Влияние модуляторов метаболизма L-карнитина на митохондриальные функции мышей в различных физиологических условиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шафоростова Екатерина Александровна

• Шафоростова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шафоростова Екатерина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Сердечно-сосудистые заболевания. Статистика и классификация

2.1.1. Статистика сердечно-сосудистых заболеваний

2.1.2. Классификация сердечно-сосудистых заболеваний

2.1.3. Сердечно-сосудистые заболевания сельскохозяйственных животных

2.2. Роль митохондрий в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

2.2.1. Митохондрии и митохондриальная динамика

2.2.2 Митохондриальные субпопуляции сердца и их дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях

2.2.3. Митохондриальная дисфункция при атеросклерозе

2.3.4. Митохондриальные дисфункции при сердечной гипертрофии

2.3.5. Митохондриальная дисфункция при сердечной недостаточности

2.3.6. Митохондриальная дисфункция при ишемической болезни сердца

2.4. Терапевтические подходы к лечению сердечно-сосудистых заболеваний за счет модуляции метаболизма L-карнитина

2.4.1. Роль L -карнитина в метаболизме жирных кислот и углеводов

2.3.2. Биохимические основы действия милдроната

2.3.3. Милдронат и фармакологическое прекондиционирование

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.1 Объект исследования

3.1.2. Дизайн экспериментов

3.1.2.1. Изучение эффекта длительного приема милдроната

3.1.2.3. Изучение эффекта милдроната на митохондрии сердца при истощающих физических нагрузках

3.1.2.4. Изучение эффекта модуляции метаболизма L-карнитина при индуцированном воспалении

3.1.3. Физиологические тесты

3.1.4. Выделение митохондрий

3.1.6. Измерение скорости продукции H2O2

3.1.7. Выделение ДНК и РНК

3.1.8. Измерение уровня экспрессии генов

3.1.9. Вестерн-блоттинг

3.1.10. Измерение количества мтДНК

3.1.11. Измерение количества повреждений мтДНК

3.1.12. Измерение концентрации диеновых конъюгатов

3.1.13. Измерение уровня глутатиона (GSH)

3.1.14. Анализ сперматозоидов

3.1.15. Статистическая обработка

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Влияние модуляции метаболизма L-карнитина на сердце

4.1.1. Влияние длительной терапии милдроната на метаболизм сердца

4.1.3. Влияние милдроната на сердце при старении

4.2. Влияние модуляции метаболизма L-карнитина на мозг

4.2.1. Влияние длительной терапии милдроната на метаболизм мозга

4.2.2. Влияние милдроната на когнитивные функции и митохондриальный метаболизм мозга при индуцированном воспалении

4.2.3. Влияние модуляторов метаболизма L-карнитина на когнитивные функции и митохондриальный метаболизм мозга при старении

4.3. Влияние модуляции метаболизма L-карнитина на печень

4.3.1. Влияние длительной терапии милдроната на метаболизм печени

4.3.2. Влияние милдроната на когнитивные функции и митохондриальный метаболизм печени при индуцированном воспалении

4.4. Влияние модуляции метаболизма L-карнитина на семенники

4.4.1. Влияние длительной терапии милдроната на фертильность

самцов мышей

4.4.2. Влияние милдроната на митохондриальный метаболизм семенников мышей в условиях индуцированного воспаления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние модуляторов метаболизма L-карнитина на митохондриальные функции мышей в различных физиологических условиях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Митохондрии играют важную роль во всех клетках и тканях животных особенно в тех, которые требуют более высоких энергетических потребностей. К таким органам относится в том числе и сердце. Эволюционно сердце - это орган, который адаптирован к большинству видов высоких физических нагрузок. Предки человека после перехода к прямоходящему образу жизни эволюционировали в сторону приспособленности к бегу на стайерские дистанции [212]. Большая часть видов млекопитающих, которые впоследствии были одомашнены человеком, также эволюционировали в сторону приспособленности к быстрому бегу с целью защиты от хищников [66].

Изменения образа жизни человека произошли крайне стремительно с эволюционной точки зрения. Преимущественно сидячий образ жизни, который характерен для человека в современном обществе, является одним из факторов, который способствует тому, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются на сегодняшний день ведущей причиной смертности [31]. Примерно третья часть смертей возникает по причине болезней, связанных с дисфункцией системы кровообращения [1]. Сельскохозяйственные животные не в меньшей степени, чем человек страдают от сердечно-сосудистых заболеваний, которые возникают из-за нетипичного для организма малоподвижного образа жизни. Данные метаболические аномалии усиливаются генетическими аномалиями, которые возникали в ходе искусственного отбора нужных человеку признаков (например, большой слой жировой ткани). Однако эти признаки могут приводить к увеличению риска атеросклероза у животных [127].

Основным источником энергии в сердце являются жирные кислоты, которые поступают в митохондрии с помощью ацилкарнитинового переносчика [202]. В меньшей степени энергетические потребности сердца зависят от глюкозы. В медицине существует несколько подходов к

модуляции метаболизма жирных кислот с целью терапии и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [136]. Примечательно, что зачастую эти подходы диаметрально противоположны по механизму, но при этом каждый в той или иной степени эффективен.

Одним из таких подходов является модуляция метаболизма L-карнитина [47]. Ь-карнитин участвует в переносе жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, обеспечивая их тем самым источником для синтеза АТФ [46]. Но, с другой стороны, в условиях ишемического повреждения сердца, когда кислорода в ткани недостаточно, жирные кислоты не способны окисляться полностью, что приводит к накоплению токсичных продуктов, которые могут усиливать ишемические повреждения сердца. С другой стороны, «переключение» метаболизма сердца с окисления жирных кислот на окисление глюкозы также оказывает защитный эффект. Классическим препаратом для «переключения» метаболизма является милдронат, об эффективности и безопасности использования которого долгие годы велись споры [112].

Помимо практической значимости разработки новых терапевтических подходов к лечению ССЗ за счет модуляции метаболизма Ь-карнитина, существует еще много фундаментальных вопросов, на которые предстоит найти ответы. В первую очередь они касаются того, насколько безопасно для всего организма подобное «переключение» метаболизма, ведь многие отдаленные последствия такого глобального перестроения пока не исследованы [217].

Степень разработанности темы. На данный момент в клинической практике широко используются лекарственные препараты и биологические добавки, которые модулируют метаболизм жирных кислот и могут оказывать кардиопротекторный эффект [62]. К ним могут относиться как препараты, которые могут непосредственно ингибировать Р-окисление, например за счет подавления 3-кетоацил-КоА тиолазы, так и те препараты,

которые являются ингибиторами транскрипционных факторов из семейства PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) [85]. Другие препараты напротив являются агонистами PPAR, которые способствуют активации Р-окисления и увеличения интенсивности метаболизма липидов [220].

Значительный интерес представляют препараты, которые модулируют поступление жирных кислот в митохондрии для из последующего окисления. К таким препаратам относится милдронат, который был разработан еще в 80-е годы XX века [152]. Однако с тех пор было множество споров относительно его эффективности и безопасности в использовании. Несмотря на значительное количество проведенных доклинических и клинических исследований остаются некоторые фундаментальные вопросы о его влиянии на некоторые аспекты функционирования основных наиболее метаболически активных органов в различных физиологических условиях. Исходя из вышеизложенного сформулирована цель и поставлены задачи исследования.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы было изучение физиологических и биохимических последствий модуляции метаболизма L-карнитина с помощью милдроната и, как следствие, переключение метаболизма сердца с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, на функционирование митохондрий сердца и других основных метаболически активных органов в различных физиологических условиях у мышей.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффект длительного приема милдроната на уровни экспрессии основных метаболических генов и целостность мтДНК в сердце мышей.

2. Изучить эффект «переключения» метаболизма сердца с окисления жирных кислот на окисление глюкозы на митохондриальные функции сердца в условиях гипоксии, вызванной истощающими физическими нагрузками.

3. Установить кардиопротекторный эффект модуляции метаболизма L-карнитина в митохондриях сердца при старении мышей.

4. Изучить влияние длительного приема милдроната на уровни экспрессии основных метаболических генов, целостность митохондриальной ДНК (мтДНК), биоэнергетические характеристики митохондрий мозга и поведенческие особенности мышей.

5. Установить последствия модуляции метаболизма L-карнитина на когнитивные функции и целостность митохондрий мозга в условиях нарушения памяти, вызванного старением или индуцированным воспалением.

6. Изучить уровень экспрессии основных метаболических генов и целостность мтДНК в митохондриях печени при переключении метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы

7. Оценить эффект милдроната на функциональное состояние мужской половой системы и мтДНК семенников при старении и при индуцированном воспалении.

Научная новизна. Несмотря на то, что милдронат был разработан более 30 лет назад, практически не проводилось исследований, в которых бы сравнивались терапевтические эффекты милдроната и L-карнитина. В данной диссертационной работе рассмотрены последствия переключения метаболизма сердца с окисления жирных кислот на окисление глюкозы не только в митохондриях сердца, но и в других метаболически активных тканях - мозге, печени, семенниках, - которые в разной степени зависят от метаболизма жирных кислот. Исследования проводились на разновозрастных мышах, с разным уровнем физической нагрузки, либо воспалительным статусом при различной длительности терапии. Изучались отдаленные физиологические и биохимические последствия после окончания приема препарата. В данной работе впервые было показано, что милдронат способен улучшать когнитивные функции у старых мышей, а

также изучено влияние милдроната на биоэнергетические особенности митохондрий. Изучались физиологические и биохимические последствия милдронат-зависимого ингибирования синтеза L-карнитина, который является важнейшей сигнальной молекулой, способной регулировать различные основные сигнальные и метаболические пути.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы заключается в необходимости фундаментальных исследований последствий глубокой перестройки организма с преобладающего окисления жирных кислот на окисление глюкозы.

Так как митохондрии являются основными энергетическими органеллами клетки, фокус при изучении метаболизма в результате смены энергетического субстрата направлен в их сторону. Практическая значимость обуславливается необходимостью разработки новых терапевтических подходов, которые бы позволили снизить смертность от ССЗ.

Методология и методы исследования. В процессе выполнения работы были использованы теоретические и эмпирические подходы, а также молекулярно-генетические и биохимические методы исследования.

Методологический подход к выполнению исследований основан на комплексном и системном изучении объектов исследования, математической обработке полученных многочисленных результатов и их всестороннем анализе.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Долгосрочное перестроение метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы вызывает изменения на транскриптомном уровне, не оказывает серьезного токсического эффекта на митохондрии основных метаболически активных органов.

2. Прием милдроната способен защищать мтДНК и мембраны митохондрий сердца от окислительных повреждений, которые возникают в результате ишемии-реперфузии, вызванной истощающими физическими нагрузками, а также старением.

3. Модуляция метаболизма жирных кислот способна защищать митохондрии мозга и восстанавливать когнитивные функции при индуцированном воспалении и при старении. При этом активация окисления жирных кислот за счет добавления в рацион L-карнитина в большей степени оказывает терапевтический эффект при воспалительных процессах, тогда как ингибирование синтеза и поступления L-карнитина в митохондрии мозга защищает их при старении.

4. Ь-карнитин является активатором Nгf2/ARE сигнального пути, который играет ключевую роль в поддержании митохондриальной стабильности, однако его ингибирование с помощью милдроната не вызывает негативных последствий для организма за счет компенсаторных изменений, вызванных перестройкой метаболизма

5. Длительный прием милдроната не вызывает половых дисфункций у мышей, напротив, оказывает защитный эффект при индуцированном воспалении.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследований подтверждается экспериментальными работами с использованием мышей в качестве основного модельного объекта, современного научного оборудования и статистической обработкой полученных данных с использованием пакета специализированных программ.

Основные положения диссертационной работы были представлены в отчетах по проекту РФФИ № 19-34-90110 и гранту Президента Российской Федерации для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации № НШ 2535.2020.11, а также представлены на

международных научных конференциях: "Постгеномные технологии: от теории к практике" 8-9 октября 2019 года. Воронеж. VII Международная научно-техническая конференция "Продовольственная безопасность: научное, кадровое и информационное обеспечение". Воронеж. Устный доклад. 22-26 Сентября 2020 — Международная научно-практическая конференция «Биотехнология: наука и практика». Тезисы.

Публикации. По материалам диссертационных исследований опубликовано 10 научных работ, в том числе 6, в журналах, рецензируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science, а также рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Личный вклад автора включает в себя поиск, изучение и обобщение литературных источников, планирование и проведение эксперимента, статистическая обработка, анализ данных, подготовка публикаций по теме диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части и обсуждения результатов, заключения, выводов, списка литературы (237 источника). Иллюстрационный материал включает 49 рисунков, 7 таблиц.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1. Сердечно-сосудистые заболевания. Статистика и классификация 2.1.1. Статистика сердечно-сосудистых заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания — это собирательный термин, объединяющий все виды заболеваний, поражающих систему кровообращения, включая сердце и сосуды. Это многофакторные расстройства, которые охватывают многочисленные врожденные и

приобретенные заболевания. Обычно только запущенное заболевание вызывает тяжелые симптомы, но зачастую и первым симптомом может быть внезапная смерть [82]. По всему миру примерно третья часть смертей возникает по причине болезней, связанных с системой кровообращения.

Как правило, люди пенсионного возраста подвержены болезням, связанным с сердцем и сосудами, но за последние несколько десятилетий ССЗ стали встречаться и у более молодых пациентов. Например, ишемическая болезнь сердца (ИБС) в первый раз может быть обнаружена в возрасте 30 лет, тем самым являясь причиной ранней смерти после 40 лет [225].

ССЗ являются серьезной проблемой здравоохранения ввиду широкого спектра распространения и повышенного уровня смертности [44]. Даже в странах с высоким уровнем жизни ССЗ являются главной причиной смерти. В России процент заболеваемости ССЗ превышает 19% относительно других болезней, и смертность составляет 50% [225]. На 2006 год в России на болезни, связанные с кровообращением, приходилось 55% случаев смертей, половина случаев происходила по причине ИБС. К 2019 году удалось снизить смертность до 46% благодаря развитию медицины, государственной программе по борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и предупреждению граждан. Однако, до сих пор 10 миллионов россиян подвергаются риску ИБС, примерно треть из них страдают стенокардией [6].

Несмотря на обнадеживающие достижения в области профилактики, диагностики и лечения атеротромбоза, ССЗ остаются основной причиной инвалидности и преждевременной смерти во всем мире [32, 175]. По оценкам, 16,7 миллиона смертей в мире на момент 2010 г. были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ожидается, что к 2030 году эти цифры достигнут отметки 23,3 миллиона человек. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний считаются эквивалентными общему

количеству смертей из-за дефицита питания, инфекционных заболеваний, а также материнских и перинатальных смертей [32]. Этот массовый рост сердечно-сосудистых заболеваний за последнее время в основном связан с ростом заболеваемости в странах с низким и средним уровнем дохода [32].

2.1.2. Классификация сердечно-сосудистых заболеваний

ССЗ включают в себя болезни сердца и кровеносных сосудов, к которым относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз, ИБС, сердечные аритмии, облитерирующий тромбангиит, венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии, воспалительные заболевания сердца.

Гипертоническая болезнь - это анатомические изменения и изменения физиологии сердечной мышцы, коронарных артерий и крупных сосудов, способствующие стойкому повышению артериального давления [208]. Артериальная гипертензия остается значительным риском для развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, и ее распространенность продолжает расти. Увеличение распространенности артериальной гипертензии связано с многочисленными факторами риска, включая неправильный режим питания, ожирение, синдром обструктивного апноэ во сне и старение населения. Артериальная гипертензия проявляется в виде различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца и различные аритмии, включая мерцательную аритмию, желудочковые аритмии и внезапную сердечную смерть [100].

Атеросклероз - хроническое воспалительное состояние сердечнососудистой системы с иммунокомпетентными клетками в очагах поражения, продуцирующими в основном провоспалительные цитокины, которые вызывают ССЗ [118]. Атеросклероз проявляется в виде накоплений липопротеинов, что способствует появлению бляшек и отложению солей

кальция. До конца непонятна точная причина появления болезни, но есть несколько теорий, что атеросклероз носит аутоиммунный, вирусный, генетический, гормональный характер. Атеросклероз часто отягощается ИБС. Атеросклерозу подвергаются все виды артерий. В случае атеросклероза могут быть поражены все виды артерий (мозговые, сонные, коронарные, почечные, бедренные, подвздошные, большеберцовые артерии, аорта). Осложнениями заболевания являются артериальная гипертензия, аневризма, инсульт, ишемия, поражение периферических артерий [118].

Ишемическая болезнь сердца - образование артериальных бляшек, которые в основном состоят из липидов, кальция и воспалительных клеток, приводящее к сужению просвета артерий. Острая форма заболевания -инфаркт миокарда [105]. ИБС является серьезной медицинской проблемой, ежегодно приводящей к инвалидности и смерти миллионов людей. Важными патологическими последствиями ИБС являются пагубные эффекты накопления длинноцепочечных жирных кислот в случае острой ишемии-реперфузии [110]. ИБС развивается из-за транзиторных эпизодов ишемии миокарда, вызванных дисбалансом соотношения потребности миокарда в кислороде. Фармакологические средства, используемые при лечении, либо облегчают работу сердца, либо увеличивают коронарный кровоток [152].

Сердечные аритмии - нарушения сердечного ритма и проводимости. В худших случаях сердечная аритмия является предшественником эмболии. ИБС, прием некоторых препаратов, травмы и нездоровый образ жизни являются причинами появления сердечной аритмии [83].

Цереброваскулярные патологии - нарушения мозгового кровотока и аномалии строения кровеносных сосудов головного мозга [116]. Инфаркт мозга является острой формой нарушения кровообращения в

магистральных сосудах головы и шеи. Повреждения сосудистой стенки приводят к геморрагическому инсульту.

Облитерирующий тромбангиит - также известный как болезнь Бюргера, представляет собой редкий васкулит мелких сосудов, связанный с курением сигарет, который при отсутствии лечения может вызвать разрушение сосудов и некроз дистальных отделов конечностей, что приводит к ампутации [211].

Тромбоэмболия легочной артерии - закупорка легочной артерии или ее ветвей тромбами, образование которых чаще всего происходит в крупных венах нижних конечностей или тазе (эмболия).

Венозная тромбоэмболия, которая включает как тромбоз глубоких вен, так и легочную эмболию, является третьим наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием после острого коронарного синдрома и инсульта. Тромбоэмболию рассматривают как заболевание, которое способствует развитию периваскулярного синдрома, состоящего из ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, и цереброваскулярные заболевания. Факторы риска тромбоэмболии, такие как курение, гипертензия, диабет и ожирение, часто изменяются и совпадают с факторами риска атеросклероза [91].

Вышеперечисленные заболевания сердечно-сосудистой системы являются основными, с которыми чаще всего сталкиваются жители России. Можно вылечить сосуды и сердце, придерживаясь правильного питания, лекарственной терапии, физических нагрузок под четким наблюдением врача и на начальной стадии. Профилактика заболеваний является нужным и лучшим лечением. Без каких-либо хирургических вмешательств можно достигнуть улучшения прогнозов и повысить качество жизни пациента [191].

Воспалительные заболевания сердца - поражения аутоиммунного или инфекционного характера, затрагивающие околосердечную сумку,

мышечный слой или внутреннюю соединительнотканную выстилку сердца, а также поражения сердца и соединительных тканей других органов -перикардиты, миокардиты, эндокардиты, ревмокардиты, соответственно. Чаще всего регистрируется ревмокардит [196].

Ревматическая болезнь сердца представляет собой серьезную проблему в развивающихся странах и является причиной большей части смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди молодых людей, что приводит к примерно 250 000 смертей в год во всем мире. Это заболевание возникает в результате аномального аутоиммунного ответа на инфекцию стрептококками группы А у генетически предрасположенного хозяина. Острая ревматическая лихорадка, предшествующая ревмокардиту, может поражать различные органы и приводить к необратимому повреждению клапанов и сердечной недостаточности. Антибиотик пенициллин обычно используется для лечения и профилактики этого заболевания. В руководствах по лечению особое внимание уделяется антибиотикопрофилактике рецидивирующих эпизодов острой ревматической лихорадки, что является осуществимым и экономически эффективным. Ранняя диагностика и лечение возможны, если люди с риском ревмокардита в эндемичных районах проходят скрининг [191].

Воспаление сердца вызывается известными инфекционными агентами, вирусами, бактериями, грибками или паразитами, а также токсичными материалами из окружающей среды, воды, пищи, воздуха, токсичными газами и т.д. [222].

Миокардит - это инфекция, которая возникает в сердечной мышце, вызванная вирусами, такими как саркоидоз (cardiac sarcoidosis), и различными иммунными заболеваниями. Вирус атакует сердечную мышцу и вызывает местное воспаление. Миокардит продолжает поражать сердечную мышцу еще долгое время после прекращения инфекции. Некоторые симптомы этого заболевания протекают бессимптомно.

Миокардит, как и стенокардия, вызывает боль в грудной клетке и сердечной мышце. Это может прогрессировать в дегенерацию сердечной мышцы [219].

Перикардит - это заболевание сердца, которое вызывает воспаление перикарда. Перикард представляет собой мешок с жидкостью, который окружает сердце, он обеспечивает возможность свободного изменения величины, положения и конфигурации сердца, «смазывает» сердце при сокращении, препятствует чрезмерному растяжению сердечной мышцы во время физической нагрузки или при увеличении объема циркулирующей крови, защищает от инфекционных агентов [119]. Причинами перикардита являются некоторые опухоли или рак, метаболические нарушения при гипотиреозе и уремии, почечной недостаточности, заражение вирусами или бактериями, сердечный приступ, травма и операция на сердце, заболевание соединительной ткани, такое как саркоидоз и ревматический артрит, и неожиданная реакция на некоторые виды лекарств [222].

Эндокардит развивается на фоне вирусных, бактериальных или грибковых инфекций эндокарда или внутренней оболочки сердца, что приводит к выраженному воспалению, когда патогены из других областей тела поражают кровоток и закрепляются на дефектных участках сердца, может возникнуть заболевание [42]. Отсутствие лечения на ранней стадии может привести к частичному или полному повреждению сердечного клапана или к сердечной недостаточности. Обычно эндокардит поражает людей с искусственным сердечным клапаном или с дегенерацией сердечного клапана. Предшествующие пороки сердца также увеличивают развитие эндокардита. Но это не влияет на здоровых людей [104].

2.1.3. Сердечно-сосудистые заболевания сельскохозяйственных животных

Сердце крупного рогатого скота состоит из трех основных структур, которые могут быть подвержены различным заболеваниям: перикарда,

миокарда и эндокарда. Большое значение имеет проводящая ткань сердца, хотя заболевания этой структуры встречаются нечасто. Болезни перикарда систематизируют в порядке убывания числа зарегистрированных случаев травматический ретикулоперикардит, перикардит, вторичный по отношению к плевральной или легочной инфекции, опухолевый выпот, вторичный по отношению к лимфоме или мезотелиоме, и идиопатический асептический перикардит. Тампонада, вторичная по отношению к разрыву коронарной артерии после травматического повреждения из-за аппаратного заболевания (когда животное проглатывает твердый или острый предмет), также упоминается как редкое и фатальное заболевание перикарда [180].

Наиболее часто встречающейся формой заболевания миокарда по статистике является дилатационная кардиомиопатия, относящаяся по классификации поражений миокарда к первичным. Вторичные заболевания миокарда включают миокардит после вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции, алиментарная кардиомиопатия, например, вызванная витамином Е/селеном или дефицитом меди, и токсическая кардиомиопатия, вторичная по отношению к ионофорному токсикозу. Легочное сердце — редкое заболевание, связанное с правосторонней сердечной недостаточностью, вторичной по отношению к легочной гипертензии (вызванной снижением парциального давления кислорода из-за высокогорья или хронического заболевания легких), приводящее к рефлекторной вазоконстрикции и гипертензии легочных артерий [41, 180].

На сегодняшний день среди заболеваний эндокарда наиболее распространен инфекционный бактериальный эндокардит, вызываемый преимущественно Arcanobacterium pyogenes или стрептококками. Бактериальный эндокардит обычно протекает вегетативно у крупного рогатого скота. Реже повреждение эндокарда может возникать вторично по отношению к реактивным поражениям или дисплазии клапанов, или после имплантации сердца для экспериментальных исследований [41].

Различные врожденные аномалии сердца возникают у крупного рогатого скота в результате дефектов перегородок и образования сердечных камер в процессе эмбрионального развития. Одним из врожденных пороков сердца является неполное закрытие межжелудочковой перегородки. Другие частые дефекты включают нецианотические аномалии (дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток без легочной гипертензии) и цианотические аномалии (тетрада или пентада Фалло, комплекс Эйзенменгера, связанный с реверсией ранее лево-правостороннего шунта вследствие легочной гипертензии) [41, 180].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шафоростова Екатерина Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вишневский А.Г. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / А.Г. Вишневский, Е. М. Андреев, С.А. Тимонин // Демографическое Обозрение. - 2016. - Т. 3, №1. - С. 6-3.

2. Дамулин И.В. Влияние милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическое исследование / И.В. Дамулин, Н.Н. Коберская, Л.М. Антоненко // Неврологический журнал. - 2006. - Т. а, № 1. - С. 1-6.

3. Житкова В.С. Влияние чрезмерной физической нагрузки на сперматогенез у крыс на фоне введения милдроната / В. С. Житкова, Ю. С. Храмцова // Молодежь и наука на Севере. - Т. 1. - С. 103-104.

4. Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Эффективность милдроната при ишемическом инсульте / М.Ю. Максимова, Т.Н. Федорова // Неврологический журнал. - 2008. - Т. 2. - С. 33-37.

5. Недогода С.В., Стаценко М.Е. Возможности терапевта в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии / С.В. Недогода, М.Е. Стаценко // Фарматека. - 2010. - Т. 10. - С. 21-27.

6. Применение милдроната для лечения хронической недостаточности кровообращения I стадии у мужчин 40-50 лет / С.А. Бойцов // Клиническая медицина и патофизиология. - 1998. - Т. 1-2. - С. 25-29.

7. Савченко А., Захарова Н. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения черепно-мозговых травм / А. Савченко, Н. Захарова // Врач. - 2007. - Т. 3. - С. 8587.

8. Стаценко М.Е. Новый способ лечения автономной кардиальной невропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, С.В. Беленкова // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН 1. - 2010. - С. 36-39

9. Фармакодинамика милдроната / С.Б. Французова [и др.] // Журн. АМН Украины. - 1997. - Т. 4. - С.612-624.

10. Эффективность неспецифического цитопротектора милдроната при хронической церебро васкулярной недостаточности / О.Н. Белокопытова [и др.] // НМЖ. - 2007. - Т. 6. - С. 163-166.

11. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate (THP)--a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties / B.Z. Simkhovich [et al.] // Biochem Pharmacol. - 1988. - Vol. 37, №№ 2. - P. 195-202.

12. A behavioural characterization of neonatal infection-facilitated memory impairment in adult rats / S.D. Bilbo [et al.] // Behav Brain Res. - 2006. - Vol. 169, № 1. - P. 39-47.

13. A fatty acid analogue targeting mitochondria exerts a plasma triacylglycerol lowering effect in rats with impaired carnitine biosynthesis / C. Lindquist [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 3. - P. e0194978.

14. A novel brain-expressed protein related to carnitine palmitoyltransferase I / N. Price [et al.] // Genomics. - 2002. - Vol. 80, № 4. - P. 433-42.

15. A novel Drp1 inhibitor diminishes aberrant mitochondrial fission and neurotoxicity / X. Qi [et al.] // Journal of cell science. - 2013. - Vol. 126, №. 3. - P. 789-802.

16. A small molecule promotes mitochondrial fusion in mammalian cells / D. Wang [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2012. - Vol. 51, №2. 37. - P. 9302-9305.

17. A small natural molecule promotes mitochondrial fusion through inhibition of the deubiquitinase USP30 / W. Yue [et al.] // Cell research. - 2014. - Vol. 24, №. 4. - P. 482-496.

18. Acute and chronic toxicity of mildronate / I. Petersone [et al.] // Eksp Klin Farmakoter (Riga). - 1991. - №. 19. - P 67-71.

19. Acute transient cognitive dysfunction and acute brain injury induced by systemic inflammation occur by dissociable IL-1-dependent mechanisms / D.T. Skelly [et al.] // Mol Psychiatry. - 2019. - Vol. 24, № 10. - P. 1533-1548.

20. Aging Research Using Mouse Models / C.L. Ackert-Bicknell [et al.] // Curr Protoc Mouse Biol. - 2015. - Vol. 5, № 2. - P. 95-133.

21. Ajayi A.F. The physiology of male reproduction: Impact of drugs and their abuse on male fertility / A.F. Ajayi, R.E. Akhigbe // Andrologia. - 2020. - Vol. 52, № 9. - P. e13672.

22. Aliabadi E, Soleimani Mehranjani M, Borzoei Z, Talaei-Khozani T, Mirkhani H, Tabesh H. Effects of L-carnitine and L-acetyl-carnitine on testicular sperm motility and chromatin quality / E. Aliabadi [et al.] // Iran J Reprod Med. - 2012. - Vol. 10, 2. - P. 77-82.

23. Almannai M. Carnitine Inborn Errors of Metabolism / M. Almannai, M. Alfadhel, A.W. El-Hattab // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 18. - P. 3251.

24. Alterations in ventricular mass and performance induced by exercise training in man evaluated by echocardiography / A.N. DeMaria [et al.] // Circulation. - 1978. - Vol. 57, № 2. - P. 237-44.

25. AMPK and PPAR5 agonists are exercise mimetics / V.A. Narkar [et al.] // Cell. - 2008. - Vol. 134, №. 3. - P. 405-415.

26. An Overview of NO Signaling Pathways in Aging / A.M. Pourbagher-Shahri [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26, № 15. - P. 4533.

27. Anesthetic management of patients with carnitine deficiency or a defect of the fatty acid P-oxidation pathway: A narrative review / H.K. Yu [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2022. - Vol. 101, № 7. - P. e28853.

28. Annesley S.J. Mitochondria in health and disease / S.J. Annesley, P.R. Fisher // Cells. - 2019. - Vol. 8. - №. 7. - P. 680.

29. Autophagic vacuoles in cardiomyocytes of dilated cardiomyopathy with initially decompensated heart failure predict improved prognosis / T. Saito [et al.] // Autophagy. - 2016. - Vol. 12, № 3. - P. 579-87.

30. Bacterial Outer Membrane Vesicles Mediate Cytosolic Localization of LPS and Caspase-11 Activation / S.K. Vanaja [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 165, № 5. -1106-1119.

31. Badimon L. Diet and cardiovascular disease: effects of foods and nutrients in classical and emerging cardiovascular risk factors / L. Badimon, P. Chagas, G. Chiva-Blanch // Current medicinal chemistry. - 2019. - T. 26. - №2. 19. - C. 36393651.

32. Bansilal S. Global burden of CVD: focus on secondary prevention of cardiovascular disease / S. Bansilal, J.M. Castellano, V. Fuster // Int J Cardiol. -2015. - Vol. 1. - P. S1-7.

33. Belkina A.C. BET protein function is required for inflammation: Brd2 genetic disruption and BET inhibitor JQ1 impair mouse macrophage inflammatory responses A.C. Belkina, B.S. Nikolajczyk, G.V. Denis // J Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 7. - P. 3670-8.

34. Beneficial effect of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts / T. Kirimoto [et al.] // Arch Int Pharmacodyn Ther. - 1996. - Vol. 331, № 2. - P. 163-78.

35. Beneficial effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction / Y. Hayashi [et al] // Eur J Pharmacol. - 2000(b). - Vol. 395, № 3. - P. 217-24.

36. Bernardi P. The mitochondrial permeability transition: Recent progress and open questions / P. Bernardi, M. Carraro, G. Lippe // FEBS J. - 2021.

37. Bhatti J.S. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in metabolic disorders - A step towards mitochondria based therapeutic strategies / J.S. Bhatti, G.K. Bhatti, P.H. Reddy // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2017. - Vol. 1863, № 5. - P. 1066-1077.

38. Bracamonte-Baran W. Cardiac Autoimmunity: Myocarditis / W. Bracamonte-Baran, D. Ciháková // Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 1003. - P. 187-221.

39. Brain peroxisomes / D. Trompier [et al.] // Biochimie. - 2014. - Vol. 98. -P. 102-10.

40. Bremer J. Carnitine-metabolism and functions / J. Bremer // Physiol Rev.

- 1983. - Vol. 63, № 4. - P. 1420-80.

41. Buczinski S. Heart disease in cattle: diagnosis, therapeutic approaches and prognosis / S. Buczinski, A. Rezakhani, D. Boerboom // The Veterinary Journal.

- 2010. - Vol. 184, №. 3. - P. 258-263.

42. Cahill T.J., Prendergast B.D. Infective endocarditis / T.J. Cahill, B.D. Prendergast // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10021. - P. 882-93.

43. Cardioprotective profile of MET-88, an inhibitor of carnitine synthesis, and insulin during hypoxia in isolated perfused rat hearts / N. Asaka [et al.] // Fundam Clin Pharmacol. - 1998. - Vol. 12, № 2. - P. 158-63.

44. Cardiovascular diseases and vulnerable plaques: data, modeling, predictions and clinical applications / D. Tang [et al.] // Biomed Eng Online. -2015. - Vol. 14, № Suppl 1(Suppl 1). - P. S1.

45. Carnitine congener mildronate protects against stress-and haloperidol-induced impairment in memory and brain protein expression in rats / U. Beitnere [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2014. - Vol. 745. - P. 76-83.

46. Carnitine in human muscle bioenergetics: can carnitine supplementation improve physical exercise? / A. Gnoni [et al.] //Molecules. - 2020. - Vol. 25, №. 1. - P. 182.

47. Carnitine Palmitoyltransferase System: A New Target for Anti-Inflammatory and Anticancer Therapy? / M. Wang [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12.

48. Carnitine transport into muscular cells. Inhibition of transport and cell growth by mildronate / B. Georges [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2000. - Vol. 59, № 11. - P. 1357-63.

49. Cellular senescence, vascular disease, and aging: part 2 of a 2-part review: clinical vascular disease in the elderly / J.C. Kovacic [et al.] // Circulation. - 2011.

- Vol. 123, №. 17. - P. 1900-1910.

50. Chan D.C. Mitochondria: dynamic organelles in disease, aging, and development / D.C. Chan // Cell. - 2006. - Vol. 125, № 7. - P. 1241-52.

51. Chemical inhibition of the mitochondrial division dynamin reveals its role in Bax/Bak-dependent mitochondrial outer membrane permeabilization / A. Cassidy-Stone [et al.] // Developmental cell. - 2008. - Vol. 14, №. 2. - P. 193204.

52. Chen Q.M. Nrf2 at the heart of oxidative stress and cardiac protection / Q.M. Chen, A.J. Maltagliati // Physiological genomics. - 2018. - Vol. 50, №. 2.

- P. 77-97.

53. Chinnery P.F. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders / P.F. Chinnery, D.M. Turnbull // Am J Med Genet. - 2001. - Vol. 106, №. 1. - P. 94-101.

54. Chronic activation of AMP kinase results in NRF-1 activation and mitochondrial biogenesis / R. Bergeron [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 281, №. 6. - P. E1340-E1346.

55. Clinical Relevance of Biomarkers of Oxidative Stress / J. Frijhoff [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2015. - Vol. 23, № 14. - P. 1144-70.

56. Comparative left ventricular dimensions in trained athletes / J. Morganroth [et al.] // Ann Intern Med. - 1975. - 82, № 4. - P. 521-4.

57. Complex II inhibition by 3-NP causes mitochondrial fragmentation and neuronal cell death via an NMDA-and ROS-dependent pathway / G. Liot [et al.] // Cell Death & Differentiation. - 2009. - Vol. 16, №. 6. - P. 899-909.

58. Curcumin Prevents Acute Neuroinflammation and Long-Term Memory Impairment Induced by Systemic Lipopolysaccharide in Mice / V. Sorrenti [et al.] // Front Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 183.

59. De Brito O.M. Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum to mitochondria / O.M. De Brito, L. Scorrano // Nature. - 2008. - Vol. 456, №. 7222. - P. 605610.

60. Degrace P. Regulation of lipid flux between liver and adipose tissue during transient hepatic steatosis in carnitine-depleted rats / P. Degrace [et al.] // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282, № 29. - P. 20816-26.

61. Depre C., Taegtmeyer H. Metabolic aspects of programmed cell survival and cell death in the heart / C. Depre, H. Taegtmeyer // Cardiovasc Res. - 2000.

- Vol. 45, № 3. - P. 538-48.

62. Desnoyers M. Cardioprotective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids: dichotomy between experimental and clinical studies / M. Desnoyers, K. Gilbert, G. Rousseau // Marine Drugs. - 2018. - Vol. 16, №. 7. - P. 234.

63. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency / M. Spaniol [et al.] // Eur J Biochem. - 2001. - Vol. 268, № 6. - P. 1876-87.

64. Developmental regulation and localization of carnitine palmitoyltransferases (CPTs) in rat brain / J.N. Jernberg [et al.] // J Neurochem.

- 2017. - Vol. 142, № 3. - P. 407-419.

65. Dietary Supplementation of the Antioxidant Curcumin Halts Systemic LPS-Induced Neuroinflammation-Associated Neurodegeneration and Memory/Synaptic Impairment via the JNK/NF-^B/Akt Signaling Pathway in Adult Rats / M.S. Khan [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2019. - Vol. 2019. -P. 7860650.

66. Driscoll, C. A., Macdonald, D. W., & O'Brien, S. J. (2009). From wild animals to domestic pets, an evolutionary view of domestication / C.A. Driscoll, D.W. Macdonald, O'Brien, S. J. // Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(supplement_1), 9971-9978.

67. Drp1-dependent mitochondrial fission in cardiovascular disease / J.Y. Jin [et al.] // Acta Pharmacol Sin. - 2021. - Vol. 42, № 5. - P. 655-664.

68. Duque, M. C., Edwards, K. J., Tohme, J. (2002) Microsatellite repeats in common bean (Phaseolus vulgaris): isolation, characterization, and cross-species amplification in Phaseolus ssp / E. Gaitan-Solis [et al.] // Crop Science. - Vol. 42, №. - P. 2128-2136.

69. Effect of inhibiting carnitine biosynthesis on male rat sexual performance / M. Dambrova [et al.] // Physiol Behav. - 2008. - Vol. 95, № 3. - P. 341-7.

70. Effects of exercise, vitamin E, and ozone on pulmonary function and lipid peroxidation / C.J. Dillard [et al.] // J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. - 1978. - Vol. 45, № 6. - P. 927-32.

71. Effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on tissue carnitine and lipid levels in rats. Biol Pharm Bull. - 2000(b). - Vol. 23, № 1 6). - P. 770-3.

72. Effects of sprint exercise on oxidative stress in skeletal muscle and liverv / B.M. Kayatekin [et al.] // Eur J Appl Physiol. - 2002. - Vol. 87, № 2. - P. 1414.

73. Ehsani A.A. Rapid changes in left ventricular dimensions and mass in response to physical conditioning and deconditioning / A.A. Ehsani, J.M. Hagberg, R.C. Hickson // Am J Cardiol. - 1978. - Vol. 42, № 1. - P. 52-6.

74. Elucidation of the mechanism by which (+)-acylcarnitines inhibit mitochondrial fatty acid transport / L. Baillet [et al.] // J Biol Chem. - 2000. -Vol. 275, № 47. - P. 36766-8.

75. Enhancement of activities relative to fatty acid oxidation in the liver of rats depleted of L-carnitine by D-carnitine and a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor / M. Tsoko [et al.] // Biochem Pharmacol. - 1995. - Vol. 49, № 10. - P. 1403-10.

76. Exercise and the heart: risks, benefits, and recommendations for providing exercise prescriptions / C.J. Lavie [et al.] // Ochsner J. - 2001. - Vol. 3, № 4. -P. 207-13.

77. Fatty acid oxidation and related gene expression in heart depleted of carnitine by mildronate treatment in the rat / P. Degrace [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2004. - Vol. 258, № 1-2. - P. 171-82.

78. Fernandez-Marcos P.J. Regulation of PGC-1a, a nodal regulator of mitochondrial biogenesis / P.J. Fernandez-Marcos, J. Auwerx // Am J Clin Nutr. - Vol. 93, № 4. - P. 884S-90.

79. Ferreira G.C. L-Carnitine and Acetyl-L-carnitine Roles and Neuroprotection in Developing Brain / G.C. Ferreira, M.C. McKenna // Neurochem Res. - 2017. - Vol. 42, № 6. - P. 1661-1675.

80. Fisher-Wellman K., Bloomer R.J. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history / K. Fisher-Wellman, R.J. Bloomer // Dyn Med. - 2009. - Vol. 8. -P. 1.

81. Flarsheim C.E. Mitochondrial dysfunction accompanies diastolic dysfunction in diabetic rat heart / C.E. Flarsheim, I.L. Grupp, M.A. Matlib // Am J Physiol. - 1996. - Vol. 271, № 1 Pt 2. - P.

82. Francula-Zaninovic S. Management of Measurable Variable Cardiovascular Disease' Risk Factors / S. Francula-Zaninovic, I.A. Nola // Curr Cardiol Rev. - 2018. - Vol. 14, № 3. - P. 153-163.

83. Fu DG. Cardiac Arrhythmias: Diagnosis, Symptoms, and Treatments / D.G. Fu // Cell Biochem Biophys. - 2015. - Vol. 73, № 2. - P. 291-296.

84. Fu W., Liu Y., Yin H. Mitochondrial dynamics: biogenesis, fission, fusion, and mitophagy in the regulation of stem cell behaviors / W. Fu, Y. Liu, H. Yin // Stem cells international. - 2019. - P. 2019.

85. Functional analysis of molecular and pharmacological modulators of mitochondrial fatty acid oxidation / Y. Ma [et al.] // Scientific reports. - 2020. -Vol. 10, №. 1. - P. 1-13.

86. Genomic and proteomic analysis of the inhibition of synthesis and secretion of aldosterone hormone induced by quinocetone in NCI-H295R cells / X. Wang [et al.] // Toxicology. - 2016. - Vol. 28, № 350-352. - P. 1-14.

87. Goffart S., von Kleist-Retzow J.C., Wiesner R.J. Regulation of mitochondrial proliferation in the heart: power-plant failure contributes to cardiac failure in hypertrophy / S. Goffart, J.C. von Kleist-Retzow, R.J. Wiesner // Cardiovasc Res. - 2004. - Vol. 64, № 2. - P. 198-207.

88. Greenblatt H.K., Greenblatt D.J. Meldonium (Mildronate): A Performance-Enhancing Drug? / H.K. Greenblatt, D.J. Greenblatt // Clin Pharmacol Drug Dev. - 2016. - Vol. 5, № 3. - P167-9.

89. Gül?in I. Antioxidant and antiradical activities of L-carnitine / I. Gül?in [et al.] // Life Sci. 2006 Jan 18;78(8):803-11. doi: 10.1016/j.lfs.2005.05.103. PMID: 16253281.

90. Guzmán M. Effects of endurance exercise on carnitine palmitoyltransferase I from rat heart, skeletal muscle and liver mitochondria / M Guzmán, J. Castro // Biochim Biophys Acta. - 1988. - Vol. 963, № 3. - P. 5625.

91. Harder E.M., Desai O., Marshall P. S. Clinical probability tools for deep venous thrombosis, pulmonary embolism, and bleeding / E.M. Harder, O. Desai, P. S. Marshall //Clinics in Chest Medicine. - 2018. - Vol 39. - №. 3. - C. 473482.

92. Hayes R.A. Infants' ability to categorise on the basis of rhyme / R.A Hayes, A. Slater, E. Brown // Cognitive Development. - 2000. - Vol. 15, № 4. - P. 405419.

93. Heat-Clearing Chinese Medicines in Lipopolysaccharide-Induced Inflammation / Z.B. Lu [et al.] // Chin J Integr Med. - 2020. - Vol. 26, № 7. - P. 552-559.

94. Heidbüchel H. The right heart in athletes. Evidence for exercise-induced arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy / H. Heidbüchel, A. La Gerche // Herzschrittmacherther Elektrophysiol. - 2012. - Vol. 23, № 2. - P. 82-6.

95. Heidemanis K. Mildronate-plasma membrane interaction mechanisms / K. Heidemanis, I. Balcere, I. Kalvinsh // Proc Latv Acad Sci. - 1990. - Vol. 11. - P. 108-15.

96. Hesperetin, a Citrus Flavonoid, Attenuates LPS-Induced Neuroinflammation, Apoptosis and Memory Impairments by Modulating TLR4/NF-KB Signaling / T. Muhammad [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 3. - P. 648.

97. Hettema E.H. Transport of fatty acids and metabolites across the peroxisomal membrane / E.H. Hettema, H.F. Tabak // Biochim Biophys Acta. -2000. - Vol. 1486, № 1. - P. 18-27.

98. Heuberger J.A.A.C. Review of WADA prohibited substances: limited evidence for performance-enhancing effects / J.A.A.C. Heuberger, A.F. Cohen // Sports Medicine. - 2019. - Vol. 49, №. 4. - P. 525-539.

99. Higd-1a interacts with Opa1 and is required for the morphological and functional integrity of mitochondria / H.J. An [et al.] //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - T. 110. - №. 32. - C. 13014-13019.

100. Hypertension and Arrhythmias / M.R. Afzal [et al.] // Heart Fail Clin. -2019. - Vol. 15, № 4. - P. 543-550.

101. Identification of a new hominin bone from Denisova Cave, Siberia using collagen fingerprinting and mitochondrial DNA analysis / S. Brown [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 23559.

102. Imbalanced OPA1 processing and mitochondrial fragmentation cause heart failure in mice / T. Wai [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 350, № 6265. - P. aad0116.

103. Impaired male fertility and abnormal epididymal epithelium differentiation in mice lacking CRISP1 and CRISP4 / G. Carvajal [et al.] // Sci Rep. - 2018. -8, № 1. - P. 17531.

104. Infective Endocarditis: A Contemporary Review / S.A. Hubers [et al.] // Mayo Clin Proc. - 2020. - Vol. 95, № 5. - P. 982-997.

105. Inflammatory biomarkers of coronary heart disease / H. Li [et al.] // Front Biosci (Schol Ed). - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 185-196.

106. Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS / J. Shi [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 514, № 7521. - P. 187-92.

107. Influence of L-carnitine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass / R. Lango [et al.] // Cardiovasc Res. - 2001. - Vol. 51, № 1. - P. 21-9.

108. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism / K. Jaudzems [et al.] // J Enzyme Inhib Med Chem. - 2009. - Vol. 24, № 6. - P. 1269-75.

109. Inhibition of carnitine synthesis modulates protein contents of the cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and hexokinase type I in rat hearts with myocardial infarction / K. Yonekura [et al.] // Basic Res Cardiol. - 2000. - Vol. 95, № 5. - P. 343-8.

110. Inhibition of L-carnitine biosynthesis and transport by methyl-y-butyrobetaine decreases fatty acid oxidation and protects against myocardial infarction / E. Liepinsh [et al.] // Br J Pharmacol. - 2015. - Vol. 172, № 5. - P. 1319-32.

111. Inhibition of NRF2 signaling and increased reactive oxygen species during embryogenesis in a rat model of retinoic acid-induced neural tube defects / D. Liu [et al.] // Neurotoxicology. - 2018. - Vol. 69. - P. 84-92.

112. Interaction of mildronate with the mitochondrial carnitine/acylcarnitine transport protein / F. Oppedisano [et al.] //Journal of biochemical and molecular toxicology. - 2008. - Vol. 22, №. 1. - P. 8-14.

113. Jazwinski S.M. The retrograde response: when mitochondrial quality control is not enough / S.M. Jazwinski // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1833, № 2. - P. 400-9.

114. Jovaisaite V. The mitochondrial unfolded protein response— synchronizing genomes / V. Jovaisaite, J. Auwerx // Curr Opin Cell Biol. - 2015.

- Vol. 33. - P. 74-81.

115. Karamanlidis G, Nascimben L, Couper GS, Shekar PS, del Monte F, Tian R. Defective DNA replication impairs mitochondrial biogenesis in human failing hearts / G. Karamanlidis [et al.] // Circ Res. - 2010. - Vol. 106, № 9. - P. 15418.

116. Karschnia P. Cerebrovascular disorders associated with genetic lesions / P. Karschnia, S. Nishimura, A. Louvi // Cell Mol Life Sci. - 2019. - Vol. 76, № 2.

- P. 283-300.

117. Knottnerus SJG, Bleeker JC, Wüst RCI, Ferdinandusse S, IJlst L, Wijburg FA, Wanders RJA, Visser G, Houtkooper RH. Disorders of mitochondrial long-chain fatty acid oxidation and the carnitine shuttle / S.J.G. Knottnerus [et al.]. Rev Endocr Metab Disord. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 93-106.

118. Kobiyama K. Atherosclerosis / K. Kobiyama, K. Ley // Circ Res. - 2018.

- Vol. 123, № 10. - P. 1118-1120.

119. Kontzias A. Pericarditis in Systemic Rheumatologic Diseases / A. Kontzias, A. Barkhodari, Q. Yao // Curr Cardiol Rep. - 2020. - Vol. 22, № 11. -P. 142.

120. L'arthropathie destructrice rapide de l'épaule. Données cliniques, radiographiques et anatomopathologiques [Rapid destructive arthropathy of the shoulder. Clinical, radiographic and anatomopathological data] / P. Massias [et al.] // Rev Rhum Mal Osteoartic. - 1982. - Vol. 49, № 7. - P. 547-8. French.

121. Law A. Say NO to Alzheimer's disease: the putative links between nitric oxide and dementia of the Alzheimer's type / A. Law, S. Gauthier, R. Quirion // Brain Res Brain Res Rev. - 2001. - Vol. 35, № 1. - P. 73-96.

122. L-carnitine and neuroprotection in the animal model of mitochondrial dysfunction / Z. Binienda [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2005. - Vol. 1053. - P. 174-82.

123. L-carnitine prevents memory impairment induced by chronic REM-sleep deprivation / K.H. Alzoubi [et al.] // Brain Res Bull. - 2017. - Vol. 131. - P. 176182.

124. L-carnitine regulated Nrf2/Keap1 activation in vitro and in vivo and protected oxidized fish oil-induced inflammation response by inhibiting the NF-kB signaling pathway in Rhynchocypris lagowski Dybowski / D.M. Zhang [et al.] // Fish Shellfish Immunol. - 2019. - Vol. 93. - P. 1100-1110.

125. L-Carnitine Stimulates In Vivo Carbohydrate Metabolism in the Type 1 Diabetic Heart as Demonstrated by Hyperpolarized MRI / D. Savic [et al.] // Metabolites. - 2021. - Vol. 11, № 3. - P. 191.

126. Leverve X. Choosing the right substrate / X. Leverve, C. Batandier, E. Fontaine // Novartis Found Symp. - 2007. - Vol. 280. - P. 108-21.

127. Libby P. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, G.K. Hansson // Nature. - 2011. - Vol. 473, №. 7347. - P. 317-325.

128. Lipopolysaccharide-induced memory impairment in rats is preventable using 7-nitroindazole / A. Anaeigoudari [et al.] // Arq Neuropsiquiatr. - 2015. -Vol. 73, № 9. - P. 784-90.

129. Lipopolysaccharide-induced memory impairment in rats: a model of Alzheimer's disease / R. Zakaria [et al.] // Physiol Res. - 2017. - Vol. 66, № 4. -P. 553-565.

130. Longo N. Carnitine transport and fatty acid oxidation / N. Longo, M. Frigeni, M. Pasquali // Biochim Biophys Acta. - 2016. - Vol. 1863, № 10. - P. 2422-35.

131. Luo C. PGC-1 Coactivators: Shepherding the Mitochondrial Biogenesis of Tumors / C. Luo, H.R. Widlund, P. Puigserver // Trends Cancer. - 2016. - Vol. 2, № 10. - P. 619-631.

132. Makino A. Mitochondrial fragmentation and superoxide anion production in coronary endothelial cells from a mouse model of type 1 diabetes / A. Makino,

B.T. Scott, W.H. Dillmann // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, №. 8. - P. 17831794.

133. Man SM. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases / S.M. Man, R. Karki, T.D. Kanneganti // Immunol Rev. - 2017. - Vol. 277, № 1. - P. 61-75.

134. Maro B. Reorganization of HeLa cell cytoskeleton induced by an uncoupler of oxidative phosphorylation / B. Maro, M. Bornens //Nature. - 1982. - Vol. 295, №. 5847. - P. 334-336.

135. Maron B.J. Structural features of the athlete heart as defined by echocardiography / B.J. Maron // J Am Coll Cardiol. - 1986. - Vol. 7, № 1. - P. 190-203.

136. Mason R.P. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid / R.P. Mason, P. Libby, D.L. Bhatt // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2020. - Vol. 40, №. 5. - P. 1135-1147.

137. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1 / Z. Wu [et al.] // Cell. - 1999. - Vol. 98, № 1. - P. 115-24.

138. Mechanisms of liver steatosis in rats with systemic carnitine deficiency due to treatment with trimethylhydraziniumpropionate / M. Spaniol [et al.] // J Lipid Res. - 2003. - Vol. 44, № 1. - P. 144-53.

139. Melatonin prevents Drp 1 -mediated mitochondrial fission in diabetic hearts through SIRT1-PGC1a pathway / M. Ding [et al.] // J Pineal Res. - 2018. - Vol. 65, № 2. - P. e12491.

140. Meldonium improves Huntington's disease mitochondrial dysfunction by restoring peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator 1a expression / F. Di Cristo [et al.] // J Cell Physiol. - 2019. - Vol. 234, № 6. - P. 9233-9246.

141. Meldonium long-term excretion period and pharmacokinetics in blood and urine of healthy athlete volunteers / O. Rabin [et al.] // Drug testing and analysis. - 2019. - T. 11. - №. 4. - C. 554-566.

142. Merritt J.L. 2nd, Fatty acid oxidation disorders / J.L. Merritt 2nd, M. Norris, S. Kanungo // Ann Transl Med. - 2018. - Vol. 6, № 24. - P. 473.

143. MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction / Y. Hayashi [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2000(a). - Vol. 209, № 1-2. - 39-46.

144. MET-88: SR Ca2+-Uptake Stimulator for Treating Chronic Heart Failure / T. Kirimoto [et al.] // Cardiovascular drug reviews. - 1999. - Vol. 17, № 1. - P. 75-86.

145. Mfn1 deficiency in the liver protects against diet-induced insulin resistance and enhances the hypoglycemic effect of metformin / S.S. Kulkarni [et al.] // Diabetes. - 2016. - Vol. 65, №. 12. - P. 3552-3560.

146. Mildronate decreases carnitine availability and up-regulates glucose uptake and related gene expression in the mouse heart / E. Liepinsh [et al.] // Life Sci. - 2008. - Vol. 83, № 17-18. - P. 613-9.

147. Mildronate enhances learning/memory and changes hippocampal protein expression in trained rats / V. Klusa [et al.] // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2013. - Vol. 106. - P. 68-76.

148. Mildronate exerts acute anticonvulsant and antihypnotic effects / L. Zvejniece [et al.] // Behav Pharmacol. - 2010. - Vol. 21, № 5-6. - P. 548-55.

149. Mildronate improves cognition and reduces amyloid-P pathology in transgenic Alzheimer's disease mice / U. Beitnere [et al.] // J Neurosci Res. -2014. - Vol. 92, № 3. - P. 338-46.

150. Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rat heart

infarction / E. Liepinsh [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. - 2006. - Vol. 48, № 6. - P. 314-9.

151. Mildronate, the inhibitor of L-carnitine transport, induces brain mitochondrial uncoupling and protects against anoxia-reoxygenation / M. Makrecka [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2014. - Vol. 15. - P. 723:55-61.

152. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect / M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh // Trends Cardiovasc Med. - 2002. - 12, № 6. - P. 275-9.

153. Mitochondria as the target for mildronate's protective effects in azidothymidine (AZT)-induced toxicity of isolated rat liver mitochondria / J. Pupure [et al.] // Cell Biochem Funct. - 2008. - Vol. 26, № 5. - P. 620-31.

154. Mitochondrial Bioenergetics in the Metabolic Myopathy Accompanying Peripheral Artery Disease / V.G. Rontoyanni [et al.] // Front Physiol. - 2017. -Vol. 8. - P. 141.

155. Mitochondrial DNA damage and dysfunction, and oxidative stress are associated with endoplasmic reticulum stress, protein degradation and apoptosis in high fat diet-induced insulin resistance mice / L.V. Yuzefovych [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. e54059.

156. Mitochondrial dysfunction in the development and progression of neurodegenerative diseases / J. Johnson [et al.] // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2021. - Vol. 702. - P. 108698.

157. Mitochondrial fission contributes to mitochondrial dysfunction and insulin resistance in skeletal muscle / H.F. Jheng [et al.] // Molecular and cellular biology. - 2012. - Vol. 32, №. 2. - P. 309-319.

158. Mitochondrial membrane potential regulates PINK 1 import and proteolytic destabilization by PARL / S.M. Jin [et al.] // Journal of Cell Biology. - 2010. -Vol. 191, №. 5. - P. 933-942.

159. Mitochondrial morphology transitions and functions: implications for retrograde signaling? / M. Picard [et al.] // American Journal of Physiology-

Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2013. - Vol. 304, №. 6.

- P. R393-R406.

160. Mitochondrial quality control mechanisms as molecular targets in cardiac ageing / A. Picca [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2018. - Vol. 15, №. 9.

- P. 543-554.

161. Mitofusin 2 (Mfn2) links mitochondrial and endoplasmic reticulum function with insulin signaling and is essential for normal glucose homeostasis / D. Sebastián [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012.

- Vol. 109, №. 14. - P. 5523-5528.

162. Mitofusin-2 determines mitochondrial network architecture and mitochondrial metabolism: a novel regulatory mechanism altered in obesity / D. Bach [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №. 19. - P. 17190-17197.

163. Molecular machinery and interplay of apoptosis and autophagy in coronary heart disease / Y. Dong [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 2019. - Vol. 136. - P. 2741.

164. Nakamura M. Mechanisms of physiological and pathological cardiac hypertrophy / M. Nakamura, J. Sadoshima // Nat Rev Cardiol. - 2018. - Vol. 15, № 7. - P. 387-407.

165. Napoli C. Pharmacological modulation, preclinical studies, and new clinical features of myocardial ischemic preconditioning / C. Napoli, A. Pinto, G. Cirino // Pharmacol Ther. - 2000. Vol. 88, № 3. - P. 311-31.

166. Natural products counteracting cardiotoxicity during cancer chemotherapy: The special case of doxorubicin, a comprehensive review Koss- I. Mikolajczyk [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, №. 18. - P. 10037.

167. Navarro-Arévalo A. Age and exercise-related changes in lipid peroxidation and superoxide dismutase activity in liver and soleus muscle tissues of rats / A.

Navarro-Arevalo, M.J. Sanchez-del-Pino // Mech Ageing Dev. - 1998. - Vol. 104, № 1. - P. 91-102.

168. Neuronal death induced by misfolded prion protein is due to NAD+ depletion and can be relieved in vitro and in vivo by NAD+ replenishment / M. Zhou [et al.] // Brain. - 2015. - Vol. 138, № Pt 4. - P. 992-1008.

169. Neuroprotective properties of mildronate, a small molecule, in a rat model of Parkinson's disease / V.Z. Klusa [et al.] // Int J Mol Sci. - 2010. - Vol. 11, № 11. - P. 4465-87.

170. Nita M. The Role of the Reactive Oxygen Species and Oxidative Stress in the Pathomechanism of the Age-Related Ocular Diseases and Other Pathologies of the Anterior and Posterior Eye Segments in Adults / M. Nita, A. Grzybowski // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - Vol. 2016. - P. 3164734.

171. NRF2 Regulates PINK1 Expression under Oxidative Stress Conditions / H. Murata [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 11e0142438.

172. Nunnari J. Mitochondria: in sickness and in health / J. Nunnari, A. Suomalainen // Cell. - 2012. - Vol. 148, №. 6. - P. 1145-1159.

173. Oliveira J. Gram Negative Bacteria. 2022 Mar 26. In: StatPearls [Internet] // J. Oliveira, W.C. Reygaert // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. -2022.

174. Otera H. New insights into the function and regulation of mitochondrial fission / H. Otera, N. Ishihara, K. Mihara // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2013. - Vol. 1833, №. 5. - P. 1256-1268.

175. Our time: a call to save preventable death from cardiovascular disease (heart disease and stroke) / S.C. Smith Jr [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, №. 23. - P. 2769-2775.

176. Overexpression of Mitofusin 2 inhibited oxidized low-density lipoprotein induced vascular smooth muscle cell proliferation and reduced atherosclerotic lesion formation in rabbit / Y.H. Guo [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - Vol. 363, № 2. - P. 411-7.

177. Overinhibition mediated by parvalbumin interneurons might contribute to depression-like behavior and working memory impairment induced by lipopolysaccharide challenge / M.H. Ji [et al.] // Behav Brain Res. - 2020. - Vol. 383. - P. 112509.

178. p62/SQSTM1 is a target gene for transcription factor NRF2 and creates a positive feedback loop by inducing antioxidant response element-driven gene transcription / A. Jain [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285, № 29. - P. 22576-91.

179. p62/SQSTM1 is required for Parkin-induced mitochondrial clustering but not mitophagy; VDAC1 is dispensable for both / D. Narendra [et al.] // Autophagy. - 2010. - Vol. 6, №. 8. - P. 1090-1106.

180. Peek S.F. Cardiovascular diseases / S.F. Peek, S. Buczinski // Rebhun's Diseases of Dairy Cattle. - 2018. - C. 46.

181. Peroxisomal beta-oxidation--a metabolic pathway with multiple functions / Y. Poirier [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2006. - Vol. 1763, № 12. - P. 1413-26.

182. Pharmacokinetic analysis of the cardioprotective effect of 3-(2,2, 2-trimethylhydrazinium) propionate in mice: inhibition of carnitine transport in kidney / M. Kuwajima [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 1999. - Vol. 289, № 1. - P. 93-102.

183. Pharmacokinetics and biological fate of 3-(2,2, 2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate (MET-88), a novel cardioprotective agent, in rats / K. Yoshisue [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2000. - Vol. 28, № 6. - P. 687-94.

184. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meldonium in exercised thoroughbred horses / H.K. Knych [et al.] // Drug Test Anal. - 2017. - Vol. 9, № 9. - P. 1392-1399.

185. Piantadosi CA, Carraway MS, Babiker A, Suliman HB. Heme oxygenase-1 regulates cardiac mitochondrial biogenesis via Nrf2-mediated transcriptional

control of nuclear respiratory factor-1 / C.A. Piantadosi [et al.] // Circ Res. 2008

- Vol. 103, № 11. - P. 1232-40.

186. Pinho RA. Effects of Resistance Exercise on Cerebral Redox Regulation and Cognition: An Interplay Between Muscle and Brain / R.A. Pinho, A.S. Aguiar Jr, Z. Radak // Antioxidants (Basel). - 2019. - Vol. 8, № 11. - P.529.

187. PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1 / S. Geisler [et al.] // Nat Cell Biol. - 2010. - Vol. 12, № 2. - P. 119-31.

188. Preventing mitochondrial fission impairs mitochondrial function and leads to loss of mitochondrial DNA / P.A. Parone [et al.] // PloS one. - 2008. - Vol. 3, №. 9. - P. e3257.

189. Promoting PGC-1a-driven mitochondrial biogenesis is detrimental in pressure-overloaded mouse hearts / G. Karamanlidis [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2014. - Vol. 307, № 9. - P. H1307-16.

190. Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats / E. Liepinsh [et al.] // Br J Pharmacol. - 2009. -Vol. 157, № 8. - P. 1549-56.

191. Pulmonary embolism / M.V. Huisman [et al.] // Nat Rev Dis Primers. -2018. - Vol. 17. - P. 4:18028.

192. Ramsay R.R. Molecular enzymology of carnitine transfer and transport / R.R. Ramsay, R.D. Gandour, F.R. Leij van der // Biochim Biophys Acta. - 2001.

- Vol. 1546, № 1. - P. 21-43.

193. Rebelo A.P. Mitochondrial DNA transcription regulation and nucleoid organization / A.P. Rebelo, L.M. Dillon, C.T. Moraes // J Inherit Metab Dis. -2011. - Vol. 34, № 4. - P. 941-51.

194. Reduction of Carnitine Content by Inhibition of Its Biosynthesis Results in Protection of Isolated Guinea Pig Hearts Against Hypoxic Damage / P.K. Dhar [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 1996. - Vol. 1, № 3. - P. 235-242.

195. Regulation of mitochondrial biogenesis as a way for active longevity: interaction between the Nrf2 and PGC-1a signaling pathways / A.P. Gureev [et al.] //Frontiers in genetics. - 2019. - T. 10. - C. 435.

196. Rheumatic heart disease: causes, symptoms, and treatments / M. Liu [et al.] // Cell biochemistry and biophysics. - 2015. - Vol. 72, №. 3. - P. 861-863.

197. Rich B.S. The athletic heart syndrome / B.S. Rich, S.A. Havens // Curr Sports Med Rep. - 2004. - Vol. 3, № 2. - P. 84-8.

198. Scarpulla R.C. Transcriptional paradigms in mammalian mitochondrial biogenesis and function / R.C. Scarpulla // Physiological reviews. - 2008. - Vol. 88, №. 2. - C. 611-638.

199. Schofield R.S. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease / R.S. Schofield, J.A. Hill // Am J Cardiovasc Drugs. -2001. - Vol. 1, № 1. - P. 23-35.

200. Scholte H.R. The role of the carnitine system in myocardial fatty acid oxidation: carnitine deficiency, failing mitochondria and cardiomyopathy / H.R. Scholte, I.E. Luyt-Houwen, M.H. Vaandrager-Verduin // Basic Res Cardiol. -1987. - Vol. 82, № Suppl 1. - P. 63-73.

201. Seeley J.J. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS / J.J. Seeley, S. Ghosh // J Leukoc Biol. - 2017. - Vol. 101, № 1. - P. 107-119.

202. Shang R. Lipoprotein lipase and its delivery of fatty acids to the heart / R. Shang, B. Rodrigues //Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, №. 7. - P. 1016.

203. Shao D. Glucose Transporters in Cardiac Metabolism and Hypertrophy / D. Shao, R. Tian // Compr Physiol. - 2015. - Vol. 6, № 1. - P. 331-51.

204. Sheeran F.L. Mitochondrial Bioenergetics and Dysfunction in Failing Heart / F.L. Sheeran, S. Pepe // Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 982. - P. 6580.

205. Signal transduction of ischemic preconditioning / R. Schulz [et al.] // Cardiovasc Res. - 2001. - Vol. 52, № 2. - P. 181-98.

206. Simplified qPCR method for detecting excessive mtDNA damage induced by exogenous factors A.P. Gureev [et al.] // Toxicology. - 2017. - Vol. 1;382. -P. 67-74.

207. Sjakste N. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications / N. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh // CNS Drug Rev. - 2005. - Vol. 11, № 2. -P. 151-68.

208. Slivnick J. Hypertension and Heart Failure / J. Slivnick, B.C. Lampert // Heart Fail Clin. - 2019. - Vol. 15, № 4. - P. 531-541.

209. Sorrentino V. Repairing Mitochondrial Dysfunction in Disease / V. Sorrentino, K.J. Menzies, J. Auwerx // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2018. -Vol. 58. - P. 353-389.

210. SQSTM1/p62 promotes mitochondrial ubiquitination independently of PINK1 and PRKN/parkin in mitophagy / T. Yamada [et al.] // Autophagy. - 2019.

- Vol. 15, №. 11. - P. 2012-2018.

211. Stefancik R. Thromboangiitis Obliterans: Changing Demographics for a Preventable Disease / R. Stefancik // Cureus. - 2019. - Vol. 11, № 1. - P. e3869.

212. Stephenson A. The vertebrate heart: an evolutionary perspective / A. Stephenson, J.W. Adams, M. Vaccarezza // Journal of anatomy. - 2017. - Vol. 231, №. 6. - P. 787-797.

213. Story behind meldonium-from pharmacology to performance enhancement: a narrative review / W. Schobersberger [et al.] // British journal of sports medicine. - 2017. - Vol. 51, №. 1. - P. 22-25.

214. Stuart M. Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European Games / M. Stuart, C. Schneider, K. Steinbach //British journal of sports medicine. - 2016.

- Vol. 50, №. 11. - P. 694-698.

215. Superoxide dismutase derivative prevents oxidative damage in liver and kidney of rats induced by exhausting exercise / Z. Radak [et al.] // Eur J Appl Physiol Occup Physiol. - 1996. - Vol. 72, № 3. - P. 189-94.

216. Taegtmeyer H. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy / H. Taegtmeyer, L.M. King, B.E. Jones // Am J Cardiol. - 1998. - Vol. 82, № 5A. - P. 54K-60K.

217. Targeting fatty acid and carbohydrate oxidation—a novel therapeutic intervention in the ischemic and failing heart / J.S. Jaswal [et al.] //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2011. - Vol. 1813, №. 7. -P. 1333-1350.

218. The Biochemistry and Physiology of Mitochondrial Fatty Acid ß-Oxidation and Its Genetic Disorders / S.M. Houten [et al.] // Annu Rev Physiol. - 2016. - Vol. 78. - P. 23-44.

219. The effect of n-acetylcysteine and deferoxamine on exercise-induced oxidative damage in striatum and hippocampus of mice / A.S. Jr Aguiar [et al.] // Neurochem Res. - 2008. - Vol. 33, № 5. - P. 729-36.

220. The Fenofibrate Effect on Genotoxicity in Brain and Liver and on the Expression of Genes Regulating Fatty Acids Metabolism of Mice / V.G. Khorolskaya [et al.] // Biochemistry (Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2020. - Vol. 14, №. 1. - P. 23-32.

221. The impact of drugs on male fertility: a review / M. Semet [et al.] // Andrology. - 2017. - Vol. 5, № 4. - P. 640-663.

222. The Inflammatory Heart Diseases: Causes, Symptoms, and Treatments / L. Lu [et al.] // Cell Biochem Biophys. - 2015. - Vol. 72, № 3. - P. 851-5.

223. The role of mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease: a brief review / D.A. Chistiakov [et al.] // Ann Med. - 2018. - Vol. 50, № 2. - P. 121127.

224. The voltage-dependent anion selective channel 1 (VDAC1) topography in the mitochondrial outer membrane as detected in intact cell / M.F. Tomasello [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, №. 12. - P. e81522.

225. Thiriet M. Cardiovascular Disease: An Introduction / M. Thiriet // Vasculopathies. - 2019. - Vol. 8. - P. 1-90.

226. Tissue-specific loss of DARS2 activates stress responses independently of respiratory chain deficiency in the heart / S.A. Dogan [et al.] // Cell Metab. -2014. - Vol. 19, № 3. - P. 458-69.

227. Traina G. The neurobiology of acetyl-L-carnitine / G. Traina // Front Biosci (Landmark Ed). - 2016. - Vol. 21, № 7. - P. 1314-29.

228. U.S. Patent No. 4,481,218. Washington, DC: U.S. "3-(2, 2, 2-Trimethylhydrazinium) propionate and method for the preparation and use thereof."Patent and Trademark Office. / Eremeev A. et al. / U.S. Patent No. 4,481,218. 6 Nov. 1984.

229. Wai T. Mitochondrial dynamics and metabolic regulation / T. Wai, T. Langer // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 27, №. 2. - P. 105-117.

230. Wang X. A cytosolic network suppressing mitochondria-mediated proteostatic stress and cell death / X. Wang, X.J. Chen // Nature. - 2015. - Vol. 524, № 7566. - P. 481-4.

231. Wang X. Lipopolysaccharide: Biosynthetic pathway and structure modification / X. Wang, P.J. Quinn // Prog Lipid Res. - 2010. - Vol. 49, № 2. -P. 97-107.

232. Wang Z. Y. et al. l-Carnitine and heart disease //Life sciences. - 2018. - T. 194. - C. 88-97.

233. Westermann B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death / B. Westermann // Nature reviews Molecular cell biology. - 2010. - Vol. 11, №. 12. - P. 872-884.

234. Yeo E.J. Hypoxia and aging / E.J. Yeo // Experimental & molecular medicine. - 2019. - Vol. 51, №. 6. - P. 1-15.

235. Yoo S.M. A Molecular Approach to Mitophagy and Mitochondrial Dynamics / S.M. Yoo, Y.K. Jung // Mol Cells. - 2018. - Vol. 41, № 1. - P. 1826.

236. Zhou B. Mitochondrial dysfunction in pathophysiology of heart failure / B. Zhou, R. Tian // J Clin Invest. - 2018. - Vol. 128, № 9. - P. 3716-3726.

237. Zhuo M. Long-term depression: a learning-related type of synaptic plasticity in the mammalian central nervous system / M. Zhuo, R.D. Hawkins // Rev Neurosci. - 1995. - Vol. 6, № 3. - P. 259-77.