Влияние ингаляционных анестетиков на функцию печени больных с токсическими и вирусными гепатитами при торакальных операциях во фтизиатрии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Скороход Ксения Владимировна

• Скороход Ксения Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Скороход Ксения Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1 Туберкулез и парентеральные вирусные гепатиты - эпидемиология

1.2 Патофизиологические механизмы поражения печени у больных туберкулезом при специфическом медикаментозном лечении

1.3 Диагностика лекарственных повреждений печени

1.4 Механизмы повреждения печени анестетиками

при хирургическом лечении туберкулеза легких

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.1.1 Клиническая характеристика пациентов

ретроспективной группы

2.1.2 Клиническая характеристика пациентов

проспективной группы

2.2 Методы и протокол исследования

2.2.1 Оценка показателей функционального состояния печени пациентов ретроспективной группы

2.2.2 Оценка показателей функционального состояния печени пациентов проспективной группы

2.2.3 Методика анестезии

2.2.4 Мониторинг гемодинамики

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3 ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СЕВОФЛУРАНА, ИЗОФЛУРАНА

И ПРОПОФОЛА НА ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ, ОТРАЖАЮЩИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАНИЕМ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ И ТОКСИЧЕСКИМ, ВИРУСНЫМ ИЛИ СОЧЕТАННЫМ ГЕПАТИТАМИ

В РЕТРОСПЕКТИВНОЙ ГРУППЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка влияния севофлурана, изофлурана и пропофола на лабораторные показатели, отражающие функциональное состояние печени у пациентов

с сочетанием туберкулеза легких и токсического гепатита в ретроспективной группе исследования

3.2 Особенности влияния севофлурана, изофлурана и пропофола на лабораторные показатели, отражающие функциональное состояние печени у пациентов

с сочетанием туберкулеза легких и хроническим вирусным гепатитом в ретроспективной группе исследования

3.3 Сравнение влияния севофлурана, изофлурана и пропофола на лабораторные показатели, отражающие функциональное состояние печени у пациентов

с туберкулезом легких и сочетанным (вирусно-токсическим) гепатитом в ретроспективной группе исследования

3.4 Заключение

Глава 4 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ СЕВОФЛУРАНА, ИЗОФЛУРАНА И ПРОПОФОЛА НА ДИНАМИКУ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ОТРАЖАЮЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

ПЕЧЕНИ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФОРМЫ ГЕПАТИТА,

ПО РЕЗУЛЬТАТАМ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Сравнительный анализ влияния севофлурана на динамику лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние печени у пациентов

с различными формами гепатитов

4.2 Сравнительный анализ влияния изофлурана на динамику лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние печени у пациентов

с различными формами гепатитов

4.3 Сравнительный анализ влияния пропофола на динамику лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние печени у пациентов

с различными формами гепатитов

4.4 Заключение

Глава 5 ВЛИЯНИЕ СЕВОФЛУРАНА, ДЕСФЛУРАНА

И ПРОПОФОЛА НА ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ И ГЕПАТИТАМИ, ОЦЕНИВАЕМЫЕ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Оценка влияния севофлурана, десфлурана и пропофола на лабораторные маркеры повреждения печени

у больных с туберкулезом легких и токсическим гепатитом

5.2 Оценка влияния севофлурана, десфлурана и пропофола на лабораторные маркеры повреждения печени

у больных с туберкулезом легких и вирусным гепатитом

5.3 Оценка влияния севофлурана, десфлурана и пропофола на лабораторные маркеры повреждения печени

у больных с туберкулезом легких и сочетанным гепатитом

5.4 Заключение

Глава 6 СРАВНЕНИЕ ДИНАМИКИ ЛАБОРАТОРНЫХ МАРКЕРОВ, ОТРАЖАЮЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ, ПОД ВЛИЯНИЕМ СЕВОФЛУРАНА, ДЕСФЛУРАНА И ПРОПОФОЛА У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ И ТОКСИЧЕСКИМ, ВИРУСНЫМ ИЛИ ВИРУСНО-ТОКСИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

6.1 Динамика лабораторных маркеров при анестезии

севофлураном у пациентов туберкулезом и гепатитами

6.2 Динамика лабораторных маркеров при анестезии

десфлураном у пациентов туберкулезом и гепатитами

6.3 Динамика лабораторных маркеров при анестезии

пропофолом у пациентов туберкулезом и гепатитами

6.4 Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингаляционных анестетиков на функцию печени больных с токсическими и вирусными гепатитами при торакальных операциях во фтизиатрии»

Актуальность исследования

Последние десятилетия туберкулез легких прочно удерживает лидирующие позиции по уровню заболеваемости и смертности во всем мире [152]. Специфическая противотуберкулезная химиотерапия сопровождается развитием токсического гепатита у 15-25% пациентов, а у пациентов с сочетанием туберкулеза легких и хронического вирусного гепатита вероятность данного осложнения в 5 раз выше [3, 8, 11, 13, 32, 104, 123, 130]. У трети пациентов консервативная терапия туберкулеза оказывается недостаточной и требуется выполнение хирургического лечения, проводимого в условиях общей анестезии, компоненты которой могут оказывать негативное влияние на функциональное состояние печени [23]. Известно, что галогенсодержащие ингаляционные анестетики могут ухудшать функциональный статус печени как за счет продуктов метаболизма, так и за счет снижения печеночного кровотока [27, 62]. В литературе представлены случаи острой печеночной дисфункции в послеоперационном периоде у здоровых пациентов при использовании изофлурана, а также современных анестетиков - десфлурана и севофлурана [37, 41, 44, 71, 73, 86-88, 92, 95, 105, 112, 138]. Вместе с тем, использование внутривенного анестетика пропофола ассоциировано с меньшей вероятностью развития гепатотоксических реакций, что связывают с его внепеченочным метаболизмом и отсутствием негативного влияния на гемодинамику [27]. В литературе представлены лишь единичные работы, посвященные влиянию анестетиков на функцию скомпрометированной печени с противоречивыми результатами их применения [41, 56-58, 62, 64, 96, 119].

Степень разработанности темы исследования

Влияние анестетиков на функциональное состояние органов актуальная тема в области современной анестезиологии и реаниматологии. Существует множество научных работ отечественных и зарубежных авторов, посвященных влиянию ингаляционных и внутривенных анестетиков на функциональное состояние печени пациентов, подвергающихся различного рода оперативным вмешательствам [14, 75, 76, 78, 80, 141]. Научные исследования в этой области носят довольно разносторонний характер. С одной стороны, существуют работы, по результатам которых анестетики не оказывают негативного влияния на функциональное состояние печени и могут с успехом применяться при различного рода оперативных вмешательствах, даже при операциях на печени [56, 70, 120, 134]. С другой стороны, описано немало случаев неблагоприятного влияния анестетиков на функцию печени с развитием острой и фульминантной печеночной недостаточности, зачастую с летальным исходом [71, 92, 103, 112, 137, 138, 139]. Вместе с тем, работ, посвященных влиянию анестетиков на исходно скомпрометированную печень, единицы [47, 62, 147, 149]. Исследований, посвященных влиянию анестетиков на функцию печени больных с токсическим гепатитом - нет. Однако, данная проблема весьма актуальна у пациентов во фтизиатрических стационарах, так как доля таких пациентов значительна [1, 3, 19, 24, 104, 117]. Дискутабельным остается выбор оптимального анестетика у пациентов с сочетанием туберкулеза легких и хронического вирусного гепатита, имеющих повышенную нагрузку на печень за счет высокотоксичной противотуберкулезной полихимиотерапии.

Неоднозначность полученных данных о влиянии различных анестетиков на функциональное состояние скомпрометированной печени повлияло на необходимость выполнения исследования для оптимизации анестезиологического обеспечения при торакальных операциях во фтизиатрии.

Цель исследования

Оптимизировать анестезиологическое обеспечение при торакальных

операциях у больных туберкулезом легких и токсическим, вирусным или вирусно-

токсическим гепатитами.

Задачи исследования

1. Изучить показатели функционального состояния печени пациентов с токсическим, вирусным и сочетанным гепатитами при хирургическом лечении туберкулеза легких при использовании изофлурана, севофлурана и внутривенного анестетика пропофола.

2. Провести сравнительную оценку влияния различных ингаляционных анестетиков (изофлурана, севофлурана) и внутривенного анестетика пропофола на динамику лабораторных показателей в зависимости от формы гепатита.

3. Исследовать изменения высокочувствительных показателей, отражающих функциональное состояние печени, в зависимости от формы гепатита и использованного анестетика на фоне инвазивного мониторинга гемодинамики методом транспульмональной термодилюции по технологии PICCO.

4. Определить оптимальный анестетик, оказывающий наименьшее влияние на функциональное состояние скомпрометированной печени.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведена сравнительная оценка влияния различных ингаляционных анестетиков (изофлуран, севофлуран, десфлуран) и внутривенного анестетика пропофола на функциональный статус печени пациентов с токсическим гепатитом, вызванным противотуберкулезной полихимиотерапией, а также сочетанием токсического и вирусного гепатитов при хирургическом лечении туберкулеза легких.

2. Впервые показано, что использование десфлурана в схеме комбинированной анестезии при торакальных операциях во фтизиатрии сопровождается

ухудшением функционального состояния печени больных с токсическим, вирусным гепатитами и их сочетанием, оцениваемого по уровню высокоспецифичного маркера а1-глутатион-8-трансферазы в первые часы послеоперационного периода. 3. Установлено, что при проведении комбинированной анестезии с использованием пропофола при поддержании адекватных показателей гемодинамики, оцениваемых методом транспульмональной термодилюции по технологии Р1ССО, отсутствует негативное влияние на функциональное состояние печени больных с различными формами гепатитов при хирургическом лечении туберкулеза легких.

Теоретическая значимость исследования

Изучение функционального состояния печени при использовании препаратов, обладающих сходными путями метаболизма в условиях сниженного функционального резерва и способности к регенерации, позволит более дифференцировано подходит к выбору анестетиков, используемых во время оперативного вмешательства у больных с туберкулезом легких, получающих противотуберкулезную полихимиотерапию.

Практическая значимость исследования

1. Выявлено, что пропофол является анестетиком выбора в составе комбинированной анестезии при торакальных операциях у больных с сочетанием туберкулеза лёгких и токсическим, вирусным или вирусно-токсическим поражениями печени, получающих длительную полихимиотерапию.

2. Полученные в ходе исследования данные доказывают нецелесообразность использования десфлурана в составе комбинированной анестезии у пациентов с различными формами гепатитов, получающих противотуберкулезную полихимиотерапию.

3. Показано, что пациенты с хроническими вирусными гепатитами, получающие противотуберкулезную полихимиотерапию, наиболее подвержены нарушениям функционального состояния печени под влиянием анестетиков.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования выступило применение методов научного познания и включало в себя планирование исследования, сбор и формирование базы данных, анализ полученных результатов, их интерпретация и статистическая обработка с последующим формулированием выводов. Методология базировалась на работах отечественных и зарубежных исследователей, посвященных изучению влияния анестетиков. В диссертационном исследовании применялись лабораторно-инструментальные, клинические и статистические способы исследования.

Научная работа проведена в соответствии с концепцией доказательной медицины, в дизайне одноцентрового ретроспективного-проспективного исследования с применением рандомизации в проспективной группе.

Оценка результатов проводилась с использованием современных методов статистической обработки.

Объектами исследования выступили пациенты с туберкулезом лёгких и токсическим, вирусным или сочетанным гепатитами, получающие противотуберкулезную полихимиотерапию, которым планировалось выполнение оперативного вмешательства с использованием общей анестезии.

Предметом исследования явились лабораторные показатели, отражающие функциональное состояние печени после проведения анестезии с использованием ингаляционных и внутривенных анестетиков.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение изофлурана, севофлурана, десфлурана и пропофола не имеет значимых отличий в их влиянии на лабораторные показатели, отражающие функциональное состояние печени при стабильной гемодинамике.

2. Продолжительность анестезии влияет на показатели функционального состояния печени (АлАТ, АсАТ, агглутатион-Б-трансфераза) в первые сутки послеоперационного периода, как при использовании ингаляционной, так и внутривенной анестезии.

3. Наиболее значимые изменения сывороточных уровней АлАТ, АсАТ, а1-глутатион-Б-трансферазы во время и после операции, при стабильных показателях гемодинамики, у пациентов с сочетанием туберкулеза легких и различными формами гепатитов, характерны для комбинированной анестезии с применением десфлурана.

Степень достоверности и апробация диссертации

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным количеством наблюдений (502 пациента), включенных в исследование, использованием современных методов обследования, репрезентативностью выборки, наличием групп сравнения, применение современных методов статистического анализа полученных цифровых данных.

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на XVIII-м, XIX-м съездах Федерации анестезиологов и реаниматологов России (Москва, 2019, 2020); 613, 622 заседании научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург 2018, 2019); III Конгрессе военных анестезиологов-реаниматологов (Санкт-Петербург, 2018); VIII конгрессе национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2019); Euroanaesthesia (Вена, 2020).

По теме диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ в журналах и сборниках, из них 2 статьи в периодических изданиях, рекомендованных высшей аттестационной комиссией (ВАК) Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертационных исследований. Одна статья внесена в реферативную базу Scopus.

Полученные новые данные используются в образовательном процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшегообразования «Санкт-Петербургский государственный университет» (ФГБОУ ВО «СПбГУ»). Основные положения внедрены в практическую деятельность отделения анестезиологии и реанимации федерального государственного бюджетного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «СПбНИИФ» МЗ РФ).

Личный вклад автора

Автору принадлежит идея проведения исследования. Автор лично осуществлял сбор информации по теме диссертации, подбор и рандомизацию пациентов, отбор и анализ архивных историй болезни, принимал непосредственное участие в оказании анестезиологического пособия и послеоперационном ведении пациентов, включенных в исследование, производил сбор и систематизацию результатов лабораторных исследований, составление электронной базы данных, статистический анализ, интерпретацию полученных результатов и формулировании глав диссертационной работы.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 156 библиографических источников (36 отечественных и 120 зарубежных авторов). Диссертация содержит 33 таблицы и 61 рисунок.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Туберкулез и парентеральные вирусные гепатиты - эпидемиология

Туберкулез является социально значимой проблемой на протяжении нескольких десятилетий. Согласно данным ВОЗ, ежегодно туберкулезом заболевают 10 миллионов человек во всем мире, а четверть населения планеты инфицированы микобактерией туберкулеза (МБТ) и в течение жизни подвержены риску развития заболевания [152]. Туберкулез поражает людей всех возрастных групп, но наибольшее бремя приходится на молодое, трудоспособное население в возрасте от 18 до 44 лет [25, 152]. В последнее десятилетие несмотря на то, что показатели заболеваемости туберкулезом во всем мире снижаются в среднем на 2% в год, основной проблемой мировой и отечественной фтизиатрии остается низкая эффективность клинического излечения больных, составившая в 2018 году в мире - 55%, а в РФ - 37,3% [25]. Такие неудовлетворительные показатели связаны с ростом распространенности лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий [152]. В 2018 году выявлено около полумиллиона новых случаев туберкулеза с лекарственной устойчивостью (ЛУ), среди которых 78% приходится на микобактерии с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ, ШЛУ) [152]. РФ занимает третье место в мире среди стран, где доля пациентов с ЛУ особенно высока - 9%, уступая лишь Индии - 27% и Китаю - 14% [152]. В целом, у 3,4% пациентов с впервые выявленными случаями заболевания и у 18% раннее получавших противотуберкулезную терапию отмечается ШЛУ и МЛУ [25, 152]. За последнее десятилетие в РФ отмечена тенденция к росту числа больных с впервые выявленным лекарственно-устойчивым туберкулезом с 17,1% в 2010 году до 31,9% в 2018 году. А доля больных с МЛУ в случае рецидива туберкулеза выросла с 34,7% в 2010 г. до 54,4% в 2018 г. [25].

В настоящее время наблюдается неуклонный рост случаев ассоциации туберкулеза с парентеральными вирусными гепатитами (ВГ) [25, 152]. Согласно данным ВОЗ, вирусные гепатиты B и C признаны аналогом туберкулеза по глобальности распространения и смертности. По данным за 2015 год в мире зарегистрировано 257 миллионов человек с хроническим вирусным гепатитом B (ХВГ В) и 71 миллион человек с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ С) [150]. Вирусные гепатиты стали причиной смерти 1,34 миллиона человек в 2015 году, что сопоставимо со смертностью от туберкулеза - 1,4 миллиона человек [150, 151]. В России с 90-х годов в связи с неблагополучными социально-экономическими условиями отмечался неконтролируемый рост наркомании, токсикомании, алкоголизации населения, эпидемиологическое неблагополучие по хроническим гемоконтактным гепатитам. Все это привело к активизации механизмов передачи заболеваний и развитию сочетания туберкулеза и инфекционных гепатитов [4, 34, 36]. Количество больных с такими ко-инфекциями увеличивается с каждым годом, модифицируя эпидемиологические и клинические проявления болезни, снижая эффективность лечения и ухудшая прогноз [4, 30, 31]. Так, согласно данным ряда авторов, заболеваемость при сочетании туберкулеза и вирусными гепатитами в городе Санкт-Петербурге, увеличилась за 9 лет (с 2006 по 2014 гг.) с 1,85 до 6,23 на 100 тысяч населения, то есть, в 3 раза [20, 30, 34]. Летальность среди больных с сочетанием туберкулеза и хронического вирусного гепатита в среднем составляет 28,4%, в то время как для каждой нозологии в моноварианте она составляет 5,7% и 3,6% на 100 больных, соответственно [20]. По данным А.А. Асартян и соавт., инфицированность вирусами парентеральных гепатитов В и С среди больных туберкулезом в 5,5-284,9 раза выше, чем среди совокупного населения, и зависит от формы течения гепатита [1]. Установлено, что частота суммарного выявления вирусных гепатитов в туберкулезном стационаре может достигать 17,3-36,7% [5, 36]. С одной стороны, это связано с существенным удельным весом парентерального внутрибольничного заражения, достигающего 15-21% в группе больных с большой «парентеральной нагрузкой», подвергающихся переливаниям препаратов крови, оперативным вмешательствам,

частым инъекциям [6, 36]. С другой стороны, часть больных, находящихся на лечении, страдают наркоманией и в условиях противотуберкулезного стационара продолжают употребление наркотиков, что способствует циркуляции вирусов среди этой категории пациентов. Наличие источников ХВГ В и ХВГ С среди пациентов противотуберкулезных стационаров, различные пути передачи, тесные бытовые контакты, преобладание скрытых вариантов гепатита на фоне сопутствующего ятрогенного иммунодефицита, длительное носительство возбудителя при хроническом течении болезни являются причиной скрытого течения эпидемического процесса. В связи с этим, больных туберкулезом относят к группе высокого риска заражения вирусами гепатита В и С [6].

1.2 Патофизиологические механизмы поражения печени у больных туберкулезом при специфическом медикаментозном лечении

В настоящее время, в РФ лечение туберкулеза легких осуществляется в соответствии с приказом № 951 МЗ РФ от 29.01.2014. Используются стандартные режимы химиотерапии - одновременное назначение 4 противотуберкулёзных препаратов при лекарственно-чувствительном туберкулезе, а при лекарственно-устойчивом - назначение 6-8 ПТП ежедневно без учета сопутствующей патологии [29].

Современные подходы к лечению туберкулеза предполагают длительное, непрерывное лечение, продолжительностью 18-24 месяца при наличии МЛУ МБТ [7]. Такое лечение вызывает появление побочных реакций у 5,4-67,7% больных [11, 24, 49, 50, 122]. При использовании режимов химиотерапии, включающих препараты основного ряда, частота побочных реакций составляет от 8 до 61%, при применении препаратов резервного ряда 13-92% [19, 24, 117, 125]. В результате проведенных исследований установлено, что побочные реакции на один препарат отмечаются в 46,5% случаев. Среди препаратов основного ряда, чаще всех

отмечались реакции на стрептомицин (15,1-32%), рифампицин (34%), изониазид (5,3-30,2%), пиразинамид (26,4%), этамбутол (9,4%), среди препаратов резервного ряда - ПАСК (29,7%), тиамиды [3, 24, 136]. На комбинацию препаратов реакции отмечались в 53,5% случаев [24, 136]. Гепатотоксические реакции, сопровождающиеся отклонениями от нормы биохимических показателей крови, а нередко и клиническими проявлениями лекарственного поражения печени, по данным ряда авторов, наблюдались у 14,7-23,9% пациентов [7, 15, 35].

Под лекарственным поражением печени (ЛПП) подразумевают морфологические и функциональные изменения печеночной ткани, вызванные приемом медикаментов или их передозировкой [33, 74].

Известно, что треть больных, страдающих туберкулезом, имеют отягощенный анамнез по сопутствующей патологии печени в виде алкогольной болезни печени, хронических вирусных гепатитов, терапия таких пациентов часто сопровождается развитием побочных реакций на фоне проводимого лечения, в первую очередь лекарственных гепатитов, частота развития которых у этой категории пациентов увеличивается в 5 раз [2, 3, 8, 32, 46, 104].

Механизмы лекарственного повреждения печени можно разделить на две основные группы:

• 1 группа - облигатные гепатотоксины, в результате прямого токсического действия самой молекулы препарата и/или его метаболитов;

• 2 группа - повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов, оказывающие свое воздействие иммуноопосредованно, по механизму идиосинкразии [38, 46, 74].

Прямое токсическое действие характерно для ацетаминофена, высоких доз тетрациклина, пиразинамида. Поражения этими веществами носят дозозависимый характер и их, как правило, можно прогнозировать и воспроизвести в эксперименте. В гепатоцит попадает абсолютный избыток лекарственного препарата (превышение дозы ПТП относительно массы тела, нарушение выведения препарата в результате заболевания почек, гипопротеинемия, приводящая к накоплению в крови несвязанных молекул ПТП) [11].

Идиосинкразические ЛПП встречаются реже, поражают только предрасположенных пациентов при наличии факторов риска, не зависят от используемой дозы препарата и плохо прогнозируются. Такой тип реакции встречается у пациентов с нарушением работы внутриклеточных ферментных и/или транспортных, и/или антиоксидантных систем, в результате чего в процессе биотрансформации в гепатоците и структурах ретиколоэндотелиальной системы создается избыток неутилизированных молекул ПТП или его реактивных метаболитов с запуском сценариев токсического или иммунного повреждения [11, 107].

Выделяют две группы факторов риска по развитию ЛПП:

1) Факторы, обусловленные действием самого лекарственного препарата.

2) Факторы, связанные с пациентом, который этот препарат получает [2, 21, 38].

Доза, продолжительность приема, способ введения, полипрагмазия, особенности фармакокинетитки увеличивают риск развития ЛПП. Предрасположенность к развитию ЛПП также во многом зависит от возраста, пола, расовой принадлежности, наличия генетических дефектов, сопутствующей патологии пациента. Наиболее подверженными являются пациенты до 3-х лет, а также лица старше 40, в то время как дети более устойчивы к гепатотоксичному действию лекарственных препаратов. Большая частота возникновения побочных эффектов среди возрастных пациентов объясняется нарушением экскреторной функции печени, сниженным печеночном кровотоком, межлекарственными взаимодействиями, нарушением связывания лекарств, а также снижением функционального объема печени [38, 43, 123]. Также считается, что женщины чаще получают осложнения в виде ЛПП, чем мужчины. Латиноамериканцы и афроамериканцы более чувствительны к отдельным видам препаратов в сравнении с Европейцами. Наличие у пациента хронических заболеваний печени, вирусных гепатитов, алкоголизм, стеатоз печени, а также, отягощенный коморбидный фон (сахарный диабет, ВИЧ, ревматоидный артрит, хроническая почечная недостаточность, ожирение, белково-энергетическая недостаточность, беременность) являются факторами риска развития ЛПП [2, 43]. Пациенты,

употребляющие алкоголь, более подвержены токсическом гепатиту в связи с тем, что алкоголь вызывает повреждение печени и цирротические изменения, нарушая лекарственный метаболизм. Алкоголь вызывает истощение депо глутатиона, что также делает человека более чувствительным к токсическому воздействию лекарственных препаратов [43, 123]. Наличие сопутствующей печеночной патологии, само по себе, не делает пациентов более восприимчивым к ЛПП, однако снижение функционального резерва и способности к регенерации могут приводить к более тяжелому течению ЛПП [123].

ЛПП тесно связано с метаболизмом лекарственных препаратов в печени, который протекает в три фазы, нарушения на любом этапе которого могут приводить к ЛПП [2, 11, 33, 46, 107].

I. Взаимодействие лекарственных препаратов с микросомальными ферментами печени, цитохрома Р-450, монооксигеназ, цитохрома С-редуктазы, которые локализуются в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. При этом происходят реакции окисления, восстановления и гидролиза, в результате которых образуются высоко свободнорадикальные формы кислорода, способные нарушать целостность структурных и ферментных белков [11, 33, 107, 123].

II. Конъюгация метаболитов с эндогенными молекулами с участием глукуронил трансферазы, сульфатазы, глутатион-Б-трансферазы, ацетиламинотрансферазы. При этом образуются неактивные соединения, которые выводятся из организма с желчью и мочой. Ковалентное связывание реактивных метаболитов со структурными белками может приводить к образованию соединений, способных становиться иммуногенными для собственного организма. Происходит активация Т-клеток, в результате происходит выброс провоспалительных медиаторов и хемокинов для привлечения клеток в зону повреждения. Такие цитокины, как альфа-ФНО, гамма-интерферон, интерлейкин-1Р, образующиеся при ЛПП, способствуют повреждению гепатоцитов за счет активации внутриклеточных каспаз, что в свою очередь приводит к дистрофии и некрозу [11, 33, 123].

III. Экскреция лекарственного препарата клеточными транспортными белками с желчью и мочой.

К факторам лекарственной терапии, определяющим высокий риск поражения печени, можно отнести: 1) высокий потенциал гепатотоксичности ПТП, связанный с особенностями фармакокинетики; 2) одновременное назначение нескольких ПТП, влияющих на фармакокинетику друг друга; 3) качество субстанции препарата; 4) длительность терапии (экспозиция повреждающего фактора) [11].

Механизм повреждения печени тесно связан с особенностями метаболизма препарата у предрасположенных к ЛПП лиц. Наибольший риск развития ЛПП отмечен у препаратов с преимущественным печеночным метаболизмом. Препаратами, обладающими высоким потенциалом гепатотоксичности, являются: изониазид, пиразинамид, рифампицин, этионамид, протионамид, парааминосалициловая кислота, в меньшей степени ципрофлоксацин и офлоксацин [11]. При одновременном назначении эти препараты способны потенциировать гепатотоксические эффекты друг друга за счет фармакокинетических взаимодействий (с увеличением сывороточных концентраций), а также вследствие суммации повреждающего действия [11].

Препараты с низким потенциалом гепатотоксичности - аминогликозиды, капреомицин, этамбутол, циклосерин, теризидон имеют частоту развития ЛПП не выше 1% [11].

1.3 Диагностика лекарственных повреждений печени

Диагноз ЛПП устанавливается на основании шкалы RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method 1989-1993, update - 201б), предложенной советом международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences - CIOMS, 1991). В основе классификации заложен

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скороход Ксения Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асратян, А.А. Туберкулез в сочетании с парентеральными вирусными гепатитами: заболеваемость сочетанными формами / А.А. Асратян, Д.В. Соловьев, Е.В. Русакова // Туберкулез и болезни легких. - 2014. - № 11.

- С. 54-57. - https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-11-54-57.

2. Байкова, И.Е. Лекарственное поражение печени / И.Е. Байкова, И.Г. Никитин // РМЖ. - 2009. - № 1. - С. 1.

3. Виды побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда / А.С. Алмагамбетова, Р.А. Алгиева, А.А. Бекназарова, Б. Бисенова // Оренбургский вестник. - 2014.

- Т. 2, № 1 (5). - С. 37-40.

4. Вирусные гепатиты и туберкулез как сочетанные инфекции. От прошлого к настоящему и будущему / В.Ю. Назаров, В.В. Нечаев, А.К.Иванов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2013. - Т. 5, № 2. - С. 90-95.

5. Витько, Е.В. Гемоконтактные вирусные гепатиты у больных туберкулезом / Е.В. Витько // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2005. -№ 7. - С. 124-126.

6. Витько, Е.В. Социально-значимые заболевания: туберкулез и вирусные гепатиты / Е.В. Витько, Г.С. Томилка // Антропонозные вирусные инфекции.

- 2003. - № 2. - С. 44-45.

7. Вольф, С.Б. Нежелательные побочные реакции на химиотерапию туберкулеза / С.Б. Вольф // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2016. - № 3. - С. 141-146.

8. Вольф, С.Б. Медикаментозные поражения печени при полихимиотерапии туберкулеза / С.Б. Вольф, Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Социально значимые болезни и состояния. - 2009. - Т. 30, № 1. - С. 172-176.

9. Гавриленко, Д.И. Особенности интерпретации некоторых печеночных тестов : практическое пособие для врачей / Д.И. Гавриленко, Т.Е. Гавриленко. -Гомель, 2017. - 26 с.

10. Давыдова, А.В. Биохимический анализ крови в дифференциальной диагностике заболеваний печени : учебное пособие для врачей / А.В. Давыдова. - Иркутск: ИГМУ, 2013. - 64 с.

11. Иванова, Д.А. Лекарственные поражения печени при лечении больных туберкулезом / Д.А. Иванова, М.В. Титюхина // Туберкулез и социально значимые заболевания. - 2014. - № 1-2. - С. 32-43.

12. Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у взрослых / П.К. Яблонский, И.А. Васильева, А.Э. Эргешов [и др.]. - 2013. - 51 с.

13. Колпакова, Т.А. Особенности гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких с сопутствующим активным хроническим вирусным гепатитом или персистирующим вирусным гепатитом / Т.А. Колпакова, Е.Ю. Пушкарева // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2015. - Т. 93, №2 5. - С. 8087.

14. Конради, А.Б. Влияние анестезиологического пособия на функциональное состояние печени / А.Б. Конради, Л.Л. Плоткин // Анналы хирургической гепатологии. - 2011. - Т. 16, № 1. - С. 99.

15. Корниенко, С.В. Особенности гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких с сопутствующим активным хроническим вирусным гепатитом или персистирующим вирусным гепатитом / С.В. Корниенко, С.А. Григоренко // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2015. - Т. 93, №2 5. - С. 8780.

16. Кузьков, В.В. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии : монография / В.В. Кузьков, М.Ю. Киров. - Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2008. - 244 с.

17. Лебединский, К.М. Кровообращение и анестезия. Оценка и коррекция системной гемодинамики во время операции и анестезии / К.М. Лебединский. - Санкт-Петербург: Человек, 2012. - 1076 с.

18. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) / В.Т. Ивашкин, А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - Т. 29, № 1. - С. 101-131. - https://doi.org/10.22416/2- 4376-2019-29-1-101-131.

19. Лепшина, С.М. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты у больных мультирезистентным туберкулезом легких / С.М. Лепшина, О.В. Сердюк, Е.В. Тищенко // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2014. - Т. 15, № 2. - С. 219-220.

20. Летальность больных с сочетанием туберкулеза и вирусных гепатитов / В.В. Нечаев, А.К. Иванов, Л.Н. Пожидаева, В.Ю. Назаров // Медицинский альянс. - 2015. - № 1. - С. 174-175.

21. Логинов, А.Ф. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение / А.Ф. Логинов, Л.И. Буторова, В.А. Логинов // РМЖ. - 2016. - № 11. - С. 721-727.

22. Мониторинг гемодинамики критических состояний (острый респираторный дистресс синдром, тяжелый сепсис) и агрессивных методов респираторной поддержки : пособие для врачей / Х.Х. Хапий, В.Л. Кассиль, Ю.Ю. Сапичева [и др.]. - Москва, 2014. - С. 13-15.

23. Национальные клинические рекомендации по применению хирургических методов в лечении туберкулеза / А.О. Аветисян, Г.С. Баласанянц, И.В. Васильев [и др.]. - 2013. - 22 с.

24. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты основного ряда / Н.А. Степанова, Е.Н. Стрельцова, Х.М. Галимзянов, Б.И. Кантемирова // Туберкулез и болезни легких. - 2016. - Т. 94, № 5. - С. 4245. - https://doi.org/10.21292/2075-1230-2016-94-5-42-45.

25. Нечаева, О.Б. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России / О.Б. Нечаева. - URL: https://mednet.ru/images/materials/CMT/2018_god_ uberkulez_epidsituaciya. pdf.

26. Общая анестезия на основе десфлурана в некардиальной хирургии : учебное пособие / В.В. Лихванцев, А.В. Мироненко, М.В. Габитов [и др.]. - Москва, 2014. - С. 11-18.

27. Периоперационное ведение пациентов с сопутствующими заболеваниями печени / И.Б. Заболотских, Е.Г. Громова, К.М. Лебединский [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2018. - № 1. - С. 39-57. - https://doi.org/ 10.17116/anaesthesiology201801-02139.

28. Препараты янтарной кислоты в комплексном лечении больных туберкулезом / А.В. Мордык, О.Г. Иванова, Л.А. Нагибина [и др.] // Проблемы туберкулеза.

- 2014. - № 6. - С. 61-64.

29. Российская Федерация. М-во здравоохранения РФ. Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза и органов дыхания : приказ Министерства здравоохранения РФ от 29.12.2014 № 951. - Доступ из справочно-правовой системы Гарант. - URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70749840/.

30. Сочетанная инфекция: вирусные гепатиты и туберкулез / А.К. Иванов, А.А. Сакра, В.В. Нечаев [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013.

- Т. 5, № 1. - С. 86-89.

31. Сочетание туберкулеза и вирусных гепатитов: старые и новые проблемы / А.К. Иванов, А.А. Сакра, В.В. Нечаев [и др.] // Социально значимые болезни.

- 2013. - Т. 48, № 3. - С. 78-81.

32. Туберкулез и сопутствующие заболевания : Информационное письмо для врачей / Х.К. Аминев, Р.А. Шарипов, М.М. Азаматова [и др.]. - УФА, 2017. -С. 11-12.

33. Хомерики, С.Г. Лекарственные поражения печени : учебное пособие для врачей / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики. - Москва, Форте Принт, 2012. - С. 428.

34. Хронические вирусные гепатиты, туберкулез и ВИЧ-инфекция, как сочетанные заболевания: от теории к практике / В.В. Нечаев, А.К. Иванов, А.А. Сакра [и др.] // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 4. - С. 126-132.

35. Шовкун, Л.А. Эффективность применения ремаксола для лечения гепатотоксических реакций на фоне стандартной' химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом легких / Л.А. Шовкун, Е.Д. Кампос, А.В. Константинова // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2015. - Т. 93, № 6. -С. 176-180.

36. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика вирусных гепатитов и ВИЧ - инфекции у больных туберкулезом / В.В. Нечаев, А.К. Иванов, Ле Тхань Тоан [и др.] // Социально значимые болезни и состояния. - 2006. - Т. 7, № 2. - С. 125-128.

37. A fatal case of fulminant hepatic necrosis following sevoflurane anesthesia / E. Turilazzi, S. D'Errico, M. Neri [et al.] // Toxicol Pathol. - 2007. - Vol. 35. -P. 780-785.

38. A focus on epidemiology of drug-induced liver injury: analysis of a prospective cohort / A. Licata, M.G. Minissale, V. Calvaruso, A. Craxi // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 21, № 1, suppl. - P. 112-121.

39. A prospective randomized study in 100 consecutive patients undergoing major liver resection with versus without ischemic preconditioning / P.A. Clavien, M. Selzner, H.A. Rudiger [et al.] // Ann. Surg. - 2003. - Vol. 238, № 6. - P. 843-850. - doi: 10.1097/01.sla.0000098620.27623.7d.

40. A prospective study of the incidence of drug-induced liver injury by the modern volatile anaesthetics sevoflurane and desflurane / B. Bishop, N. Hannah, A. Doyle [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 49. - P. 940-951. -doi: 10.1111/apt.15168.

41. A rare case of propofol-induced acute liver failure and literature review / G. Kneiseler, H.S. Bachmann, L.P. Bechmann [et al.] // Case Rep. Gastroenterol. -2010. - Vol. 4, № 1. - P. 57-65. - doi: 10.1159/000262448.

42. A review on laboratory liver function tests / S. Gowda, P.B. Desai, V.V. Hull [et al.] // Pan. Afr. Med. J. - 2009. - Vol. 3. - P. 17.

43. ACG Clinical guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury / N.P. Chalasani, P.H. Hayashu, H.L. Bonkovsky [et al.] // Am.

J. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 116. - P. 878-898. - doi: 10.14309/ ajg.0000000000001259.

44. Acute cholestatic hepatitis after exposure to isoflurane / S.D. Malnick, K.K. Mahlab, J. Borchardt [et al.] // Ann. Pharmacother. - 2002. - Vol. 36, № 2. - P. 261-263. -doi: 10.1345/aph. 1A009.

45. Albumin levels predict survival in patients with heart failure and preserved ejection fraction / M. Liu, C.P. Chan, B.P. Yan [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2012. - Vol. 14.

- P. 39-44.

46. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy / J.J. Saukkonen, D.L. Cohn, R.M. Jasmer [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006. - Vol. 174. - P. 935-952. - doi:10.1164/rccm.200510-16666ST.

47. Anesthesia for patients with liver disease / P. Rahimzadeh, S. Safari, S. Hamid [et al.] // Hepat. Mon. - 2014. - Vol. 14, № 7. - P. e19881. - doi: 10.5812/ hepatmon.19881.

48. Anesthetic considerations for the patient with liver disease / A. Hoetzel, H. Ryan, R. Schmidt [et al.] // Curr. Opinion. - 2012. - Vol. 3, № 3. - P. 340-347. - doi: 10.1097/ AC0.0b013e3283 532b02.

49. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a comparison between patients with and without human immunodeficiency virus seropositivity / N.S. Coca, M.S. Oliveira, I. Voieta [et al.] // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2010. - Vol. 43, № 6.

- P. 624-648.

50. Aziz, H. Assessment of age-related isoniazid hepatotoxicity during treatment of latent tuberculosis infection / H. Aziz, M. Shubair, V.A. Debari // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. - Vol. 22, № 1. - P. 217-221.

51. Bénichou, C. Causality assessment of adverse reactions to drugs: II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge / C. Bénichou, G. Danan, A. Flahault // J. Clin. Epidemiol. -1993. - Vol. 46, № 11. - P. 1331-1336.

52. Bito, H. Renal and hepatic function in surgical patients after low-flow sevoflurane or isoflurane anesthesia / H. Bito, K. Ikeda // Anesth. Analg. - 1996. - Vol. 82, №2 1. - P. 173-176.

53. Cardiac output monitoring: Technology and choice / J. Kobe, N. Mishra, V.K. Arya [et al.] // Ann. Card. Anaesth. - 2019. - Vol. 22, № 1. - P. 6-17. -doi: 10.4103/aca.ACA_41_18.

54. Case definition andphenotype standardization in drug-induced liver injury / G.P. Aithal, P.B. Watkins, R.J. Andrade [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol. 89, № 6. - P. 806-815.

55. Chikezie, P.C. Glatathione S-transferase activity in diagnostic pathology / P.C. Chikezie // Open Access J. - 2015. - Vol. 5. - P. 153. - doi: 10.4172/21530769.1000153.

56. Comparison between low flow sevoflurane anesthesia and total intravenous anesthesia during intermediate-duration surgery: effects on renal and hepatic toxicity / S.H. Sahin, S.O. Cinar, I. Paksoy [et al.] // Hippokratia. - 2011. - Vol. 15. - P. 6974.

57. Comparison of effects of anesthesia with desflurane and enflurane on liver function / M. Arslan, O. Kurtipek, A.T. Dogan [et al.] // Singapore Med. J. - 2009. - Vol. 50, № 1. - P. 73-77.

58. Comparison of hepatic and renal function between inhalation anesthesia with sevoflurane and remifenanil and total intravenous anesthesia with Propofol and remifentanil for thyreoidectomy / J.W. Kim, J.D. Kim, S.B. Yu [et al.] // Korean J. Anesth. - 2013. - Vol. 64, № 2. - P. 112-116 - doi: 10.4097/kjae.2013. 64.2.112.

59. Comparison of liver function after hepatectomy with inflow occlusion between sevoflurane and Propofol anesthesia / J.C. Song, Y.M. Sun, L.Q. Yang [et al.] // Anesth. Analg. - 2010. - Vol. 111, № 4. - P. 1036-1041. - doi: 10.1213/ANE. 0b013e3181effda8.

60. Comparison of plasma a glutathione S-transferase concentrations during and after low-flow sevoflurane or isoflurane anaesthesia / H. Higuchi, Y. Adachi, H. Wada

[et al.] // Anaesthesiol. Scandinavica. - 2001. - Vol. 45, № 10. - P. 1226-1229. https://doi.Org/10.1034/j.1399-6576.2001.451009.x.

61. Comparison of propofol with enflurane anesthesia in laparoscopic cholecystectomy for the change of liver function / S.W. Oh, G.H. Koo, S.J. Kim [et al.] // Korean J. Anesth. - 1999. - Vol. 36. - P. 279-285.

62. Comparison of the postoperative liver function between total intravenous anesthesia and inhalation anesthesia in patients with preoperatively elevated liver transaminase levels: a retrospective cohort study / S.K. Oh, B.G. Lim, Y.S. Kim, S.S. Kim // Ther. Clin. Risk Management. - 2020. - Vol. 16. - P. 223-232.

63. Comparisons of Propofol, enflurane, sevoflurane, and desflurane anesthesia in laparoscopic cholecystectomy on postoperative liver enzyme levels / J.H. Yoon, S.H. Cho, C.S. Kim [et al.] // Korean J. Anesth. - 2005. - Vol. 49, № 1. - P. 18-24.

- doi: 10.4097/kjae.2005.49.1.18.

64. CYP2E1 immunoglobulin G4 subclass antibodies after desflurane anesthesia / C. Batistaki, G. Michalopoulos, P. Matsota [et al.] // World J. Hepatology. - 2014.

- Vol. 6, № 5. - P. 340-346. - doi: 10.4254/wjh.v6.i5.340.

65. Dabbagh, A. Halothane: Is there still any place for using the gas as an anesthetic? / A. Dabbagh, S. Rajaei // Hepat. Mon. - 2011. - Vol. 11, № 7. - P. 511-512.

66. Dabbagh, A. The role of anesthetic drugs in liver apoptosis / A. Dabbagh, S. Rajaei // Hepat. Mon. - 2013. - Vol. 13, № 8. - P. e13162. - doi: 10.5812/ hepatmon.13162.

67. Danan, G. Causality assessment of adverse reactions to drugs: I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: Application to drug-induced liver injuries / G. Danan, C.J. Benichou // J. Clin. Epidemiol. - 1993. - Vol. 46, № 11. - P. 1323-1330.

68. Danan, G. Causality assessment of drug-induced liver injury / G. Danan // J. Hepatol. - 1988. - Vol. 7, № 1. - P. 132-136.

69. Danan, G. RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update / G. Danan, R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 14.

70. Desflurane compared to sevoflurane for cirrhotic patients undergoing major liver resection. A randomized control study / M.A. Hussein, F. Mahmoud, R. Beltagy [et al.] // Middle East. J. Anaesthesiol. - 2015. - Vol. 23, № 2. - P. 213-223.

71. Desflurane hepatitis associated with hapten and autoantigen-specific IgG4 antibodies / J.S. Anderson, N.R. Rose, J.L. Martin [et al.] // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 104, № 6. - P. 1452-1453. - doi: 10.1213/01.ane.0000263275.10081.47.

72. D'Orazio, J.L. Izoniazid toxicity / J.L. D'Orazio. - 2019. - URL: https://emedicine. medscape.com/article/180554-overview.

73. Drug induced hepatitis following sevoflurane anesthesia in a child / M. Ogawa, K. Doi, T. Mitsufuji [et al.] // Masui. - 1991. - Vol. 40, № 10. - P. 1542-1545.

74. Drug-induced liver injury 2017: the diagnosis is not easy but always to keep in mind / G. Marrone, F.G. Vaccaro, M. Biolato [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. -2017. - Vol. 21, № 1, suppl. - P. 122-134.

75. Effect of an anesthesia with propofol compared with desflurane on free radical production and liver function after partial hepatectomy / B. Laviolle, C. Basquin, D. Aguillon [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 735742. - doi: 10.1111/j.1472-8206.2011.00958.x.

76. Effect of long duration sevoflurne anesthesia on liver function / A.M. Jarari, A.M.A. Alhasnony, N.M.H. Aljarary [et al.] // World J. Pharmaceutical Med. Res. - 2017. -Vol. 3, № 2. - P. 196-200.

77. Effect of sevoflurane anaesthesia on plasma concentrations of glutathione S-transferase / D.C. Ray, R. Bomont, A. Mizushima [et al.] // Br. J. Anaesthesia. -1996. - Vol. 77, № 3. - P. 404-407. - doi: 10.1093/bja/77.3.404.

78. Effect of sevoflurane and Propofol anaesthesia on mitochondria and postoperative hepatocellular injury in steatotic patients: preliminary data: 9AP5-7 / L. Mirabella, F. Bellanti, L. Tullo [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. - 2013. - Vol. 30. - P. 153-153.

79. Effect of target-controlled infusion of Propofol-phentanyl versus desflurane in cirrhotic patients undergoing major hepatic resection / A. El-Attar, A. Al-Safty, M. Abdullah [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. - 2014. - Vol. 31. - P. 147.

80. Effects of desflurane and isoflurane on hepatic and renal functions and coagulation profile during donor hepatectomy / H.I. Toprak, T. Sahin, S. Aslan [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, № 6. - P. 1635-1639. - doi: 10.1016/ j.transproceed.2012.05.047.

81. Effects of propofol and ketamine on postoperative hepatic and renal function: comparison between fentanyl and remifentanil as an adjuvant / H. Yoshida, T. Kudo, M. Sawada [et al.] // Masui. - 2012. - Vol. 61, № 8. - P. 794-799.

82. Effects of propofol and sevoflurane on hepatic blood flow: a randomized controlled trial / J. van Limmen, P. Wyffels, F. Berrevoet [et al.] // BMC Anesth. - 2020. -Vol. 20, № 1. - P. 241. - doi: 10.1186/s12871 -020-01150-3.

83. Effects of Propofol versus isoflurane on liver function after open thoracotomy / S. Dabir, Z. Mohammad-Taheri, T. Parsa [et al.] // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2015. - Vol. 23, № 3. - P. 292-298. - doi: 10.1177/0218492314551972.

84. Effects of sevoflurane on biochemical markers of hepatic and renal dysfunction after coronar artery surgery / S. Lorsomradee, S. Cromheecke, S. Lorsomradee [et al.] // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2006. - Vol. 20, № 5. - P. 684-690. -doi: 10.1053/j.jvca.2006.02.035.

85. Evaluation of isoflurane and sevoflurane influence on rat liver / F. Ruanda, V. Miclaus, V. Rus [et al.] // Bulletin UASVM Veterinary medicine. - 2015. - Vol. 72, № 2. - doi: 10.15835/buasvmcn-vm: 11373.

86. Fatal hepatic necrosis after isoflurane anaesthesia / J. Weitz, P. Kienle, H. Böhrer [et al.] // Anaesthesia. - 1997. - Vol. 52, № 9. - P. 892-5. - doi: 10.1111/j.1365-2044.1997.187-az0319.x.

87. Fatal hepatotoxicity after re-exposure to isoflurane: a case report and review of the literature / G.B. Turner, D. O'Rourke, G.O. Scott, T.R. Beringer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 12, № 8. - P. 955-959. - doi: 10.1097/ 00042737-200012080-00017.

88. Fatal isoflurane hepatotoxicity without re-exposure / E. Ihtiyar, C. Algin, A. Haciolu, S. Isiksoy // Indian J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 25, № 1. - P. 4142.

89. Fee, J.P. Comparative tolerability profiles of the inhaled anaesthetics / J.P. Fee, G.H. Thompson // Drug Saf. - 1997. - Vol. 16, № 3. - P. 157-170. - doi: 10.2165/ 00002018-199716030-00002.

90. Friedman, L.S. The risk of surgery in patients with liver disease / L.S. Friedman // Hepatology. - 1999. - Vol. 29, № 6. - P. 1617-1623.

91. Frink, E.J. Jr. The hepatic effects of sevoflurane / E.J. Frink Jr. // Anesth. Analg. -1995. - Vol. 81, № 6, Suppl. - P. S46-50.

92. Fulminant hepatic failure after repeated exposure to isoflurane / H.R. Kusuma, N.K. Venkataramana, S.A. Rao [et al.] // Indian J. Anaesth. - 2011. - Vol. 55, № 3. - P. 290-292. - doi: 10.4103/0019-5049.82696.

93. Gatacel, C. The postoperative effects of halothane ver- sus isoflurane on hepatic artery and portal vein blood flow in humans / C. Gatacel, M.R. Losser, D. Payen // Anesth. Analg. - 2003. - Vol. 96. - P. 740-745.

94. Gelman, S. General anesthesia and hepatic circulation / S. Gelman // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1987. - Vol. 65. - P. 1762-1779.

95. Gelven, P.L. Massive hepatic necrosis and death following repeated isoflurane exposure: case report and review of the literature / P.L. Gelven, S.J. Cina, C.A. Nichols // Am. J. Forensic Med. Pathol. - 1996. - Vol. 17, № 1. - P. 61-64.

96. Glutathione S-transferase as a toxicity indicator in general anesthesia: genetics and biochemical function / A. Mikstacki, O. Zakerska-Bnaszak, M. Skrzypczak-Zielinska [et al.] // J. Clin. Anesth. - 2015. - Vol. 27. - P. 73-79. -doi: 10.1016/j.jclinane.2014.07.002.

97. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests / P.N. Newsome, R. Cramb, S.M. Davison [et al.] // Gut. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 6-19. -doi: 10.1136/gutjnl-2017-314924.

98. Hajiesmaeili, M.R. Regional analgesia in intensive care unit / M.R. Hajiesmaeili, M. Motavaf, S. Safari // Anesth. Pain. Med. - 2013. - Vol. 3, № 2. - P. 263-265. -doi: 10.5812/aapm.10587.

99. Halothane: how should it be used in a developing country? / N. Mahboobi, S. Esmaeili, S. Safari [et al.] // East Mediter. Health J. - 2012. - Vol. 18, № 2. -P. 159-164. - doi: 10.26719/2012.18.2.159.

100. Hepatic necrosis associated with herpesvirus after anesthesia with desflurane and nitrous oxide / J. Katz, J. Magee, B. Baker, E.I. Eger // Anesth. Analg. - 1994. -Vol. 78, № 6. - P. 1173-1176.

101. Hepatocellular injury following Propofol / K. Anand, M.A. Ramsay, S. Jeffrey, M.D. Crippin // Anesthesiology. - 2001. - Vol. 95, № 6. - P. 1523-1524.

102. Hepatotoxicity after sevoflurane anaesthesia: a new twist to an old story / S. Rajan, D. Garg, K.G. Cummings III, A.A. Krishnaney // Br. J. Anaesthesia. - 2019. -Vol. 122, Iss. 4. - P. 63-64. - doi: 10.1016/j.bja.2019.01.003.

103. Hepatotoxicity asfer sevoflurane exposure in patient with chronic hepatitis C / N.N. Shah, R. Zamora, P. De Vito, S. Wilson // Global J. Med. Clin. Case Rep. - 2015. -Vol. 2, № 3. - P. 023-027.

104. Hepatotoxicity due to first-line anti-tuberculosis drugs: a five- year experience in a Taiwan medical centre / C.C. Shu, C.H. Lee, J.Y. Wang [et al.] // Int. J. Tuberc. Lund Dis. - 2013. - Vol. 17. - P. 934-939.

105. Hepatotoxicity following desflurane anesthesia / T.M. Berghaus, A. Baron, A. Geier [et al.] // Hepatology. - 1999. - Vol. 29, № 2. - P. 613-614. -doi: 10.1002/hep. 510290211.

106. Hepatotoxicity of halogenated inhalational anesthetics / S. Safari, M. Motovaf, S.A. Seyed Siamdoust, S.M. Alavian // Iran Red. Crescent Med. J. - 2014. - Vol. 16, № 9. - P. e20153. - doi: 10.5812/ircmj.20153.

107. Holt, M.P. Mechanisms of drug-induced liver injury / M.P. Holt, C. Ju // AAPS J. -2006. - Vol. 8, № 1. - P. 48-54.

108. Howie, A.F. Aspartate Aminotransferase, alanine aminotransferase, and glutathione transferase in plasma during and after sedation by low-dose isoflurane or midazolam / A.F. Howie, E. Spencer, J. Beckett. // Clin. Chem. - 1992. - Vol. 38, № 4. - P. 476-479.

109. Impact of CYP2E1, GSTA and GSTP1 gene variants on serum alpha glutathione S-transferase level in patients undergoing anaesthesia / A. Mikstacki, M. Skrzypczak-Zielinska, O. Zakerska-Banaszak [et al.] // BMC Med. Gen. - 2016. - Vol. 17. - P. 40. - doi: 10.1186/s12881-016-0302-6.

110. Impact of model for end-stage liver disease (MELD) score on prognosis after hepatectomy for hepatocelular carcinoma on cirrhosis / A. Cucchetti, G. Ercolani, M. Vivarelli [et al.] // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12. - P. 966-971.

111. Imran, M. Glutathione-s-transferase, reduced glutathione and oxidized glutathione: An adjuvant to general anesthesia with halothane or isoflurane / M. Imran, V. Singh // IOSR J. Pharmacy Biol. Sci. - 2015. - Vol. 10, Iss. 1, Ver. II. - P. 47-50. - doi: 10.9790/3008-10124750.

112. Isoflurane hepatitis-induced liver failure: a case report / L.J. Peiris, A. Agrawal, J.E. Morris, P.S. Basnyat // J. Clin. Anesth. - 2012. - Vol. 24, № 6. - P. 477-479. -doi: 10.1016/j.jclinane.2011.12.004.

113. Kharasch, E.D. Biotransformation of sevoflurane / E.D. Kharasch // Anesth. Analg. - 1995. - Vol. 81, № 6. - P. 27-38.

114. Kharasch, E.D. Clinical sevoflurane metabolism and disposition. I. Sevoflurane and metabolite pharmacokinetics / E.D. Kharasch, M.D. Karol, C. Lanni, R. Sawchuk // Anesthesiology. - 1995. - Vol. 82, № 6. - P. 1369-1378.

115. Litton, E. The PiCCO monitor: a review / E. Litton, M. Morgan // Anaesth. Intensive Care. - 2012. - Vol. 40, № 3. - P. 393-409. - doi: 10.1177/ 0310057X1204000304.

116. LiverTox. Clinical and research information on drug-induced liver injury / National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. - 2012. -URL: https://livertox.nih.gov.

117. Liver toxicity associated with tuberculosis chemotherapy in the REMoxTB study / C.D. Tweed, G.H. Wills, A.M.Crook [et al.] // BMC Medicine. - 2018. - Vol. 16. -P. 46. - doi: 10.1186/s12916-018-1033-7.

118. Long-duration low-flow sevoflurane and isoflurane effects on postoperative renal and hepatic function / E.D. Kharasch, E.J. Frink Jr, A. Artru [et al.] // Anesth. Analg.

- 2001. - Vol. 93, № б. - P. 1511-1520. - doi: 10.1097/ 00000539-200112000-0003б.

119. Long-duration sevoflurane effects on postoperative hepatic and kidney function / S. Atici, N. Doruk, A. Sari [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. - 200б. - Vol. 23. - P. 1б0.

- doi: 10.1097/00003б43-200б0б001-0057б.

120. Low-flow desflurane and sevoflurane anesthesia minimally affect hepatic integrity and function in elderly patients / S.W. Suttner, C.C. Schmidt, J. Boldt [et al.] // Anesth. Analg. - 2000. - Vol. 91, № 1. - P. 20б-212. -doi: 10.1097/ 00000539200007000-00039.

121. Low serum albumin predicts early mortality in patients with severe hypoxic hepatitis / P.E. Chang, B.G. Goh, V. Ekstrom [et al.] // World J. Hepatol. - 2017. - Vol. 9, № 22. - P. 959-9бб. - doi: l0.4254/wjh.v9.i22.959.

122. Management of and risk factors related to hepatotoxicity during tuberculosis treatment / A. Babalik, H. Arda, N. Bakirci [et al.] // Tuberk. Toraks. - 2012. - Vol. 60, № 2. - P. 13б-144.

123. Mehta, N. Drug-induced hepatotoxicity / N. Mehta, M.R. Pinsky. -URL : https : //emedicine.medscape.com/article/ 169S1 4-overview.

124. Mohankumar, N. Drug-induced liver injury: diagnosing (and treating) it early / N. Mohankumar, P. Ranjan, A. Kumari // J. Family Practice. - 2015. - Vol. б4, № 10. - P. б34-б44.

125. Monitoring liver function among patients who initiated anti-tuberculosis drugs in Taiwan, 2000-2011 / H. Chou, S. Lin, W. Chen [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2014. - Vol. 1S. - P. 1245-1251.

126. Moriles, K.E. Alanine Amino Transferase / K.E. Moriles, S.A. Azer // StatPearls. -Island (FL): StatPearls Publishing, 2021. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK55927S/.

127. Murray, J.M. Comparison of the effects of isoflurane and propofol on hepatic glutathione S-transferase concentrations during and after prolonged anaesthesia / J.M. Murray, A.S. Phillips, J.P.H. Fee // Br. J. Anaesthesia. - 1994. - Vol. 72. -P. 599-б01.

128. Murray, J.M. Indocyanine green clearance and he- patic function during and after prolonged anaesthesia: Comparison of halothane with isoflurane / J.M. Murray, B.J. Rowlands, T.R. Trinick // Br. J. Anaesth. - 1992. - Vol. 68. - P. 168-171.

129. Nishiyama, T. Liver function after sevoflurane or isoflurane anaesthesia in neurosurgical patients / T. Nishiyama, T. Yokoyama // Canadian J. Anaesthesia. -1998. - Vol. 45, № 8. - P. 753-756. - doi: 10.1007/BF03012146.

130. Pandit, A. Drug-Induced Hepatotoxicity: A Review / A. Pandit, T. Sachdeva, P. Bafna // J. Applied Pharmaceutical Sci. - 2012. - Vol. 2, № 5. - P. 233-243. -doi: 10.7324/JAPS.2012.2541.

131. Plasma glutathione S-Transferase concentration as a measure of hepatocellular integrity following a single general anaesthetic with halothane, enflurane or isoflurane / A.J. Hussey, L.M. Aldridge, D. Paul [et al.] // Br. J. Anaesthesia. - 1988.

- Vol. 60, № 2. - P. 130-135. - doi: 10.1093/bja/60.2.130.

132. Postoperative Management of Shivering: A Comparison of Pethidine vs. Ketamine / M. Eydi, S.E. Golzari, D. Aghamohammadi [et al.] // Anesth. Pain. Med. - 2014.

- Vol. 4, № 2. - P. e15499. - doi: 10.5812/aapm.15499.

133. Propofol attenuates hepat- ic ischemia/reperfusion injury in an in vivo rabbit model / L. Ye, C.Z. Luo, S.A. McCluskey [et al.] // J. Surg. Res. - 2012. - Vol. 178, № 2.

- P. 65-70.

134. Propofol intravenous anaesthesia with desflurane compared with desflurane alone on postoperative liver function after living-donor liver transplantation: A randomised controlled trial / S. Shin, D.J. Joo, M.S. Kim [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. - 2019. - Vol. 36, № 9. - P. 656-666. - doi: 10.1097/EJA. 0000000000001018.

135. Reproducible hepatic dysfunction following separate anesthesia with sevoflurane and desflurane / P.C.-H. Chung, S.-C. Chiou, J.-M. Lien [et al.] // Chang Gung Med. J. - 2003. - Vol. 26, № 5. - P. 357-361.

136. Reuben, A. Drug-Induced Acute liver failure: results of a U.S. Multicenter, prospective study / A. Reuben, D.G. Koch, W.M. Lee // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 6. - P. 2065-2076.

137. Sahin, H. Anaesthesia and surgery in patients with abnormal preoperative liver enzymes / H. Sahin, A. Pirat, G. Arslan // Eur. J. Anaesthesiol. - 2007. - Vol. 24, № 5. - P. 465-467. - https://doi.org/10.1017/S0265021506002079.

138. Severe desflurane hepatotoxicity after colon surgery in an elderly patient / D. Tung, E.M. Yoshida, C.S. Wang, U.P. Steinbrecher // Can. J. Anaesth. - 2005. - Vol. 52, № 2. - P. 133-136. - doi: 10.1007/BF03027717.

139. Sevoflurane hepatotoxicity: a case report of sevoflurane hepatic necrosis and review of the literature / S. Sinhal, T. Gray, G. Guzman [et al.] // Am. J. Ther. - 2010. -Vol. 17. - P. 219-222.

140. Shehu, A.I. Mechanisms of Drug-Induced Hepatotoxicity / A.I. Shehu, X. Ma, R. Venkataramanan // Clin. Liver Dis. - 2017. - Vol. 21, № 1. - P. 35-54. -doi: 10.1016/j.cld.2016.08.002.

141. Soliman, R. Comparative effect of desflurane and sevoflurane on liver function tests of patients with impaired hepatic function undergoing cholecystectomy: A randomized clinical study / R. Soliman, A. Yacoub, M. Abdellatif // Indian J. Anaesth. - 2020. - Vol. 64, № 5. - P. 383-390. - doi: 10.4103/ija.IJA_168_20.

142. Stoelting, R.K. Anesthesia and Co-existing Disease / R.K. Stoelting, S.F. Dierdorf.

- 4rd ed. - Elsevier Health Sciences, 2002. - 798 p.

143. The effect of adenosine-induced hypotension on systemic and splanchnic hemodynamics during halothane or sevoflurane anesthesia in the rat / M.W. Crawford, J. Lerman, V. Saldivia [et al.] // Anesthesiology. - 1994. - Vol. 80.

- P. 159-167.

144. The effect of isoflurane and Propofol anaesthesia on liver injury after partial hepatectomy in cirrhotic patients / L.Q. Yang, K.M. Tao, C.W. Cheung [et al.] // Anaesthsia. - 2010. - Vol. 65. - P. 1094-1100. - doi: 10.1111/j.1365-2044.06505.x.

145. The effects of desflurane and Propofol-remifentanil on postoperative hepatic and renal functions after right hepatectomy in liver donors / J.S. Ko, M.S. Gwak, S.J. Choi [et al.] // Liver Transpl. - 2008. - Vol. 14, № 8. - P. 1150-1158. -doi: 10.1002/It.21490.

146. The effects of sevoflurane, halo- thane, enflurane, and isoflurane on hepatic blood flow and oxygenation in chronically instrumented greyhound dogs / E.J. Frink, S.E. Morgan, A. Coetzee [et al.] // Anesthesiology. - 1992. - Vol. 76. - P. 85-90.

147. The role of inhalational anesthetic drugs in patients with hepatic dysfunction: a review article / H. Soleimanpour, S. Safari, F. Rahmani [et al.] // Anesthesiol. Pain Med. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. e23409. - https://doi.org/10.5812/aapm.23409.

148. Urinary excretion of hexafluoroisopropanol glucuronide and fluoride in patients after sevoflurane anaesthesia / J. Ni, N. Sato, K. Fujii, O. Yuge // J. Pharm. Pharmacol. - 1993. - Vol. 45, № 1. - P. 67-69.

149. Vaja, R. Anaesthesia for patients with liver disease / R. Vaja, L. McNicol, I. Sisley // Continuing Education Anaesthesia Critical Care Pain. - 2010. -Vol. 10, Iss. 1. -P. 15-19. - doi: 10.1093/bj aceaccp/mkp040.

150. World Health Organization Global hepatitis report. - 2017. -https://www.who.int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017-executive-summary/en/.

151. World Health Organization Global tuberculosis report. - 2016. -https://apps.who.int/iris/handle/10665/250441.

152. World Health Organization Global tuberculosis report. - 2019. -https: //www. who .int/tb/publications/global_report/en/.

153. Zimmerman, H.J. Antituberculosis agents / H.J. Zimmerman // Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. - 2nd ed. - Philadelphia: Lippincott, 1999. - P. 611-621.

154. Zimmerman, H.J. Drug-induced liver disease / H.J. Zimmerman // Clin. Liver Dis. - 2000. - Vol. 4, № 1. - P. 73-96.

155. Zimmerman, H.J. Drug-induced liver disease / H.J. Zimmerman // Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. - N.Y.: Appleton-Century-Crofts, 1978. - P. 351-353.

156. a-glutathione S-transferase: a new biomarker for liver injury? / I. Maina, J.A. Rule, H. Frank, M. Poirier [et al.] // JALM. - 2016. - Vol. 01. - P. 119-128.