Влияние этопозида на гемопоэзиндуцирующее микроокружение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Удут, Елена Владимировна

• Удут, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Удут, Елена Владимировна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Реакции системы крови в условиях цитостатического воздействия.

1.2. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессях.

1.3. Цитостатик растительного происхождения - этопозид.

1.3.1. Строение и механизм действия этопозида.

1.3.2. Противоопухолевая активность этопозида в эксперименте и клинике.

1.3.3. Побочные эффекты этопозида.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние этопозида на гемопоэзиндуцирующее микроокружение»

Актуальность проблемы. В лечении онкологических заболеваний все большее распространение получает метод химиотерапии, основанный на применении различных комбинаций цитостатических препаратов [7, 14]. Однако, обладая выраженным угнетающим действием на интенсивно делящиеся клеточные системы, эти лекарственные средства оказывают побочное токсическое влияние на кроветворную ткань, вызывая цитостатическую гипоплазию кроветворения [7, 13, 15]. При этом установлено, что, кроме поражения родоначальных клеток крови, наблюдаются структурно-функциональные изменения со стороны элементов, составляющих гемопоэзиндуцирующее микроокружение и играющих важную роль в контроле процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток [21].

Широко применяемый в настоящее время в онкологической практике противоопухолевый препарат растительного происхождения со своеобразным механизмом действия - этопозид, производное подофиллотоксина, также обладает выраженным угнетающим влиянием на гемопоэз [85]. Данный цитостатик используется для терапии различных опухолей, в том числе и одной из наиболее трудно поддающихся химиотерапии локализаций рака - не-мелкоклеточного рака легкого [11, 14]. В связи с этим проблема профилактики и коррекции гематотоксических эффектов этопозида и других препаратов данной группы является одной из наиболее актуальных в современной химиотерапии опухолей и требует обоснованных подходов к решению указанной проблемы, базирующихся на изучении механизмов действия исследуемых препаратов.

Разработка новых методов защиты, либо стимуляции кроветворения при действии противоопухолевых средств невозможна без изучения закономерностей подавления и восстановления отдельных ростков гемопоэза и особенно - функционирования регуляторных систем в условиях цитостатической болезни. Исследование роли отдельных клеточных элементов гемопоэзиндуцирующего микроокружения и механизмов их взаимодействия в регуляции кроветворения при миелоингибирующем воздействии на модели цитостати-ческой гемодепрессии, вызванной этопозидом, будет способствовать получению новых данных, касающихся функционирования кроветворной ткани при экстремальных состояниях и в физиологических условиях, что необходимо для разработки патогенетически оправданных методов коррекции гемоде-прессивных состояний.

Цель исследования: изучить закономерности и механизмы участия элементов, составляющих гемопоэзиндуцирующее микроокружение, в регуляции кроветворения при миелосупрессии, вызванной введением этопозида.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние различных отделов системы крови в динамике миелосупрессии, вызванной введением этопозида в МПД.

2. Оценить вклад процессов пролиферации и дифференцировки гемопо-этических прекурсоров в восстановление костномозгового кроветворения у животных, получавших этопозид в МПД.

3. Исследовать функциональное состояние ГИМ в условиях применения этопозида.

4. Оценить роль отдельных элементов ГИМ и их взаимодействие в регуляции процессов восстановления кроветворения при цитостатической гемодепрессии, вызванной введением этопозида

Научная новизна работы. В работе впервые изучена роль клеточных элементов ГИМ в регуляции кроветворения при цитостатической гемодепрессии, вызванной введением этопозида. При этом показано, что подавление кроветворения обусловлено не только прямым действием цитостатика на кроветворные клетки, но и нарушением под его влиянием структурно-функциональной организации костного мозга.

Установлено, что накопление в костном мозге предшественников эрит-ро- и грануломоноцт опоэза после воздействия этопозида происходит одновременно с интенсивным восстановлением соответствующих ростков кроветворения. Увеличение клеточности кроветворной ткани обеспечивается при этом, прежде всего, активацией созревания коммитированных прекурсоров. Данный процесс обусловлен усилением связывающей способности элементов микроокружения в отношении колониеобразующих клеток при повышенном уровне ростовых факторов в сыворотке крови и активной продукции коло-ниестимулирующих факторов прилипающими клетками костного мозга.

Практическая значимость. Результаты проведенных экспериментов позволили расшифровать ряд специфических для противоопухолевых препаратов группы подофиллотоксина механизмов участия клеток гемопоэзиндуци-рующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических гемодепрессиях.

Полученные данные могут явиться основой для разработки методов коррекции нарушений, возникающих в кроветворной ткани при действии на организм цитостатиков группы подофиллотоксина.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000), на 1-м Международном симпозиуме по изучению и технологии производства продуктов пантового мараловодства (Канада, 2000), на VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001), на конференции молодых ученых СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2001), на конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Томск, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 13 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Удут, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. На модели гипоплазии кроветворения, вызванной введением этопозида, показана важная роль клеточных элементов гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических гемо-депрессиях обусловленных применением производных подофиллина.

2. В развитии гемодепрессии, вызванной введением этопозида, важную роль играет нарушение структурно-функциональной организации костного мозга (нарушение формирования гемопоэтических островков).

3. Восстановление гемопоэза, подавленного этопозидом, обеспечивается ускорением дифференцировки коммитированных прекурсоров, накапливающихся в костном мозге на ранних этапах цитостатической болезни.

4. Этопозид вызывает разнонаправленные изменения функциональной активности клеточных элементов гемопоэзиндуцирующего микроокружения. Цитостатик стимулирует секреторную и фидерную активность прилипающих (моноциты, макрофаги, фибробласты) и угнетает функциональную активность неадгезирующих клеток.

5. На ранних этапах регенерации эритроидного ростка кроветворения основную роль играет повышение способности стромальных клеток к взаимодействию с эритроидными прекурсорами. В последующем восстановление эритропоэза обеспечивается также усилением секреции гемопоэтических ростовых факторов адгезирующими клетками костного мозга и повышением эритропоэтической активности сыворотки крови.

6. Восстановление костномозгового грануломоноцитопоэза обусловлено одновременным усилением связывающей способности элементов микроокружения с коммитированными клетками-предшественниками миелопоэза, повышением уровня колониестимулирующей активности сыворотки крови и возрастанием продукции гуморальных стимуляторов кроветворения прилипающими клетками костного мозга.

1.4. Заключение

Возникающая при лечении онкологических больных цитостатическая болезнь является одной из основных причин, ограничивающих возможности химиотерапии. Выраженное миелодепрессивное действие противоопухолевых препаратов характеризуется подавлением всех ростков кроветворения на разных уровнях дифференцировки миелокариоцитов. Показано, что механизм угнетения гемопоэза цитостатиками заключается прежде всего в поражении пролиферирующих клеток костного мозга, истощении пула кроветворных прекурсоров и непосредственном разрушении зрелых элементов.

Общепризнана и важнейшая роль ГИМ в регуляции гемопоэза при экстремальных воздействиях на организм. Известно также, что применение ци-тостатиков приводит к изменениям структуры и функций элементов кроветворного микроокружения. Однако мало изученными остаются вопросы об особенностях функционирования ГИМ на фоне введения различных по механизмам действия противоопухолевых препаратов и роли отдельных компонентов микроокружения, а также их взаимодействия с гемопоэтическими клетками в восстановлении кроветворения при цитостатических миелосу-прессиях.

Анализируя данные литературы, можно заключить, что этопозид является достаточно новым цитостатиком растительного происхождения. Препарат обладает рядом побочных эффектов, что, однако, не препятствует его внедрению в онкологическую практику в качестве эффективного средства, обладающего широким спектром противоопухолевого действия.

Исследования, направленные на изучение закономерностей подавления и восстановления отдельных ростков гемопоэза и особенно - функционирования регуляторных систем в условиях цитостатической гемодепрессии, вызванной этопозидом, будет способствовать получению новых данных фундаментального характера, касающихся механизмов регуляции гемопоэза, а также разработке методов защиты, либо стимуляции кроветворения при действии противоопухолевых средств данной группы.

42

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проведены на 472 мышах-самцах линии CBA/CaLac массой 18-22 г в возрасте 2-2,5 месяцев. Животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши), полученные из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).

Распределение животных по сериям экспериментов в соответствии с поставленными задачами представлено в таблице 1.

Животным вводили внутрибрюшинно однократно этопозид (Бристоль-Майерс, США) в максимально переносимой дозе, составившей по результатам пробит-анализа 10 мг/кг [85]. Контрольной группе в аналогичных условиях вводили физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,2 мл). Умерщвление подопытных животных производили на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14 и 16 сутки после введения цитостатика методом дислокации шейных позвонков под эфирным наркозом.

Перед началом и в период исследования мыши находились в виварии при температуре воздуха 20-22°С на обычном пищевом рационе, в пластиковых клетках (10-15 мышей). Для исключения сезонных колебаний изучаемых показателей все эксперименты были проведены в осенне-зимний период.

Определение показателей периферической крови [26, 53, 81]. Подсчет общего количества лейкоцитов, эритроцитов, ретикулоцитов, осуществляли стандартными гематологическими методами. Для подсчета гемограммы мазки фиксировали в метаноле (5 минут) и после высушивания окрашивали азурП-эозином (35-40 минут).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Удут, Елена Владимировна, 2002 год

1. Абрамова Е.В. Влияние экстракта шлемника байкальского на процессы регенерации кроветворения в условиях химиотерапии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 1992. - 21 с.

2. Аксиненко С.Г. Роль симпатической нервной системы в регуляции кроветворения в условиях цитостатической гемодепрессии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 1994. - 19 с.

3. Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Шишков А.Л. Лейкопении.- Л.: Медицина, 1981. 240 с.

4. Антипов И.Г., Новицкий В.В. Сравнительная оценка миелоингибирующего эффекта действия рубомицина и карминомицина в эксперименте // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов. Томск: Изд-во ТГУ, 1977. - С. 13-17.

5. Астрахан В.И., Гарин A.M., Личиницер М.Р. Общая характеристика и классификация побочных действий противоопухолевых препаратов // Побочные действия лекарственных средств. М.: Медицина, 1976. - С. 207213.

6. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак. Киев: "Наук, думка", 1982. - С.376.

7. Блохин H.H., Преводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний.- М.: Медицина, 1984. 303 с.

8. Богдашин И.В., Сычева Е.В., Жданов В.В. и др. Нарушение костномозгового кроветворения в отдаленные сроки после действия цитостатических препаратов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - № 3. - С. 283-284.

9. Болдышев Д.А. О механизмах стимулирующего влияния N-ацетилнейраминовой кислоты на процессы костномозгового кроветворения при цитостатических и лучевых миелодепрессиях: Дисс. канд. мед. наук.-Томск, 1993.- 178 с.

10. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты. Киев: Наукова думка, 1991.-304 с.

11. Вепезид. Руководство для врачей / под ред. M.J1. Гершановича. 1996.

12. Гаврилов O.K., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессии кроветворения. М.: Медицина, 1987. - 256 с.

13. Гарин A.M. Современные тенденции развития химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1983. - № 11. - С. 93-98.

14. Гарин A.M., Хлебнов A.B., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой лекарственной терапии. М.: Ультра-Мед, 1993. - 200 с.

15. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

16. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Атлас микрофотограмм костного мозга при острой лучевой болезни и действии цитостатических препаратов. М.: Медицина, 1973.- 143 с.

17. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д., Голубев И.В. О некоторых особенностях реакции системы крови при химическом и радиационнохимическом воздействии // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1968. - № 5. - С. 2631.

18. Гольдберг Е.Д., Вельский Ю.П. и др. Экспрессия рецепторов костномозговых макрофагов в условиях цитостатической миелосупрессии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - № 7. - С. 25-27.

19. Гольдберг Е.Д., Дедова JI.C. Действие массивных доз циклофосфана на кроветворение в эксперименте // Вопросы онкологии. 1969. - Т. 15. - № 4.-С. 82-87.

20. Гольдберг Е.Д., Дьп ай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующегомикроокружения при цитостатических миелосупрессиях. Томск, 1999. -114 с.

21. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1983. - 160 с.

22. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Удут В.В. и др. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса. Томск: Изд-во ТГУ, 1996. - 282 с.

23. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Продукция костномозговыми клетками гуморальных факторов при экстремальных воздействиях различного генеза // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - № 9. - С. 244-246.

24. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1997. - 218 с.

25. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

26. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В. Противоопухолевые антибиотики антра-циклинового ряда и система крови. Томск: Изд-во ТГУ, 1986. - 236 с.

27. Горбачева Л.Б., Горьков В.А., Чернов В.А., Шнятая O.K. Химиотерапия злокачественных новообразований // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Онкология. Т. 12. - 1982. - 320 с.

28. Дыгай A.M., Богдашин И.В., Шерстобоев Е.Ю. Роль лимфокинов в регенерации костного мозга после цитостатического воздействия // Иммунология. 1991.-№ 2. -С.20-23.

29. Дыгай A.M., Жданов В.В., Богдашин И.В., Гольдберг В.Е. Роль гемопо-эзиндуцирующего микроокружения в механизмах регенерации кроветворения после цитостатического воздействия // Биол. науки. 1992. - № 9. -С.109-116.

30. Дыгай А.М., Жданов В.В., Минакова М.Ю., Гольдберг Е.Д. Участие гуморальных факторов в peí уляции кроветворения при цитостатических миело-супрессиях // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124. - № 8.-С. 161-165.

31. Дыгай A.M., Жданов В.В., Хлусов И.А. и др. О регулирующем влиянии гемопоэзиндуцирующего микроокружения на процессы кроветворения при действии цитостатических препаратов // Гематол. и трансфузиол. 1995. -Т. 40. -№ 5. - С.11-15.

32. Дыгай A.M., Клименко H.A. Воспаление и гемопоэз. -- Томск: Изд-во ТГУ, 1992.-276 с.

33. Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1989. - 224 с.

34. Зак К.П. Стволовые кроветворные клетки, гемопоэтические гормоны и кортикостероиды // В кн.: Эндокринология сегодня. Киев, 1982. - С. 173191.

35. Захаров Ю.М., Варыпаева Л.П. // Гематол. и трансфузиол. 1992. - № 10.-С. 21-23.

36. Захаров Ю.М., Мельников И.Ю. Эритробластический островок функционально-анатомическая единица эритропоэза // Гематол. и трансфузиол. - 1984.-№10.-С. 51-56.

37. Захаров Ю.М., Мельников И.Ю., Рассохин А.Г. Исследование эритропоэза модифицированным методом выделения эритробластических островков костного мозга // Гематол. и трансфузиол. 1984. - Т. 29. - № 4. - С. 52-54.

38. Земсков В.М. Новые подходы к исследованию фагоцитарных клеток // Па-тол. физиология и эксперим. терапия. 1989. - № 4. - С. 82-87.

39. Зидермане A.A. Фторпиримидины в химиотерапии опухолей. Рига: Зи-натне, 1982.-174 с.

40. Зингер Г.В., Михайлова Т.Н., Шубина Т.С. и др. Характеристика иммуно-депрессивных свойств фопурина // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов. Томск: Изд-во ТГУ, 1978. -С. 28-32.

41. Кафиани К.А., Бронштейн И.Б. ДНК-топоизомеразы и механизм действия антинеопластических соединений // Успехи биол. химии. 1988. - N 29. -С.84-112.

42. Кинетические аспекты гемопоэза / под ред. Г.П. Козинца и Е.Д. Гольдбер-га. Томск: Изд-во ТГУ, 1982. - 311 с.

43. Кузник Б.Н., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. - 320 с.

44. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

45. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа. - 1973. - 215 с.

46. Ларионов Л.Ф. Побочное влияние противоопухолевых препаратов // Побочное действие лекарственных средств. 1972. - вып. 4. - С. 3-28.

47. Лопатин A.C. Основные виды побочного действия лекарственных средств. -М.: Медицина, 1976.-С. 11-17.

48. Макаров A.C. Костномозговое кровеворение у крыс при введении бензо-ТЭФа // Биологическое действие цитостатических препаратов. Томск: Изд-во ТГУ, 1968. - С. 93-97.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 ч. 10-е изд. - М., 1985. -Ч. 1.-624 е.-4.2.-575 с.

50. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989. - 344 с.

51. Мелик-Гайказян Е.В. О роли лимфоцитов в регенерации гемопоэза при гипоплазиях кроветворения, вызванных цитостатическими препаратами: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 1980. - 18 с.

52. Михайлова Т.Н., Зингер Г.В., Шубина Т.С. и др. Клеточная кинетика втимусе и селезенке мышей после введения фопурина // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов. Томск: Изд-во ТГУ, 1978. - С. 21-28.

53. Монахов Б.В., Нуртаева С.М. Этопозид в комбинированной химиолучевой терапии распространенных форм рака желудка. Здравоохр. Казахстана. -1992. - № 7. - С.25-26.

54. Натан Д.Г., Зифф К.А. Регуляция кроветворения // Гематол. и трансфузи-ол. 1994. - Т. 39. - № 2. - С. 3-10.

55. Науменко О.И. Роль гемопоэтического микроокружения костного мозга в норме и при лейкозе // Экспериментальная онкология. 1992. - Т. 14. - № 1.-С. 11-20.

56. Новиков Н.М. Об изменении эритропоэзстимулирующего действия эрит-роцитарных факторов при блокаде клеток системы мононуклеарных фагоцитов // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982. - № 6. - С. 56-58.

57. Новицкий В.В., Запускалова О.Б., Богдашин И.В., Гольдберг Е.Д. Механизмы нарушения регуляции кроветворения в отдаленные сроки после введения цитостатических препаратов // Патол. физиология и эксперим. терапия.-1991.-№3.-С. 12-14.

58. Огава М. Стволовая кроветворная клетка: стохастическая дифференци-ровка и гуморальный контроль пролиферации // Гематол. и трансфузиол.1990. Т. 35. - № 2. - С. 24-29.

59. Павлова Е.Д. Вепезид (этопозид) в клинической химиотерапии рака легкого и злокачественных герминогенных опухолей яичка. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. - 1990. - С.21.

60. Переверзеев А.Е., Розанов Ю.М. Динамика пролиферативной активности клеток костного мозга у мышей в период супрессии и восстановления ге-мопоэза после введения животным 5-фторурацила // Цитология. 1993. -Т. 35. -№ 10.-С. 44-51.

61. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. М.: Медицина, 1993.-223 с.

62. Пичугина Т.В. Механизм миелоингибирующего действия противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда рубомицина и карминомицина: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 1983. - 20 с.

63. Пичугина Т.В., Новицкий В.В. Экспериментальное изучение механизмров миелоингибирующего действия новых противоопухолевых антибиотиков рубомицина и карминомицина // Актуальные вопросы теорет. и клинич. медицины. Тюмень, 1981. - С. 74.

64. Противоопухолевые препараты. Сборник научных трудов ВНИХФИ / Под ред. В.А. Чернова и Т.С. Сафоновой. М., 1984. - 190 с.

65. Противоопухолевая терапия / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996. -223 с.

66. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. Киев: Наукова думка, 1985. - 268 с.

67. Ругаль В.И., Блинова Т.С., Пономаренко В.М., Абдулкадыров K.M. Ультраструктурная организация кроветворного микроокружения костного мозга человека //Гематол. и трансфузиол. 1991. - Т. 36. - № 3. - С. 11-15.

68. Симанина Е.В. D-глюкороновая кислота стимулятор грануломоноцито-поэза при цитостатических гемодепрессиях: Дисс. канд. мед. наук. -Томск, 1990.-160 с.

69. Справочник по клиническим лабораторным методом исследования / Под ред. Е.А. Кост. -М.: Медицина. 1975. - 105 с.

70. Сыркин А.Б., Зайцев J1.A. Клиническое и экспериментальное изучение побочного действия противоопухолевых препаратов // Побочное действие лекарственных средств. М., 1974. - вып. 4. - С. 81-134.

71. Тетерина В.И., Пичугина Т.В., Колмогорова JI.A. и др. Влияние кармино-мицина на пролиферативную активность и скорость дифференцировки клеток костного мозга // Антибиотики. 1980. - № 10. - С. 760-764.

72. Тимина Е.А. О миелотоксичности вепезида. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Томск, 1998.

73. Тимина Е.А., Карпова Г.В., Хлусов И.А. О механизме повреждающего действия вепезида на кроветворение // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1997. - Т. 9. - С. 115-117.

74. Федорович Т.В., Филиппов Э.А. Сравнительная оценка действия сарколи-зина, асалея и асалина на кроветворение безопухолевых животных // Актуальные вопросы гематологии. Томск: I, д-во ТГУ, 1976. - С. 147-150.

75. Филиппов Э.А., Плотников В.М. Система крови крыс на введение терапевтических доз азиприна и сарколизина // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов. Томск: Изд-во ТГУ, 1972.-С. 95-98.

76. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М.: Медицина, 1980. - 213 с.

77. Химиотерапия злокачественных опухолей / Под. ред. H.H. Блохина. М.: Медицина, 1977. - 320 с.

78. Хлусов И.А., Аксиненко С.Г., Дыгай A.M. Влияние периферических структур симпатической нервной системы на процессы кроветворения в условиях цитостатической болезни // Бюллетень ТНЦ АМН СССР. -Томск, 1992. Вып. 4. - С. 13-23.

79. Хохлова Р.Н., Тестова Н.С., Колупаева И.В. Осложнения цитостатической терапии хронического миелолейкоза // Вопросы переливания крови и клинической медицины. Киров, 1970. - С. 139-146.

80. Хрущов Н.Т., Старостина В.И., Домарацкая Е.И. и др. Стволовые клетки крови // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. М., 1988. - Т. 13. - 202 с.

81. Цырлова И.Г., Гайдуль К.В., Козлов В.А. Гетерогенность стволовых клеток при трансплантации костного мозга у мышей // Трансплантация костного мозга в клинике и эксперименте. М., 1984. - С. 119-120.

82. Чередеев А.Н. Интерлейкины: функциональная роль как медиаторов иммунной системы // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С. 4-11.

83. Чертков И.Л., Гуревич O.A. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение. М.: Медицина, 1984. - 238 с.

84. Шерстобоев Е.Ю. Роль гуморальных факторов в регуляции грануломоно-цитопоэза при экстремальных воздействиях: Дисс. канд. мед. наук. -Томск, 1992.- 180 с.

85. Шкловская Е.В. Увеличение количества гемопоэтических предшественников in vitro в норме и при иммунопатологических состояниях: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск, 1995. - 21 с

86. Шмаров Д.А., Першин В.Н. Параметры пролиферации клеток костногомозга при действии гематоксических агентов // Вестник РАМН. 1993. -№4.-С. 8-12.

87. Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н. Регуляция гемопоэза при воздействии на организм экстремальных факторов. Свердловск, 1988. -152 с.

88. A phase I/II trial of etopposide and cisplatin in extensive small cell lung cancer: a cancer and leukemia group В study / Mitchell E.P., Perry M.C., Luikart S.D. et al // Lung Cancer. 1996. - Vol.15. - № 2. - P.215-223.

89. АН M.A., Kraut M.J., Valdivieso M., Wozniak A.J., Cummings G., Kalem-kerian G.P. Mitomycin C, etoposide, and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer / Cancer Investigation. 2000. - Vol.18. - № 1. - P.l-5.

90. Amasacrine and etoposide hypersensitivity of yeast cells overexpressing DNA topoisomerase II / Nitiss J.L., Lie Y.-X., Harburg P. // Cancer Res. 1992. - Vol.52. - № 16. - P.4467-4472.

91. Anticancer drugs (V) syntesis of etoposide derivatives / Tian X., Jan L.-Q., Li J.X. / Chem. Res. Cin. Univ. - 1995. - Vol.11. - № 1. - P.79-83.

92. Anticancer drugs: II. Synthesis and biological evaluation of spin labeled derivatives of podophyllotoxin / Chen Y., Wang , Li J. et al // Life Sci. 1989. -Vol.45. - № 26. - P.2569-2575.

93. Antineoplastic and antiviral activities of podophyllotoxin related lignans / Gordaliza M., Castro M.A., Garcia-Gravalos M.D. et al / Arch. Pharm. 1994. -Vol. 327. 3. - P. 175-179.

94. Antitumor agent. I. DNA topoisomerase II inhibitory activity and the structural relationship of podophyllotoxin derivates as antitumors agents / Terada T., Fujimoto K., Nomura M. et al // Chem. and Pharm. Bull. 1992. - Vol.40. - № 10. -P.2720-2727.

95. Antitumor agents. 123. Synthesis and human DNA topoisomerase II inhibitory activity of etoposide and 4ß-(arylamino)-4'-o-demethylpodophyllotoxin Hu H., Wang Z.-Q., Liu S.-Y. et al // J. Med. Chem. 1992. - Vol.35. - № 5. -P.866-871.

96. Antitumor effects of human recombinant interleukin-la and etoposide against human tumor cells: mechanism for synergism in vitro the and activity in vivo / Usui N., Matsushima K., Pilaro A.M. et al // Biotherapy. 1996. - Vol.9. -№ 4.-P. 199-208.

97. Anton E. Ultrastructural changes of stromal cells of bone marrow and liver after cyclofosphamide treatment in mice // Tissue Cell. 1997. - V. 29. - № 1. -P. 1-9.

98. Bauch H.-J. Zytostatika. Teil 2: bleomycin, antimetaboliten, mitosespindelgifte, L-asparaginase und antihormone // Med. Monatssehr. Rharm. 1989. -Vol.12. -№ 2. -P.34-45.

99. Beck W.T. Unknotting the complexities of multidrug resistance: the involvement of DNA topoisomerases in drug action and resistance // J. Nat. Cancer Inst. 1989. - Vol.81. - № 22. - P.1683-1685.

100. Ben-Ishay Z., Prindull G. Ara C treated marrow in long-term culture // Exp. Hematol.- 1988.-Vol. 16.-P. 107-111.

101. Bethel C.A., Steinkirchner T., Zanjani E.D., Flake A.W. Stromal microenvironment of human fetal hematopoiesis: in vitro morphologic studies // Pathobiology. 1994. -Vol. 62.-№2.-P. 99-103.

102. Blackett N.M., Marsh J.C., Gordon M.Y. e. a. Simultaneous assay by six methods of the effect on haemopoietic precupsor cells of adriamycin, methyl CCNU, 60Co, y-rays, vinblastine and cytosine arabinoside // Exp. Hematol. -1978.-Vol. 6.-P. 2-8.

103. Blau C.A., Neff T., Papayannopoulou T. The hematological effects of folate analogs: implications for using the dihydrofolate reductase gene for in vivo selection // Hum. Gene Ther. 1996. - Vol. 7. - № 17. - P. 2069-2078.

104. Blazsek I., Liu X.H., Anjo A. e. a. The hematon, a morphogenetic functional complex in mammalian bone marrow, involves erythroblastic islands and granulocytic cobblestones // Exp. Hematol. 1995. - Vol. 23. - № 4. - P. 309319.

105. Boglioglo G., Muzzulini C., Lersa R., Pannacciulli I. Activity of doxorubicin linked to poly-l-aspartic acid on normal murine hematopoietic progenitor cells // Cancer Treat. Rep. 1986. - Vol. 70. - № 11. - P. 1275-1281.

106. Bosl G.J. Results of the MSKCC salvag trials.: Vortr. A10-Symp.: Neue Aspekte Ther. von Hodentumoren, Hannover, 6-7 Dez. 1991 // Oncologic. -1991. Vol.14, Suppl.l, № 4. - P.29-30.

107. Bosl G.J., Bajorin D.F. Results of randomised trial of etoposide plus cisplatin in good risk germ cell tumor patients // Oncologie. 1991. - Vol.14, Suppl.l, № 4. -P.17.

108. Broggini M., Colombo T., D'lncalci M. Activity and pharmacocinetics of teniposide in lewis lung carcinoma-bearing mice // Cancer Treat. Repts. 1983. - Vol.67.-№ 6.-P.555-559.

109. Bussolino F., Bocchietto E., Silvagno F. e. a. Actions of molecules which regulate hemopoiesis on endothelial cells: memoirs of common ancestors // Pathol. Res. Pract. 1994. - Vol. 190. - № 9-10. - P. 834-839.

110. Calcipotriol and regression in T-cell lymphoma of skin / Scott-Macki P., Hickish T., Hortimer P. et al // Lancet. 1993. - № 8864. - P. 172.

111. Caldwell J., Emerson S.G. IL-1 alpha and TNF alpha act synergistically tostimulate production of myeloid colony-stimulating factors by cultured human bone marrow stromal cells // J. Cell. Physiol. 1994. - Vol. 159. - № 2. - P. 221-228.

112. Cecchini M.G., Hofstetter W., Halasy J. e.a. Role of CSF-1 in bone and bone marrow development // Mol. Reprod. Dev. 1997. - Vol. 46. - № 1. - P. 75-83.

113. Cersosimo R.J., Calarese P., Karp D.D. Acute hypotensive reaction to etoposide with successful rechallenge: Case report and review of the literrrature // DYCP. 1989. - Vol.23. -№11.- P.876-877.

114. Characterisation of an unusual mutant of human melanoma cells resistant to anticancer drugs that inhibit topoisomerase II / Campain M.M., Padmanablan R., Hwang et al //J. Cell. Physiol. 1993. - Vol.155. -№ 2. -P.414-425.

115. Characterisation of an etoposide-resistant human K562 cell line, K/eto / Sugawara J., Iwahashi T., Okamoto K.S.Y. et al // Jap. J. Cancer Res. 1991. -Vol.82.-№ 9.-P.1035-1043.

116. Charge-shielding and the "paradoxical" stimulation of tubulin polymerisation by guanidine hydrochloride / Wolff J., Knipling L., Sackett D.L. // Biochemistry. 1996. -Vol.35. -№ 18. -P.5910-5920.

117. Chow K.-C., MacDonald T.L., Ross W.E. DNA binding by epipodophyllotoxins and N-acyl antracylines implications for mechanism of topoisomerase II inhibition // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol.34. - № 4.- P.467-473.

118. Cisplatino (P), epirubicina (E) et etoposide (V), (PEX) nel trattamento del carcinoma broncogeno avanzato / Filipazzi V., Rho B., Bossi R. et al // G, ital. mal. torace. 1992. - Vol.46. - № 5. - P.335-338.

119. Cline M.J., Hackell C.M. Cancer chemotherapy. Phyladelphia: W. Saunder.comp.-1980.-278 p.

120. Colinas RJ., Burkart P.T., Lawrence D.A. In vitro effects of hydroquinone, benzoquinone, and doxorubicin on mouse and human bone marrow cells at physiological oxygen partial pressure // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994. - Vol. 129. -№ l.-P. 95-102.

121. Combination of vinorelbine, cisplatine and etoposide in advanced non-small cell lung carcinoma: A pilot study / Cornelia P., Casaretti R., Daponte A. et al // J. Chemother. -1994. Vol.6. - № 1. - P.67-71.

122. Combined chemotherapy with etoposide and cisplatin in advanced thyroid carcinoma / Kawano M.K., Nagahama M., Iwabuchi H. et all // Nihon gan chiryo jakkai sh = J. Jap. Soc. Cancer Therapy. 1994. - Vol.29. - № 2. -P.543.

123. Comparison of in vitro inhibition of etoposide (VP 16) on leukemic and normal myeloid, erythroid clonogenic cells / Lagneaux L., Marie J.-P., Delforge A. et al // Exp. Hematol. 1989. - Vol.17. - № 7. - P.843-846.

124. Croker P.R., Morris L. and Gordon S. Novel cell surface adhesion receptors involved in interactions between stromal macrophages and haemotopoietic cells //J. Cell. Sci. Suppl.- 1998.-Vol.9-P. 185-206.

125. Crocker P.R., Gordon S. Isolation and characterisation of resident macrophages and hemopoietic cell cluster from mouse bone marrow // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 162. - № 3. - P. 993-1014.

126. Crocker P.R., Gordon S. Mouse macrophage hemagglutinini (sheep erythrocyte receptor) with specificity for salylated glycoconjugates charactrriztd by monoclonal antybodies // J. Exp. Med. 1989. - Vol. 169. - P. 1333-1346.

127. Cutaneous toxicity of hig-dose carboplatin, etoposide and ifosfamid followed by autologus stem cell reinfusion / Beyer L., Grabbe J., Lenz K. et al // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol.10. - № 6, - P.491-494.

128. De Wys W.D., Goldin A., Mantel N. Hematopoietic recovery after large doses of cyclophosphamide: Correlation of proliferative state with sensitivity //

129. Canser Res. 1970. - № 30. - P. 1692-1697.

130. Delia G.M., Lignini M., Calabresi F. Prevenzione e trattamento dello stravaso di farmaci antitumorali // Argomenti oncol. 1989.- Vol.10. - № 3. -P.379-383.

131. Detection of DNA damage "in vitro" by a topoisomerase II inhibitor with a low-shear viscometer / Marchesini F., Zunino A., Abeimoschi M.L. et al // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1988. - Vol.64. - № 10. - P.953-960.

132. DNA strand breaks produced by etoposide (VP-16-213) in sensitive and resistant human breast tumor cells: Implication for the mechanism of action / Sinha B.K., Haim N., Durs L. et al // Cancer Res. 1988. - Vol.48. - № 18. -P.5096-5100.

133. Donahue R.E., Yang Y.-C., Clark S.C. Human P40 T cell growth (interleukin-9) supports erythroid colony formation // Blood. 1990. - Vol. 75. -№ 12. - P. 2271-2275.

134. Doyle T.W., Vyas D.M. Second generation analogs of etoposide and mitomycin // Cancer Treat. Rev. 1990. - Vol.17. - № 2-3. - P. 127-137.

135. Droz J.D., Pico J.L., Biron P. Hig-dose chemotherapy with ABTM in the first line treatment of poor risk non-seminomatous germ cell tumors // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol. 10. - № 2, - P.27.

136. Enchanced expression of DNA topoisomerase II by recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in human leukaemia cells / Towatari M.,1.o Y., Morishita Y. et al // Cancer Res. 1990. - Vol.50. - № 22. - P.7198-7202.

137. Establishment and characterizationof an etoposide-resistant human small cell lung cancer cell line / Takigawa N., Ohnoshi T., Ucoka H et al // Acta Med. Okayama. 1992. - Vol.46. - № 3. - P.203-212.

138. Ex vivo treatment of myeloma cells by 4-hydroperoxycyclophosphamide and VP-16-213 / Shimazaki C., Gulati S.C., Atzpodien J. et al / Acta haematol. -1988. Vol. 80. - № 1. - P. 17-22.

139. Fisher L. Topoisomerase of man and microbe: effects of quinolones and other drugs: Microbiol. Abstr. 168th. Meet., London, 5-7 Jan., 1994, Pathol. Soc. Gr. Brit, and Irel. // J. Med. Microbiol. 1994. - Vol.40. - Suppl. № 1. -P.266.

140. Fried G., Stein M.E., Haim N. Prolonged oral administration of etoposide in previously treated, anthracycline-resistant, metastatic breast cancer patients: A phase II study / J. Med. and Pediatr. Oncol. 2000. - Vol.34. - № 1. - P.10-13.

141. Friendenburg W.R., Marx I.I. The effect of lithium carbonate on lymphocyte and granylocyte, platelet function // Cancer. 1980. - V. 45. - № 1. - P. 91-97.

142. Gardner R.V., Lerner C., Astle C.M., Harrison D.E. Assessing permanent damage to primitive hematopoietic stem cells after chemotherapy using the competitive repopulation assay // Cancer Chemother. Pharmacol. 1993. - Vol. 32.-№6.-P. 450-454.

143. Glisson B.S. Multidrug resistance mediated through alterations in topoisomerase II //Cancer Bull. 1989. -Vol.41. -№ 1.-P.37-40.

144. Gordon M.Y. Extracellular matrix of the marrow microenvironment // Brit. J. Haematol. 1988. - Vol. 70. - P. 1-4.

145. Gorman A., McGowan A., Cotter T.G. Role of peroxide and superoxide anion during tumor cell apoptosis / FEBS Lett. 1997. - Vol.404. - № 1. - P.27-33.

146. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor given before doseintensive cyclophosphamide, etoposide and cisplatin (DICEP) / Holds .vorth M.T., Roon R., Ferguson J. et al // Biotechnol. Ther. 1993. - Vol.4. - № 3-4. -P.183-195.

147. Growth inhibition of human gastrointestinal cancer xenograft lines by treatment with CPT-II and VP-16 / Nagai S., Iamauchi M., Kodera Y. et al // Nihon gan chiryo gakkaishi = J. Jap. Soc. Cancer Therapy. 1994. - Vol.29. - № 2. -P.431.

148. Grundmann E., Muller K.M. Nebenevirkunden eytostatiseher Tumor behand lung // Ergeb. exp. med. 1983. - № 42. - P. 57-68.

149. Hardy C.L., Minguell J.J. Cellular interactions in hemopoietic progenitor cell homing: a review // Scanning Microsc. 1993. - Vol. 7. - № 1. - P. 333-341.

150. Harrison D.E., Lerner Ch.P. More primitive hematopoietic stem cells are stimulatedto cycle rapidly after treatment with 5-fluorouracil // Blood. 1991. - Vol. - 78. - № 5. -P. 1237-1240.

151. Hartmann L.C., Tschetter L.K., Habermann T.M. e.a. Granulocyte colony-stimulating factor in severe chemotherapy-induced afebrile neutropenia // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. -№ 25. - P. 1776-1780.

152. Hig-dose carboplatin, etoposide and ifosfamid followed by autologus stem cell transplantation in pour risk germ cell tumors / Siegert W., Beyer J., Strohsheer I. et al // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol.10. - № 2, - P.26.

153. Hill A.D., Naama H.A., Calvano S.E., Daly J.M. The effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on myeloid cells and its clinical applications // J. Leukoc. Biol. 1995. - Vol. 58. - № 6. - P. 634-642.

154. Hofmann G.A., Mattern M.R. Topoisomerase II in multiple drug resistance // cytotechnology. 1993. -Vol.12. -№ 1-3.-P. 13 7-154.

155. Hortobagyi G.N., Hwee-Yong Y., Kau Shu W. e. a. A comparative study of doxorubicin and epirubicin in patients with metastatic breast cancer // Am. J. Clin. Oncol. 1989, - Vol. 12. - № 1. - P. 57-62.

156. Humphreys J.M., Stringer R.E., Hart C.A., Edwards S.W. Effect of cytotoxic drugs on mature neutrophil function in the presence and absence of granuloche -macrophage colony-stimulating factor // Br. J. Haematol. 1993. - Vol. 84. - № 2.-P. 316-321.

157. Huybrechts M., Symann M., Trouet A. Effects of daunorubicin and doxorubicin free and associated with DNA, on hemopoietic stem cells // Cancer Res. 1979. - Vol. 39. - P. 3738-3743.

158. Iamaji Y., Iamadori L., Kuba А. Клиническая роль гистологических подтипов мелкоклеточного рака легкого в связи с эффектом химиотерапии и прогнозом // Haigan = Lung Cancer. 1993. - Vol.33. - № 2. - P.l87-193.

159. Ihle J.N. The molekular and cellular biology of interleukin-3 // Lear Immunol. (Basel). 1989. - P. 59-102.

160. Imamuro F., Ikegami H., Tamura S. Фаза I изучения долговременного приема этопозида внутрь при мелкоклеточном раке легкого // Haigan = Lung Cancer. 1993. - Vol.32. -№ 33. -P.95-100.

161. Ingram L., Badeio A., Maroun F.B., Moxely-Haegert L. Hig-dose chemotherapy for malignant brain tumors in children / Clin, and Invest. Med. 1992. -Vol.15.-№ 4.-P.121.

162. Iwahashi N., Nakano Т., Fujooka H. Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого адриамицином, этопозидом и цисплатином

163. Haigan = Lung Cancer. 1993. - Vol.33, № 2. - P.163-168.

164. Jackowski S., Rettenmier C.W., Rock Ch.O. Prostaglandin E2 inhibition of growth in a colony-stimulating factor-1 dependent macrophage cell line // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. -№ 12. - P. 6611-6616.

165. Jacobsen F.W., Smeland E.B., Jacobsen S.E.W. TNF-D is a potent inhibitor of murine HPP-CFC stimulated by SCF and other hematopoietic growth factors // J. Cell. Biochem. 1993. - Suppl. 17b. - P. 64.

166. Jensen L.H., Nitiss K.C., Rose A., Dong J., Zhou J., Hu T., Osheroff N., Jensen P.B., Sehested M., Nitiss J.L. Novel mechanism of cell killing by anti-topoisomerase II bisdioxopiperazines / J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - № 3. -P.2137-2146.

167. Jolivet J., Curt G.A., Clendeninn N.S. Antimetaboliters // Cancer Chemather. Annu. 1982. - № 4. - P. 1-28.

168. Kaufmann S.H. Induction of endonucleotic DNA cleavage in human acute myelogenous leukemia cells by etoposide, camptotecin, and other anticancer drugs: a ccautionary note // Cancer Res. 1989. - Vol.49. - № 21. - P.5870-5878.

169. Kawahara M. Influence of granuloche colony-stimulating factor on bactericidal activities of macrophages and polymorphonuclear leukocytes // Kansenshogaku Zasshi. 1993. - Vol. 67. - № 11. - P.1094-1100.

170. Keller D.C., Du X.X., Srour E.F. e.a. Interleukin-11 inhibits adipogenesis and stimulates myelopoiesis in human long-term marrow cultures // Blood. -1993. Vol. 82. - № 5. - P. 1428-1435.

171. Kinetics of circulating haematopoetic progenitors during chemotherapyin-duced mobilization with or without granulocyte colony-stimulating factor / Liu K.-Y, Akashi K., Harade M. et al // Brit. J. Haematol. 1993. - Vol.84. - № 1. -P.31-38.

172. Knuth A. Die Chemotherapie des Kolon- Und Rectumharzinoms // Verdaungskrankheiten. 1990. - Vol. 8. - № 5. - P. 148-154.

173. Kobayashi M., Imamura M., Uede T. e.a. Expression of adhesion molecules on human hematopoietic progenitor cells at different maturational stages // Stem cells (Dayt). 1994. - Vol. 12. -№ 3. -P. 316-321.

174. Koury M.J., Bondurant M.C. Erythropoietin retards DNA breakdown and prevets programmed death in erythroud progenitor cells // Science. 1990. - V. 20.-№248.-P. 378-381.

175. Kramer S.M., Craver M.E. Serum-free in vitro bioassay for detection of tumor necrosis factor // J. Immunol. Methods. 1986. - Vol.93. - P.201-204.

176. Kubo T., Nakahata T. Different responses of human marrow and circulating erythroid progenitors to stem cell factor, interleukin-3 and granulothe/macrophage colony-stimulating factor // Int. J. Hematol. 1993. -Vol. 58. -№ 3. - P. 153-162.

177. Lai Y.H., Heslan J.M., Poppema S. e.a. Continuous administration of 11-13 to mice induces extramedullary hemopoiesis and monocytosis // J. Immunol. -1996. Vol. 156. - № 9. - P. 3166-3173.

178. Larsson R., Nygren P. Cytotoxic activity of topoisomerase II inhibitors in primary cultures of tumor cells from patients with human hemathologic and solid tumors / Cancer. 1994. - Vol. 74. - № 10. - P.2857-2862.

179. Lau A.S., Lehman D., Geertsma F.R., Yeung M.C. Biology and therapeutic uses of myeloid hematopoietic growth factors and interferons // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - Vol. 15. - № 7. - P. 563-575.

180. Lebel B., Schneider E., Piquet-Pellorge C. e.a. Antigenic challenge of immunized mice induces endogeneous production of IL-3 that increases histamine synthesis in hematopoietic organs // J. Immunol. 1990. - Vol. 145. -№4.-P. 1222-1226.

181. Li F., Danahy J. Utility of diffeatial leukocyte counts in cancer management // JAMA.- 1984. -V. 252.-№ 10.-P. 1312-1315.

182. Liu L.F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs // Annu. Rev. Bio-chem. Vol.58. Paolo Alto (Calif), 1989. -P.351-375.

183. Liivesque J.P., Leavesley D.I., Niutta S. e.a. Cytokines increase human hemopoietic cell adhesiveness by activation of very late antigen (VLA)-4 and VLA-5 integrins // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - № 5. - P. 1805-1815.

184. Lohrmann H.P., Schreml W. Cytotoxic drugs and the granulopoietic system. Berlin: Springer-Verlag, 1982. - 224 p.

185. Loike J.D. Podophillotoxin and VP-16-23: a review of their divergent mechanisms of action // Trends Pharmacol. Sci. 1984. - Vol.5. - № 1. - P.30-33.

186. Macher D.M., Lieschke G.J., Creen M. e. a. Filgrastim in patients with chemotherapy induced febrile neutropenia. Adouble-bling, placedo-controlled trial // Annals of Internal Medicine. - 1994. - V. 121. - P. 492-501.

187. Marsh J.C. Comparison of the sensitivity of human, canine and murine hematopoietic precursor cell to adriamycin and N-trifluoro-acetuladriamycin-14-valerate // Cancer Res. 1979. - Vol. 39. - P 360-364.

188. McNiece J.K., Langley K.E., Zsebo K.M. Recombinant human stem cell factor synergises with GM-CSF, G-CSF, IL-3 and erythroid lineages // Exp. Hematol. 1991. - Vol. 19. - № 3. - P. 226-231.

189. Metal- and photo-induced clevage of DNA by podophyllotoxin, etoposide and their related compounds / Sakurai H., Miki T., Imakura Y. et al // Mol. Pharmacol. 1991. - Vol.40. -№ 6. -P.965-973.

190. Metcalf D. Hemopoietic growth factors. 1. // The Lancet. 1989. - Vol. 15. -P. 825-827.

191. Michael M., Toner G.C., Olver I.N. e.a. Phase I dose intensification study of 2-weekly epirubicin with GM-CSF in advanced cancer // Am. J. Clin. Oncol. -1997. Vol. 20. - № 3. - P. 259-262.

192. Minami H., Ado Y.s Sakai S., Shimokata K. Clinical and pharmacologic analysis of hyperfractionated daily oral etoposide // J. Clin. Oncol. 1995. -Vol.13.-№ 1. -P.191-199.

193. Minderman H., Linssen P., van der Lely N. e. a. Toxicity of idarubicin and doxorubicin towards normal and leukemic human bone marrow progenitors in relation to their proliferative state // Leukemia. 1994. - Vol. 8. - № 3. - P. 382-387.

194. Morley A., Stolhman M. Cyclophosamide-induced cyclical neutropenia // N. Engl. J. Med. 1970. - № 282. - P. 643-646.

195. Murphy P.B., Hains-Vore R.F., Johnson D.H. A phase II trial of cisplatin and prolonged administration of oral etoposide in extensive-stage small cell lung cancer // Cancer. 1992. - Vol.69. - № 2. - P.370-375.

196. Musashi M., Yang Y.Ch., Paul S.R. e.a. Direct and synergistic effects of in-terleukin 11 on murine hemopoiesis in culture // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1991. Vol. 68. - № 3. - P. 765-769.

197. Myers C. Antracyclines // Cancer Chemother, and Biol. Response Modif. Annu. 10. Amsterdam. - 1988. - P. 33-39.

198. Naito M. Macrophage heterogeneity in development and differentiation // Arch. Histol. Cytol. 1993. - Vol. 56. - № 4. - P. 331-351.

199. Nakanishi M., Sone S., Inamura N. Изучение in vitro действия этопозида на функцию макрофагов, продуцируемых костным мозгом // Ган то кагаку рехо = Ja. J. Cancer and Chemother. 1989. - Vol.16. - № 9. - P.3273-3241.

200. Necas E., Znojil V., Sefc L. Haemopoietic stem cells: spleen colony-forming cells are normally actively proliferating // Cell. Tissue. Kinet. 1990. - Vol. 23. - № 6. - P. 637-649.

201. New compounds related to podophyllotoxin and congeners: syntesis, structure elucidation and biological testing / Hansen H.F., Jensen R.B., Willumsen A.M. et al // Acta chem. scand. 1993. - Vol.47. - № 12. - P. 1190-1200.

202. Nguyen Y.K. Granulocyte colony stimulating factor // J. Fla. Med. Assoc. -1994. Vol. 81. -№ 7. - P. 467-469.

203. O'Dwyer P.J., La Creta F.P., Daugherrty J.P. Phase I pharmacocinetis study of intraperitoneal etoposide // Cancer Res. 1991. - Vol.51. - № 8. - P.2041-2046.

204. Ogle K.M., Kennedy B.J. Hypersensitivity reaction to etoposide. A case report and review of the literature // Amer. J. Clin. Oncol. 1988. - № 6. - P.663-665.

205. Okada S., Suda Т., Suda J. e. a. Effects of interleukin 3, interleukin 6 andgranulocyte colonystimulating factor on sorted murine splenic progenitor cells 11 Exp. Hematol. 1991. - Vol. 19. -№ 1. -P. 42-46.

206. Okunewick J.P., Kociban D.L., Buffo M.J. Comparative hematopoietic toxicity of doxorubicin and 4'-epirubicin // Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. -1990.-Vol. 195.-№ l.-P. 95-99.

207. Ooi K., Ohkulo Т., Kawasaki H., Sakyrai M. Вызываемые этопозидом повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и влияние на пул нук-леотидоз в клетках лейкоза L1240 мышей / Якугаку дзаси = J. Pharm. Soc. Jap. 1990. - Vol.110. - № 9. - P. 673-677.

208. Ophir A., Berenshtein E., Ziltener H.J., Razin E. 5-fluorouracil and mast cell precursors in mice // Exp. Hematol. 1993. - Vol. 21. - № 12. - P. 1558-1562.

209. Osheroff N. Effect of neoplastic agents on the DNA cleavage / religation reaction of eucariotic topoisomerase II: inhibition of DNA religation by etoposide // Biochemistry. 1989. - Vol.28. - № 15. - P. 6157-6160.

210. Otsuka Т., Ogo Т., Nakano T. e.a. Expression of the c-kit ligand and interleukin 6 genes in mouse bone marrow stromal cell lines // Stem Cells (Dayt).- 1994.-Vol. 12.-№4.-P. 409-415.

211. Papai Z., Bodoky G., Vegh E., Szano J. Treatment efficacy of vepeside, iphosphamid, cisplatin combination in soft tissue sarcomas // Anticancer Res. -1993. Vol. 13. - № 6B. - P.2595.

212. Pater S., Austin C.A., Fisher L.M. Development and properties of an etopo-side-resistant human leukaemie CCRF-CEM cell line // Anticancer Drug Des. -1990. Vol.5. - № 1. - P.148-157.

213. Peripheral neuropathy following hig-dose etoposide and autologous with autologus bone marrow transplantation / Imrie K.R., Couture P., Turner C.C. et al // Bone Marrow Transplant. 1994. - Vol. 13. - № 1, - P.77-79.

214. Phase I and pharmacocinetic study of etoposide phosphate by protracted venous infusion in patients with advanced cancer / Soni N., Meropol N.J., Pen-dyala L. et al // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. - № 2. - P.766-772.

215. Phase II feasibility study of high dose epirubicin plus etoposide and cisplatin (HDEEC) redgimen in small cell lung cancer / Rosell L., Carles J., Abad A. et al // Invest. New Drugs. 1993. - Vol.11. - № 1. - P.123-128.

216. Phase II study of etoposide, ifosfamide and mitoxantrone for the treatment of resistantadult acute lymphoblastic leukemia / Schiller G., Lee M., Territo M. et al // Amer. J. Hematol. 1993. - Vol.43. - № 3. - P. 195-199.

217. Phase II trial of tamoxifen, etoposide, mitoxantrone and cisplatin in patients with metastatic breast carcinoma / Conzen S.D., Kaufman P.A., Arvizu C. et al // Cancer. 1996. - Vol.78. - № 9. - P. 1906-1911.

218. Platzer E. Human hemopoietic growth factors // Eur. J. Haematol. 1989. -Vol. 42. -№ l.-P. 1-15.

219. Potentiation of etoposide-induced DNA damage by verapamil in L-strain cells in vitro / Ridvanogullari M.5 Aydiner A., Anil D. et al // J. Exp. and Clin. Cancer Res. 1993. - Vol.12. - № 4. - P.255-260.

220. Prolonget administration of low dose infusional etoposide in patients with advanced malignancies / Thompson D.S., Hainsworth J.D., Hande K.R. et al // Cancer. 1994. - Vol.73 .-№11.- P.2824-2831.

221. Pujol J.L., Tabah I., Michel I.B. The use of GM-CSF as adjunctive therapy in small cell lung cancer. Presentation of the interin analysis of a large phase II trial // Pathol. Biol. 1991. - Vol.39. - № 9. - P.960.

222. Ramella M.G., Herhandes D.E., Ramirez N. Tumor de celulas germinates extragonadal un nuevo esguema de tratamiento guimio terapico / Arch. Hosp. Vargas. 1992. - Vol.34. -№ 3-4. - P. 157-160.

223. Ravi R, Rao R.R., Shanta V. Integrated approach to the management of patients with advanced germ cell tumors of the testis // J. Surg. Oncol. 1994. -Vol.55.-№ 1.-P.47-51.

224. Reduced topoisomerase II-mediated DNA cleavage in VP-16 resistant human leukemic cell line / Saijo Y., Saton K., Toue Y. et al // Anticancer Res. — 1991. — Vol.11.-№ 1. -P.445-448.

225. Reduced phosphorylation of topoisomerase II in etoposid-resistant human leukemia K562 cells / Ritke M.K., Allan W.P., Fattman C. et al // Mol. Pharmacol. 1994. - Vol.46. - № 1. - P.58-66.

226. Ringel I., Horwits S.B. Effects of alkaline pH on taxolmicrotubule interaction // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1991. - Vol.259. - № 2. - P.855-860.

227. Roberts D.W., Foglesong P.D., Parganas E., Wigging L. Reduced formation of lesions the DNA of a multidrug-resistant LI210 subline selected for tenopo-side resistance // Cancer Chemother, and Pharmacol. 1989. - Vol.23. - № 3. -P.161-168.

228. Rodriguez J., Collazos J., Gallardo M., Hernando G. Angina pectoris following cisplatin, etoposide and bleomycin in a patient with advanced testicular cancer // Ann. Pharmacother. 1995. - Vol.29. - № 2. - P.138-139.

229. Rojas E., Herrera L.A., Sordo M. e. a. Mitotic index and cell proliferation kinetics for identification of antineoplastic activity // Anticancer Drugs. 1993. -Vol. 4.-№6.-P. 637-640.

230. Role of the semiquinone free radicals of the antitumor agent etoposide (VP-16-213) in the interaction of the single- and double-stranded FX174 DNA / Mans D. R. A>, Retel J., van Maanen J.M.S. et al // Brit. J. cancer. 1990. -Vol.62.-№ 1. -P.54-60.

231. Russell L.B., Hunsicker P.R., Hack A.M., Ashley T. Topoisomerase-II inhibitor etoposide on meiotic recombination in male mice / J. Mutation Research Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2000. - Vol.464. - № 2. -P.201-212.

232. Rutherford M.S., Witsell A., Schook L.B. Mechanisms generating functionally heterogeneous macrophages: chaos revisited // J. Leukoc. Biol. -1993. Vol. 53. - № 5. - P. 602-618.

233. Savary Ch.A., Lotzova E. Inhibition of human bone marrow and myeloid progenitors by interleukin 2 activated lymphocytes // Exp. Hematol. - 1990. -Vol. 18.-№ 10.-P. 1083-1089.

234. Schellong C., Hornig-Franz I., Potter R. Etoposide in the treatment of children hodgkin's disease (HD). The experience of the german pediatric study group dal-HD // Ann. Hematol. 1992. - Vol.113. - № 1. - P.15-19.

235. Shiohara M., Koike K.s Nakahata T., Komiyama A. Hematopoietic progenitors and synergism of interferon-gamma and stem cell factor // Leuk.1.mphoma. 1994. - Vol. 14. -№ 3. - P. 203-211.

236. Scholl H.-J. Etoposid-Monoaktivitat Review // Etoposid: (Prufbezeichen, VP 16-213). Munchen, 1981. - S.25-28.

237. Seeber S. Modelluntersuchungen zur Etoposid-Resistenz // Etoposid: (Prufbezeichen, VP 16-213). Munchen, 1981. - S. 16-24.

238. Simmons P.J., Zannettino A., Gronthos S., Leavesley D. Potential adhesion mechanisms for localisation of haemopoietic progenitors to bone marrow stroma // Leuk. Lymphoma. 1994. - Vol. 12. - № 5-6. - P. 353-363.

239. Sinha B.K. Role of free radicals in etoposide (VP-16-213) action // Oxygen Radicals in Biol. And Med.: Proc. 4th Int. Congr., La Jolla, Calif., June 27. -July 3,1987. -New York; London, 1988. -P.765-768.

240. Sinha B.K. Topoisomerase inhibitors. A review of their therapeutic potential in cancer//Drugs. 1995.-Vol.49.-№ 1.-P. 11-19.

241. Sinha B.K. Free radicals in anticancer drug pharmacology // Chem.-Biol. Interact. 1989. - Vol.69. - № 2-3. - P.293-317.

242. Smith M.A., Merry S., Smith J.G., Kaye S.B. Clinically relevant concentrations of verapamil do not enhance the sensitivity of human bone marrow CFU-GM to adriamycin and VIP16 // Brit. J. Cancer. 1988. - Vol.57. - № 6. -P.576-578.

243. Solimando D.A.Jr., Waddell J.A. Etoposide (CE) regimen / Hospital Pharmacy. 2000. - Vol.35. - № 2. - P. 123-127.

244. Sonoda Y. Interleukin-4 a dual regulatory factor in hematopoiesis // Leuk. Lymphoma. - 1994. - Vol. 14. - № 3-4. - P. 231-240.

245. Spinolo J.A., Dicke K.A. Phase I-II trial of carboplatin (CP) and etoposide (VP) for relapsed (REL) of refractory (REF) acute myelogenous leukemia (AML) // Blood. 1991. - Vol.78. - № 10, Supple. № 1. - P.461.

246. Stewart F.M., Temeles D., Lowry P. e. a. Post-5-fluorouracil human marrow: stem cell characteristics and renewal properties after autologous marrow transplantation // Blood. 1993. - Vol. 81. - № 9. - P. 2283-2289.

247. Subiza J.L., Ruiz de Morales J.G., Rodriguez R. et all. Some improvement in the reversed centrifugation method for the quantitation of cell-to-cell adhesion // J. Immunol. Methods. 1991. - Vol. 140. - P. 127-129.

248. Suminami Y., Nagashima S., Vujanovic N.L., Hirabayashi K., Kato H., Whiteside T.L. Human tumour cells by the tumour-associated serpin, SCC anti-gen-1 / Brit. J. Cancer. 2000. - Vol.82. - № 4. - P.981-989.

249. Syntesis and antitumor activity of structural analogues of the epipodophyl-lotoxins / Klein L.L., Yeung C.M., Chu D.T., McDonald E.J. et al // J. Med. Chem. 1991. - Vol.34. - № 3. - P.984-992.

250. Taipale J., Keski-Oja J. Growth factors in the extracellular matrix // FASEB J. 1997. - Vol. 11. - № 1. - P. 51-59.

251. Testa N.G., Schofied R., Eliason Y.F. In: Experimental hematology today / Eds. S.Y. Baum e.a. Base e.a. 1980. - P. 103-108.

252. Tian X., Li J., Chen Y. Изучение круглого дихроизма противораковых npenapaTOBVP-16-213 и их аналогов // Lanzhou daxue xuebao. Ziran kexue ban = J. Lanzhou Univ. Nat. Sci. 1992. - Vol. 28. - № 4. - P.91-95.

253. Tian X., Wang Y.G., Yang M.G., Chen Y.Z. Synthesis and antitumor activity of spin labeled derivatives of podophyllotoxin // Life. Sci. 1997. - Vol.60. -№8.-P. 511-517.

254. Topoisomerase II. etoposide interactions direct the formation of druginduced enzyme-DNA elevage complexes / Burden D.A., Kingma P.S., Froelich-Ammon S.J. et al // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - № 46. - P.29238-29244.

255. Topoisomerase II level and drug sensitivy in adult acute myelogenous leukemia / Kaufmann S.H., Karp J.E., Jones R.J. et al // Blood. 1994. -Vol.83.-№ 2.-P.517-530.

256. Treatment of advanced hormone-refractory prostate carcinoma with a combination of etoposide, pirarubicin and cisplatin / Naito S., Ueda Т., Kotoh S. // Cancer. Chemother. Pharmacol. 1995. - Vol.35. - № 3. - P.225-229.

257. Ullmann C.A.D., Eliot H.M., Sihna B. Distribution, DNK damage and cytotoxic effects of etoposide in human tumor xenografts in vivo // Anticancer Res.- 1991. Vol.11. - № 4. - P.l379-1382.

258. Waddell J.A., Moore V.R., Solimando D.A.Jr. (EP) regimen / Hospital Pharmacy. 2000. - Vol.35. - № 1. - P. 18-26.

259. Wijffels J.F., de Rover Z., Kraal G., Beelen R.H. Macrophage phenotype regulation by colony-stimulating factors at bone marrow level // J. Leukoc. Biol.- 1993. Vol. 53. - № 3. - P. 249-255.

260. Wilson J.G. Adhesive interactions in hemopoiesis // Acta Haematol. 1997. -Vol. 97.-№1-2.-P. 6-12.

261. Yalowich J.C., Goldman I.D. Analisys of the inhibitory effects of VP-16-213 (etoposide) and podophyllotoxin on thymidine transport and metabolism in Ehrlich ascites tumor cells in vitro // Cancer Res. 1984. - Vol.44. - № 3. - P.984-989.

262. Yamaguchi F., Furuhama K. Application of hematopoietic progenitor assays for the estimation of hematotoxicity in rats // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. -1994. Vol. 31. - № 2. - P. 71-77.

263. Zhang P.-V., Gia Z.-P., Liang Z.-P. Antitumor and toxic effects of two derivatives of podophyllotoxin (GP4 and GP7) as compared with etoposide (VP16) / Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol.183. - № 2. - P.198.

264. Zipori D. Stromal cells from the bone marrow: Evidence for a restrictive role in regulation of hemopoiesis // Eur. J. Hematol. 1989. - Vol. 42. - P. 225-322.