ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние нейролептиков на ионный состав сыворотки крови интактных и больных бронхопневмонией телят»

Коммунистическая партия Советского Союза на 26 съезде обратила особое внимание на интенсификацию сельскохозяйственного производства, на увеличение выпуска и повышение качества продукции для более полного удовлетворения постоянно растущих потребностей населения в питании, что нашло отражение в "Основных направлениях развития народного хозяйства СССР на 1981 - 1985 годы и на период до 1990 года" и в "Продовольственной программе СССР на период до 1990 года" /1,2/.

В этих документах партии особо подчеркивается необходимость активного внедрения новейших достижений науки в производство.

Для решения поставленных перед сельским хозяйством задач огромное значение приобрело развитие биологической науки, главным образом её разделов, изучающих обмен и регуляцию веществ в организме животных /16,87,133,171,180,220,241/.

Интенсивное ведение сельскохозяйственного производства приводит к более или менее выраженному возникновению факторов влияния производственных процессов на организм животных, которые получили наименование - стресс-факторы /104,225/. В животноводстве особенно страдает от них молодняк, который имеет недостаточно совершенную систему защиты организма, резистентность /116,150,158,173/. Поэтому воздействие таких факторов помимо прямого ущерба, выражающегося в потере продуктивности, может приносить дополнительный ущерб от возникновения различных функциональных растройств и предрасположенности молодняка к возникновению желудочно-кишечных и респираторных заболеваний. Среди них большой удельный вес занимает бронхопневмония телят, которая в некоторых хозяйствах охватывает до

50% поголовья молодняка /49,79,211/.

В связи с этим особую актуальность имеют работы по детальному изучению патогенеза бронхопневмонии у животных, возможностей ранней диагностики, своевременной профилактике заболеваний и лечению больных животных.

Известно,что нормальное течение функциональных процессов в живом организме возможно лишь при наличии постоянного режима внутренней среды, который определяет "свободу" организма от изменений внешней среды, и определяется как гомеостаз/2<3,35, /. Многие авторы подчеркивают, что постоянство внутренней среды это не метафизическое, а диалектическое понятие, допускающее определенные возможности и пределы колебаний/54,213/. Так как одним из наиболее важных параметров сохранения гомеостаза у животных являются показатели электролитного баланса, то изучение важнейших электролитов, а именно солей натрия, калия, кальция и хлора может быть наиболее интересным в плане изучения патологии. Любой патологический процесс, затрегиващий регуляторные механизмы гомеостаза, может приводить к изменению показателей внутренней среды; в свою очередь, многие лекарственные препараты, используемые в ходе терапии той или иной патологии, также могут воздействовать на эти же механизмы.

В связи с этим особый интерес в последнее время вызывает изучение влияния нейролептиков на скрытые стороны функций живого организма. и возможности их применения при патологических процессах различного происхождения.

Применение инструментальных физико-химических методов позволяет полнее удовлетворить растущие требования биохимической лабораторной практики с целью получения объективной и оперативной информации о химическом составе и процессах функционирования тканей, органов и других систем живых организмов.

Среди широкого спектра методов, направленных на изучение электролитного состава крови телят (пламенная фотометрия, титриметрия, ядерный магнитный резонанс и др.) нами выбрана потенциометрия.Имеется достаточное количество работ по определению электролитов крови с помощью пламенного фотометра /23,172,200/, поэтому следует сразу оговориться, что метод потенциометрического определения концентрации ионов с помощью ионоселективных электродов (ИСЭ) не противопоставляется и не заменяет другие методы анализа, так как они преследуют разные цели. Так, если большинство аналитических методов определяют общую концентрацию исследуемого элемента в пробе, то метод ИСЭ позволяет определить только ионизированную фракцию /88,162/.

С помощью ИСЭ в медицинской и ветеренарной практике можно определить концентрацию ионов таких жизненно важных элементов, как натрий, калий, кальций, магний, хлор и др. в различных средах организма (моча, кровь, слюна, желудочный сок и другие), тем не менее широкое внедрение этого метода тормозится недостаточным совершенством методических материалов, которые бы позволяли широкому 1фугу исследователей быстро и успешно освоить его.

Следует отметить отсутствие исследований электролитного состава крови телят, больных бронхопневмонией,с помощью ИСЭ, и возможности применения нейролептиков и других нейротропных средств при этом заболевании.

Учитывая вышеизложенное, в данной работе поставлены следующие задачи:

I. Провести определение концентрации ионизированной фракции ионов натрия, калия, кальция, хлора в сыворотке 1фови здоровых и больных бронхопневмонией телят с помощью ионо селективных электродов.

2. Исследовать влияние на электролитный состав сыворотки крови телят стресс-факторов и нейролептических препаратов, в частности аминазина и оксазепама.

3. Установить возможность и перспективность применения оксазепама при терапии телят, больных бронхопневмонией.

КОРОТКО ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ПРОШИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ БРОНХОПНЕВМОНИИ ТЕЛЯТ

Бронхопневмония молодняка 1фупного рогатого скота одно из самых тяжелых заболеваний, приносящих значительный ущерб животноводству на всей территории нашей страны /17,79,132,211 и др./.

Ущерб складывается из потерь, получаемых в результате падежа животных, преждевременной выбраковки телят в санбрак и потерь от недополучения продукции от больных животных в виде привесов и затрат на ветеринарное обслуживание. Подобное положение заставляет ветеринарную службу искать эффективные пути своевременной диагностики,, профилактики и терапии заболевания.

Эффективная профилактика бронхопневмонии возможна лишь при полном устранении этиологических факторов, способствующих ее возникновению. Однако, доказана и поддерживается большинством исследователей точка зрения, что это полиэтилогичное заболевание /60,73,244 и мн.др./. Множество причин, вызывающих характерный симптомокомплекс респираторного заболевания, в значительной степени осложняют возможности профилактики и лечения, кроме того они определяют необходимость комплексного подхода к ликвидации бронхопневмонии /144,235 и др./.

Многие авторы основную причину бронхопневмонии весьма справедливо усматривают в нарушениях санитарно-гигиенических условиях содержания животных. В первую очередь к ним относят неблагоприятные параметры микроклимата: резкие колебания температуры воздуха в помещениях, повышенную влажность, сквозняки, наличие высокой концентрации вредных газов (аммиак, сероводород и др.), нарушения в кормлении - недостаток витаминов и минеральных солей в кормах, несбалансированные по питательным компонентам рационы и другие алиментарно-гигиенические причины /16,48,51,96,98,105,126,180 и др./.

Другие исследователи, также не без оснований, считают основной причиной респираторных заболеваний различного рода инфекции. Так определены многие вирусные возбудители пневмоний у телят /89,

96,182,204,205/, большая роль в возникновении заболеваний органов дыхания отводится хламидиям /17,18/, микоплазмам /58/ и другим представителям патогенной и условно-патогенной, сапрофитной микрофлоры /42,103,164/. Интересно, что часто выделенные возбудители при экспериментальном заражении ими здоровых телят не проявляют своей активности и не вызывают заболевания /101/, что свидетельствует об отсутствии исключительной роли инфекционного фактора в развитии бронхопневмоний.

Оптимальная, на наш взгляд, точка зрения по этому вопросу заключается в определении ведущей роли незаразных факторов, которые подготавливают организм к возникновению заболевания, снижая резистентность животного, угнетая его иммунологические барьеры /40,149, 150/ и способствуя, тем самым, развитию сапрофитной и условно-патогенной микрофлоры в дыхательных путях /73,105,132 и др./.

Полиэтиологичность заболевания предполагает возможность различного патогенеза и множественности форм течения бронхопневмонии.

По мнению многих авторов важнейшим звеном в генезе этого заболевания является нарушение регулирующих влияний центральной нервной системы /198,207,243/. Опытами доказано, что разрушение шейных симпатических узлов может привести к развитию самостоятельной бронхопневмонии, интересно, что предварительное удаление гипофиза препятствует развитию патологического процесса в легких /83/.

Таким образом, возникновение респираторных заболеваний необходимо рассматривать с позиций учения и.П.Павлова о целостности организма и его единстве с окружающей средой /166/. Патогенез бронхопневмонии телят, в этом случае, можно представить следующим образом. В результате воздействия экзогенных этиологических факторов нарушаются регуляторные механизмы центральной и вегетативной нервной системы, и, как следствие этого, изменяется реактивность организма /150,206,217/, что приводит к снижению резистентности животного и развитию сапрофитной и патогенной микрофлоры в легких /105, 132Д54/. Токсические продукты жизнедеятельности микроорганизмов в альвеолах и бронхах, действуя как эндогенный этиологический фактор, способствуют нарушению нервно-рефлекторной и нейрогуморальной регуляции деятельности всех органов и систем организма, приводя к воспалительным и дистрофическим процессам в легких, сердце, печени и других тканях /103,105,206,217,229/.

Изменение функций различных органов и тканей, в зависимости от силы и времени влияния этиологических факторов, усугубляется нарастающей декомпенсацией деятельности легких, и, в первую очередь, за счет недостатка кислорода, возникающего вследствие выключения из работы легочной ткани. Так, показано /43,55/, что бронхопневмония способствует резкому снижению оксигенации крови, причем наиболее сильно снижено содержание кислорода в крови и тканях при хронических формгх заболевания. Дефицит кислорода в тканях организма приводит к снижению интенсивности окислительно-воетановительных реакций,что, в свою очередь, вызывает изменение активности многих ферментативных систем тканей животного /43,103,154,171,214/. Комплекс этих изменений отражается также и на киелотночцелочном равновесии и электролитном балансе крови /21,98,171,217/ однако, Я.Й.Клейнбок с соавторшами /98/ не обнаружили достоверного изменения концентрации калия в 1фови у больных телят. Исследование же хлоридов показало заметное снижение их в сыворотке 1фови, особенно в поздние стадии заболевания.

Следует заметить, что в литературе отсутствуют сведения о состоянии активной (ионизированной) фракции электролитов при бронхопневмонии молодняка сельскохозяйственных животных.

По ходу развития пневмонии у телят проявляется характерный симптомокомплеке, который проявляется с разной силой, в зависимости от качественно-количественных характеристик этиологических факторов. Он выражается такими признаками,как угнетение, нарастающая одышка, повышение температуры тела, появление кашля, хрипов и шумов крепитации в областях бронхов и легких. При перкуссии зоны легких устанавливаются очаги притупления, аускультация которых показывает ослабление и даже полное отсутствие дыхания. Заболевание сопровождается также учащением пульса и изменением силы сердечного толчка. Все эти признаки дают возможность безошибочно определять бронхопневмонию у телят. Однако, для успешного лечения и профилактики необходима более ранняя диагностика, которая позволила бы прерывать развитие патологического процесса в субклинический период. Этим целям служит электрокардиография телят /103,155/, флюорография (гдэупно-кадровая рентгенофлюорография) /14,15,137/ и различные биохимические тесты /58, 103,206/, с помощью которых можно не только поставить правильный диагноз, но и проводить контроль за эффективностью лечения.

Профилактика и терапия бронхопневмонии, как и любого другого заболевания выбирается с учетом этиологических факторов и в соответствии с патогенезом. Так как заболевание трудно ликвидировать при действующих этиологических факторах, то любая терапия начинается прежде всего с устранения причин заболевания. При этом рекомендуют проводить комплекс цротивоэпизотических мероприятий /79,144/ и нормализацию микроклимата помещений, в которых содержатся больные животные /8,11,16,103,126 и др./, улучшение кормления с учетом обменных процессов, введение в рацион недостающих витаминных и минеральных подкормок /48,72, 180,249/.

Из фармакологических црепаратов цри лечении бронхопневмонии молодаяка сельскохозяйственных животных большое внимание уделяется антимикробным препаратам: антибиотикам и сульфаниламидам /17,58,67, 68,70,77,86, 103,105,132,154,196,206,249 и др./. Из других групп антимикробных црепаратов в лечении бронхопневмоний терапевтическую ценность приобрел новарсенол /112,211,235/ и некоторые туберкуло-статические препараты, в частности, фтивазид и тубазид /14,15,137/. Однако применение антибиотиков и сульфаниламидов в ветеринарной практике столкнулось с рядом нежелательных эффектов, таких как быстрое образование резистентных штаммов микроорганизмов, угнетение здоровой микрофлоры организма, необходимой для функционирования желудочно-кишечного тракта, угнетение иммунной системы организма, а также появление аллергических реакций /73,77,85,102,105,149,206 и др./. Нежелательные побочные эффекты антибиотиков удалось снизить путем интратрахеального и аэрозольного введения препаратов /32,49, 51,68,80,99/, совместного применения антимикробных и повышающих резистентность организма лекарств, таких как гамма-глобулины и ги-перимунные сыворотки /9,96,138,164,196/, метилурацил и гидролизин /150/, тиосульфат натрия /42/. В настоящее время стало обязательным назначение витаминных црепаратов, главным образом витаминов группы А и С /11,85, 172,242/.

Кроме того, большой клинический эффект дает применение таких методов патогенетической терапии как новокаиновая блокада шейных симпатических нервов и звезчатого узла /171,233/, оксигенация и ги-дроаэроионизация, которые значительно улучшают кислородный обмен в организме животных, тем самым ускоряя их выздоровление /4,5,43,94, 106/.

Помимо патогенетической терапии по мере надобности проводится симптоматическое лечение больных бронхопневмонией. Так как нарушаются функции сердца, печени, почек и др.органов , назначаются соответственно препараты,нормализующие их деятельность (сердечные, вяжущие, отхаркивающие и др.) /55,58,106,150,232/.

Среди применяемых способов терапии бронхопневмонии у животных практически отсутствуют методы , предохраняющие центральную и вегетативную нервную систему от воздействия чрезвычайных раздражителей, каковыми являются этиологические факторы, способствующие возникновению заболевания. В разгар заболевания на нервную систему также усиливается нагрузка в связи с возрастанием гипоксии и накоплением токсических продуктов жизнедеятельности микрофлоры в легких и распада воспаленной и некротизированной ткани. Кроме того, введение большинства фармакологических црепаратов вызывает дополнительную активацию или ингибирование многих ферментных систем, что также может отражаться на регулирующей функции нервной системы. Эти вопросы патогенеза и терапии бронхопневмоний весьма слабо отражены в литературе и требуют серьезного внимания.

РОЛЬ ЭЛЕКТРОЛИТОВ КРОВИ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА

Основой функционирования любого живого организма является постоянство внутренней среды, определяемое как гомеостаз /28,95"/.

Важнейшая роль в поддержании и создании гомеостаз а принадлежит электролитам. Различают органические электролиты с большой (соли белков, нуклеиновых кислот) и малой (соли 1феатина, мочевой кислоты, аминокислот и др.) молекулярной массой, а также неорганические электролиты (соли натрия, калия,кальция,магния,хлора и др.). При этом наибольшей электролитической подвижностью обладают ионы водорода, гидроксила,натрия, калия, кальция, магния и хлора /147/. Им принадлежит важная роль в реализации практически всех физиологических функций организма /12,212/.

Минеральные вещества являются важной составной частью любых биологических систем. Они присутствуют как обязательные компоненты во многих биологически активных веществах: ферментах, витаминах, гормонах и т.д.

Неорганические вещества находятся в организме в различных состояниях и в соответствии с этим их вклад в создание электролитного бачанса, вклад в создание динамического постоянства внутренней среды организма (гомеостаза) различен. Если минеральные компоненты образуют нерастворимые соли, то они чаще всего локализируются в костной ткани и их движение в организме ограничено. Электролиты, образующие более-менее прочные связи с белками, липидами и другими компонентами тканей организма,играют очень важную роль в реакциях клеточного и тканевого метаболизма. Но наиболее важной фракцией, отвечающей за гомеостазы, являются электролиты, не образующие прочных связей и находящиеся в диссоциированном состоянии. Они обуславливают точение почти всех реакций метаболизма во всех тканях и органах животного, они обеспечивают ряд условий, необходимых для созфанения процессов жизнедеятельности организма, таких как: осмотическое давление в плазме 1фови и клетках тканей, реакцию среды (рН), ионную силу крови и других жидких сред организма, коллоидное состояние белков, состояние нервной системы и т. д.

Эти условия, в свою очередь, зависят от концентрации минеральных элементов, степени их диссоциации, их соотношения в разных средах организма.

Прежде чем осветить вопрос о взаимодействии и регуляции содержания неорганических электролитов в крови животных, необходимо дать краткую характеристику ионов, которые изучаются в данной работе.

ИОН НАТРИЯ

Во внеклеточной жидкости доминирующее значение этого иона очевидно, так как на его долю приходится более 90% всех внеклеточных катионов. В большинстве же животных клеток концентрация ионов натрия составляет порядка 10 ммоль/л, в то время как во внеклеточной жидкости его концентрация значительно более высокая и доводьно постоянно держится на уровне около 150 ммоль/л.

Столь значительный концентрационный градиент этого иона по обе стороны мембраны клеток поддерживается с помощью так называемого натриевого насоса. Процесс перекачки натрия из клетки против градиента концентраций неразрывно связан с обратным прохождением калия в клетку. Активный транспорт ионов натрия, калия и кальция тесно сопряжен с действием мембранного фермента аденозинтрифосфатазы (АТШазы) и является одним из главнейших механизмов ионной регуляции гомеостаза /212/. По мнению многих авторов, калий-натрий - зависимая АТФаза является непосредственным переносчиком ионов /27/. Причем при переносе ионов по разные стороны мембраны затрачивается определенное количество энергии, которая образуется при расщеплении аденозин-трифосфорной кислоты (АТФ).

Колебания концентрации натрия обычно соответствуют колебаниям хлора и они прежде всего, зависят от содержания натрия в пище, где в. п он цредставлен в основном нвиде хлорида натрия. В организме хлористый натрий создает определенное осмотическое давление, тем самым удерживая в организме воду. Водный обмен регулируется поступлением натрия с пищей и выведением его, главным образом с мочей. Выделение натрия регулируется гормонами коры надпочечников, задней долей гипофиза., нервной системой и зависит от реакции врови, количества вводимого в организм калия и функционального состояния почек. Избыточное количество вводимого натрия может угнетающе влиять на обменные процессы. Так, изотонический (0,9%) раствор хлорида натрия введенный внутривенно в больших дозах снижает интенсивность тканевого дыхания /133/.

У здоровых телят молочного возраста до I месяца ежесуточно выделяется около 1,5 г натрия с мочей и 0,1 г с калом, а у телят 2-3 месячного возраста весом 67-93 кг выделяется около 7 г натрия и II г хлора с мочей в сутки при концентрации 3 и 5 г/л соответственно. В условиях хозяйств обычно рекомендуют включать в рацион 3,5 г поваренной соли на I кг концентратной смеси или обеспечивать свободный доступ к каменной соли на пастбище.

Из заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных диарея наиболее заметно влияет на баланс натрия у телят молочного возраста. Потеря с калом может увеличиться от 0,1 до I г в сутки, а в острых случаях до 4 г в сутки. При сильной диарее происходит снижение уровня натрия в сыворотке крови по сравнению с нормой от 140 до 126 ммоль/л /182/.

Кроме того, на уровень концентрации натрия в организме могут влиять многие лекарственные препараты, в частности, диуретические средства способствуют вымыванию этого элемента из организма, а ми-нералокортикоиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ) могут перегружать организм натрием и хлором. Такие влияния лекарств на организм, в конечном итоге, при неправильном употреблении, могут вызвать серьезное нарушение водно-электролитного баланса /130,272/. Помимо изменения осмотического состояния колебания концентрации натрия вызывают растройства нервномышечной деполяризации /227/, что, несоми нено, отражается на функциях всех тканей и органов. Таким образом, наблюдается прямая взаимосвязь концентрации этого иона со всеми физиологическими функциями и состоянием обмена других элементов организма /87/.

ИОН КАЛИЯ

Второй после натрия по значению ион, присутствующий во всех живых организмах, локализуется в большей степени внутри клеток. Так, данные, полученные на собаках,показывают, что средняя концентрация калия в клеточном содержимом составляет 115 ммоль/л клеточной воды, а концентрация этого иона в норме в плазме крови находится в пределе от 3,8 до 5,4 ммоль/л /212/, аналогичные показатели отмечены и у сельскозеехозяйственных животных /38/. Такой баланс этого электролита в крови и клетках организма осуществляется с помощью калий-натриевого насоса. АТФаза, контролирующая распределение ионов между внутренней средой клеток и плазмой крови, работает по механизму обратной связи: высокая концентрация калия в клетке угнетает синтез АТФ и происходит диффузия элемента наружу по градиенту и обратно /227/.

Поддержание концентрации калия в норме в сыворотке имеет важное практическое значение. Характерные электрокардиографические показатели коррелируют с уровнем калия в сыворотке 1фови, и симптомы ги-перкалиемии связаны в основном с работой сердца /113,114/.

Электрокардиографические изменения у человека часто обнаруживаются при концентрации калия в сыворотке крови выше б ммоль/л. При прогрессивном увеличении содержания калия нарушения становятся все более тяжелыми, и при уровне выше 10 ммоль/л сердце может остановиться в диастоле. Эти изменения обусловлены изменениями в соотношении внутриклеточной концентрации калия при увеличении последней. Нельзя с уверенностью утверждать, что клиническая картина гипокалиеши обусловлена только низкой внеклеточной концентрацией калия, так как при этом обычно наблюдается также дефицит ионов калия в клетках. Это состояние характеризуется крайней мышечной слабостью,, отсутствием аппетита, дегенеративными изменениями в миокарде и периферическими параличами/2 /£/.

При недостаточности калия у человека отмечаются нарушения функции почек /47,185/ и гистологические изменения в них /212/, уменьшается концентрирующая способность, при этом ионы калия сохраняются, но моча ввделяется с большим количеством NH^+, кислая, иногда натрий избыточно всасывается обратно, что цриводит к его накоплению в тканях и возникновению отеков.

При нейтральной реакции крови (рН = 7,35 + 0,2) калий находится почти весь в свободном состоянии, а при сдвиге рН в кислую или щелочнуго сторону он связывается с белками /133/.

Потребность в калии, который в основном содержится в мягких тканях, у телят изучена недостаточно, но, по мнению некоторых авторов /182/ его дефицит возникает только у телят молочников, страдающе диареей. У здоровых телят цри молочном кормлении ежесуточно выделяется с мочей 4 г калия, а телят живой массой 67-93 кг -около 17 г калия, концентрация которого составляет около 8 г/л. Предполагается, что для теленка массой 50 кг, получающего рацион из заменителя молока, норма калия составляет 2,6 г в сутки.

Избыточное количество калия в рационе токсично. Жидкий рацион, содержащий 30 г калия на I кг сухого вещества, вызывает значительную мышечную слабость, циркуляторные нарушения и отек конечностей, как правкло, с последующей гибелью животного. Внутривенные инъекции хлорида калия могут вызывать у телят постепенную остановку сердца после чрезмерного увеличения уровня калия в 1фови /182/.

Телята при сильном заболевании диареей обычно имеют отрицательный баланс калия, у таких телят выделяется с калом около 2 г этого иона в сутки, а в острых случаях - до 6 г. Истощение запасов калия в тканях телят связано с высоким уровнем его в сыворотке крови, и это вместе с истощением заласа калия в клетках сердечной мышцы может быть причиной гибели телят от кишечных инфекций /182/.

Повышение уровня этого элемента в сыворотке 1фови телят также может быть связано с начальной стадией дефицита витамина А, а понижение уровня - с некрозом коры головного мозга /182/.

Уменьшению концентрации калия в сыворотке, помимо экскреции его почками, может способствовать ряд факторов, таких как ограничение потребления, разбавление внеклеточной жидкости (жидкостью^не содержащей ионы калия, например: внутривенное введение лекарственных преператов), потеря калий-содержащих жидкостей и увеличение потребления: глюкозы.

Потеря содержащих калий жидкостей выступает на первый план при рвоте или дренаже желудка,т.к. желудочный сок может содержать до 20 ммоль/л ионов калия, а пищеварительные соки кишечника обычно содержат калий в концентрации 8-10 ммоль/л. В жидкости, теряемой при диарее, концентрация элемента может быть значительно выше /212/.

Многими исследователями отмечена определенная зависимость со-держшия калия в организме от уровня других элементов /36,87,295, 304/. Одним из важнейших параметров такой зависимости является калий-натриевое отношение, которое отражает состояние водного обмена /191,220/ и взаимосвязь с содержанием кальция, магния и других ионов /47/.

Регуляция калиевого баланса в организме животных осуществляется через посредство центральной нервной системы с помощью гормонов /271/'. Альдоетерон стимулирует вьщеление калия из организма, цри-чем этот процесс происходит при непосредственном участии дофаминэр-гических систем головного мозга /254/. Аналогичным образом влияет на содержание этого элемента в организме адренокортикотропный гормон /275/.

ИОН КАЛЬЦИЯ

Из общего количества этого элемента, содержащегося в организме человека и большинства животных, примерно 9Qf0 находится в составе скелета, остальная его часть выполняет различные другие важные функции, связанные с костной тканью, цротеканием реакций метаболизма во всех органах и тканях. Во внутриклеточной жидкости концентрация кальция равна приблизительно 20 мг/100 г ткани (5 ммоль/л), а в 1фови его уровень колеблется от 9 до II мг/100 мл (2,25-2,75 ммоль/л) /212/. Большинство авторов указывают на постоянный уровень общего кальция в крови у телят /38,212/ от 10,4 до 12,2 мг% (от 2,6 до 3,05 ммоль/л). Однако необходимо учитывать, что кальций в 1фови может существовать в нескольких состояниях: кальций связанный с белком 1,2-1,6 мг% (0,3-0,4 ммоль/л); диффундируемый кальций 10,3-11,3 мг% (2,58-2,85 ммоль/л) у телят 5-7 дневного возраста, а у шестимесячных 7,2-9,3 мг% (1,8-2,33 ммоль/л); 1фоме того существует, так называемая, ионизированная фракция этого элемента, составляющая у крупного рогатого скота около 4,9 мг%(1,23 ммоль/л) /38/. Видимо, эта часть кальция принимает участие в наиболее важных реакциях, связанных с трансмембранным переносом и активацией различных ферментативных систем, обеспечением возбудимости нервной и мышечной ткани, повышением защитных сил организма /III/.

Обмен ионов кальция между вне- и внутриклеточной жадностью через специфические участки мембран клеток и внутриклеточных орга-нелл регулируются двумя гормонами - паратгормоном и кальцитонином, а также 1,25-диоксихолекальциферолом, продуктом метаболизма витамина Д /212/.

Осуществление перекачки ионов кальция против градиента кон

2-4центрации осуществляется с помощью Са - зависимой АТШазы, главной составляющей кальциевого насоса. Кальциевые насосы имеются в большинстве клеточных мембран. Поступление ионов в клетку запускает многочисленные внутриклеточные процессы метаболизма /147/. Например, сигналом для со1фащения мышц служит 1фатковременное нарастание концентрации свободного кальция во внеклеточной среде мышечной ткани /212/. Кроме того, ионы кальция могут уменьшать проницаемость клеточных мембран для других ионов и молекул /227/.

Долгое время оставалось непонятным, каким образом один и тот же ион кальция влияет на разные процессы в самых разнообразных клетках. Оказалось, что во всех клетках,имеющих ядро, присутствует особый белок - кальмодулин, связывающийся с ионами кальция, когда их внутриклеточная концентрация повышается до определенного уровня. Когда этот белок не связан с кальцием, он существует в клетке как бы сам по себе, однако после связывания форма молекулы кальмодулина меняется, в результате чего образовывается комплекс, цриобретающий способность взаимодействовать с различными ферментами. При этом последние активируются, вызывая разнообразные биохимические измег нения, являющиеся конечным ответом на "кальциевый стимул". Кроме того,предполагается, что кальмодулин сам может играть роль регулятора концентрации ионов кальция. Таким образом кальмодулин не только включает, но и выключает процесс мышечного сокращения /27/.

Основная часть кальция поступает в организм в виде фосфата, поскольку именно в такой форме он содержится в пищевых продуктах. При рассмотрении потребностей организма в этом элементе главной проблемой является ограниченное его всасывание в кишечнике, обусловленное в основном нерастворимостью большинства солей кальция. Более того, плохая растворимость солей может приводить к обызвествлению стенок кровеносных сосудов, к образованию камней в желчном пузыре, почечной лоханке или канальцах. При кислом рН преобладающем б желудке, фосфаты кальция легко растворяются,при щелочном рН двенадцатиперстной кишки кальций находится в основном в виде СаНР04 ц СаШ^РО^)^ Лшь 0 последнее время появились сведения, указывающие на решающую роль в процессах всасывания кальция фермента щелочной фосфатазы, активность которой является важным показателем при многих патологических процессах организма /240/. Всасывание кальция в двенадцатиперстной кишке является весьма активным процессом,чувствительным к содержанию витамина D, тогда как в низшем отделе тонкого кишечника происходит обычный транспорт этого элемента путем диффузии,причем, всасывание кальция увеличивается при рационе с дефицитом магния, а всасывание магния усиливается цри дефиците в рационе кальция /59,182/. Соотношение ионов магния и кальция в организме оказывает существенное влияние на передачу нервного импульса, при этом оба элемента находятся в определенном антагонизме. Этот эффект часто используется в медицинской и ветеринарной практике. Например, чтобы снять возбуждение, вызванное передозировкой кальциевых солей, вводят соли магния, а эффект ионов магния легко снимается дополнительным введением ионов кальция /65/.

Обмен кальция тесно связан со многими другими элементами /87, 176/, особенно с фосфором. Меяду концентрациями этих веществ в !фо-ви обычно наблюдается обратная зависимость: когда концентрация фосфора снижена, повышена концентрация кальция и обратно. Однако при многих патологиях может наблюдаться синхронное снижение или повышение уровней этих элементов в крови.

Предполагается, что для максимального использования солей кальция и фосфора из корма их соотношение в рационах должно составлять примерно 1,5 кальция на I фосфора /59/. В действительности телята одинаково хорошо растут на рационах с соотношением кальция и фосфора от 6:1 до 1,2:1 цри обеспечении соответствующего количества витамина D /182/. Рекомендуемый тем же автором уровень потребления кальция для хорошей минерализации скелета жвачных телят живой массой 70-100 кг составляет 8 г элемента на I кг сухого вещества корма /182/.

13 норме Се?+ выводится из организма в основном через кишечный тракт. Даже при бескальциевой диете продолжается выведение этого элемента с калом, т.к. кальций входит в состав различных пицевари-тельнях се1фетов, главным образом желчи, причем количество ваделя-емого кальция зависит от его концентрации в крови.

Почки в норме экскретируют кальция мало, однако хроническая гиперкальцемия может сопровождаться повышением уровня этого иона в моче, что приводит к образованию почечных камней.

Кости выполняют роль резервуара кальция при функционировании механизма гомеостаза. В условиях, которые в отсутствии компенсации могут сопровождаться гипокальцемией, кальций поступает из костной ткани,, И наоборот, откладывание избытка элемента в скелете может пре« дотвратить гиперкальцемию.

В случаях недостатка кальция или витамина 0, способствующего р, всасыванию Са , цроисходят тяжелые нарушения обмена веществ, такие как рахит, остеомаляция, послеродовой парез и т.д. Нарушения баланса кальция приводят к потери продуктивности, а нередко и к гибели животных /59,212/.

ИОН ХЛОРА

Судьба этого аниона неразрывно связана с натрием и другими катионами. В сыворотке крови его обычно содержится несколько меньше, чем натрия, примерно 100-110 ммоль/л, в то время как внутри клеток его находится больше, чем натрия, в среднем около 65 ммоль/л /212/.

Электронейтральность, как в 1фови, так и в других средах организма, р обеспечивается с помощью других важных анионов: НСОд" и НРО^ , кроме того,функцию анионов несут большинство белков организма.

Потребности организма в хлоре аналогичны потребности в натрии и полностью удовлетворяются поступлением хлористого натрия с кормом и кормовыми добавками /182/.

Кроме важной роли в поддержании соответствующего осмотического давления хлор несет еще ряд самостоятельных функций. Так, в области желудочно-кишечного тракта совершается малый внутренний круговорот этого иона, в результате которого образуется соляная кислота, определяющая активную кислотность желудочного сока,крайне необходимого для пищеварения /133/.

Ионы хлора в отдельных случаях обладают специфической проницаемостью через клеточные мембраны, активируемые гамма-аминомасля-ной кислотой, благодаря чему в еинаптических системах осуществляются процессы торможения потенциалов возбуящения /316/. Существуют данные о связи этого цроцесса с бензодиазепиновыми рецепторами /274,316/.

Кроме того, ионы хлора участвуют в транспорте COg в виде HCOg через мембраны эритроцитов, в активации фермента амилазы и в других реакциях метаболизма /212/.

Выведение хлора осуществляется в основном с мочей в виде натриевой соли и подчиняется гормональному регулированию со стороны центральной нервной системы /37,275/.

Нарушения содержания хлора изучены пока еще слабо. Факт гипо-хлоремии сам по себе ничего не говорит, т.к. отдельные ткани и органы могут увеличивать связывание хлора, например, легкие и почки (в частности при пневмонии). Некоторая гипохлоремия может наблюдаться в начальный период пищеварения в связи с усиленным отделением соляной кислоты/133/, а также возможна при гормональной недостаточности надпочечников /36/.

При малом поступлении хлористого натрия организм снижает уровень хлора лишь до нижнего порога. А длительное кормление соленой пищей влечет длительную гиперхлоремию /133/.

Различные патологические явления,связанные с неправильным поступлением хлора в организм, зависят от катиона хлор содержащей соли.

РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА

Для нормальной жизнедеятельности организма необходимо поддержание надлежащей концентрации растворенных веществ в жидкостях тела. Весь организм в общем ввде можно описать как водный раствор, заключенный в оболочку - поверхность тела. Объем организма и концентрация веществ в разных средах его должны сохраняться в довольно згаких пределах.

Концентрации отдельных веществ, растворенных в жццкостях тела зшвотного, обычно значительно отличаются в разных средах, тканях животного и отличаются от их концентрации во внешней среде. Эти различия, как правило, тщательно регулируются, что носит название ионной регуляции или осморегуляции /241/. Длительное повышение или понижение осмотического давления приводит к необратимым и летальным изменениям в центральной нервной системе.

Интересно, что не существует механизма прямой регуляции осмотического давления содержимого клеток, это давление в любой момент находится в осмотическом равновесии с давлением во внеклеточной жидкости. В последней осмотическое давление регулируется одним из наиболее сложных гомеостатических механизмов животного, который действует при участии ряда систем обратной связи /212,220/.

Одним из важнейших органов, регулирующих водно-солевой обмен в организме, является почка. Почка взрослого человека может ввделять мочу с колебаниями концентрации хлорида натрия от 0 до 340 ммоль/л. Концентрация соли в моче в любой данный момент определяется влиянием на почку двух гормонов. Антидиуретическое действие вазопрес-сина, секретируемого нейрогипофизом, увеличивает обратное всасывание воды; гормон альдестерон, образующийся в коре надпочечников, наряду со многими факторами (в том числе нарушения 1фовообращения и гемодинамики) стимулируют обратное всасывание ионов калия . /47, 220/'.

На уровень этих двух гормонов в кровяном русле влияет, в свою очередь, осмотическое давление во внеклеточной жидкости, в основном определяемое концентрацией ионов натрия и хлора. Кроме того, потребление воды регулируется механизмом жажды, который срабатывает при малейшем увеличении осмотического давления внеклеточной жидкости. Образование вазопрессина и ощущение жажды инициируются ос-морецепторами гипоталамуса /212/.

Объем внеклеточной жадкости зависит от общего количества натрия в организме. Почка, быстро реагируя на незначительные изменения концентрации многих электролитов или рН, слабо чувствует изменения объема внеклеточной жидкости. Так, усиление диуреза, наступающее после введения изотонического раствора хлорида натрия, может сохраняться в течение нескольких дней, чего не наблюдается после введения воды. Если же из рациона удалить натрий, он быстро исчезает из мочи и удерживается в организме с таким количеством воды, которого достаточно для поддержания изотонического состояния, а следовательно, соответствующего объема внеклеточной жидкости. К сожалению, факторы, участвующие в регуляции общего объема внеклеточной

- 28 жидкоети почками, еще не полностью выяснены/ 220/.

Предполагается, что при увеличении объема внеклеточной жидкости в плазме появляется полипептид, не являющийся вазопрессином; названный натрий-уретическим гормоном. По-видимому, этот третий фактор оказывает влияние на скорость обратного всасывания натрия в почечных канальца::.

При большинстве внутренних незаразных и инфекционных заболеваниях не происходит значительных изменений баланса жидкостей организма благодаря функционированию механизмов компенсации,что является свидетельством эффективности гомеостатических механизмов и работы почек.

Тб1ким образом, из анализа имеющейся литературы можно сделать вывод, что постоянство внутренней среды имеет большое значение для правильного функционирования здорового организма. Каждый параметр колеблется в очень небольших пределах, еще в более узких границах нормы находятся их соотношения.

В настоящее время хорошо известны те изменения баланса электролитов, которые происходят при многих патологиях. Однако очень мало известно о содержании важнейших электролитов при состояниях, предшествующих большинству заболеваний, в том числе бронхопневмонии.

Кроме того, в литературе уделяется мало места расшифровке действия и качественно-количественной характеристике влияния фармакологических препаратов на электролитный состав крови в связи с определенной и неопределенной патологией. Отсутствуют сведения о влиянии нейролептиков на ионный состав крови телят.

В литературе уделяется также мало внимания выяснению характеристик изменений в содержании важнейших электролитов в организме, как во время возникновения адаптационного синдрома, так и во время возникновения патологии, в частности бронхопневмонии. В тоже время, эти данные могли бы иметь решающее значение для ранней диагностики бронхопневмонии и контроля за течением патологического процесса.

Существующее положение частично можно объяснить методическими сложностями определения электролитного состава биологических жидкостей, особенно его ионизированной фракции. Такие методы, как нейтронно-акти-вационный анализ, метод ядерного-магнитного резонанса, пламенная фотометрия и другие не могут найти широкого применения в повседневной ветеринарной практике из-за громоздкости, необходимости в дорогостоящем оборудовании и т.д. В связи с этим потенциометрический метод определения концентрации ионов с помощью ионоселективных электродов представляет несомненный интерес, однако, в отечественной литературе очень мало Д£1нных по определению электролитов с помощью ионоселективных электродов, и совершенно отсутствуют методические разработки этого метода для научной и производственной практики животноводства и ветеринарии.

Следовательно, решение вышеперечисленных вопросов актуально не только с теоретических, но и, в первую очередь,с практических позиций.

0 МЕТОДЕ ПРЯМОЙ ПОТЕНЦИОМЕТРИИ С ПОМОЩЬЮ ИОНОСЕЛЕКТИВНЫХ ЭЛЕКТРОДОВ

Существует много различных методов определния ионов в биологических сре;дах. Качественно-количественное определение минимальных концентраций натрия, калия, кальция и многих других ионов возможно определять с помощью весовых и объемных химических методов. Классические методы определения электролитов основаны на титровании исследуемой пробы, подготовленной соответствующим образом, с каким-либо реактивом, образущим 01фашенный комплекс с искомым ионом. Таковы метод Мора для определения хлорвдов, метод Вичева и Каракашова для определения кальция и многие другие /38/.

В последние десятилетия в практику лабораторных исследований все шире внедряются физико-химические методы, которые значительно повышают точность определений, снижающие время исследований, дающие возможность автоматизации процесса и автоматической регистрации результатов опытов.

Значительную точность определения ионного состава исследуемых образцов дает метод ядерного магнитного резонанса /136/, нейтронно-акти-вационный анализ, фотоколориметрические методы, пламенная фотометрия, потенциометрия и другие. Для исследований электролитного состава биологических сред наибольшее значение приобрел, из всех вышеперечисленных - метод пламенной фотометрии, основанный на сжигании подготовленной пробы, в результате чего возникает какое-либо окрашивание пламени,цвет и интенсивность которого зависит от содержания в пробе различных элементов.

С помощью титрометрических методов и пламенной фотометрии удается определить только общее содержание элемента в пробе. При исследовании ионной фракции определяемого компонента вышеуказанными методами необходимо вносить поправки или производить дополнительные манипуляции, с целью очистки пробы от связанной части элемента. В этом отношении значительно выигрывает потенциометрический метод определения ионов с помощью ионоселективных электродов.

ХАРАБЛЕРИСГИКА МЕТОДА ИОНОСЕЛЕКТИВНЫХ ЭЛЕКТРОДОВ (ИСЭ)

Метод анализа содержания ионных компонентов с помощью ИСЭ в жидких средах основан на измерении разности электрических потенциалов между двумя специальными электродами, помещенными в анализируемый раствор (см.рис.1).

Известно много разных типов электродов, все они характеризуются тем, что на границе раздела фаз электрод-электролит возникает скачек потенциала, равновесное значение которого при постоянной температуре зависит от природы и активности отдельных ионных компонентов в растворе.

Использование свойств некоторых ионообменных мембран,стекол обусловило появление большого числа мембранных ИСЭ, чувствительных к ионам Н,К, А/а , С* , JII, , Си, РГ, С J В» ,J и многим другим. Кроме того, с помощью этих ИСЭ можно определять концентраций некоторых сложных органических соединений и даже активность отдельных ферментов. Такие измерения осуществляются с помощью электродов с газовым зазором или посредством электродов с иммобилизированными ферментами/24/

Как известно, величина потенциала на границе раздела мембрана-электролит отвечает уравнению Нернста (I) для данной активности иона л С , однако непосредственное определение его абсолютной величины осуществить невозможно. Поэтому определяют относительное значение мемб

Bfzzov ~

Of

Рис. I. Схема электродной цепи для измерения концентрации ионов в пробах.

1. Измерительный прибор.

2. йоноселективный электрод.

3. Электрод сравнения.

4. Исследуемая проба. ранного потенциала, для чего составляется электрохимическая цепь, состоящая из собственно ИСЭ и электрода сравнения (рис.1).

Если активность ионов внутреннего раствора сравнения поддерживается постоянной и если потенциалы электродов сравнения, фазовые потенциалы и диффузионный потенциал рассматривать как величины постоянные, то электродвижущая сила (ЭДС) такого элемента при постоянной температуре является функцией активности ионов (в исследуемом растворе и определяется следующим уравнением: дартного потенциала ИСЭ, потенциала внешнего электрода сравнения и диффузионного потенциала (мВ); R - универсальная газовая постоянная; Т - термодинамическая температура раствора в градусах Кельвина; F - число Фарадея; Z - целое число со знаком и величиной, соответствующими заряду иона X ; cty- активность иона X .

Понятие активности и коэффициента активности были введены Льюисом для характеристики поведения реальных жидких систем. Это позволило ; применить к реальным растворам законы идеальных систем и с достаточной термодинамической строгостью исследовать их свойства /82/.

В дальнейшем была определена связь активности иона ( о»х ) с его молярной концентрацией в растворе, причем с увеличением концентрации коэффициент активности уменьшается и различие между активностью иона и его молярной концентрацией ( С* ) становится более заметным. Кроме того было установлено, что коэффициент активности отдельного иона в растворе функционально зависит от ионной силы раствора, при увеличении которой активность ионов также снижается.

И» уравнения I следует, что формально причиной изменения потенциалов на границах раздела мембрана-раствор является изменение активности определяемого иона в исследуемом растворе. Однако на величину потенциала ИСЭ, селективного по отношению к определенному аниону или катиону, могут влиять и посторонние ионы, присутствующие в растворе /177/. В этом случае уравнение I можно записать следующим образом:

Е-Еbfa^-f'*) где кij. - потенциометрический коэффициент селективности, который характеризует ионную чувствительность ИСЭ в растворе, содержащем определяемый ион с и посторонний ион J .

Теоретически коэффициент селективности определяется подвижностью ионов с. и J в мембране и равновесной константой ионного обмена

J, (раствор) + L (мембрана)*?^(мембрана) + б (раствор), а значение коэффициента показывает, какое минимальное содержание определяемого ионного компонента может быть измерено в присутствии определенного содержания другого ионного компонента, оказывающего мешающее действие. На рис.2 показано, как при определенном значении коэффициента селективности k N& н* изменяется потенциал Ма- селективного электрода в присутствии водородных ионов. Анализ этого рисунка показывает, что при колебаниях рН 2 (9+2) концентрация ионов водорода не влияет на потенциал натриевого электрода при концентрации На. выше 10 моль/л.

Таким образом возможные колебания рН при исследовании сыворотки к$ови (рН=7,35+0,25) не могут отражаться на получаемых результатах.

В настоящее время в арсенале лабораторий имеются различные типы ИСЭ. Наиболее распространенные и используемые в нашей работе являются мембранные электроды (стеклянные и с полихлорвиниловой матрицей).

Стеклянный ИСЭ схематически представлен на рис.3. Характерной особенностью таких ИСЭ является высокое внутреннее сопротивление, обусловленное составом стекла, которое определяет селективные свойства электрода. Изменяя состав, можно получить электроды,чувствительные к различным одновалентным катионам ( А/а4, К*, Л/Н$+, и т.д.)

123/. Одним из самых распространенных электродов этого типа, известным как: рН электрод, широко пользуются в биологических исследованиях.

Второй тип электродов применяемых в нашей работе,схематически представлен на рис.4. В нем мембрана представляет собой пленку, состоящую из следующих компонентов: полимер - пластификатор - ионообмен-ник. В процессе изготовления мембраны ионообменник растворяется в органическом растворителе, который при формировании пленки испаряется. Таким образом электродноактивное вещество фиксируется в инертной матрице /148/. Серийное производство электродов с пленочными мембранами осуществляется во многих странах /88/. Отечественной промышленностью также освоено производство этих ИСЭ /162/. Кроме того, исследователи часто сами создают в своих лабораториях такого рода ИСЭ с заданными свойствами /317/.

СВОЙСТВА ИОНОСЕЛЕКТИВНЫХ ЭЛЕКТРОДОВ

Поскольку основным назначением ИСЭ, применяемых в количественном анализе,, является определение содержания ионных компонентов в различных по составу и природе растворах, то критерием оценки их эффективности служит степень селективности.

Электродов, которые реагировали бы исключительно на изменение содержания ионных компонентов только одного вида в присутствии других ионов, не существует. Поэтому влияние посторонних ионов, присутствующих t \

-80 ио

160

Е пЬ

Н 7.0 pU 9.0

М и.о ч -tfC/ti

Рис. 2. Градуировка N&- селективного электрода при различных значениях рН.

Рис. 3. ИСЭ на основе стеклянной

1. Кабель.

2. Колпачок.

3. Внутренний элктрод сравнения.

4. Корпус.

5. Раствор сравнения.

6. Шарообразная стеклянная мембрана. Ь

УУ

V?

Kwmwj

Рис.4 . ИСЭ с пленочной

1. Кабель.

2. Колпачок.

3. Резиновое кольцо.

4. Корпус.

5. Внутренний электрод сравнения,

6. Наполняющий раствор.

7. 6 в растворе, на потенциал ИСЭ оценивается коэффициентом селективности Kij . Обычно коэффициент селективности имеет значения в интервале 10" -10""^. Если величина К у =0,01 , это значит, что для ИСЭ, реагирующего на два одновалентных катиона (аниона) с к j, $ ион J. оказывает на величину электродного потенциала влияние, в 100 раз меньшее, чем ион I (при условии di= a J. ). Зная коэффициент селективности Kij, и пользуясь уравнением 2, можно оценить погрешность определения содержания ионного компонента с> , возникающую из-за присутствия в . растворе ионного компонента J, , оказывающего мешающее действие.

Коэффициент селективности К'ij можно определить различными методами. Наиболее простым является метод /163/, основанный на двух измерениях ЭДС электродной системы при различных сочетаниях активностей определяемого и мешающего ионов. Как правило, полученные при экспериментальном определении коэффициенты селективности ИСЭ имеют приближенное значение /84,163/, однако даже такая оценка их значений позволяет правильно оценить величину допустимого содержания ионного компонента в анализируемом растворе, который оказывает мешающее действие на результат определения. В случае присутствия в анализируемом растворе значительных количеств мешающих ионов часто применяют определенные аналитические приемы избирательного осаждения или маскирования. При этом мешающие ионы либо осаящают в виде труднорастворимых соединений, либо исключают их мешающее действие путем образования недиссоциируклцих комплексов, вводя и в том и в другом случаях соответствующие реагенты в анализируемый раствор. фуг им свойством ИСЭ, оказывающим существенное влияние на результат единичного определения, является характер зависимости ЭДС электродной системы от активности определяемого иона. В случае "идеального" электрода десяти1фатному изменению активности одновалентного иона соответствует изменение электродного потенциала в 59,58 мВ, а для двухвалентного иона соответствующее изменение составляв! 29,56! мВ (прфемпературе раствора 25°С). Практически крутизна(угол наклона градуировочной характеристики электродной системы) составляет не менее 90% теоретического значения. При этом принципиальной причиной надежности результатов определения содержания ионных компонентов в растворе является то обстоятельство, что потенциал ИСЭ -это логарифмическая функция активности иона /97/.

Связь между абсолютной погрешностью измерения ЭДС и погрешностью в определении содержания ионного компонента в растворе может быть найдено из уравнения Нернста. Так, погрешность в измерении ЭДС X мВ соответствует относительной ошибке в определении содержания одновалентного иона 3,9%, а цри определении содержания двухвалентного иона 7,8% /84/.

ЭДС электродной системы зависит не только от активности ионов, но и от температуры раствора. Зависимость результатов измерений от температуры в общем случае не ограничивается ее влиянием на 1футиз-ну градуировочной характеристики. Температура также влияет на потенциал внешнего электрода сравнения, потенциалы селективной мембраны и внутреннего электрода сравнения ИСЭ, на диффузионный потенциал и на активность определяемого ионного компонента. Температурная компенсация является приближенной и только в узком интервале температур возможна удовлетворительная корректировка результатов определения /84/. Так, в случае "идеального" электрода при определении содержания ионного компонента в 10"% изменение температуры раствора на 1°С может привести к ошибке примерно на 2% для одновалентньо: и на - 4% - для двухвалентных ионов.

К дополнительным погрешностям также может привести изменение внутреннего сопротивления электрода вследствие изменения температуры раствора. Особенно больших значений эта погрешность достигает при использовании электродов на основе мембран из стекла, которые отличаются большим внутренним сопротивлением (особенно рН-электроды газочувствительных ИСЭ). Изменение величины падения напряжения в электрохимической цепи в этом случае проявляется как погрешность определения содержания ионного компонента /88/. Поэтому во всех случаях, когда необходимо обеспечить высокую правильность и воспроизводимость результатов определения содержания ионов с помощью ИСЭ, рекомендуется стандартизация температуры всех растворов, применяемых в ходе ана-литиче ского определения.

Учитывая вышеизложенные особенности потенциометрии с помощью ИСЭ, можно отметить перспективность этого метода благодаря его цреимущест-вам, таким как:

- возможность оцределения активности (термодинамической концентрации) отдельного иона в многокомпонентных растворах (кровь);

- достаточно высокая надежность определений;

- экспрессность определений;

- возможность выполнения микроанализа в пробах объемом в десятые доли миллилитра;

- возможность исследования кинетики реакций;

- возможность выполнения определений не только в стационарных (лаборатории, станции контроля и т.д.), но и в полевых условиях;

- универсальность, в сочетании с другими методами анализа обеспечивает существенное увеличение эффективности определений;

- возможность выполнения определений в мутных и окрашенных растворах и даже в вязких пастах;

- возможность измерения on situ, при контроле самых различных объектов и процессов;

- технические средства для потенциометрических определений просты в изготовлении и эксплуатации;

- незначительные материальные затраты на измерительную аппаратуру и химические реактивы для выполнения определений с помощью ИСЭ;

- "прямая" связь информативного параметра (ЭДС электродной системы) с активностью определяемого иона, что позволяет довольно просто автоматизировать аналитические определения с помощью средств, аналогична для любого другого метода, основанного на обработке электрических сигналов /97/.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИСЭ ДЛЯ МВДШЮ-БИСШОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Естественно, что при внедрении метода ИСЭ в медико-биологическую практику были осуществлены исследования по возможности сравнения данных,, полученных этим методом и пламенной фотометрией. При этом многими авторами было отмечено удовлетворительное совпадение результатов обоих методов при определении натрия, калия и некоторых других одновалентных ионов /322/. Имеющиеся расхождения были отнесены за счет того, что метод ИСЭ способен определять только ионизированную часть ионного компонента. Другие авторы считают, что эта разница обусловлена погрешностями подготовки пробы для исследования с помощью пламенной фотометрии /310/, различием распределения ионов в водной фазе белоксодержащих проб /129,310/.

Более значительны расхождения результатов, получаемых при определении разными методами двухвалентных ионов кальция, магния и других. По отношению к этим ионам оба метода преследуют разные цели и приравнивание их результатов не правомерно, т.к. общее количество двухвалентного иона в биологических жидкостях может быть на 40-60% связано белками и другими органическими молекулами /128/. Тем не менее, некоторые авторы считают, что ионизированная фракция большинства ионов является наиболее биологически активной /111,314/, поэтому изучение ее изменений позволяет глубже понимать протекающие в организме! процессы и производить диагностическую оценку электролитного гомеостаза организма /145/.

Особенности метода ИСЭ позволили в медицине проводить повседневную работу по определению электролитов у человека /307/, а развитие полупроводниковой техники позволило создать весьма совершенные автоматические установки по определению важнейших электролитов в крови, моче и др. жвдкостях организма /286,322/. Кроме того, удается определять даже недиссоциирующие вещества, например, глюкозу с помощью ИСЭ с глюкозооксидазой /253,270/.

Многими работами была показана возможность прижизненого использования метода ИСЭ для исследования цельной щюви лабораторных животных либо путем отбора проб /253/, либо путем внутривенного введения микроэлектродов /131/.

Хотя рядом авторов была показана возможность определения ионов натрия и калия с помощью ИСЭ у крупного рогатого скота /161/, имеющаяся литература не раскрывает диагностической ценности этого метода для ветеринарной практики из-за малого количества исследований. Отсутствуют данные, характеризующие активную концентрацию ионов крови при многих заболеваниях, в том числе при бронхопневмонии молодняка крупного рогатого скота. Мало имеется сведений о влиянии тех или иных фармакологических веществ на электролитный гомеостаз животных.

КРАТКАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙРОЛЕПТИКОВ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

За последние четверть века во всем мире резко возросло применение психотропных препаратов. Неслучайно и вполне естественно, что большая часть литературы по нейролептикам основывается на медицинской практике и служит медицинским целям. Поэтому данный обзор литературы включает в себя много сведений по использованию психотропных препаратов в медицинских целях. Однако,следует отметить большое внимание ветеринарных специалистов к перспективности антистрессовых препаратов в животноводстве и возрастающее их применение в этой отрасли сельского хозяйства.

Прежде чем перейти к описанию препаратов, следует кратко остановиться на классификации подобных лекарственных средств и, тем самым, уточнить их терминологию.

В понятие "психотропные средства" можно вложить разный смысл.Сюда можно отнести все препараты,которые так или иначе влияют на психическое состояние и его отдельные функции /26,110/.

Создано большое количество классификаций психотропных средств, основанных на химическом строении и на клиникофармакологическом действии.

Большое количество классификаций привело к образованию обширной терминологии, при которой одна группа препаратов может иметь несколько названий. Так транквилизаторы называют атарактическими средствами, нейролептиками, психорелаксантами, анксиолитиками.

Не останавливаясь на многочисленных, цредложенных ранее, отмечу классификацию рекомендованную в 1967 году Всемирной организацией здравоохранения, которой придерживаются советские исследователи /181/.

По ней определяют пять групп "психотропов": нейролептики (фенотиази-ны,тиоксантены,алколоиды раувольфии), анксиолитические седативные средства (барбитураты,бензодиазепины и др.), антидепрессанты (ингибиторы моноаминооксидазы,трициклические антидепрессанты), психостимуляторы (производные фенилэтиламина,сиднонимина,ноотропные препараты), психодизлептики (производные лизергиновой кислоты,индола,фенилэтил-амина и др.) /29/.

До 1967 г., для разграничения нейролептиков и транквилизаторов, пользовались терминами "большие" и "малые" транквилизаторы. В 1967 г. эксперты по психофармакологии ВОЗ вообще устранили термин "транквилизатор", заменив его двумя - "нейролептик" и "анксиолитик". Т.к. термин "анксиолитик" не полностью отражает сущность фармакологического действия црепаратов ( апхёо беспокойство), истинное действие которых проявляется также мышечной релаксацией, стабилизацией нарушенных вегетативных функций, снижением психической напряженности и др., поэтому в СССР пользуются термином транквилизатор.

В данной работе использованы для исследований два нейротропных препарата:аминазин (хлорпромазин) и оксазепам (нозепам,тазепам).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АМИНАЗИНА

Химически аминазин представляет собой 2-хлор-10-(3-диметиламино-пропил)-фенотиазина гидрохлорид. Наиболее частые синонимы: плегомазин Е хлорпромазин,торазин,ларгактил,мегофен, пропафенин,промазин,гибернал.

Аминазин представляет собой мелкокристаллический порошок белого или слегка кремового цвета,хорошо растворимый в воде,спирте,хлороформе, не растворяется в эфире и бензине. Порошок аминазина и его водные растворы под влиянием света разлагаются принимая зеленоватую опаску, а в присутствии окислителей цвет становится малиновым. Молекулярный вес 318,86, температура плавления 194-197°С.

Впервые синтезированный в 1950 г. во Франции аминазин сразу подвергся многочисленным и разносторонним исследованиям по его метаболизму, действию и применению.

В СССР в ветеринарной практике аминазин является наиболее распространенным препаратом из группы фенотиазиновых производных и наиболее часто используется с целью предупреждения стресса и улучшения адаптации в новых условиях содержания у животных, подвергнутых транспортировке, перегруппировке и воздействию других стрессовых факторов.

Аминазин легче всасывается при приеме внутрь,парентеральном или ректальном введении. Попадание на слизистые оболочки, вызывает их анастезию подобно кокаину. Оказывает сильное раздражающее действие на ткани при подкожном введении человеку /181/, поэтому препарат вводят строго внутримышечно.

При введении внутрь действие терапевтических доз препарата начинается через полчаса, а через один час достигает максимума и продолжается несколько часов /175/.

Аминазин обладает множественным действием на организм. Основное его действие успокаивающее, что было показано в 1955 г на многих видах лабораторных животных /143/. При дозе препарата 5-10 мг/кг животные становились вялыми, малоподвижными и впадали в дремотное состояние. В зависимости от способа введения эффект наступал через 5-20 мин. и продолжался в течение 4-8 часов, после чего животные возвращались к обычному состоянию. При очень высоких дозах (20-30 мг/кг) аминазин вызывал у мышей клонические и клонико-тонические судороги, нередко приводя животных к летальному исходу.

Под влиянием этого препарата возникает своеобразный седативный или, так называемый,атарактический эффект. Появляется безразличие к среде,снижается двигательная активность,меняется течение условных рефлексов,, подавляются вегетативные реакции /230/.

Мгшые дозы препарата (до I мг/кг) при внутривенном введении сельскохозяйственным животным (лошади,крупный рогатый скот,овцы) ослабляют реакции центральной нервной системы на такие раздражители как свет,звук, запах, боль и другие, что проявляется уменьшением двигательной активности, расслаблением скелетной мускулатуры, угнетением деятельности мышцы сердца, расширением коронарных сосудов, расслаблением гладкой мускулатуры, понижением кровяного давления, расширением переферических сосудов /152,247/. Животные становятся более ручными. При увеличении доз препарата (3-5 мг/кг) наступает ослабление движений, снижается температура тела и наступает состояние близкое к физиологическому сну. От субтоксических доз (15 мг/кг) наблюдается сильновыраженная аритмия сердечных сокращений, резкое ослабление дыхания, прекращение перистальтики, прогрессирующий цианоз слизистых оболочек, появление клонико-тонических судорог предшествует наступлению смерти /175/.

Физиологический механизм седативного действия аминазина на организм основывается на изменении течения условных рефлексов, подавлении вегетативных реакций /175/.

Аминазин также вызывает угнетение безусловных рефлексов: сосудистых, дыхательных, двигательных, хотя эти рефлексы подавляются в меньшей степени и в последнюю очередь, что связано с кортикализацией реакции /210/, и зависит от исходного состояния организма /31/.

Исследования электрической активности мозга (электроэнцефалография) у разных ввдов животных показали, что аминазин уменьшает количество высокоамплитудных колебаний и вызывает появление высокоампли-ту тудных нерегулярных медленных волн 1-3 в секунду. Эти изменения возникают как в коре головного мозга, так и в глубоких структурах - ба-зальных ядрах, специфических и не специфических структурах таламуса, ядрах гипоталамуса и ретикулярной формации среднего и продолговатого мозга. При введении малых доз аминазина медленные волнн в начале появляются в ретикулярной формации среднего мозга /41/ и заднем гипоталамусе /192/ и лишь позднее в других структурах.

Аминазин, снижая возбудимость коры головного мозга, умеряет раздражительные процессы и усиливает тормозной процесс в двигательном анализаторе. Он устраняет не только облегчающие, но и тормозные нисходящие влияния ретикулярной системы. В одной и той же дозе препарат предупреждает активацию ЭЭГ коры головного мозга от воздействия оборонительных сигнальных раздражителей и не оказывает блокирующего влияния на активацию корковой электрической активности пищевыми раздражителями.

Влияние аминазина на корковые отделы мозга особенно проявляется при применении малых доз, что связано с улучшением внутреннего дифференцированно выработанного, специфически коркового, условного торможения. Большие дозы действуют главным образом на подкорковые образования, что проявляется в гипотермии, гипотензии, мышечном расслаблении, а также в подавлении активирующего влияния ретикулярной формации. Это приводит к резкому снижению положительных условных рефлексов и развитию разлитого торможения в коре головного мозга.

Интересно, что характер влияния аминазина зависит от функционального состояния центральной нервной системы. Так, в условиях нормальной выспей нервной деятельности, применение аминазина в дозах 0,05 -0,1 мт/icr, как правило, вызывало понижение условных рефлексов, тогда как применение этих же доз на фоне ухудшенного состояния высшей нервной деятельности (при неврозе) приводило к повышению уровня условных рефлексов и улучшению состояния животных.

Сила влияния препарата на рефлекторную деятельность зависит от дозы введенного вещества, видовых и индивидуальных особенностей, функционального состояния животных, а также от качественной стороны рефлексов. Нарушение функций высших отделов мозга, особенно при больших дозах шиназина (до 10 мг/кг) начиналось обычно с выпадения наиболее молодых: в онтогенетическом отношении искусственных условных рефлексов, затем нарушались более прочные натуральные рефлексы и позже всех - закрепленные в процессе филогенетического развития сложные безусловные рефлексы. Динамика восстановления функций головного мозга протекала также постепенно, но в обратном порядке /239/.

При изучении действия аминазина на определенные структуры нервной системы, в частности гипоталамус, было обнаружено нарушение ЭЭГ показывающее как угнетение, так и активацию биоэлектрических процессов, но при этом всегда увеличивался местный мозговой кровоток /120/. По мнению некоторых авторов /121/ вышеуказанные факты могут свидетельствовать в пользу активации соответствующих антисистем мозга под влиянием аминазина и его способности стимулировать нейроны /239/.

Действие этого препарата на различные отделы головного мозга неразрывно связано с нейрогормональной регуляцией и со всем гормональным статусом организма /120/. Такая связь осуществляется через ги-поталамические структуры мозга, непосредственно связанные с гипофизом /66/. Так, аминазин мало влияет на содержание половых гормонов, если удгиген гипоталамус /135/, в то время как, при действующем гипоталамусе он снижает половую активность, созревание фолликулов и т.д.

Большинство исследователей /7,20,41,66,210/ считает, что поступивший в головной мозг аминазин блокирует вегетативные центры гипоталамуса и ретикулярную формацию, в результате чего выключается механизм гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В свою очередь, этот процесс влияет на продукцию адреналина, снижая ее, что влечет за собой понижение тонуса восходящей активирующей системы, имеющей непосредственную связь с корой мозга. Возникает своеобразный комплекс изменений с адренолитическим, седативным эффектом, не дающим возможности развития аффективных реакций и реакции типа стресс.

Дцренолитическое действие аминазина широко используется в практике применения этого препарата в качестве антистрессового /92,125, 157,167,188,193,194,195,199,237,247/.

Специфическое действие аминазина на центральную нервную систему создаем благоприятные предпосылки к применению его в сочетании с другими психотропными и анальгетическими средствами, что позволяет снижать дозы совместно применяемых средств /66,175,181/, усиливать их действие /175,230,239/ и снижать побочные явления /236/.

Являясь синергистом снотворных, наркотических, спазмолитических, ганглиоблокирующих средств аминазин может обладать и пролонгирующим свойством. Лекарственные вещества, введенные на фоне аминазина, на-калливаются в крови и органах медленнее, их концентрация в первые часы не достигает такого высокого уровня, как в контроле, но в дальнейшем они дрльше задерживаются в организме в относительно больших концентрациях /52,142,265/.

Было бы неверно полагать, что аминазин действует только на нервную систему. Опосредуясь через нервные пути, он может оказывать свое влияние: на работу желудочно-кишечного тракта /237/, органов кроветворения, на сердечную деятельность и т.д. /190,259,273/.

Ред работ последних лет свидетельствует, что аминазин может оказывать серьезное действие на метаболизм тканей и органов, минуя нервную систему. Так, попадая в 1фовь, препарат связывается с белками и эритроцитами, причем некоторые авторы считают, что этот процесс связывания, особенно с эритроцитами,может иметь определенное значение в механизме антидепрессантного действия аминазина. Дцсорбируясь на клеточных мембранах, аминазин действует на механизмы ионного транспорта /251,258,323/. Таким образом многие клинические эффекты влияния этого препарата на организм могут опосредоваться через рецепторы различных клеток центральной и вегетативной нервной системы /266/. Обращается внимание на непосредственное изменение активности многих ферментных систем под влиянием аминазина /264,280,285,301/. Хлорпромазин способен оказывать общее депрессивное влияние на клеточный метаболизм вследствие подавления ферментной активности дегидраз. Это явление получило выражение в, так называемой, теории"наркобиоза" /264/. Так, он ин-р , гибирует Са - независимый липолитический механизм /251/. На печени крыс было показано, что, в зависимости от дозы , аминазин ингибирует активность И^К-АТФазы и авторы считают, что гепатотоксичность препарата обусловлена его повреждающим эффектом на мембранные структуры /280/. ,другие авторы /289/ в опытах на клеточной культуре фибробластов показали взаимодействие аминазина с ДНК культивируемых клеток.

Органы и ткани организма несколько по разному реагируют на присутствие аминазина. Он оказывает сосудорасширяющее действие, которое проявляется в различных сосудах не в одинаковой степени, и повышает газообмен в миокарде. Однако, при выраженном снижении артериального давления и ограниченной способности венечных сосудов, кровоток не увеличивается или увеличивается в недостаточной степени по отношению к возросшему газообмену. Препарат повышает порог возникновения аритмии, вызванной кальцием /181/.

Под влиянием аминазина уменьшается почечный кровоток, снижается клуб очко вал фильтрация, увеличивается реабсорбция ионов натрия, антидиуретическая активность .плазмы крови. Снижение диуреза сопровождается уменьшением экскреции натрия и калия с мочей /181/.

Опытами /300/ было показано, что 85% проходящего через легкие аминазина накапливается в них в течение 5 минут, где происходит N-окисление, как полагают, не затрагивающее цитохромную систему. В последствии содержание аминазина снижается до 50% в час.

Влияние препарата на легочное артериальное давление зависит от исходного состояния этого показателя, легочной гемодинамики и дозы. При низком или нормальном тонусе легочных сосудов препарат способствует его повышению. Тонус бронхов под влиянием аминазина существенно не меняется.

Исследования изменения электролитного состава сыворотки крови кур под влиянием аминазина, проводимые методом пламенной фотометрии, показали существенное снижение калия в плазме крови, и, напротив,увеличение калия в клетках коры головного мозга, печени, сердце и легких. Количество натрия в почках и легких также увеличивалось, а коэффициент На/\С в коре головного мозга, печени, сердце и легком снижалось /175/. Там же указано,что препарат способствует уменьшению содержания общего белка в |фови.

Интересны сведения о влиянии хлорпромазина на иммунную систему организма. Так, внутривенное введение препарата вызывало интенсификацию антителообразующей функции в ответ на применение лошадиной сыворотки /184/. Другие авторы свидетельствуют, что аминазин за счет угнетения активности подкорковых центров приводит к запаздыванию и снижению уровня целлюлярной реакции и к более позднему появлению специфических антител /81/.

Хлорпромазин является среднетоксичнда лекарственным препаратом. Его доза ЛДзд для мышей составила 350 мг/кг. Однако, обращается внимание на то, что ЛДзд зависит от ряда факторов, таких как рацион, температура среды и тела, возраст и вид животного и др. /263/. Так, смертельная доза для кроликов колеблется от 45 до 60 мг/кг, а для кошек 24-40 мг/кг /255/.

Вьщеление аминазина и его метаболитов из организма осуществляется через почки и желудочно-кишечный тракт в зависимости от способа введения. В моче человека было ввделено 17 метаболитов аминазина,общее количество которых соответствовало примерно 117% общей принятой дозы /226/.

Метаболиты аминазина обладают определенным фармакологическим действием подобным первоначально введенному препарату.

Длительное применение в умеренных дозах не сопровождается накоплением его в организме. В молоке товарных и мясе убойных животных аминазин и: его метаболиты не обнаруживаются /66/, Профилактическое применение аминазина перед транспортировкой на мясокомбинат крупному рогатому скоту способствует уменьшению потерь живой и убойной массы и улучшает физико-химические показатели мяса /189,223/. Однако, там же отмечается недостаточная изученность наличия остаточного количества аминазина и его метаболитов в продуктах животноводства.

Аминазин используется как антистрессовое средство, цри перевозках и других стрессовых воздействиях на животных, для лечения каннибализма. у кур, для премедикации оперируемых животных, как противо-рвотное, успокаивающее, снотворное и обезболивающее средство /39,93, 143,167,183,221,238/.

Имеются противопоказания к применению аминазина при коматозном, прекоматозном состояниях, гипертонической болезни с выраженным атеросклерозом, нарушениями сердечной проводимости, склонности к тромбоэмболическим процессам, заболеванием кроветворных органов и тяжелых заболеваниях печени и почек с нарушением их функций /181/.

Из его побочных действий отмечается способность вызывать гипотонию, появление тахикардии и аритмии /281/, а также нарушение секреторной и двигательной функции желудочно-кишечного тракта /181/.

Аминазин является по существу единственным нейролептиком обладающим местнораздражающим действием. При его внутримышечном введении иногда возникают инфильтраты на месте инъекции, а при назначении внутрь - явления гастрита.

Редким осложнением в медицинской практике является пневмония. Считаемся, что она вызывается аспирацией слизи из верхних дыхательных путей или пищевых остатков вызванной угнетением кашлевого рефлекса и малой подвижностью больных, заторможенных большими дозами нейролептиков /181/. Возможны аллергические реакции, проявляющиеся кожными поражениями, связанные с аминазином /181,289/. В отдельных случаях устанавливают.ся гиперкинезии отдельных мышц /130/. У некоторых видов животных, в частности у лошадей, введение аминазина весьма часто вызывает побочные явления, проявляющиеся крайним возбуждением, что является основным противопоказанием для применения препарата этим животным /59/. Несмотря на защитные свойства аминазина при гипоксии организма, были зафиксированы случаи возникновения феномена Рено (ган-греновые явления при гипоксии тканей конечностей) от применения этого препарата /130/.

Некоторыми исследователями была отмечена способность аминазина проявлять мутагенную активность /278,291/ и индуцировать хромосомные повреждения /293/.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА. ОКСАЗЕПАМ

Оксазепам - Хлор-1,3-дигвдро-3-окси-5~фенил-Ш-1,4-бензодиазе-пин-20Н. Синонимы: нозепам, тазепам,адумбран,пракситен,рондар,сере-нал,серакс,сереста и др.

Впервые производные 1,4бензодиазепинов были получены Ауверсом и Фрезе в 1926 г., хотя они и не подозревали об этом. Направленный синтез веществ этого ряда был осуществлен Штернбахом в конце 50х годов. Некоторые из этих соединений оказались психоактивными и вскоре хлордиазепоксид (элениум) был предложен для применения в медицинской практике в качестве транквилизирующего, миорелаксирующего и седатив-ного препарата. В дальнейшем было синтезировано и применено большое количество соединений этого ряда /30,76,218/.

Как и другие производные бензодиазепина (хлордиазепоксид,диазе-пам,нит;разепам) оксазепам оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, что обусловлено, главным образом, уменьшением возбудимости различных областей мозга (лимбической системы, тала-муса и гипоталамуса), ответственных за эмоциональные реакции, и торможение взаимодействия между этими структурами и корой головного мозга /61,218/. Действие всех лекарственных бензодиазепинов тождественно.Их седативное или снотворное действие зависят от дозы /218/. Как и многие другие психофармакологические препараты, бензодиазепины обладают болеутоляющими свойствами.

В целом препараты этой группы оказывают тормозящее влияние на поли синаптические спинальные рефлексы, вызывая этим миорелакеацию, при этом не оказывая какого-либо существенного влияния на вегетативную нервную систему /141,319/.

Оксазепам, по сравнению с другими производными бензодиазепина (хлорЕ;иазепоксидом, диазепамом и др.) менее токсичен, хотя вся эта группа считается одной из наиболее безопасных лекарственных групп /305,320/. Так, в опытах на мышах было установлено, что ДДзд хлор-диазепоксида 1100; диазепама 803, а оксазепама 4028 мг/кг /304/.

Е»ажным этапом на пути изучения действия производных бензодиазепина стало открытие специфических бензодиазепиновых рецепторов. В 1977 году датские ученые (Сквайре и Бреструп) обнаружили специфические участки синаптических мембран у крыс. Дальнейшими работами было показано, что бензодиазепиновые рецепторы локализуются на поверхности синаптосомальных мембран мозга, печени,легких и других тканях у многих видов животных и человека /250,252,309/. В настоящее время считают, что имеется несколько видов бензодиазепиновых рецепторов, каждый из которых имеет специфичность по отношению к определенному препарату этого ряда /261,292/, причем специфичность зависит не только от химического строения, но и от конформационных свойств молекулы /303/.

Было открыто несколько лигандов, которые по мнению многих авторов /29,298,306,308,309/, ответственны за рецепцию бензодиазепинов. Однако вопрос о природе эндогенных лигандов этих рецепторов пока окончательно не выяснен /3,115/. Действие бензодиазепинов,по-видимому, не ограничивается влиянием на одни рецепторы, а помимо этого подключаются и другие пути метаболизма /294,319,321/. В частности, диа-зепам при стрессе способствует снижению повышенного уровня катехо-ламинов в крови, причем, как считают, эта способность препарата реализуется через индоламиновый механизм /287/.

У человека оксазепам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная его концентрация в крови после приема внутрь достигается через 1-2 часа. При ректальном введении максимум концентрации составляет 2/3 от уровня достигаемого при приеме внутрь. Вьщеляется препарат преимущественно с мочей.

Период полурасщепления средств, относящихся к седативной группе (хлорциазепоксид,диазепам) больше 10 часов, т.е. превышают среднюю продолжительность сна. Бензодиазепины с коротким периодом полурасщепления (нитразепам) причисляются к группе снотворных средств, они не! оказывают существенного влияния на продолжительность периода наиболее глубокого и пародоксального сна. Они быстро вьщеляются, не оказывают последствия, не кумулрфуются; их побочное действие даже в случае длительного применения в медицинской практике не является существенным /157/.

Е> экспериментах на животных отмечено уменьшение поглощения кислорода, миокардом под влиянием хлорциазепоксида и диазепама. Сходным, но менее выраженным антигипотоксическим эффектом обладают и другие транквилизаторы этого ряда, в том числе и оксазепам /181/.

В отличие от других бензодиазепинов (хлордиазепокеида и диазепама), оксазепам подвергается в организме глюкуронизации, и его фар-макокинетика с возрастом изменяется незначительно. /181/.

Транквилизаторы оказывают положительное влияние на выраженность вегетативных нарушений, таких как, тремор,сердечная аритмия, вегето-сосудистая дистония, вегетативные кризы симпатико-адреналового типа /108,218/. Оксазепам избирательно повышает инициативные реакции у животных /109/.

Препараты этого ряда оказывают эффект при симптоматике типа барометрического невроза. Особенно хорошо смягчают клинические проявления повышенной чувствительности к колебаниям погоды оксазепам, тофи-зепам и диазепам. Таким образом, они применяются не только как психотропные, но и вегетобалансирующие и вегето стабилизирующие средства /181,245/.

Один из важнейших механизмов гомеостаза - симпатико-адреналовая система, которая охватывая весьма широкий диапазон биологических взаимосвязей, подвергается регулирующему воздействию центральной нервной системы. Предполагается, что антиаритмические свойства диазепа-ма и хлордиазепоксида связаны с угнетением центральных симпатических влияний / 181/.

Оксазепам нередко переносится больными лучше, чем диазепам и хлордиазепоксид, поскольку в меньшей мере обладает миорелаксирующим и снотворным эффектами. Положительное терапевтическое действие производные бензодиазепина оказывают при дыхательном дискомфорте (чувство удушья, недостатка воздуха, неполного вдоха). Однако, при истинной одыпке терапия транквилизаторами считается не эффективной /181/. В то же время, запатентовано ряд таблетированных фармакологических средств для приема внутрь для лечения бронхита, эмфиземы легких, астмы и других заболеваний дыхательных путей, в составе которых имеются бензодиазепины /30,318/. Психофармакотерапия при бронхиальной астме зависит от роли стресс-факторов, чувства тревоги и т.д. Для лучшего достижения противотревожного эффекта Райский В.А. рекомендует в первую очередь оксазепам /181/.

Интересно сообщение,что в малых дозах бензодиазепиновые соединения способны увеличивать аппетит. Как считают, это влияние имеет два механизма: в малых дозах это специфическое рецепторное действие, а в больших дозах препараты способны снимать страх перед новой пищей /230/

Такие побочные явления как сонливость,мышечная слабость, утомляемость, атаксия, свойственные хлордиазепоксиду и диазепаму, встречаются: в медицинской практике редко и лишь при высоких дозах препарата /181/.

Противопоказанием для применения препаратов этого ряда является миастения. Противопоказано сочетание с алкоголем, в основном вследст-* вие задержки метаболизма и выведения /276/. Нежелательно сочетание препаратов бензодиазепинового ряда со средствами, обладающими холи-нолитическими свойствами, так как они повышают токсичность бензодиазепинов и способствуют возникновению токсических эффектов /181/.

Использование препаратов 1,4бензодиазепинового ряда в ветеринарии

В животноводческой практике препараты бензодиазепинового ряда стали применяться недавно, в литературе описано использование только диазепама ("Диазепам Спофа", "Реланимал", "Седуксен" и др.), который применяется в основном оральным путем в виде взвесей или премиксов /222,315/.

Исследование токсичности и метаболизма диазепама показали,что у большинства животных препарат быстро всасывается в кровь и достигает терапевтических концентраций через 45-60 минут и активно действует еще 4-6 часов, затем его концентрация медленно уменьшается и уже через 24 часа не обнаруживается в тканях и органах /299/.

С антистрессовой целью телятам рекомендуется задавать диазепам в дозе 0,3 мг/кг живой массы. В случае пятикратного завышения дозы (до 1,5 мг/кг живой массы) метаболиты задерживаются в тканях теленка до 48 часов. При даче этого препарата коровам в период лактации в оптимальной дозе 2 мг/кг живой массы в молоке диазепам не появляется, что дает основание не ограничивать поступление молока от леченых коров в пищу людям /299/.

Исследованием токсических доз диазепама была установлена большая терапевтическая широта, так ЛД^ у цыплят составила 1500 мг/кг живой массы, что превосходит многие другие антистрессовые препараты (аминазин, седофен и др.) /57,124,315/.

Максимальное накопление препарата при внутривенном введении наблюдается в мозгу через 10 минут, в жировой клетчатке через 3060 минут. В печени препарат распадается на несколько метаболитов, главнш образом на диметилдиазепам и метильную форму оксазепама /222/.

Диазепам и его метаболиты при длительном поступлении в организм млекопитающих в терапевтических дозах не оказывают токсического влияния /315/. В то же время известно, что длительное применение препаратов этого ряда вызывает привыкание и некоторую зависимость организма, а это может приводить к снижению ценности препаратов /216/.

Что касается влияния бензодиазепиновых препаратов на привесы, то в литературе имеются разногласия. Так некоторые исследователи считают, что применение Реланимала (диазепама) поросятам во время промышленного откорма (в течение 14 дней в дозе 1,5 мг/кг живого веса) вызывают увеличение привесов от 0,6 до 0,9 кг на голову /160, 222/. Однако другие авторы /299,315/, используя "Диазепам Спофа" на поросятах и телятах пришли к выводу, что применение этого препарата повышения привесов не дало. Изучение работ вышеуказанных авторов позволяет усомниться в категоричности изложенных выводов, так как во-первых, группы телят, на которых изучался привес, были набраны из животных с начальным весом 234-289 кг, когда привесы уже не являются интенсивными; а во-вторых, брался малый диапазон исследуемых доз, но даже и в этом случае наблюдается неоднородность полученных результатов. А именно: при исследованиях на поросятах у животных контрольной группы, нелеченой диазепамом привес за 22 дня составил 11,25 кг, у животных, которым давали диазепам-премикс в дозе 1,5 мг/к] привес за этот же период составил 15,92 кг; у животных, получавших 3,0 мг/кг препарата привес был на уровне 8,42 кг; а у поросят, получавшие препарат в дозе 7,5 мг/кг - 9,92 кг. Эти данные ставят под сомнение целесообразность применения больших доз бензодиазепинов и требуют внимательного изучения действия малых доз /252,298/.

В подтверждение этого предположения имеются данные о применении седуксена в дозе 0,3 мг/кг коровам, причем авторы считают ее оптимальной /173/. При использовании седуксена телятам в качестве антистрессового препарата была установлена терапевтическая доза 0,4-0,5 мг/кг /151/. Для предупреждения отъемного стресса у поросят считают у наиболее целесообразным применение седксена (диазепама) в дозе 2 I мг/кг, в этом случае препарату бензодиазепинового ряда отдано предпочтение перед аминазином и резерпином /173/.

Ряд исследователей показывают, что превышение дозы бензодиазеусиления. пиновых препаратов не дает Действия ("феномен потолка"), а лишь увеличивает продолжительность нахождения в организме /252,297/.

Исследование влияния бензодиазепинов на электролитный состав сыворотки крови телят проводилось методами пламенной фотометрии и титриметрически. При этом существенных отклонений от первоначальных значений в концентрациях кальция, фосфора, калия и натрия не обнаружено /315/.

Необходимо отметить, что в литературе совершенно отсутствуют сведения о влиянии препаратов этой группы на активную концентрацию ионов натрия, калия, кальция, хлора в организме.

Можно отметить,что препараты группы 1,4бензодиазепина, в частности оксазепам, являются весьма перспективными для использования в животноводчестве в качестве антистрессовых благодаря своей малой токсичности, отсутствием побочных проявлений и высокой эффективности, однако недостаточность широких исследований этих препаратов на с/х животных тормозит их внедрение в животноводство, Кроме того, в литературе нет сведений о влиянии бензодиазепинов на организм больных бронхопневмонией телят.

Заполнение этих пробелов было бы важным в плане изучения механизмов действия препаратов и возможностей их практического использования в сельском хозяйстве.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Святковский, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ

1. У интактных телят установлена возрастная зависимость содержания ионов в сыворотке крови, при этом концентрация ионов калия и натрия находится на более высоком уровне у новорожденных и телят до месячного возраста /6,65-6,92 и 142,0-144,9 ммоль/л соответственно/; у 3-х и 6-и-месячных телят содержание этих ионов находится на относительно низком уровне /6,19-6,59 и 127,2-129,6 ммоль/л соответственно/. Содержание ионов хлора у телят до 6-и-месячного возраста не меняется и составляет в среднем от 107,2 до 114,0 шлоль/л. Уровень ионизированного кальция в сыворотке крови у телят разных возрастных групп колеблется в пределах от 0,98 до 1,86 мьюль/л.

2. Установлено, что в сыворотке крови телят при субклинической форме бронхопневмонии возникает характерное увеличение концентрации ионов калия /в среднем на 22-43%/ и одновременно происходит незначительное увеличение содержания ионов хлора; переход субклинической формы бронхопневмонии в клиническую сопровождается увеличением ионизированной фракции кальция в сыворотке крови /в отдельных случаях на 52%/. Хроническая форт бронхопневмонии характеризуется достоверным снижением уровней ионов натрия и калия /в среднем на 7% и 10% соответственно/ и повышением уровня ионов кальция и хлора в среднем на 8,9% и 13% соответственно по сравнению с интактными телятами.

3. Стрессовые нагрузки на организм телят сопровождаются изменениями в ионограмме сыворотки крови; при автотранспортировке телят снижается концентрация ионов натрия и кальция в среднем на 19% и 7,5% соответственно и повышается концентрация ионов калия и хлора в среднем на 14% и 24% соответственно; воздействие на телят высоких температур /25-28°/ и высокой влажности /90% и более/ в помещении приводит к снижению концентрации ионов натрия и кальция и повышению калия в сыворотке крови, в то же время уровень ионов хлора остаётся без изменений.

4. Сочетания оримицина с сульфапиридазином, бензилпеницил-лина со стрептомицином, гентамицина с сульфапиридазином, а также бициллин-5 при применении больным бронхопневмонией телятам существенно влияют на электролитный баланс сыворотки крови, снижая во всех случаях содержание ионов калия до нормальных или близких к норме величин; влияние указанных антимикробных препаратов на содержание других исследуемых ионов не достоверно.

5. Аминазин и оксазепам при "транспортном" стрессе телят достоверно предотвращали патологическое завышение концентрации ионов калия и способствовали сохранению ионизированного натрия на исходном уровне; применение этих препаратов не отразилось на соде ржании ионов хлора; концентрация ионизированного кальция в сыворотке крови у телят, получивших аминазин после транспортировки в среднем на 6% была выше по сравнению с контрольными.

6. Оксазепам, в отличие от аминазина, не вызывает заметных сдвигов в ионограмме сыворотки крови здоровых телят; у больных бронхопневмонией телят он оказывает аналогичное аминазину действие, однако под влиянием оксазепама изменение уровней электролитов сызоротки крови происходит менее интенсивно, способствуя достоверному снижению концентрации ионов калия до показателей здоровда телят.

7„ Применение аминазина и оксазепама при автотранспортировке телят и переводе их в новые условия содержания способствует лучшему развитию животных по сравнению с контрольными группами; среднемесячный привес у подопытных телят в первые два месяца после опыта был выше на 22-81%, чем у контрольных.

8. Установлены), что оптимальные дозы оксазепама для достижения антистрессового эффекта, с учетом привесов телят, составляют 0,3-0,5 мг/кг живой массы.

9. Трех-.четырёхкратной введение оксазепама в дозе 0,3 мг/кг, при совместном проведении антимикробной терапии, в течение 1-2 дней в начале курса лечения острой формы бронхопневмонии способствует сравнительно быстрому /на 1-2 дня/ исчезновению клинических признаков болезни.

РЕКОМЕНДАЦИИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОМУ ПРОИЗВОДСТВУ

Для контроля степени влияния чрезвычайных раздражителей на организм животных, а также с диагностической целью в различные фазы течения бронхопневмонии и для контроля терапии этого заболевания рекомендуется проводить определение содержания ионов натрия, калия и каль> ция в сыворотке крови методом ионометрии с помощью ионоселективных электродов.

С целью профилактики последствий стресса и сокращения сроков терапии бронхопневмонии у телят рекомендуется применение оксазепама в дозе 0,3-0,5 мг/кг живой массы, 2-3 раза в день на протяжении 1-2 суток.

Экономическая эффективность применения оксазепама достигает 2,88 руб. в расчете на одного теленка, при этом окупаемость данного способа на рубль затрат составляет 4,96 рубля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши исследования показали всю сложность и важность изучения механизма влияния конкретных факторов внешней среды на организм животных , а также его связь и значение в возникновении и развитии патологии. Полученные данные дают возможность по новое взглянуть на разработку способов фармакологической защиты животных от пагубного воздействия стресса на разных этапах технологического цикла. Кроме того они позволяют совершенствовать диагностику субклинической формы бронхопневмонии и глубже понять ее связь с чрезвычайными раздражителями в животноводстве.

На настоящем этапе в сельском хозяйстве наметились три пути преодоления негативного влияния стресса /246/:

1. Совершенствование технологии содержания и ее приближение к биологическим особенностям животных /13,201/.

2. Изменение генетических характеристик животных, селекция на стрессоустойчивость цри сохранении продуктивности и здоровья /26/.

3. Антистрессовая профилактика и терапия.

Б русле последнего пути цроделана настоящая работа. Для ранней диагностики стрессовых состояний был цривлечен метод прямой потенцио-метрии с помощью ионоселективных электродов, который позволил оцреде-лить ионизированную фракцию ионов натрия, калия, кальция и хлора в сыворотке крови телят перенесших стрессовую нагрузку и больных бронхопневмонией. Метод оказался наиболее ценным для определения субклинических форм напряжения организма. С его помощью было проведено исследование влияния на электролитный состав сыворотки крови телят нейролептиков - аминазина и оксазепама. В результате этой работы было показано более слабое действие оксазепама на ионограмму крови здоровых телят и достаточное сильное - на больных бронхопневмонией, что свидетельствует о вмешательстве этого препарата в регуляторные механизмы гомеостаза.

Кроме того, в работе была впервые в ветеринарной практике на примере телят показана перспективность применения оксазепама в фармакотерапии бронхопневмонии.

Список литературы диссертационного исследования Святковский, Александр Владимирович, 1984 год

1. Основные нацравления экономического и социального развития СССР на 1.8I-I985 годы.-В кн.: Материалы ХХУ1 съезда KJ3GG - М., 1981, с.166.

2. Продовольственная црограмма СССР на период до 1990 года и меры по ее реализации: Материалы майского Пленума ЦК КПСС 1982 года.-М.: Колос, 1982.-64 с.

3. Абрамец И .И, Ионные каналы электро- и хемовозбудимых мембран нейронов как объекты воздействия психофармакологических средств.-Фармакол. и токсикол., 1983, JP6, 93-105.

4. Абрамов С.С. Гидроаэронизация при лечении бронхопневмонии. -^Ветеринария, 1968, №3, 58-59.

5. Абрамов С.С., Пигальцев Э.С., Соловьянов П.И. Физиоцрофилактика бронхопневмонии у телят. Ветеринария, 1982, №12, 66-67.

6. Абрамов С.С., Порохов Ф.Ф. Ферменты для црофилактики бронхопневмонии у телят. Ветеринария, 1983, №3, 58-59.

7. Агафонов В.Г. Тормозящее влияние аминазина на центральный эффект болевого раздражения.- Невропат, и психиатрия, 1956, т.56,вып.2, 94-103.

8. Аликаев В.А. Пути ^методы борьбы с заболеваниями и падежом молодняка сельскохозяйственных животных. В кн.: Профилактика и лечение заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных. М.: Сельхозгиз, 1957, 6-13.

9. Андреев Е.В., Бакуменко М.Д., Вайнштейн Л.Б., Головко В.А. Профилактика респираторных болезней у телят. Ветеринария, 1980, Ш, 35.

10. Ю.Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. - 448 с.

11. Антонов В.Я. Профилактика и терапия бронхопневмоний ягнят цри А-витаминной недостаточности. Дисс.канд.вет.наук. Л., 1963. -322 с.

12. Арсеньев Ю.И. Влияние бромида натрия, амизила и фенамина на электролитный состав 1фОви интактных кур./Автореф.дисс.на соиск. уч.степ.канд.вет.наук. Л.,1973. 17 с.

13. Аршавский И.А. Особенности стресса и адаптации в разные возрастные периоды в свете данных негэнтропийной теории онтогенеза.

14. В кн.: Нервные и эндокринные механизмы стресса. Кишинев: Штиинца, 1980, 3-24.

15. Багдонас И.И. Этиологическая роль хламидий цри респираторных заболеваниях телят (в Лит.ССР)./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ, канд.вет.наук. Тарту, 1975. 24 с.

16. Багдонас Й.И. Роль хламидий в этиологии бронхопневмонии телят. -Ветеринария, 1975, №6, 50-51.

17. Баевский P.M. Проблема прогнозирования состояния здоровья организма в процессе его адаптации к различным воздействиям. В кн.: Нервные и эндокринные механизмы стресса. - Кишинев: Штиинца, 1980, 30-61.- 153

18. Бамдас Б.С., Глод Г.Д., Ландо Л.И., Левкович А.П., Тарасов Г.К., Хазен И.М. Материалы к механизму действия аминазина. Ж. невропатологии и психиатрии, 1956,т.56,вып.2,121-138.

19. Барабанов Б.М. Клинико-гематологические и некоторые биохимические показатели у здоровых и больных бронхопневмонией жеребят./ Автореф. дисс. на соиск.уч.степ.канд.вет.наук.- М.,1972. -17 с.

20. Барабанов Б.М. Содержание калия и натрия в крови здоровых и больных бронхопневмонией жеребят. Сб.науч.тр.Омского вет. ин-та, 1974,т.30, в.2, 34-36.

21. Барабанов Б.М. Показатели водно-солевого обмена у телят при бронхопневмонии. В кн.: Диагностика, лечение и профилактика незаразных болезней с.-х. животных. - Омск, 1Э80, 26-28.

22. Барт Т.Я., Матерова Е.А. Ферментные электроды. В кн.: Ионный обмен и ионометрия. - Л.,йзд-во Ленингр. ун-та, 1979,в.2, 73-92.

23. Барншгейн Е.И., Жарницкая Д.З., Нуллер Ю.Л. Сравнительная оценка терапевтического действия нозепама и феназепама. Новые лекарственные препараты, I984,P2, 12-14.

24. Батырбаев Б.А. Воздействие стресс-факторов на развитие телок. -Ветеринария, 1982, №3, 57-58.

25. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. М.: Наука, 1982, 182 с.

26. Бернар К. Курс общей физиологии. Жизненные явления, общие животным и растениям. С-Петербург, 1878, 316 с.

27. Богатский А.В. Успехи и проблемы химии и фармакологии психотропных препаратов . В кн.: фундаментальные науки медицине.1. М.: Наука, 1981, 217-226.

28. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Д. Транквилизаторы. 1,4Бензодиазепины и родственные структуры. Киев: Наукова Думка 1880. - 279 с.

29. Болондинский В.К. Влияние аминазина на цроцесс внутреннего диф-ференцировочного торможения у собак. Журн.высш.нервн.деят., 1962,т.12,№4, 707-714.

30. Борисов В.Д. Экспериментальное изучение и клиническое применение аэрозолей ампициллина и канамицина цри бронхопневмонии у телят./ Автореф.дисс.на|соиек.уч.сиен.канд.вет.наук. Оме, 1978. - 18 с.

31. Вороян Р.Г. Простагландины : взгляд на будущее. М.: Знание, 1983. - 96 с.

32. Булавин С.П. Фармакологическая характеристика тубазада. Бюл. ВНИИ эксперим.вет., 1982, №48,61-62.

33. Булгаков Р.И. Влияние немедицинских антибиотиков на развитие внутренних органов и эндокринных желез баранов./ Автореф.дисс. на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. Дубровицы, Моск.обл. 1980,-23 с

34. Валге Л.А. Характеристика биохимических показателей крови крупного рогатого скота и восстановление кислотно-щелочного баланса.-Автореф.докт.дисс. Тарту, 1971. - 58 с.

35. Вандепутте-Ван Мессом Г. и Питере F. Влияние внутривенного введения дофалина на водную полиурию у коз. В кн.: Тез .докл. XXI EiBK. М., 1979, т.П, 42.

36. Васильева Е.А. Клиническая биохимия сельскохозяйственных животных. -М.: Россельхозиздат, 1982, 254 с.

37. Еолкова О.И., Преображенский G.H. Влияние витаминов на телят при их транспортировке. В кн.: Фармакорегуляция физиологических процессов высокопродуктивных животных. - М., 1983, 63-65.

38. Волосков П.А. Физиологические основы профилактики заболеванийтелят. В кн.: Профилактика и лечение заболеваний молоднякасельскохозяйственных животных. -М.: Сельхозгиз, 1957, 28-71.

39. Галоян П.С. Комбинированный метод лечения воспаления легких у телят./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. -Ереван, 1965. 18 с.

40. Ганкович В.И. Динамика газообмена у телят при бронхопневмонии в процессе комплексной терапии (С применением гидроаэрониза-ции)/ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. Витебск, 1970. - 18 с.

41. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Изд-во Ростовского ун-та, 1977. - 120 с.

42. Головизнин Ю.В. Применение аэрозолей стрептомицина и неоми-цина при бронхопневмонии у телят. В сб.науч.тр. Омского вет. ин-та, 1974, т.30, в.2, 13-17.

43. Головизнин Ю.В. Комплексное црименение аэрозолей антими!фоб-ных веществ с "бронхолитиками" и протеолитическим ферментом при бронхопневмонии телят. В кн.: Диагностика, лечение и профилактика незаразных болезней с.-х. животных. - Омск 1980, 20-26.

44. Головизние Ю.В. Экспериментально-клинические данные к применению аэрозолей лекарственных веществ при бронхопневмонии телят./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.докт.вет.наук. Казань, 1983. - 39.

45. Горбатова Е.Н. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ в условиях действия аминазина. Фармакол. и токсикол., 1959, т.22, №2, I27-I3I.

46. Горизонтов П.Д. Стресс как проблема общей патологии. Вестн. АМН СССР, 1979, II, 12-16.

47. Горизонтов П.Д. Механизмы развития стресс-реакции и адаптивное значение изменений в системе крови. В кн.: Нервные-и эндокринные механизмы стресса. - Кишинев: Штиинца, 1980, 79-91.

48. Горьков М.П., Головизнин Ю.В., Репнина М.Б. Динамика газообмена цри проведении консервативных и оперативных способов лечения у телят, больных хронической неспецифической бронхопневмонией. Сб.науч. тр. Омского вет.ин-та, 1974, т.30, в.2, 102-105.

49. Гриффин Д., Новик Э.Л. Живой организм. М.: Мир, 1973.-280 с.

50. Джонс Л.М. Ветеринарная фармакология и терапия. Т. 1,2. Перевод с англ. М.: Колос, 1972. - 692 с.

51. Диагностика и лечение респираторных болезней телят. Метод.рекомендации. Новосибирск, С.О.ВАСХНИЛ, 1981. - 31 с.

52. Дмитриев А.В. Влияние транквилизаторов бензодиазепинового ряда на эмоциональнострессовую реакцию, вызванную болевыми воздействиями. В кн.: Психофармакология эмоционального стресса и зоосоциального взаимодействия. - 1., 1975, 29-35.

53. Дмитриенко С.Н., Катрич Н.Н. Динамика натрия, калия и кальция в органах и тканях кур при стрессовых состояниях. Тр. Кубанского с.-х.ин-та, 1975,вЛ12, 34-39.

54. Думова A.M., Полосова Р.Г. Влияние антибиотиков широкого спектра и амфотерицина В на функцию коры надпочечников. Тр. Ленингр.Н.И.ин-та антибиотиков, 1970,в.6, 48-49.

55. Думова A.M., Прокудина Е.А. Влияние тетрациклина на содержание гидрокортизона в 1фОви морских свинок. Антибиотики, 1965, 10, 842-845.

56. Евдокимов П.Д. Изыскания в области комбинаций наркотиков и их антогонистов. Дисс.канд.вет.наук, Л., 1951. - 317 с.

57. Евдокимов П.Д. Фармакология и применение нейролептиков, седа-тивных и цротивосудорожных средств в ветеринарии (Метод.указания). Л., 1975, - 34 с.

58. Евдокимов П.Д., Артемьев В.И. Витамины, микроэлементы, биостимуляторы и антибиотики в животноводстве и ветеринарии.- Лениздат, 1974. 215 с.

59. Евдокимов П.Д., Гомулькин А.А., Башкович А.П., Макарова М.С. Лечение острых бронхопневмоний телят раннего возраста. -Информ.листок.Лен.ЦНТИ, №1427-76, 1976.

60. Евдокимов П.Д., Зеленский В.П. Альбомицин при лечении бронхопневмоний у телят и поросят. Бюлл. НТИ Лен.НИВИ, 1958, вып.5, 23-24.

61. Евдокимов П.Д., Степанова Г.А., Рыбаков Ю.Н. Применение дибазола в качестве антистрессового препарата. Информ.листок Лен.ЩТИ, №72I-80-Cx, 1980.

62. Заводская И.С., Морева Е.В. Проблема фармакологии нейрогенных поражений внутренних органов. В кн.: Нейрофармакология. Тез.Всесоюз.конф.25-27 ноября 1980, Л. - 1980 , 62-64.

63. Задор А. Опыт, приобретенный цри црименении нового болеутоляющего црепарата, Пробона, в пульмонологической практике, -Венгерская Фармакотерапия, 1976, №2, 71-73.

64. Закусов В.В., Воронина Т.А., Гарибова Т.Д., Палоши Е., Спорни Л., Чемееов Ю.В., Руденко Г.М. Фармакология уксепама.-Фармакол. и токсикол., 1983, 5-9.

65. Зарочинцев Ф.Н. К установлению оптимальных доз бициллина 3, тетрациклина, эритромицина и рациональному лечебноьодг их применению цри пневмонии у телят./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ, канд.вет.наук. - Омск, 1971. - 22 с.

66. Збарский Б.И., Демин Н.Н. Роль эритроцитов в обмене белков.-М.: Изд-во АМН СССР, 1949. 167 с.

67. Здоровье молочного стада./ Н.И.Петров, В.И.Балинин, Н.А.Ка-венькин и др. Л.: Лениздат, 1982. - 142 с.

68. Иванов П.П., Чуцрунова И.В. Лечение телят, больных бронхопневмонией. Ветеринария, 1979, Щ, 68-69.

69. Иванов Ю.А. Изучение действия аминазина на иммуногенез.-В кн.: Механизмы компенсаторных реакций и функциональные взаимоотношения органов и систем. Ярославль, 1966, 180-182.

70. Измайлов Н.А. Электрохимия растворов. М.: Химия, 1976.-488с.

71. Ильина А.И., Тонких А.В. Нейроэндокринные факторы в происхождении пневмоний. Тр.физиологич.ин-та им.И.П.Павлова1. АН СССР, 1947, т.П, 3-10.

72. Ионоеелективные электроды./ Под ред.Р.Дарста. М.: Мир, 1972.470 с.

73. Камман К. Работа с ионоселективными электродами . М.: Мир, 1980, - 283 с.8В. Карышева А.Ш., Цуркан М.А., Соловей Г.К., Синица Н.Н. Инфекционный ринотрахеит на комплексах. Ветеринария, 19®, №8, 35-36.

74. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма. М.: Наука, 1983. -227 с.

75. Кашин А.С. Антистрессовое действие аминазина. Ветеринария, 1973, Е7, 88-90.

76. Кашин А.С. Отрицательное влияние автотранспортировки нателят и возможность ослабления его фармакологическими веществ* ми./ Автореф.дисс.на соиск.уч. степ.канд.вет.наук. М., 1975. - 22 с.

77. Кашин А.С. Об эффективности фармакологических веществ в профилактике и терапии стресса у телят, вызванного автотранспортировкой. Сб. тр. MBA, 1977, т.94, I2I-I23.

78. Квятковский В.Н. Оксигенация в комплексном лечении бронхопневмонии овец. Ветеринария, 1974, №8, 96-98.

79. Кеннон В. Физиология эмоций. Л.: Прибой, 1927, -175 с.

80. Кис В.И., Бурлакова Г.Н., Аносов Л.И., Кузнецов В.§., Шатохин Ю.Е. Пассивная иммунопрофилактика пневмоэнтеритов телят. Ветеринария, 1981, №6, 60-61.

81. Киселев Г.Г., Межбурд Т.А., Булаткин Г.А. Ионоселективные электроды. Метод, рекомен. Пущино, АН СССР, 1980. - 54 с.

82. Клейнбок Д.И., Петров В.М. Клинико-физиологическая характеристика и принципы терапии бронхопневмоний телят. В кн.: Профилактика и лечение заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных. -М.: Сельхозгиз, 1957, 130-145.

83. Клименков К.П. Эффективность аэрозолей при бронхопневмонии.-Ветеринария, 1983, №4, 50-51.

84. Коваленко Л.И. Бронхопневмония телят: предупреждение и лечение. Ветеринария, 1982, №11, 57-59.

85. Коваленко Я.Р. Изучение этиологии массовых пневмоний телят.-Ветеринария, 1974, №5, 56-58.

86. Ковалев В.Ф., Виолин Б.В., Асоков М.И. Побочное действие стрептомицина на телят. Ветеринария, 1980, №8, 57.

87. Ковалева В.Н. Пневмонии телят (этиология, диагностика, лечение и профилактика)./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.докт.вет.Iнаук. Оренбург, 1968. - 32 с.

88. Ковальчикова М., Ковальчик К. Адаптация и стресс при содержании и разведении сельскохозяйственных животных. М.:Колос, 1978. - 271 с.

89. Ковбасенко М.Ф. Патогенез и профилактика бронхопневмонии телят и поросят./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.докт.вет.наук.-М., 1955. 24 с.

90. Кожанов К.Н., Дюсенбаев С.Т. Групповой метод лечения телят при бронхопневмонии. Ветеринария, 1982, №12, 67-68.

91. НО. Кокс Т. Стресс. М.: Медицина, 1981. - 213 с.

92. Коломысов И.И, Профилактика пневмоний у молодняка новарсено-лом. Ветеринария, 1971, №7, 80.

93. Корнеев А.Я., Мухин А.Г,, Фактор М.И. Молекулярные механизмы фармакологического действия бензодиазепинов. Вестн.

94. АМН СССР, 1982, №1, 20-28.

95. Коропов В.М. Реактивность растущего организма. В кн.: Профилактика и лечение заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных. -М.: Сельхозгиз, 1957, 13-20.

96. Кохтюк §.П. Характеристика клинико-фармакологического действия "малых" транквилизаторов на организм бычков. Бюлл.ВИЭВ, 1980, в.39, 7-И.

97. Кохтюк §.П. Морфологические и биохимические изменения в 1фови бычков цри действии транквилизаторов. Бюлл. ВНИИ экеперим. вет., X98I, Ш, 72-82.

98. Крайнова В.И. Содержание хлора в крови и моче, кальция и калия в сыворотке крови при экспериментальных пневмониях./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.биол.наук. Л., 1954,-14с.

99. Крауз В.А., Саньков А.Н., Ярош А.К. Влияние не!фолептиков и транквилизаторов на функциональное состояние гипоталамуса и миндалины в условиях форм!фования невротического состояния. -В кн.: Нейрофармакология. Тез. Всесоюз.конф. 25-26 ноября 1980, 89-90.

100. Крыжановекий Г.Н. Синдромы гиперактивности и принципы их лечения. В кн.: Нейрофармакология. Тез.конф. 25-27 ноября 1980, 90-92.

101. Лакин Г.Ш. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

102. Лакшминараянайах Н. Мембранные электроды. Л.: Химия, 1979.358 с.

103. Ландовска-Шеровска М. Реланимал как средство предупреждения стрессовых состояний у животных. Новости фарм.ветер.мед. (Болг.), 1979-1980, 16, №1, 49-56.

104. Ларичева Е.А., Ладыгина Н.Г. Влияние транспортировки на некоторые биохимические показатели у цыплят и применение аминазина как антистрессового вещества. Сб.тр. MBA, 1977, т.90, 123-124.

105. Леванович В.В. Активность натрия, калия и кальция в сыворотке позвоночных. Журн. Эволюц.биохим. и физиол., 1976, т.12, №4, 369-372.

106. Лекарственная болезнь./ Под ред. Г. Мавдракова и П.Попхриетова София; Медицина и физкультура, 1973. - 605 с.

107. Леонтьев В.Г., Соколова М.М., Цаюн Г.П. Прижизненное оцреде-ление активности ионов калия и натрия в потоке 1фови с помощью миниатюрных ионоселективных электродов. Физиол. ж. СССР, 1983, 69, №4, 563-567.

108. Лепп Э.Э. Об этиологии и патоморфологии пневмонии телят./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет.наук Тарту, 1974,-19с

109. Лондон Е.С. и Ловцкий Я.А. Обмен веществ в организме животных и человека. М. - Л.: Гос. изд.биол. и мед. литературы, 1938. - 771 с.

110. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок. М.: Медицина, 1983. - 160 с.

111. Любимов Б.И., Смольникова Н.М., Стрекалова С.Н. Влияние ней-ротропных препаратов фенатиазинового ряда на гормональную и генеративную функцию половых желез самок 1фыс. В кн.: Нейро-фармакология. Тез.Всесоюз.конф. 25-27 ноября 1980, Л. -1980,1.0-III.

112. Маковски Е. Природа и структура живой материи. Бухарест: Изд-во акад. Соц. Респ. Румынии, 1976. - 210с.

113. Маркова И.В., Гусель В.А. Цель и задачи возрастной (педиатрической) фармакологии. Фармакол. и токсикол., 1983, №2,11-20.

114. Матерова Е.А., Алагова З.С., Шумилова Г.И., Грекович А.П. Исследование и опыт применения ионоселективных хлоридных электродов в сыворотке и плазме 1фови. Электрохимия, 1976, т.12,вып.12, I860-1862.

115. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, 1974, т.1. 431 с.

116. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983. - 240 с.

117. Машковский М.Д., Либерман С.С., Полежаева А.И. К фармакологии аминазина. Фармакол. и токсикол., 1955, т.18, JH, 14-22.

118. Мерзон А.К., Коломиец В.В., Матерова Е.А., Дидина С.Е. Изучение электролитного состава сыворотки крови с помощью ионоселективных электродов. В кн.: Ионный обмен и ионометрия. - Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 21979, 191-202.

119. Методика определения экономической эффективности ветеринарных мероприятий. Утверждена нач. ГУВ МСХ СССР А.Д. Третьяковым 4 мая 1982. - М., 1982. - 55 с.

120. Мецпер Д. Биохимия./ Пер.с англ. т.т. 1,2,3. М.: Мир, 1980. 407 е., 606 е., 487 с.

121. Михельеон К.Н. Исследование влияния растворителя на электродную селективность пленочных мембран, содержащих валино-мицин./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.хим.наук. Л., 1982. - 15 с.

122. Могиленко А.Ф. Уровень лизоцима у телят цри острой бронхопневмонии и в норме. Ветеринария, 1972, №6, 88-89.

123. Могиленко А.Ф. Изменение иммунобиологической реактивности организма телят в норме и цри комплексном лечении острой бронхопневмонии./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет. наук. Витебск, 1973. - 19 с.

124. Могиленко А.Ф. Седуксен в профилактике стрессов у молодняка крупного рогатого скота. Сб.научн.тр. ЛВИ, 1981, в.66, 63-68.

125. Мозгов И.Е. Действие на сельскохохозяйственных животных аминазина и пропазина. В кн.: Профилактика и лечение незаразных болезней с.-х.животных. - М.: Колос, 1964, 237-243.

126. Мозгов И.Е. Фармакорегуляция физиологических цроцессов у животных. Ветеринария, 1979, #6, 25-26.

127. Молдагулов М.А. Изменение содержания свободных аминокислот и активности трансаминаз сыворотки крови у здоровых и больных бронхопневмонией телят./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. Алма-Ата, 1974. - 19 с.

128. Мырзабеков Ж.Б. Клинико-гематологические, электроэнцелогра-фические показатели у стельных коров Алатаусской породы и телят при бронхопневмонии./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ, канд.вет.наук. Алма-Ата, 1973. - 21 с.

129. Надь Г. Данные к вопросам теории и практики утоления болей.-Венгерская фармакотерапия, 1974, №1» 6-13.

130. Надь Г. Расстройства засыпания и сна. Венгерская фармакотерапия, 1980, №2, 55-63.

131. Немченко М.И. Роль стрессовых факторов в возникновении заболеваний у новорожденных телят. Сб. труд. Смоленской НИВС, 1974, вып.4, 74-80.

132. Несынов Е.П. Живое глазами химика. Киев: Наукова Думка, 1981. - 149 с.

133. Николов А. Эффективность диазепама цри адаптационных стрессах у поросят. Ветеринарный сборник (Волг.), 1979, т.77, №11, 30-31.

134. Никольский Б.П., Матерова Е.А. Ионоселективные электроды. -Л.: Химия, 1980, 239 с.

135. Никольский Б.П., Матерова Е.А., Грекович А.Л. Современное состояние метода ионометрии и проблемы ионоселективных электродов (обзор). -ЖАХ, 1975, т.30,в.II, 2223-2240.

136. Ницмане А.К., Жилвинский А.Д. Роль пастерелл в этиопатогенезеэнзоотической бронхопневмонии телят. В кн.: Теоретические и практические вопросы ветеринарии. Тарту, 1983, тП, 56-59.

137. Островский В.Ю. Борьба с болью, если человек на операционном столе. -М.: Знание, 1983. 144 с.

138. Павлов И.П. Избранные труды. М.: Изд-во Акад.педагогич. наук. 1951. - 615 с.

139. Павлов Н.И., Синицин Е.Е., Зайцев А.А., Никишина В.А., Юсупов А.В. Применение аминазина и фторфеназина для ослабления стресса у телят молочников. Сб.тр. MBA, 1977,т.94, I3I-I33.42

140. Палианкаши Д.Г., Рискулбеков А.Ч. Исследование обмена К методом радиометрии всего тела у больных с недостаточностью 1фовообращения до и после лечения панангином. Венгерская Фармакотерапия, 1974, №2, 57-60.

141. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983. - 234 с.

142. Пастухова Л.А. Влияние транспортировки на организм телят. -Ветеринария, 1981, №6, 60-61.

143. Пахомов Г.А. Показатели кислотно-щелочного равновесия, газового состава 1фови и параметры ритма сердечной деятельности у больных катаральной бронхопневмонией телят./ Автореф.дисс. на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. Казань, 1975. - 28 с.

144. Пахомов Г.А., Лысов А.В. Водно-электролитный баланс у телят больных бронхопневмонией. Ветеринария, 1983, №3, 65-66.

145. Плященко С.И., Сидоров В.Т. Предупреждение стрессов у сельскохозяйственных животных. Мн.: Ураджай, 1983. - 136 с.

146. Полищук И.А. Биохимические синдромы в психиатрии. Киев: Здоров*я, 1967. - 135 с.

147. Придыбайло Н.Д. Влияние аминазина на электролитный состав крови и тканей интактных и больных каннибализмом кур» Дисс. канд.вет.наук. - Л.,1971. - 20 с.

148. Пташкин А.А., Долгова М.С., Филиппов В.В., Баева Р.Х. Некоторые вопросы регуляции фосфорно-кальциевого обмена у жвачных животных. В кн.: Физиолого-биохимические основы высокой продуктивности сельскохозяйственных животных. - Л.: Наука, 1983, I09-KB9.

149. Пунгор Э. Теория и применение селективных мембранных электродов на ионы (обзор). ЖАХ, 1970, т.25,в.6, II82-I193.

150. Рабинович М.И., Буравова Л.Ф., Солянская И.А., Макорович Т.Н., Шкаева Н.А. Картина 1фови у больных бронхопневмонией телят при назначении антибиотиков. В кн.: Фармакорегуляция физиологических процессов высокопродуктивных животных. - М., 1983, 35-41.

151. Радченков В.П., Толенкевич Е.К., Матвеев М.А. Изменение гормонального статуса бычков при использовании феназепама в условиях промышленного комплекса. Докл. ВАСХИИЛ, 1983, №6, 25-27.

152. Разумовский П.Н. Минеральный обмен у телят раннего возраста. -В кн.: Секция химизации животноводства. IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. М.: Наука, 1965, 78-80.

153. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина, 1982. - 192 с.

154. Рои Дж.Х.Б. Вьфащивание телят. -М.: Колос, 1982. 470 с.

155. Романюк Б.П., Стояновекий С.В. Транспортный стресс и качество мяса. Ветеринария, 1982, №6, 60-61.

156. Румбешт Л.М. Влияние аминазина на антителообразование. В сб,

157. Механизмы некоторых патологических процессов. Ростов-на-Дону 1968, т.2, 443-448.

158. Рябов Г.А., Семенов В.Н., Терентьева Л.М. Экстренная анасте-зиология. М.: Медицина, 1983. - 304 с.

159. Святковский А.В., Самсонова Е.В., Феофанова И.И. Влияние новар-сенола на уровень электролитов крови лошадей. В кн.: Профилактика и терапия незаразных болезней сельскохозяйственных животных и птиц. - Л. 1982, 60-64.

160. Святковский А.В. Влияние фуразолидона и ампициллина на ионный состав крови кур. В сб.научн.тр. ЛВИ. - Л., 1983, в.71, 103-106.

161. Скачилова Н.Н. ,Чканикова Е.В. Значение дефицита калия у больных с острой почечной недостаточностью после переливания 1фови. Клин.мед., 1970, №7, 37-44.

162. Сопыев Б. Особенности реакции телят при автотранспортировкеих при высокой температуре. Тр. МВА, 1977/1978/, т.94,138-139

163. Сопыев Б. Фармакопрофилактика неблагоприятного влияния автотранспортировки на телят. Тр. МВА, 1977/1978/,т.94, 136-137.

164. Сопыев Б.,Ладыгина Н.Г. Изыскание комплекса лекарственных средств профилактирующих транспортный стресс у телят в условиях Московской области. Сб.тр. MBA, 1977, т.90, 122. Сотников В.В.

165. Материалы по фармакологии и терапевтической эффективности сульфапиридазина и его сочетаний с бициллином-3 и неспецифическим полиглобулином цри бронхопневмонии поросят. / Автореф. дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. Л., 1970. - 17 с.

166. Сперанская Т.А., Митрополитанская Р.Л. Влияние стрептомицина на реакцию ацетилхолина с холинорецептором (л vcCzo Антибиотики, 1971, 16, №3, 262-265.

167. Сперанский А.Д. Долевые пневмонии в эксперименте и клинике.-В кн.: Долевые пневмонии. М., 1942, 3-17.

168. Субботин В.М., Михалевский Н.П. Биохимические изменения в эн-до!финной системе свиней после введения антибиотиков. Ветеринария, 1981, №9, 63-66.

169. Субботин В.М., Мингелев В.П., Сазонов Г.Ф., Олейник Е.Д., Ноздрин Г.А., Черкасов В.Г., Агальцев В.В., Михалевский Н.П.,

170. Панфилова В.И. Влияние антибиотиков на гомеостаз у животных.-В опр.физиол. и биохимии 1фуп. рогат.скота., Омск, 1982, 37-4Q.

171. Сюрин Н.В., Аликаев В.А., Сосов Р.Ф., Халенов Г.А. О болезнях телят вирусной этиологии. Ветеринария, 1973, №10, 57-61.

172. Сюрин В.Н., Халенов Г.А., Соколова Н.Л. Особенности клинического проявления некоторых вирусных реепираторно-кишечных болезней телят. Ветеринария, 1983, №3, 37-39.

173. Токбанов Ш. Изменение внешнего дыхания, резервной щелочности и глютатиона крови у телят с возрастом при заболевании бронхопневмонией и в процессе лечения./ Автореф.дисс.на соиск.уч. степ.канд.вет.наук. Алма-Ата, 1964. - 16 с.

174. Тонких А.В. Нервные и гормональные факторы в происхождении пневмоний и отека легких. М.: Медгиз, 1949. - 103 с.

175. Кауфман Д.А., Личко А.Е. Очерки психофармакологии человека. -Л.: Наука, 1968. 325 с.

176. Турцманович В.И. Профилактика бронхопневмоний у телят./ Автореф дисс.на соиск.уч.степ.докт.вет.наук. Саратов, 1976. - 24 с.

177. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Ф., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии. М.: Мир, 1981. - 1878 с.

178. Уильяме Р. Биохимическая индивидуальность. М.: Изд-во иностр лит., I960. - 295 с.

179. Уласевич JI.C. Влияние солей микроэлементов на интенсивность обмена веществ у телят. В кн.: Секция химизации животноводства. IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. -М.: Наука, 1965, I0I-I03.

180. Федюк В.И. Почечная недостаточность цри бронхопневмонии у телят, патогенез и лечение. / Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд вет.наук. Белая Церковь, 1967. - 24.

181. Феназепам./ Андронати С.А., Авруцкий Г.Д., Богатский А.В. и др. Киев: Наукова Думка, 1982. - 288 с.

182. Филиппосъянц С.Т. Влияние поликсина М на возбувдение в нервно-мышечных синапсах и ганглиях вегетативной нервной системы.-Антибиотики, 1970, 15, №4, 320-323.

183. Финкинкинштейн Я.Д. Осморегулиругощая система организма высших животных. Новосибирск: Наука, 1983. - 125 с.

184. Финник В.П., Синков М.Н., Ильякова Т.А., Смирнова А.П. Влияние цротивострессовых црепаратов на биохимические показатели крови телят. В кн.: Фармакорегуляция физиологических цроцессов высокопродуктивных животных. М., 1983, 65-68.

185. Фитко Р. Реланимал Польфа - новый польский антистрессовый црепарат для животных. - Новости фармации и медицины, 1974, 42, 1в., 23-31.

186. Фомичев Ю.П., Левантин Д.Л. Предубойные стрессы и качество говядины. М.: Росседьхозиздат, 1980. - 166 с.

187. Фурдуй Ф.И., Бабарэ Г.М., Гурагата Е.Н. и др. Функция некоторых желез внутренней се1феции при действии на организм чрезвычайных раздражителей. В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы. - Кишинев, 1973, 43-45.

188. Фурдуй Ш.И., Бабарэ Г.М., Белоус Т.К. и др. Стресс и адаптация. К механизму их возникновения. В кн.: Нервные и эндокринные механизмы стресса. - Кишинев, Штиинца, 1980, 210-221.

189. Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишкер А.С. Лекарственные средства в ветеринарии. М.: Колос, 1977. - 495 с.

190. Чулков А.К. Активность №а+, К+ АТФазы эритроцитов крови в норме и при диспепсии телят. - Бюлл. ВНИИ эксперим.вет. - 1982, №48, 63-64.

191. Шайхаманов М.Х., Шарапов Н.Е. Эффективность црофилактики бронхопневмонии телят аэрозолями лекарственных веществ. Ветеринария, 1982, №8, 48-49.

192. Шакуров М.М., Пахомов Г.А., Новокаиновая блокада цри бронхопневмонии у телят. Ветеринария, 1975, №11, 70-72.

193. Шамсутдинов А.С., Хаараев А.Х. Суточная экскреция мочи, натрия и калия у здоровых недоношенных детей и больных пневмонией. -Мед.ж.Узбекистана, 1980, }£9, 18-21.

194. Шевцова И.Н., Чудновский Е.И. Лечение и профилактика бронхопневмонии телят. Ветеринария, 1969. №4, 74-75.

195. Шитов Е.Е. Потенцирование магнезиального наркоза транквилизаторами в эксперименте. В кн.: тез.докл. ИЭМ АМН СССР, 1963: 200.

196. Шитый А.Г. Фармакологическое исследование аминазина и цримене-ние его в животноводстве./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд. вет.наук. Казань, 1966. - 24 с.

197. Шитый А.Г. Влияние производных фенатиазина на сердце кур. -Сб.тр. MBA, 1977, т.94, HO-III.

198. Шитый А.Г. Антистрессовые препараты в животноводстве. -Алма-Ата: Каинар, 1981. 63 с.

199. Шицкова А.П. Метаболизм кальция и его роль в питании детей. -М.: Медицина, 1984. 112 с.

200. Шмидт-Ниельсен К. Физиология животных. М.: Мир, 1982. - 800с.

201. Шуревич Г.А. Диагностика и групповая цревентивная терапия А -гиповитаминоза. В кн.: Теоретические и црактические вопросы ветеринарии. - Тарту, 1983, т.1, 75-80.

202. Щербинин Н.И. Клинические наблюдения при экспериментальных пневмониях./ Автореф.дисс.на соиск.уч.степ.канд.вет.наук. Л., 1964. - 18 с.

203. Эльце К, Мейер X., Штейнбах Г. Болезни молодняка сельскохозяйственных животных (Перев. с нем.). М.: Колос, 1977. - 288 с.

204. Эниня Г.И., Смелтерс Э.С. Церебральный вазоактивный эффективный эффект Седуксена при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Венгерская Фармакотерапия, 1977, №4, 147-150.

205. Эрнст JI.K., Георгиевский В.И. Некоторые биологические проблемь промышленного животноводства. В кн.: Физиолого-биохимичес-кие основы высокой продуктивности сельскохозяйственных животных. - Л.: Наука, 1983 , 6-24.

206. Юденич Е.Л. Влияние аминазина на животных разного вида. Тр. MBA, 1959, т.25, 126-134.

207. Яковлев В.А. Роль стрессовых факторов в этиопатогенезе некоторых заболеваний 1фупного рогатого скота. Сб.науч. работ Сиб. НИШ, 1979, в.36, 125-127.

208. Янович Г. Зависимость резистентности от кормления и содержания животных. Ветеринария, 1980, №8, 25-26.

209. Ariens E.J. Receptors: from theory to practice. Bull, et Mem. Acad. Roy. Med. Belg., 1981, IT 1, p.94-105.

210. Becman J.K., Ovmes K., Knauer Т.Е., Wegelicki Y/.B. СЫог-promazine inhibition of the higrolisis of artificial substrates and cardiac sarcolemmal membranes by soluble lysosomal lipases. Circulation, 1980, 62, N 4, Pt.2, p.243.

211. Bevilacqua M., Horbiato G., Raggi U., Micossi P., Baggio E., Prandelly M. Dopaminergic control of serum potassium. -Metabolism, 1980, 2% N 4, p.306-310.

212. Bourgeois-Gavardin M., Nowill W.K., Margalis G., Stephen C.K Chlorpromazine: a laboratory and clinical investigation. -Anestesiology, 1955, 16, N 6, p.829-847.

213. BuschU., Molzahn M., Bozler G., Koss F.W. Pharmacokinetics of oxazepam following multiple administration in volunteers and patients with chronic renal disease. Arzneimittel-Forsch., 1981, 51, N 9, p.1507-1511.

214. Caleda Ь., Urbanova Z., Sykora Z., Raskova H., Trcka V., Kublicek A., Polak Ь. The influence of trymepranol and chlorpromazine on the behaviour of calves. Activ. Nerv. Super., 1981, 23, К 3, p.238-239.

215. Cooper S.J. Benzodiazepines as appetite-enhancing compounds. Appetite, 1980, 1, F 1, p.7-19.

216. Cooper S.J. Effect of enantiomers of oxazepam sodium hemi-succinate on water intake and antagonism of picrotoxin- or naloxone-induced suppression of drinking by chlordiazepoxide in the rat. Neuropharmacology, 1980, 19, N 9> p.861-865.

217. Decourt Ph. Sur le mode d'action de la chlorpromazine dans les formations encephaliques. Rev. Pathol. Gen. et Compar, 1955, N 655, p.1580-1594.

218. Deppe R., Thibaut J., Mercado P. Uso de la asociacion ketamina-chlorpromazina en el perro. Zbl. Veterinarmed., 1982, 29, N 8, p.609-615.

219. Diamond B.J., Borison R.L., Rajan K.S., Manian A.A. Chlorpromazine metabolites and striatal dopamine receptors. -Neurol., 1981, 31, N 4, Pt.2, p.166.

220. Diegel J., Cunningham M., Coburn R.F. Calcium dependence of prostoglandin release from the guinea pig taenia coli. -Biochim. et Biophys. Acta, 1980, 601, N 3, p.482-493.

221. Eiler Н., Oliver J., Goble D. Adrenal gland function in horse: Effect of dexamethasone on hydrocortisone secretion and blood cellulariti and plasma electrolyte concentrations.- Amer. J. Vet. Res., 1979, 40, IT 5, p.727-729.

222. Fleischer N., Battarbee H. Inhibition of dexamethasone suppression of ACTH secretion in vivo by actinomycin D. -Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med., 1967, 126, N 3, p.822-925.

223. Fogt E.J., Eddy A.R., Clemens A.H., Fox J.H.H. Use of electrochemical sensors for on-line monitoring of ionized calcium, potassium and glucose in whole blood of living dogs- Clin. Chem., 1980, 26, N 10, p.1425-1429.

224. Garay R.P. Inhibition of the Na+/K+ cotransport system by2+cyclic AMP and intracellular Ca in human red cells. -Biochem. et Biophys. Acta, 1982, 688, N 5, p.786-792.

225. Gardiner R.M., Wilkinson A.G. Potassium transfer from brain to blood during sustained hiponatraemia in the newborn calf.- Experietia, 1980, j56, N 8, p.940-991.

226. Gati Т., Harmos G., Lundany G. Wirkung von chlorpromazin auf die Zuckerresorption aus dem Darm. Arch. Internat. Pharmacodin., 1958, 114, N 3-4, S.251-257.

227. Geller H.M., Hoffer B.J., Taylor D.A. Electrophysiological actions of benzodiazepines. Fed. Proc., 1980, £9, N 12, p.3016-3023.

228. Holister L.E. Pharmacology and pharmacokinetics of the minor tranquilizers. Psychiat. Ann., 1981, 11, N 11, Suppl., p.26-31.

229. Hoyer J., Heis W.-D., Rappelsberger P. Neurophysiological effects of benzodiazepines on identified neurones. Activ. Nerv. Super., 1977(1979), 12, Suppl. N2, p.326-328.

230. Kantesaria P., Marfey P. Effect of chlorpromazine on some properties of ША in solution. Physiol. Chem. Phys., 1975, Z» P.53-67.

231. Kapp W. Pharmacologische und toxicologische Aspecte zu Benzodiazepines Anasth. Intensivther. Notfallmed., 1981, 16, N 3, p.125-127.

232. Keeffe E.B., Blankenship N.M., Scharschmidt B.F. Alteration of rat liver plasma membrane fluidity and ATPase activity by chlorpromazine hydrochloride and its metabolites. -Gastroenterology, 1980, £9, N 2, p.222-231.

233. Kitazawa M., Sugiyama S., Takayuxi 0., Yutaka M., Kazunobu K. Mechanism of chlorpromazine-induced arrythmia and mitochondrial disfunction. J. Electrocardiol., 1981, 14, N 3, p.219-224.

234. Krivanek J. May K+ ions stimulate the formation of cyclic AMP in the brain independently on their depolarizing action? Experientia, 1980, £6, N 10, p.1185-1186.

235. Kucera A., Surynek J., Janu J. Sodium, potassium and chloride levels in blood plasma of calves from birth to four months of age. Acta Vet. Brno, 44, 1977, p.21-28.

236. Ьаско L., Wittke В., Lacko J. Interaction of chlorpromazine with the transport system of glucose in human erythrocytes.- Arzneimittel-Forsch., 1980, N 11, p.1852-1855.

237. Landenson J.H. Evaluation of an instrument (Nova-1) for direct potentiometric analysis of sodium and potassium in blood and their indirect potentiometric determination in urine. Clin. Chem., 1979, 2£, N 5, p.757-763.

238. Lahti R.A., Barsuhn C. Benzodiazepines, stress and rat plasma corticosteroids: the role of indoleanines. Res. Commun. Psychol., Psychiat. and Behav., 1980, j?, N 4,p.369-383.

239. Lamothe P. Determination des electrolyts (Ha, K, Mg, Ca et P) contenus dans la sang et les secretions endometriales. -Sine Materia, Saint-Hyacithe, Quebec, Canada, 1971.-119 p.

240. Ignggren Bo, Cohen S.R., Carter M.D., Wayne S.I. Chlorpromazine phototoxicity: growth inhibition and DNA-inter-action in normal human fibroblasts. J. Invest. Dermatol., 1980, 75, N 3, p.253-256.

241. Lucke J.N. Further studies on the metabolic effects of long distance riding: Golden Horseshoe Ride 1979. Eguine Vet. J., 1980, 12, N 4, p.189-192.

242. Macphee D.G., Imray F.P. IJutagenes by photoreactivation of chlorpromazine, a tranquiliser of the phenothiazine group.- Aust. J. Biol. Sci., 1974, 2£, p.231-234.

243. Mazurkievdcz-Kwilecki J.M. Effect of diazepam on stress induced changes in brain histamine. Pharmacol. Biochem. and Behav., 1981, 14, N 3, p.333-338.293* Miller J.K., Madsen F.C., Lentz D.E., Wong W., Ramsey N.,

244. Tysinger O.E., Hansard S.L. Blood plasma magnesium, potassiui glucose, and immunoreactive insulin changes in cows moved abruptly from barn feeding to early spring pasture. J. Dairy Sci., 1980, 6^, N 7, р.Ю73-Ю79.

245. Mormede P., Soissons J., Blythe R.M. Effect of transportatioi on blood serum composition, diseases incidence, and production traits in young calves. Influence of the journey duration. Ann. Rech. Veter., 1982, 1^, N 4, p.369-384.

246. Muir W.W., Sams R.A., Huffman R.H., Noonan J.S. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of diazepam in horses Amer. J. Vet. Res., 1982, N 10, p.1756-1762.

247. Ohmiya Y., Mehendale H.M. Uptake and metabolism of chlorpromazine by rat and rabbit lungs. Drug Metabol. and Dis-posit.: Biol. Fate Chem., 1980, 8, N 5, p.313-318.

248. Olinescu R., Pascu N., Nita S., Teodosiu Ш., Simionescu R., On the action of chlorpromazine on the brain mitochondria and microsomes of rat. Rev. Roum. Biochim., 1981, 18,1. N 3, p.209-216.

249. Page K.R. The use of KCL salt bridges in electrophysio-■ logical circuits. Сотр. Biochim. and Physiol., 1980,1. A.67, N 4, p.637-642.

250. Paul S.M., Maragos P.J., Skolnick P., Goodwin F.K. Brain-specific benzodiazepine receptors and putative endogeneous "benzodiazepine-like" compounds. Psychophamacol. Bull., 1980, 16, N 1, p.9-20.

251. Petrescu M., Cuparencu В., Horak J., Petrescu L., Florescu P Kory M., Tomus C., Rusu V. Certain aspects of the toxicity of some benzodiazepines. Agressologie, 1981, 22, N 5,p.209-217.

252. Rickels K. Are benzodiazepines overused and abused? Brit. J. Clin. Pharmacol., 1981, 11, Suppl. N 1, p.71-83»

253. Sansoy N. Les recepteurs de benzodiazepines. Notions actu-elles. Cah. Anesthesiol., 1982, ДО, N 1, p.77-85.307» Schott F.J., Manthey G. Praktische Erfahrungen aus der

254. Klinischen routineanwendung electrochemischer analisotoren. ■ Mitt. Kein. Chem., 1980, Ц, N 4, p.153-161.

255. Schwod M. Les recepteurs des benzodiazepines. Nouv. Presse Med., 1981, 10, N 2, p.75-76.

256. Simunek J., HegerovaE., Svec J., Stara S. Studium inter-akce diazepamu a sulfadimidine u tre vekovych skupin kura domaciho. Biol. Chem. Vet. (Praha), 1980, r.16, c.4, s.369-374.

257. Sova Z., Pichova D., Dobsinsky 0., Oibulka J., Sevcik B.

258. Prolaktin, lh a kortikoikoidy u telat pri pouziti ataraktik. Sb. Vys. Sk. Zemed. Praze, 1978, B, N 2, s.3-19. 313* Spinelli J.S., Reed E.L. Drugs in veterinary practice.

259. Synder S.H. Benzodiazepine receptors. Psychiat. Ann., 1981, 11, N 11, Suppl., p.19-23.

260. Thomas R.C. Ion-sensitive intracellular microelectrodes.-Acad. Press, 1978, 185 p.

261. Thomas V., Parter P. Patent N 1300486 (Great Britain). -Published 20.12.1972.

262. Valli M., Pringuey D. Actualites concernant le mecanismed1action biochimique des benzodiazepines. Therapie, 1980,1.» N 5, p.561-569.

263. Wilkinson M., Moger W.H., Grave3tine D. Chronic treatment with valium (diazepam) fails to affect the reproductive system of the male rat. Life Sci., 1980, 2£, N 23,p.2285-2291.

264. Wu P.H., Phillips J.W., Bender A.S. Do benzodiazepines bind at adenosine uptake sites in CNS? Life Sci., 1980, 28,1. N 9, p.1023-Ю31.

265. Yamasato M., Motohashi R. Ion-selective electrodes for electrolyte analysis in blood serum. Nippon Koyaku Kaishi. Z. Chem. Soc. Jap. Chem. and Ind. Chem., 1980, N 10, p.1532-1536.

266. Zurabashvili Z.A., Mizrakhy L.M. The influence of some psychotropic preparations on bimolecular lipid membranes. -Neurosci. Lett., 1980, 19, N 5, p.436.