Влияние дакарбазина на внутриклеточную сигнализацию в культуре клеток меланомы кожи SK-MEL-2 в G0 фазе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Есимбекова Александра Рашидовна

• Есимбекова Александра Рашидовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Есимбекова Александра Рашидовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Меланома. Эпидемиология и этиология

1.2. Современное подходы к терапии меланомы

1.3. Истоки формирования понятия клеточного покоя

1.4. Покоящиеся клетки, их роль в канцерогенезе

1.5. Влияние цитостатических препаратов на клеточный цикл. Цитостатическое действие дакарбазина

1.6. Анализ клеточного цикла

1.8. р-галактозидаза, ассоциированная со старением

1.9. Сигнализация в покоящихся клетках меланомы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клеточная линия и условия культивирования

2.2. Определение концентрации полумаксимального ингибирования дакарбазина

2.3. Воздействие на клетки дакарбазином

2.4. Анализ клеточного цикла методом проточной цитометрии

2.5. Иммуноцитохимическое исследование

2.6. Детекция стареющих клеток

2.7. Микрочипирование для оценки транскриптомного профиля клеток

2.8. Биоинформатический анализ

2.9. ПЦР в реальном времени

2.10. Анализ клеточной адгезии

2.11. Оценка изменения фосфорилирования белков сигнального каскада митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК)

2.12. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Концентрация полумаксимального ингибирования дакарбазина

3.2. Изменение динамики клеточного цикла

3.3. Детекция стареющих О0-положительных клеток

3.4. Изменение доли К1-67-негативных клеток

3.5. Транскриптом О0-положительных клеток меланомы кожи БК-МЕЬ-2

3.6. Функциональная роль белков, уровень экспрессии генов которых значительно меняется под действием дакарбазина

3.7. Активация фосфорилирования компонентов сигнального каскада МАРК

3.8. Адгезивные свойства О0-положительных клеток

3.9. Адгезия О0-положительных клеток к компонентам ВКМ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние дакарбазина на внутриклеточную сигнализацию в культуре клеток меланомы кожи SK-MEL-2 в G0 фазе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Онкологические заболевания являются одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. В структуре заболеваемости в России злокачественные новообразования (ЗНО) кожи занимают одну из лидирующих позиций. Меланома - это опухоль, происходящая из меланоцитов, клеток нейроэктодермального происхождения. Меланома кожи характеризуется самыми высокими показателями смертности среди злокачественных новообразований кожи (Каприн А.Д., 2021). Лечение меланомы представляет собой сложную задачу для онкологов из-за ее агрессивного течения, раннего и множественного метастазирования.

Высокие показатели смертности при меланоме кожи обусловлены ее высокой устойчивостью к противоопухолевому лечению (Dulgar et al., 2021). Лечение метастатической меланомы претерпело значительные изменения за последнее десятилетие с появлением молекулярной таргетной терапии и иммунотерапии (Jenkins R.W., Fisher D.E., 2021; Goldinger S.M. et al., 2022). Еще 10 лет назад метастатическая меланома считалась фатальным заболеванием с общей выживаемостью <5% (Dickson P.V., Gershenwald J.E., 2011). Пятилетняя общая выживаемость при метастатической меланоме значительно возросла с менее чем 10% до 40-50% (Schadendorf, D. et al., 2018) благодаря разработке блокаторов иммунных контрольных точек и таргетной молекулярной терапии, направленной на онкогенные сигнальные пути BRAF и MEK (Dobry A.S. et al., 2018; Albertini M.R., 2018; Patel H. et al., 2020). Однако, более чем у половины пациентов, получавших монотерапию таргетными препаратами, признаки рецидива злокачественного новообразования появляются в течение 6-7 месяцев после лечения (Sosman J.A. et al., 2012; Hauschild A. et al., 2012). Между тем, стандартная терапия химиотерапевтическими средствами не показала высокого уровня эффективности с момента начала их использования. Алкилирующий агент дакарбазин был рекомендован для терапии меланомы более четырех десятилетий назад (Carter S.K., Friedman M.A., 1972), но вскоре после этого появились данные о

его ограниченной клинической эффективности (Huber H., Grünewald K., 1978). Дакарбазин вызывает улучшение состояния лишь в 12% случаев (Goldinger S.M. et al., 2022). Однако дакарбазин остается препаратом выбора при лечении диссеминированных форм опухоли и используется в комбинированной противоопухолевой терапии, а также он остается референсным препаратом в исследованиях по поиску новых методов лечения диссеминированной формы меланомы (Kan T. et al., 2020).

Алкилирующие агенты, к которым относится дакарбазин, вызывают повреждение ДНК, ведущее к гибели опухолевых клеток, при этом способ гибели непредсказуем и может протекать в виде апоптоза или некроза, где преобладающим событием является р53-независимый апоптоз (Baran K. et al., 2017). Тем не менее, не все клетки опухоли в равной мере чувствительны к повреждающему действию дакарбазина. Меланома характеризуется развитием множественной лекарственной устойчивости, что рассматривается как следствие ее высокой пластичности и гетерогенности (Prasetyanti P.R., Medema J.P., 2017; Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., 2008). Опухоли содержат разнородные клеточные популяции, которые включают пролиферирующие, покоящиеся и апоптотические клетки (Mueller-Klieser W., 2000; Sutherland R.M., 1988; Sutherland R.M., Durand R.E., 1984). Понимание того, как эти популяции формируются в опухолях, необходимо для разработки терапевтических стратегий, нацеленных на все жизнеспособные опухолевые клетки (Kim B.J., Forbes N.S., 2007; Tredan O. et al., 2007). Каждый из этих типов клеток по-разному реагирует на терапию (Siu W.Y. et al., 1999). Большинство противоопухолевых препаратов нацелены на быстро пролиферирующие клетки и неэффективны против покоящихся клеток (Mellor H.R. et al., 2005; Tannock I.F. et al., 2002), ровно, как и лучевая терапия, которую также используют при лечении ЗНО (Luk C.K. et al., 1986; Dias I.B. et al., 2021). Считается, что популяция апоптотических клеток обречена на гибель, поэтому не требует дополнительного воздействия (Kim B.J., Forbes N.S., 2008). В то время как мало пролиферирующие Go-положительные клетки, функционирование которых связано с развитием лекарственной устойчивости (Liu Y. et al., 2018; Dai Y. et al.,

2016), могут находиться в «дремлющем» состоянии неопределенное время, а затем под воздействием неустановленных факторов переходить к активной пролиферации, обуславливая рецидив заболевания (Baig A.M. et al., 2015; Vallette F.M. et al., 2019). После каждого терапевтического цикла покоящиеся клетки, находящиеся в благоприятных метаболических условиях, снова могут вступать в клеточный цикл (Kim J.J., Tannock I.F., 2005). Такая активация может в конечном итоге привести к рецидиву опухоли и метастазированию, которые являются основными причинами смертности при ЗНО (Garbe C. et al., 2022).

Согласно классическим представлениям G0 фаза клеточного цикла представлена двумя популяциями опухолевых клеток, стареющими и покоящимися клетками. Считалось, что стареющие клетки, которые также являются G0-позитивными, характеризуются необратимой остановкой клеточного цикла (Lee S., Schmitt C.A., 2019). Однако, последние исследования ставят под сомнение дифференциацию Go-положительных клеток на спящий и стареющий фенотипы. Сейчас старение рассматривают как обратимый процесс, что стирает грань между стареющими и спящими опухолевыми клетками (Risson E. et al., 2020; Saleh T., Gewirtz D. A., 2022). Обе популяции клеток играют важную роль в развитии канцерогенеза, опухолевой пластичности и лекарственной устойчивости. Стареющие клетки могут формировать ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP), который ремоделирует опухолевое микроокружение, способствуя появлению провоспалительного микроокружения (Ohtani N., 2022), в то время как покоящиеся клетки уклоняются от действия противоопухолевых препаратов и избегают иммунного ответа (Pommier et al., 2018).

Недавними исследованиями было установлено, что противоопухолевые препараты, действуя как повреждающие факторы, могут индуцировать переход опухолевых клеток в G0 фазу клеточного цикла (Senft D., Ronai Z.A., 2015; Pawlowska E. et al., 2018), что позволяет этим клеткам сохранять устойчивость к терапии. Таким образом, радикальное лечение ЗНО требует терапии, которая либо поддерживает дремлющее состояние покоящихся опухолевых клеток, либо

устраняет их. Однако механизмы, ответственные за выживание покоящихся опухолевых клеток, остаются неясными (La T. et al., 2021).

Степень разработанности темы исследования. Покой, определяемый как обратимый выход из клеточного цикла, также называемый фазой G0, впервые описал в 1963 году L.G. Lajtha (Lajtha L.G., 1963). И только спустя десятилетия появилось более полное представление о механизмах, лежащих в основе покоя опухоли, наибольший вклад в который внесены такими ученными, как J.A. Aguirre-Ghiso, M.S. Sosa, L. Ossowski, B.D. Chang, S. Carreira. J.A. Aguirre-Ghiso была проделана колоссальная работа в изучении пула «спящих» опухолевых клеток, результатом которой послужила демонстрация значения снижения экспрессии рецептора урокиназы (uPAR) в спящих диссеминированных опухолевых клетках (Aguirre-Ghiso J.A. et al., 2004) и его роль в переключении из состояния покоя в состояние пролиферации клеток карциномы посредством регуляции активности ERK и p38 in vivo (Aguirre-Ghiso J.A. et al., 2001).

M.S. Sosa показала роль орфанного ядерного рецептора (NR2F1) в поддержании клеток в фазе покоя посредством индукции SOX9 и PARp (Sosa M.S. et al., 2015). K. Yumoto продемонстрировал способность активированного трансформирующего фактора роста Р-2 генерировать спящее состояние опухолевых клеток (Yumoto K. et al., 2016). B.D. Chang описал фенотип, подобный фенотипу стареющих клеток, отличающий опухолевые клетки, которые подвергаются терминальной остановке пролиферации после воздействия противоопухолевых агентов (Chang B.D. et al., 2002). В последние годы появилось множество исследований роли микроокружения опухоли в формировании спящего фенотипа опухолевых клеток. Главное достижение в этой области принадлежит J.A. Aguirre-Ghiso и L. Ossowski, продемонстрировавшим связь между интенсивностью взаимодействия опухолевых клеток с внеклеточным матриксом за счет интегринов и активацией внутриклеточного сигнального каскада митогенактивируемых протеинкиназ (МАРК) (Aguirre-Ghiso J.A. et al., 1999).

Однако, несмотря на множество исследований в данной области, до сих пор не обнаружено специфического маркера данной популяции опухолевых клеток. Все методы идентификации таких клеток основываются на исключении их по какому-либо критерию, так S. Carreira продемонстрировал снижение экспрессии MITF в покоящихся клетках меланомы (Carreira S. et al., 2006). Отсутствие связывания антигена Ki-67 давно является стандартной методикой идентификации покоящихся клеток, впервые предложенной J. Gerdes (Gerdes J. et al., 1984). Существовали попытки идентификации маркера покоящихся клеток, самым претенциозным из которых был белок ядерной мембраны статин, предложенный E. Wang в качестве уникального маркера спящих опухолевых клеток (Wang E., 1985; Ching G., Wang E., 1990), однако вскоре B. Ansari была продемонстрирована неспецифичность данного маркера (Ansari B. et al., 1993).

Отечественными учеными М.А. Замковой, Н.А. Персиянцевой и В.В. Татарским была проделана большая работа по изучению Go-положительных клеток с признаками клеточного старения, а именно исследование их метаболических характеристик (Замкова М.А. и др., 2023). Передовое место в изучении G0-положительных опухолевых клеток занимают также и ученые нашей лаборатории, Т.Г. Рукша, Н.В. Палкина, И.С. Зинченко и др. исследователи, которые занимаются различными аспектами исследования «дремлющих» опухолевых клеток, в том числе исследованием их эпигенетического регулирования (Ruksha T.G., 2019; Палкина Н.В. и др., 2022; Зинченко И.С. и др., 2022). Подводя итоги анализа, можно отметить, что несмотря на повышенный интерес к данной теме исследования, в настоящее время не установлено ни универсального механизма воздействия, ни селективной мишени для эрадикации Go-положительных опухолевых клеток.

Личный вклад автора. Все описанные в данном диссертационном исследовании результаты получены автором лично. Автор принимал непосредственное участие и ему принадлежит ведущая роль в получении исходных данных и проведении описанных экспериментов, анализе, обобщении, статистической обработке, интерпретации полученных результатов и подготовке

публикаций. Эксперименты с использованием метода проточной цитометрии были выполнены совместно с к.б.н. В.Д. Беленюк, сотрудником лаборатории клеточно -молекулярной физиологии и патологии НИИ медицинских проблем Севера. Теоретические обобщения и выводы по результатам исследования были сделаны автором самостоятельно.

Цель работы - исследование транскриптомного профиля, фенотипа, особенностей адгезии и внутриклеточной сигнализации клеток меланомы SK-МЕЬ-2, находящихся в G0 фазе клеточного цикла после обработки дакарбазином.

Задачи исследования:

1. Оценить способность цитостатического препарата дакарбазина инициировать переход клеток меланомы кожи линии БК-МЕЬ-2 в фазу О0 клеточного цикла.

2. Определить долю индуцированных дакарбазином стареющих клеток в общем пуле О0-положительных клеток меланомы кожи линии БК-МЕЬ-2 на основании оценки активности экспрессии Р-галактозидазы.

3. Провести транскриптомное профилирование клеток меланомы кожи линии SK-MEL-2 после индуцированного дакарбазином повышения в них доли G0-положительных клеток. По итогам анализа определить сигнальные пути, а также основные клеточные процессы, с которыми связаны гены с наиболее выраженным изменением экспрессии под действием дакарбазина.

4. Определить дифференциально экспрессирующиеся гены сигнального пути р53 при переходе клеток меланомы кожи линии БК-МЕЬ-2 в фазу О0.

5. Провести анализ изменения уровня фосфорилирования белков-компонентов сигнального каскада МАРК в клетках меланомы кожи линии БК-MEL-2 после инициирования их перехода в О0 фазу.

6. Оценить уровень адгезивной способности к компонентам внеклеточного матрикса клеток меланомы кожи линии SK-MEL-2 после повышения доли G0-положительных клеток.

Дизайн исследования.

Научная новизна исследования. Разработан метод повышения доли Go-положительных клеток in vitro с использованием цитостатического препарата дакарбазин. Впервые установлено, что под действием цитостатического препарата дакарбазин увеличивается пул не только обратимо спящих, но и стареющих клеток. Впервые показано изменение экспрессии участников сигнального пути р53 в клетках SK-MEL-2 при увеличении доли Go-положительных клеток под действием дакарбазина, что согласуется с данными о роли этого пути в формировании Go-положительных клеток. Впервые с использованием культуры клеток меланомы

кожи SK-MEL-2 было исследовано влияние дакарбазина на активность фосфорилирования компонентов сигнального каскада МАРК. Впервые показано усиление адгезивных свойств дормантных клеток меланомы кожи линии SK-MEL-2 за счет связывания с такими компонентами внеклеточного матрикса, как коллаген IV типа, фибронектин и ламинин, что может отражать их роль в формировании преметастатических ниш.

Теоретическая значимость работы. Исследование носит фундаментальный характер, научные результаты которого, в частности, установление транскриптомного профиля при воздействии цитостатическим агентом, а также механизмы опухолевой лекарственной устойчивости с участием клеток, имеющих дормантный фенотип, могут быть применены и существенно дополняют информацию в области клеточной биологии, патофизиологии, молекулярной онкологии о механизмах лекарственной устойчивости опухолевых клеток и патогенеза не только меланомы, но и других злокачественных новообразований. Полученные новые научные знания могут быть использованы в дальнейшем для разработки новых подходов лечения меланомы кожи с использованием их повышенной адгезивной способности к компонентам внеклеточного матрикса.

Практическая значимость работы. Полученные знания о фенотипическом составе опухолевых клеток могут использоваться при разработке новых комплексных терапевтических подходов в отношении меланомы кожи. Принимая во внимание увеличение пула Go-положительных клеток очевидна несостоятельность стандартных принципов терапии цитостатическими препаратами. Возникает необходимость комплексной терапии, в том числе сенолитическими препаратами. Результаты транскриптомного исследования опубликованы в базе ArrayExpress Archive E-MTAB-11399 (https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/experiments/E-MTAB-11399) для независимой проверки, анализа и открыты для использования другими исследователями.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на клеточной линии меланомы кожи SK-MEL-2. В работе использованы методология системного подхода и современные технологические решения к изучению клеток меланомы кожи в фазе G0 клеточного цикла. Применяли моделирование состояния клеток в фазе G0 с использованием цитостатического препарата дакарбазин.

В работе применялись современные клеточно-биологические (культивирование клеток, оценка клеточного цикла методом проточной цитометрии, оценка жизнеспособности клеток методом МТТ-теста, иммуноцитохимическое исследование с маркером клеточной пролиферации Ki-67 и р53, оценка активности лизосомальной Р-галактозидазы), биоинформатические (анализ сигнальных путей на базе Transcriptome Analysis Console) и молекулярно-биологические (микрочипирование, ПЦР-РВ) методы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Противоопухолевый препарат дакарбазин способен инициировать увеличение доли Go-положительных клеток меланомы кожи линии SK-MEL-2 с преобладанием спящей субпопуляции Go-положительных клеток над стареющей.

2. В клетках меланомы кожи линии SK-MEL-2 гены с наиболее выраженным изменением экспрессии после индуцированного дакарбазином повышения доли Go-положительных клеток кодируют белки, участвующие в регуляции клеточного цикла и в следующих сигнальных путях: VEGFA-VEGFR2, AXL, NRF2, p53, MAPK, PI3K-Akt, путь фокальная адгезия-PBK-Akt-mTOR.

3. Клетки меланомы кожи линии SK-MEL-2 в Go фазе клеточного цикла характеризуются повышенной адгезивной способностью к коллагену IV типа, фибронектину и ламинину.

Внедрение результатов исследования. Полученные в ходе исследования результаты внедрены в учебный процесс кафедры патологической физиологии имени профессора В.В. Иванова КрасГМУ для студентов, обучающихся по

специальностям 310501 - «Лечебное дело» и 310502 - «Педиатрия» по теме «Канцерогенез».

Степень достоверности и апробация работы. О достоверности результатов исследования свидетельствует сопоставимость экспериментальных групп, применение высокоинформативных методов исследования (различные клеточно-биологические, биоинформатические и молекулярно-биологические методы) и корректная статистическая обработка. Основные положения и результаты данного диссертационного исследования были представлены и обсуждены на Всероссийском научно-практическом конгрессе по клинической иммунологии «Иммунология в клинической практике», г. Красноярск, 2021 г.; на 50-ой ежегодной Международной конференции Европейского сообщества экспериментальной дерматологии «50th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research (ESDR)», 2021 г.; на XXVIII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2022», г. Санкт-Петербург, 2022 г.; на IX Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые цветы», г. Казань, 2022 г.; на XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Проспект Свободный — 2022», г. Красноярск, 2022 г.; на I Международной конференции Генетические технологии в трансляционной биомедицине, г. Томск, 2022 г.; на VIII Молодежной школе-конференции по молекулярной биологии и генетическим технологиям Института цитологии РАН, г. Санкт-Петербург, 2022 г.; на 51-ой ежегодной Международной конференции Европейского сообщества экспериментальной дерматологии «51th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research (ESDR)», г. Амстердам, Нидерланды, 2o22 г.; на XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Проспект Свободный — 2023», г. Красноярск, 2023 г.; на LXXXIV Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины -2023», г. Санкт-Петербург, 2023 г.; на XX Международной научной конференции

студентов, аспирантов и молодых учёных «Проспект Свободный — 2024», г. Красноярск, 2024 г. Работа была удостоена I места в секции «Патофизиология» на конкурсе молодых ученых, проводившемся в рамках LXXXIV Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2023», г. Санкт-Петербург, 2023 г., а также III места в секции «Биотехнология, биоинженерия и биомедицина» на конкурсе научных докладов в рамках XX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Проспект Свободный — 2024», г. Красноярск.

Данная диссертационная работа поддержана грантом Российского научного фонда «Эпигенетическая регуляция дормантного состояния клеток меланомы» (№ 19-15-00110, https://rscf.ru/proiect/19-15-00110/).

В рамках проекта академической мобильности с целью получения необходимых теоретических и практических навыков овладения современными методами исследования была осуществлена стажировка по проточной цитометрии от компании «Био-Рад Лаборатории» в г. Москва при поддержке Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (договор № 290 от 30.05.2022).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, из которых 3 - статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования статей, содержащих результаты диссертационных исследований, 3 - статьи в зарубежных изданиях, включенных в международные базы цитирования.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов и списка цитируемой литературы из 284 источников (20 отечественных и 264 иностранных). Работа иллюстрирована 7 таблицами, 17 рисунками. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Меланома. Эпидемиология и этиология

Меланома представляет собой злокачественную опухоль, которая развивается из меланоцитов и преимущественно поражает кожу. Меланоциты, основная функция которых - выработка поглощающего УФ пигмента меланина, располагаются в базальном слое эпидермиса. Меланоциты составляют небольшую клеточную популяцию в эпидермисе, всего 1500 меланоцитов на квадратный миллиметр (Исамухамедова Л.Б., 2021). В ответ на УФ-излучение кератиноциты вырабатывают а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ), который связывается с рецептором меланокортина-1 (MC1R) на меланоцитах, сигнализируя об индукции синтеза меланина (Williams P.F. et al., 2011; Motorina A.V. et al., 2018), после чего меланоциты переносят меланин в кератиноциты через пальцевидные выступы - меланоцитарные дендриты (Seiberg M., 2001). При воздействии солнца кератиноциты накапливают меланин, который защищает их генетическую информацию от мутагенного воздействия УФ-излучения (Davis L.E. et al., 2019).

Среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место. Так, составляя структурно менее 5% всех форм злокачественных новообразований кожи, меланома является причиной 90% смертей (Garbe C. et al., 2022), приходящихся на группу новообразований кожи: в отличие от базально -клеточного и плоскоклеточного рака кожи, меланома в большей степени представляет собой модель классической злокачественной опухоли, для которой характерны не только появление регионарных лимфогенных метастазов, но и развитие отдалённых метастазов в различных тканях и внутренних органах (Rigel D.S., Carucci J.A., 2000; Kosary C.L. et al., 2014; Guy G.P. et al., 2015; Califano J, Nance M., 2009).

Заболеваемость меланомой растет во всем мире, особенно в местах, где люди со светлой кожей подвергаются чрезмерному воздействию ультрафиолетового излучения. В Европе наблюдаются относительно низкие показатели

заболеваемости меланомой кожи, составляя 10-25 человек на 100 000 населения. Похожая ситуация наблюдается в США - 20-30 человек на 100 000 населения. В то время как в Австралии наблюдается очень высокий уровень заболеваемости — 5060 человек на 100 000 населения (Garbe C. et al., 2022). В России наблюдается относительно низкие показатели - 6-8 на 100 000 населения, при этом среднегодовой темп прироста за последние 10 лет составляет 2,69% (Каприн А.Д. и др., 2022).

В последние годы наблюдается увеличение заболеваемости среди лиц старше 60 лет, и, по прогнозам, заболеваемость продолжит расти из-за старения населения и высоких возрастных показателей среди пожилых людей (Whiteman D.C. et al., 2016). Наиболее распространенным фенотипическим фактором риска является светлая кожа, а унаследованные варианты рецептора меланокортина-1 (MC1R), врожденные мутации гена CDKN2A являются наиболее важными генотипическими факторами риска (Bauer J., Garbe C., 2003; Палкина Н.В. и др., 2022; Казубская Т.П. и др., 1993). Наиболее важным экзогенным фактором является воздействие УФ, особенно при периодичном и длительном пребывании на солнце (Tsao H. et al., 2004; Щеголев Ю.Ю. и др., 2023).

1.2. Современное подходы к терапии меланомы

Лечение локализованной меланомы не представляет трудностей благодаря возможности хирургического лечения с иссечением опухоли и прилежащих здоровых тканей (Wheatley K. et al., 2016; Демидов Л.В., Барчук А.С., 1998). Однако в случае распространения опухоли терапевтическая тактика, основанная на хирургическом лечении, становится нецелесообразной и требует включения лекарственной терапии (Davis L.E. et al., 2019; Трапезников Н.Н. и др., 1998).

До введения в клиническую практику таргетных и иммунных препаратов, химиотерапия, ограниченная применением цитостатического препарата дакарбазин, была единственным системным лечением, которое можно было предложить пациентам с меланомой кожи IV стадии. В настоящее время, согласно

клиническим рекомендациям, химиотерапия может рассматриваться как терапия последней линии только у пациентов с резистентностью к иммунотерапии и таргетной терапии (Goldinger S.M. et al., 2022; Garbe C. et al., 2022), а также в случаях, когда новые и более эффективные препараты недоступны. Также химиотерапия может быть рассмотрена у пациентов без мутации BRAF.

Одним из новых подходов в терапии не только меланомы кожи, но и других злокачественных новообразований, является терапия антисмысловыми олигонуклеотидами. Создание лекарственных препаратов на основе антисмысловых олигонуклеотидов стало возможным благодаря широкому использованию технологий секвенирования генома, что позволило выявить значительные генетические и эпигенетические изменения в опухолевых клетках, к которым возможно синтезировать антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на отдельные молекулы (Земцов Д.С. и др., 2021).

Для борьбы с молекулярными дефектами при меланоме кожи было разработано несколько таргетных препаратов. Наиболее перспективными из них являются ингибиторы BRAF, вемурафениб и дабрафениб, которые были одобрены для лечения метастатических и нерезектабельных меланом с мутациями BRAF в 2011 и 2013 годах соответственно (Chapman P.B. et al., 2011). BRAF представляет собой серин/треонин-протеинкиназу, которая регулирует пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток через сигнальный путь RAS/RAF/MAPK (Aksenenko M.B. et al., 2015). Преобладающая мутация BRAF находится в киназном домене с заменой одного нуклеотида валина на глутаминовую кислоту в положении аминокислоты 600 (Davies H. et al., 2002). Эта мутация может привести к 500-кратному увеличению, независимой от димеризации, активации BRAF и к конститутивной активации нижестоящей передачи сигналов в опухолевых клетках (Flaherty K.T. et al., 2012). Целенаправленное ингибирование мутированной киназы BRAF селективными ингибиторами, такими как вемурафениб или дабрафениб, приводит к снижению передачи сигналов каскада MAPK (Allen E.M.V. et al., 2014). Однако несмотря на то, что эти препараты высокоэффективны для пациентов с мутацией BRAF, у большинства пациентов развивается вторичная

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Есимбекова Александра Рашидовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белицкий, Г. А. Генетический полиморфизм и вариабельность химического канцерогенеза (обзор) / Г. А. Белицкий, М. Г. Якубовская. // Биохимия. - 2008.

- Т. 73, № 5. - С. 677-689.

2. Дашкова, Д. А. Опосредованное miR-155-5p повышение содержания р53 в клетках меланомы, индуцируемое дакарбазином / Д. А. Дашкова, А. Р. Есимбекова, К. В. Котова, Т. Г. Рукша. - Б01 10.17816/опсо107182 // Российский онкологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 1. - С. 21-28.

3. Демидов, Л. В. К вопросу о хирургическом лечении поверхностных форм меланомы кожи / Л. В. Демидов, А. С. Барчук. // Вопр. онкол. - 1998. - Т. 44, №. 2. - С. 149-153.

4. Есимбекова, А. Р. Активация фосфорилирования компонентов сигнального каскада МАРК, участвующих в формировании 00-положительного фенотипа опухоли под действием дакарбазином / А. Р. Есимбекова, Е. З. Лапкина, Т.Г. Рукша. - Б01 10.29296/24999490-2023-02-05 // Молекулярная медицина. -2023. - Т. 21, №2. - С. 33-38.

5. Замкова, М. А. Старение клеток при терапии опухолей: механизмы и пути преодоления / М. А. Замкова, Н. А. Персиянцева, В. В. Татарский [и др.]. - Б01 10.31857/80320972523010049 // Биохимия. - 2023. - Т. 88, № 1. - С. 47-67.

6. Земцов, Д. С. Антисмысловые олигонуклеотиды в онкологии: перспективы и ограничения использования в клинической практике / Д. С. Земцов, А. Р. Есимбекова, И. С. Зинченко, Т. Г. Рукша, Т. Г. - Б01 10.17116/опко1о§20211004159 // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2021.

- Т. 10, № 4. - С. 59-65.

7. Зинченко, И. С. Изменение профиля микроРНК в клетках меланомы, резистентных к действию дакарбазина / И. С. Зинченко, Н. В. Палкина, Т. Г. Рукша. - Б01 10.31857/80041377122010114 // Цитология. - 2022. - Т. 64, № 1.

- С. 26-35.

8. Имянитов, Е. Н. Классификация подтипов рака молочной железы на основе РНК-профилирования и иммуногистохимических методов: клинические и биологические нюансы / Е. Н. Имянитов. - DOI 10.26442/18151434.2022.3.201832 // Современная онкология. - 2022. - Т. 24, №. 3. - С. 351-354.

9. Исамухамедова, Л. Б. Меланоциты и меланомы: строение, функции, методы выявления, роль в кожной патологии / Л. Б. Исамухамедова. // Oriental renaissance: Innovative, educational, natural and social sciences. - 2021. - Т. 1, №. 8. - С. 631-643.

10. Казубская, Т. П. Диспластические невусы и их значимость для идентификации предрасположенности к развитию и ранней диагностики меланомы кожи / Т. П. Казубская, Г. Ю. Харкевич, В. К. Мусатов [и др.] // Вестник Онкологического научного центра Российской академии медицинских наук. -1993. - Т. 4, № 1. - С. 20-25.

11. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с.

12. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 239 с.

13. Лапкина, Е. З. Васкулогенная мимикрия / Е. З. Лапкина, А. Р. Есимбекова, Т. Г. Рукша. - DOI 10.17116/patol20238506162 // Архив патологии. - 2023. - Т. 85, №. 6. - С. 62-69.

14. Палкина, Н. В. Профилирование экспрессии генов в диагностике меланомы: проблемы и перспективы / Н. В. Палкина, Т. Г. Рукша, В. А. Хоржевский [и др.]. - DOI 10.17116/patol20228402164 // Архив патологии. - 2022. - Т. 84, № 2. - С. 64-71.

15. Палкина, Н. В. Синдром семейных атипичных невусов и меланомы / Н. В. Палкина, Е. З. Лапкина, Ю. А. Фефелова [и др.]. - DOI 10.17513/spno.31465 // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 1. - С. 106.

16. Рукша, Т. Г. Внеклеточный матрикс кожи: роль в развитии дерматологических заболеваний / Т. Г. Рукша, М. Б. Аксененко, Г. М. Климина, Л. В. Новикова. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - №. 6. - С. 32-39.

17. Рукша, Т. Г. Молекулярные механизмы развития резистентности при целевом воздействии на молекулярные мишени на примере меланомы кожи / Т. Г. Рукша, Д. С. Земцов, С. Н. Лаврентьев, Н. В. Палкина, А. Р. Есимбекова. - DOI 10.29296/24999490-2020-06-02 // Молекулярная медицина. - 2020. - Т. 18, № 6.

- С. 11-18.

18. Трапезников, Н. Н. Первый опыт применения рекомбинантного интерлейкина-2 отечественного производства / Н. Н. Трапезников, В. В. Яворский, А. Б. Сыркин [и др.] // Вестник Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР. - 1990. - Т. 1, № 1. - С. 31-34.

19. Трапезников, Н. Н. Эффективность профилактической химиотерапии препаратами DTIC и араноза у больных с регионарными метастазами меланомы кожи / Н. Н. Трапезников, Л. В. Демидов, И. Н. Халястов [и др.] // Вестник Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук. - 1998. - Т. 9, № 1. - С. 77-80.

20. Щеголев, Ю. Ю. Хроническое ультрафиолетовое облучение индуцирует развитие устойчивой резистентности клеток меланомы к противоопухолевым препаратам / Ю. Ю. Щеголев, М. А. Карпухина, Д. В. Сорокин [и др.] - DOI 10.17650/2313-805X-2023-10-3-50-58 // Успехи молекулярной онкологии. -2023. - Т. 10, № 3. - С. 50-58.

21. Abal, M. Taxanes: microtubule and centrosome targets, and cell cycle dependent mechanisms of action / M. Abal, J. M. Andreu, I. Barasoain. - DOI 10.2174/1568009033481967 // Current cancer drug targets. - 2003. - Vol. 3, №. 3.

- P. 193-203.

22. Acosta, J. C. A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence / J. C. Acosta, A. Banito, T. Wuestefeld [et al.]. - DOI 10.1038/ncb2784 // Nature cell biology. - 2013. - Vol. 15, №. 8. - P. 978-990.

23. Aguirre-Ghiso, J. A. ERKMAPK activity as a determinant of tumor growth and dormancy; regulation by p38SAPK / J. A. Aguirre-Ghiso, Y. Estrada, D. Liu [et al.]. // Cancer research. - 2003. - Vol. 63, №. 7. - P. 1684-1695.

24. Aguirre-Ghiso, J. A. Green fluorescent protein tagging of extracellular signalregulated kinase and p38 pathways reveals novel dynamics of pathway activation during primary and metastatic growth / J. A. Aguirre-Ghiso, L. Ossowski, S. K. Rosenbaum DOI - 10.1158/0008-5472.CAN-04-0113 // Cancer research. - 2004. -Vol. 64, №. 20. - P. 7336-7345.

25. Aguirre-Ghiso, J. A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy / J. A. Aguirre-Ghiso. - DOI 10.1038/nrc2256 // Nature Reviews Cancer. - 2007. -Vol. 7, №. 11. - P. 834-846.

26. Aguirre-Ghiso, J. A. Tumor dormancy induced by downregulation of urokinase receptor in human carcinoma involves integrin and MAPK signaling / J. A. Aguirre Ghiso, K. Kovalski, L. Ossowski [et al.]. - DOI 10.1083/jcb.147.1.89 // The Journal of cell biology. - 1999. - Vol. 147, №. 1. - P. 89-104.

27. Aguirre-Ghiso, J. A. Urokinase receptor and fibronectin regulate the ERKMAPK to p38MAPK activity ratios that determine carcinoma cell proliferation or dormancy in vivo / J. A. Aguirre-Ghiso, D. Liu, A. Mignatti [et al.]. - DOI 10.1091/mbc.12.4.863 // Molecular biology of the cell. - 2001. - Vol. 12, №. 4. - P. 863-879.

28. Aksenenko, M. B. miR-155 overexpression is followed by downregulation of its target gene, NFE2L2, and altered pattern of VEGFA expression in the liver of melanoma B16-bearing mice at the premetastatic stage / M. B. Aksenenko, N. V. Palkina, O. N. Sergeeva [et al.]. - DOI 10.1111/iep.12342 // International Journal of Experimental Pathology. - 2019. - Vol. 100, №. 5-6. - P. 311-319.

29. Aksenenko, M. B. Russian study of morphological prognostic factors characterization in BRAF-mutant cutaneous melanoma / M. B. Aksenenko, A. K.

Kirichenko, T. G. Ruksha. - DOI 10.1016/j.prp.2015.03.005 // Pathology-Research and Practice. - 2015. - Vol. 211, №. 7. - P. 521-527.

30. Albertini, M. R. The age of enlightenment in melanoma immunotherapy / M. R. Albertini. - DOI 10.1186/s40425-018-0397-8 // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2018. - Vol. 6, №. 1. - P. 80.

31. Allen, E. M. V. The Genetic Landscape of Clinical Resistance to RAF Inhibition in Metastatic MelanomaGenetic Resistance Mechanisms to RAF Inhibition in Melanoma / E. M. V. Allen, N. Wagle, A. Sucker [et al.]. - DOI 10.1158/2159-8290.CD-13-0617 // Cancer discovery. - 2014. - Vol. 4, №. 1. - P. 94-109.

32. Amen, R. D. A model of seed dormancy / R. D. Amen. // The Botanical Review. -1968. - Vol. 34. - P. 1-31.

33. Ansari, B. Expression of the nuclear membrane protein statin in cycling cells / B. Ansari, R. Dover, C. Gillmore [et al.] - DOI 10.1002/path.1711690402 // The Journal of Pathology. - 1993. - Vol. 169, №. 4. - P. 391-396.

34. Aoudjit, F. Integrin signaling inhibits paclitaxel-induced apoptosis in breast cancer cells / F. Aoudjit, K. Vuori. - DOI 10.1038/sj.onc.1204554 // Oncogene. - 2001. -Vol. 20, №. 36. - P. 4995-5004.

35. Baar, M. P. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging / M. P. Baar, R. M. Brandt, D. A. Putavet [et al.]. - DOI 10.1016/j.cell.2017.02.031 // Cell. - 2017. - Vol. 169, №. 1. - P. 132147. e16.

36. Baig, A. M. Eukaryotic cell encystation and cancer cell dormancy: Is a greater devil veiled in the details of a lesser evil? / A. M. Baig, N. A. Khan, F. Abbas. - DOI 10.7497/j.issn.2095-3941.2014.0028 // Cancer biology & medicine. - 2015. - Vol. 12, № 1. - P. 64-67.

37. Balaban, N. Q. Bacterial persistence as a phenotypic switch / N. Q. Balaban, J. Merrin, R. Chait [et al.]. - DOI 10.1126/science.1099390 // Science. - 2004. - Vol. 305, №. 5690. - P. 1622-1625.

38. Baran, K. The proline rich domain of p53 is dispensable for MGMT-dependent DNA repair and cell survival following alkylation damage / K. Baran, M. Yang, C. P.

Dillon [et al.]. - DOI 10.1038/cdd.2017.116 // Cell Death & Differentiation. - 2017.

- Vol. 24, №. 11. - P. 1925-1936.

39. Barckhausen, C. Malignant melanoma cells acquire resistance to DNA interstrand cross-linking chemotherapeutics by p53-triggered upregulation of DDB2/XPC-mediated DNA repair / C. Barckhausen, W. P. Roos, S. C. Naumann [et al.]. - DOI 10.1038/onc.2013.141 // Oncogene. - 2014. - Vol. 33, №. 15. - P. 1964-1974.

40. Barney, L. E. Tumor cell-organized fibronectin maintenance of a dormant breast cancer population / L. E. Barney, C. L. Hall, A. D. Schwartz [et al.]. - DOI 10.1126/sciadv.aaz4157 // Science Advances. - 2020. - Vol. 6, №. 11. - P. eaaz4157.

41. Bauer, J. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data / J. Bauer, C. Garbe. - DOI 10.1034/j.1600-0749.2003.00047.x // Pigment cell research. - 2003. - Vol. 16, №. 3.

- P. 297-306.

42. Beaumont, K. A. Cell cycle phase-specific drug resistance as an escape mechanism of melanoma cells / K. A. Beaumont, D. S. Hill, S. M. Daignault [et al.]. - DOI 10.1016/j.jid.2016.02.805 // Journal of Investigative Dermatology. - 2016. - Vol. 136, №. 7. - P. 1479-1489.

43. Beausejour, C. M. Reversal of human cellular senescence: roles of the p53 and p16 pathways / C. M. Beausejour, A. Krtolica, F. Galimi [et al.]. - DOI 10.1093/emboj/cdg417 // The EMBO journal. - 2003. - Vol. 22, №. 16. - P. 42124222.

44. Benaud, C. M. Adhesion-regulated G1 cell cycle arrest in epithelial cells requires the downregulation of c-Myc / C. M. Benaud, R. B. Dickson. - DOI 10.1038/sj.onc.1204609 // Oncogene. - 2001. - Vol. 20, №. 33. - P. 4554-4567.

45. Bigger, J. W. Treatment of Staphyloeoeeal Infections with Penicillin by Intermittent Sterilisation / J. W. Bigger. // Lancet. - 1944. - P. 497-500.

46. Biteghe, F. A. N. Desensitization of metastatic melanoma cells to therapeutic treatment through repeated exposure to dacarbazine / F. A. N. Biteghe, E. Padayachee, L. M. Davids [et al.]. - DOI 10.1016/j.jphotobiol.2020.111982 //

Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2020. - Vol. 211. - P. 111982.

47. Boudreault, J. Transforming Growth Factor-p/Smad Signaling Inhibits Melanoma Cancer Stem Cell Self-Renewal, Tumor Formation and Metastasis / J. Boudreault, N. Wang, M. Ghozlan [et al.]. - DOI 10.3390/cancers16010224 // Cancers. - 2024.

- Vol. 16, №. 1. - P. 224.

48. Boyerinas, B. Adhesion to osteopontin in the bone marrow niche regulates lymphoblastic leukemia cell dormancy / B. Boyerinas, M. Zafrir, A. E. Yesilkanal [et al.]. DOI - 10.1182/blood-2012-12-475483 // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - Vol. 121, №. 24. - P. 4821-4831.

49. Bragado, P. TGF-P2 dictates disseminated tumour cell fate in target organs through TGF-p-RIII and p38a/p signalling / P. Bragado, Y. Estrada, F. Parikh [et al.]. - DOI 10.1038/ncb2861 // Nature cell biology. - 2013. - Vol. 15, №. 11. - P. 1351-1361.

50. Burn, S. F. Detection of P-galactosidase activity: X-gal staining / S. F. Burn. - DOI 10.1007/978-1-61779-851-1_21 // Kidney Development: Methods and Protocols. -2012. - P. 241-250.

51. Byrne, E. H. Correlates of metastatic melanoma response to checkpoint inhibition / E. H. Byrne, D. E. Fisher. - DOI 10.1002/cncr.30444 // Cancer. - 2017. - Vol. 123, №. Suppl 11. - P. 2143.

52. Calcinotto, A. Cellular senescence: aging, cancer, and injury / A. Calcinotto, J. Kohli, E. Zagato [et al.]. - DOI 10.1152/physrev.00020.2018 // Physiological reviews. -2019. - Vol. 99, №. 2. - P. 1047-1078.

53. Califano, J Malignant melanoma / J. Califano, M. Nance. - DOI 10.1016/j.fsc.2009.05.002 // Facial plastic surgery clinics of North America. - 2009.

- Vol. 17, №. 3. - P. 337-348.

54. Carreira, S. Mitf regulation of Dia1 controls melanoma proliferation and invasiveness / S. Carreira, J. Goodall, L. Denat [et al.]. - DOI 10.1101/gad.406406 // Genes & development. - 2006. - Vol. 20, №. 24. - P. 3426-3439.

55. Carter S. K. 5-(3, 3-Dimethyl-1-triazeno)-imidazole-4-carboxamide (DTIC, DIC, NSC-45388)—a new antitumor agent with activity against malignant melanoma / S.

K. Carter, M. A. Friedman. - DOI 10.1016/0014-2964(72)90087-4 // European Journal of Cancer (1965). - 1972. - Vol. 8, №. 1. - P. 85-92.

56. Celia-Terrassa, T. Metastatic niche functions and therapeutic opportunities / T. Celia-Terrassa, Y. Kang. DOI - 10.1038/s41556-018-0145-9 // Nature cell biology. - 2018. - Vol. 20, №. 8. - P. 868-877.

57. Chang, B. D. Molecular determinants of terminal growth arrest induced in tumor cells by a chemotherapeutic agent / B. D. Chang, M. E. Swift, M. Shen [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.012602599 // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2002. - Vol. 99, №. 1. - P. 389-394.

58. Chang, K. L. Diagnostic utility of microphthalmia transcription factor in malignant melanoma and other tumors / K. L. Chang, A. L. Folpe. - DOI 10.1097/00125480200109000-00004 // Advances in anatomic pathology. - 2001. - Vol. 8, №. 5. - P. 273-275.

59. Chapman, P. B. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation / P. B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1103782 // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364, №. 26. - P. 2507-2516.

60. Che, X. p27 suppresses cyclooxygenase-2 expression by inhibiting p38p and p385-mediated CREB phosphorylation upon arsenite exposure / X. Che, J. Liu, H. Huang [et al.]. DOI - 10.1016/j.bbamcr.2013.04.012 // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2013. - Vol. 1833, №. 9. - P. 2083-2091.

61. Chen, L. Both mTORC1 and mTORC2 are involved in the regulation of cell adhesion / L. Chen, B. Xu, L. Liu [et al.]. DOI - 10.18632/oncotarget.3044 // Oncotarget. -2015. - Vol. 6, №. 9. - P. 7136.

62. Chen, X. Neochamaejasmine A Promotes Apoptosis and Cell Cycle Arrest in B16F10 Melanoma Cells via JNK and p38 MAPK Signaling Pathway / X. Chen, W. Zhao, W. Zhu [et al.]. DOI - 10.2174/1574892817666220114105639 // Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery. - 2022. - Vol. 17, №. 4. - P. 416-426.

63. Cheung, T. H. Molecular regulation of stem cell quiescence / T. H. Cheung, T. A. Rando. - DOI 10.1038/nrm3591 // Nature reviews Molecular cell biology. - 2013. -Vol. 14, №. 6. - P. 329-340.

64. Ching, G. Characterization of two populations of statin and the relationship of their syntheses to the state of cell proliferation / G. Ching, E. Wang. - DOI 10.1083/jcb.110.2.255 // The Journal of cell biology. - 1990. - Vol. 110, №. 2. - P. 255-261.

65. Cho, K. A. Morphological adjustment of senescent cells by modulating caveolin-1 status / K. A. Cho, S. J. Ryu, Y. S. Oh [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M402352200 // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279, №. 40. - P. 42270-42278.

66. Christensen, C. The neural cell adhesion molecule binds to fibroblast growth factor receptor 2 / C. Christensen, J. B. Lauridsen, V. Berezin [et al.]. - DOI 10.1016/j.febslet.2006.05.008 // FEBS letters. - 2006. - Vol. 580, №. 14. - P. 33863390.

67. Coppe, J. P. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression / J. P. Coppe, P. Y. Desprez, A. Krtolica [et al.]. - DOI 10.1146/annurev-pathol-121808-102144 // Annual review of pathology: mechanisms of disease. -2010. - Vol. 5. - P. 99-118.

68. Crowley, L. C. Measuring the DNA content of cells in apoptosis and at different cell-cycle stages by propidium iodide staining and flow cytometry / L. C. Crowley, G. Chojnowski, N. J. Waterhouse. - DOI 10.1101/pdb.prot087247 // Cold Spring Harbor Protocols. - 2016. - Vol. 2016. - №. 10. - P. pdb. prot087247.

69. Cruz, V. H. et al. Axl-mediated activation of TBK1 drives epithelial plasticity in pancreatic cancer / V. H. Cruz, E. N. Arner, W. Du [et al.]. - DOI 10.1172/jci.insight.126117 // JCI insight. - 2019. - Vol. 4. - №. 9. - P. e126117.

70. Cun, B. Combination of oncolytic adenovirus and dacarbazine enhances antitumor ability against uveal melanoma cells via cell cycle block / B. Cun, X. Song, R. Jia [et al.]. - DOI 10.4161/cbt. 13.2.18436 // Cancer biology & therapy. - 2012. - Vol. 13, №. 2. - P. 77-84.

71. Cuollo, L. The senescence-associated secretory phenotype (SASP) in the challenging future of cancer therapy and age-related diseases / L. Cuollo, F. Antonangeli, A. Santoni [et al.]. DOI - 10.3390/biology9120485 // Biology. - 2020. - Vol. 9, №. 12.

- P. 485.

72. Dai, Y. Activation of anaphase-promoting complex by p53 induces a state of dormancy in cancer cells against chemotherapeutic stress / Y. Dai, L. Wang, J. Tang [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.8172 // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 18. - P. 25478-25492.

73. Daignan-Fornier, B. Quiescence through the prism of evolution / B. Daignan-Fornier, D. Laporte, I. Sagot. - DOI 10.3389/fcell.2021.745069 // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9. - P. 745069

74. Dankort, D. Braf V600E cooperates with Pten loss to induce metastatic melanoma / D. Dankort, D. P. Curley, R. A. Cartlidge [et al.]. - DOI 10.1038/ng.356 // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41, №. 5. - P. 544-552.

75. Davies C. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial / C. Davies, H. Pan, J. Godwin [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(12)61963-1 // The Lancet. - 2013. - Vol. 381, №. 9869. - P. 805-816.

76. Davies, H. Mutations of the BRAF gene in human cancer / H. Davies, G. R. Bignell, C. Cox [et al.]. - DOI 10.1038/nature00766 // Nature. - 2002. - Vol. 417, №. 6892.

- P. 949-954.

77. Davis, L. E. Current state of melanoma diagnosis and treatment / L. E. Davis, S. C. Shalin, A. J. Tackett. - DOI 10.1080/15384047.2019.1640032 // Cancer biology & therapy. - 2019. - Vol. 20, №. 11. - P. 1366-1379.

78. D'Costa, V. M. Antibiotic resistance is ancient / V. M. D'Costa, C. E. King, L. Kalan [et al.]. - DOI 10.1038/nature10388 // Nature. - 2011. - Vol. 477, №. 7365. - P. 457461.

79. DeMasters, G. A. Potentiation of cell killing by fractionated radiation and suppression of proliferative recovery in MCF-7 breast tumor cells by the Vitamin D3

analog EB 1089 / G. A. DeMasters, M. S. Gupta, K. R. Jones [et al.]. - DOI 10.1016/j.jsbmb.2004.07.011 // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 2004. - Vol. 92, №. 5. - P. 365-374.

80. Dias, I. B. Unraveling the big sleep: Molecular aspects of stem cell dormancy and hibernation / I. B. Dias, H. R. Bouma, R. H. Henning. - DOI 10.3389/fphys.2021.624950 // Frontiers in Physiology. - 2021. - Vol. 12. - P. 624950.

81. Dickson, P. V. Staging and prognosis of cutaneous melanoma / P. V. Dickson, J. E. Gershenwald. - DOI 10.1016/j.soc.2010.09.007 // Surgical Oncology Clinics. -2011. - Vol. 20, №. 1. - P. 1-17.

82. Dimri, G. P. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo / G. P. Dimri, X. Lee, G. Basile [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.92.20.9363 // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1995. - Vol. 92, №. 20. - P. 9363-9367.

83. Dirac, A. M. G. Reversal of senescence in mouse fibroblasts through lentiviral suppression of p53 / A. M. G. Dirac, R. Bernards. - DOI 10.1074/jbc.C300023200 // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №. 14. - P. 11731-11734.

84. Dobry, A. S. Management of metastatic melanoma: improved survival in a national cohort following the approvals of checkpoint blockade immunotherapies and targeted therapies / A. S. Dobry, C. K. Zogg, F. S. Hodi [et al.]. - DOI 10.1007/s00262-018-2241-x // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2018. - Vol. 67. - P. 1833-1844.

85. Dong, J. J. Vascular targeting and antiangiogenesis agents induce drug resistance effector GRP78 within the tumor microenvironment / J. J. Dong, J. Peng, H. Zhang [et al.]. DOI - 10.1158/0008-5472.CAN-04-2501 // Cancer research. - 2005. - Vol. 65, №. 13. - P. 5785-5791.

86. Dulgar, O. Mechanisms of resistance to BRAF-targeted melanoma therapies / O. Dulgar, T. Kutuk, Z. Eroglu. - DOI 10.1007/s40257-020-00572-6 // American Journal of Clinical Dermatology. - 2021. - Vol. 22. - P. 1-10.

87. Eich, M. Contribution of ATM and ATR to the resistance of glioblastoma and malignant melanoma cells to the methylating anticancer drug temozolomide / M. Eich, W. P. Roos, T. Nikolova [et al.]. - DOI 10.1158/1535-7163.MCT-13-0136 // Molecular cancer therapeutics. - 2013. - Vol. 12, №. 11. - P. 2529-2540.

88. Ellisen, L. W. REDD1, a developmentally regulated transcriptional target of p63 and p53, links p63 to regulation of reactive oxygen species / L. W. Ellisen, K. D. Ramsayer, C. M. Johannessen [et al.] - DOI 10.1016/s1097-2765(02)00706-2 // Molecular cell. - 2002. - Vol. 10, №. 5. - P. 995-1005.

89. Endo, H. Dormancy in cancer / H. Endo, M. Inoue. DOI - 10.1111/cas.13917 // Cancer science. - 2019. - Vol. 110, №. 2. - P. 474-480.

90. Endo, H. Dormancy of cancer cells with suppression of AKT activity contributes to survival in chronic hypoxia / H. Endo, H. Okuyama, M. Ohue [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0098858 // PloS one. - 2014. - Vol. 9, №. 6. - P. e98858.

91. Erice, O. MGMT Expression Predicts PARP-Mediated Resistance to TemozolomideMGMT-Mediated Response to Temozolomide and PARP Inhibitors / O. Erice, M. P. Smith, R. White [et al.]. - DOI 10.1158/1535-7163.MCT-14-0810 // Molecular cancer therapeutics. - 2015. - Vol. 14, №. 5. - P. 1236-1246.

92. Ernst, A. K. Knockdown of L1CAM significantly reduces metastasis in a xenograft model of human melanoma: L1CAM is a potential target for anti-melanoma therapy / A. K. Ernst, A. Putscher, T. R. Samatov [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0192525 // PloS one. - 2018. - Vol. 13, №. 2. - P. e0192525.

93. Esimbekova, A. R. Focal adhesion alterations in G0-positive melanoma cells / A. R. Esimbekova, N. V. Palkina, I. S. Zinchenko, V. D. Belenyuk, A. A. Savchenko, E. Y. Sergeeva, T. G. Ruksha. DOI - 10.1002/cam4.5510 // Cancer Medicine. - 2023. - Vol. 12, №. 6. - P. 7294-7308.

94. Ewald, J. A. Therapy-induced senescence in cancer / J. A. Ewald, J. A. Desotelle, G. Wilding [et al.]. - DOI 10.1093/jnci/djq364 // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2010. - Vol. 102, №. 20. - P. 1536-1546.

95. Fagagna, F. A. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence / F. A. Fagagna, P. M. Reaper, L. Clay-Farrace [et al.]. - DOI 10.1038/nature02118 // Nature. - 2003. - Vol. 426, №. 6963. - P. 194-198.

96. Fatherree, J. P. Chemotherapy-induced collagen IV drives cancer cell motility through activation of Src and focal adhesion kinaseChemotherapy alters tumor ECM to increase cell motility / J. P. Fatherree, J. R. Guarin, R. A. McGinn [et al.]. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-21-1823 // Cancer Research. - 2022. - Vol. 82, №. 10. -P. 2031-2044.

97. Fedorenko, I. V. Fibronectin induction abrogates the BRAF inhibitor response of BRAF V600E/PTEN-null melanoma cells / I. V. Fedorenko, E. V. Abel, J. M. Koomen [et al.]. - DOI 10.1038/onc.2015.188 // Oncogene. - 2016. - Vol. 35, №. 10. - P. 1225-1235.

98. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter. - DOI 10.1038/nm0603-669 // Nature medicine. - 2003. - Vol. 9, №. 6. -P. 669-676.

99. Ferrari, S. A rapid purification protocol for the mitogen-activated p70 S6 kinase / S. Ferrari. DOI - 10.1006/prep.1998.0881 // Protein expression and purification. -1998. - Vol. 13, №. 2. - P. 170-176.

100.Figel, S. Cell-cycle regulation / S. Figel, R. A. Fenstermaker. - DOI 10.1016/B978-0-12-812100-9.00018-8 // Handbook of Brain Tumor Chemotherapy, Molecular Therapeutics, and Immunotherapy. - Academic Press, 2018. - P. 257-269.

101.Flaherty, K. T. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma / K. T. Flaherty, C. Robert, P. Hersey [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1203421 // New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 367, №. 2. - P. 107-114.

102.Fluegen, G. Phenotypic heterogeneity of disseminated tumour cells is preset by primary tumour hypoxic microenvironments / G. Fluegen, A. Avivar-Valderas, Y. Wang [et al.]. - DOI 10.1038/ncb3465 // Nature cell biology. - 2017. - Vol. 19, №. 2. - P. 120-132.

103.Fridell, Y. W. C. Differential activation of the Ras/extracellular-signal-regulated protein kinase pathway is responsible for the biological consequences induced by the

Axl receptor tyrosine kinase / Y. W. C. Fridell, Y. Jin, L. A. Quilliam [et al.]. - DOI 10.1128/MCB.16.1.135 // Molecular and cellular biology. - 1996. - Vol. 16, №. 1. -P. 135-145.

104.Fridman, O. Optimization of lag time underlies antibiotic tolerance in evolved bacterial populations / O. Fridman, A. Goldberg, I. Ronin [et al.]. - DOI 10.1038/nature 13469 // Nature. - 2014. - Vol. 513, №. 7518. - P. 418-421.

105.Funck, F. Human innate immune cell crosstalk induces melanoma cell senescence / F. Funck, J. Pahl, L. Kyjacova [et al.]. - DOI 10.1080/2162402X.2020.1808424 // Oncoimmunology. - 2020. - Vol. 9, №. 1. - P. 1808424.

106.Garbe, C. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment-Update 2022 / C. Garbe, T. Amaral, K. Peris [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2022.04.018 // European Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 170. - P. 256-284.

107.Garbe, C. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics-Update 2022 / C. Garbe, T. Amaral, K. Peris [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2022.03.008 // European Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 170. - P. 236-255.

108.Gelpi, A. Magic bullet: Paul Ehrlich, Salvarsan and the birth of venereology / A. Gelpi, A. Gilbertson, J. D. Tucker // Sexually transmitted infections. - 2015. - Vol. 91, №. 1. - P. 68-69.

109.Gerdes, J. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 / J. Gerdes, H. Lemke, H. Baisch [et al.]. - DOI 10.4049/jimmunol.133.4.1710 // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1984. - Vol. 133, №. 4. - P. 1710-1715.

110.Gesner, C. Conradi gesneri medici tigurini historiae animalium / C. Gesner. - Zürich, 1551. - 842 p.

111.Gewirtz, D. A. Autophagy, senescence and tumor dormancy in cancer therapy / D. A. Gewirtz. - DOI 10.4161/auto.5.8.9896 // Autophagy. - 2009. - Vol. 5, №. 8. - P. 1232-1234.

112.Ghislin, S. PHF19 and Akt control the switch between proliferative and invasive states in melanoma / S. Ghislin, F. Deshayes, S. Middendorp [et al.]. - DOI 10.4161/cc.20095 // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 11, №. 8. - P. 1634-1645.

113.Giuriato, S. Sustained regression of tumors upon MYC inactivation requires p53 or thrombospondin-1 to reverse the angiogenic switch / S. Giuriato, S. Ryeom, A. C. Fan [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.0608017103 // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 103, №. 44. - P. 16266-16271.

114.Goldinger, S. M. Chemotherapy after immune checkpoint inhibitor failure in metastatic melanoma: a retrospective multicentre analysis / S. M. Goldinger, K. Buder-Bakhaya, S. N. Lo [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2021.11.022 // European Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 162. - P. 22-33.

115.Goodall, J. Brn-2 represses microphthalmia-associated transcription factor expression and marks a distinct subpopulation of microphthalmia-associated transcription factor-negative melanoma cells / J. Goodall, S. Carreira, L. Denat [et al.]. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-08-1053 // Cancer research. - 2008. - Vol. 68, №. 19. - P. 7788-7794.

116.Gorgoulis, V. Cellular senescence: defining a path forward / V. Gorgoulis, P. D. Adams, A. Alimonti [et al.]. - DOI 10.1016/j.cell.2019.10.005 // Cell. - 2019. - Vol. 179, №. 4. - P. 813-827.

117.Gos, M. Cellular quiescence induced by contact inhibition or serum withdrawal in C3H10T1/2 cells / M. Gos, J. Miloszewska, P. Swoboda [et al.]. - DOI 10.1111/j.1365-2184.2005.00334.x // Cell proliferation. - 2005. - Vol. 38, №. 2. -P. 107-116.

118.Gutierrez, G. J. JNK-mediated phosphorylation of Cdc25C regulates cell cycle entry and G2/M DNA damage checkpoint / G. J. Gutierrez, T. Tsuji, J. V. Cross [et al.]. DOI - 10.1074/jbc.M110.121848 // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285, №. 19. - P. 14217-14228.

119.Guy, G. P. Vital signs: melanoma incidence and mortality trends and projections— United States, 1982-2030 / G. P. Guy, C. C. Thomas, T. Thompson [et al.]. // Morbidity and mortality weekly report. - 2015. - Vol. 64, №. 21. - P. 591.

120.Hadfield, G. The dormant cancer cell / G. Hadfield. - DOI 10.1136/bmj.2.4888.607 // British medical journal. - 1954. - Vol. 2, №. 4888. - P. 607.

121.Hartwell, L. H. The RAD9 gene controls the cell cycle response to DNA damage in Saccharomyces cerevisiae / L. H. Hartwell, T. A. Weinert. - DOI 10.1126/science.2683079 // Science. - 1988. - Vol. 241, №. 4863. - P. 317-322.

122.Hauschild, A. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial / A. Hauschild, J. J. Grob, L. V. Demidov [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(12)60868-X // The Lancet. - 2012. -Vol. 380, №. 9839. - P. 358-365.

123.He, S. Senescence in health and disease / S. He, N. E. Sharpless. - DOI 10.1016/j.cell.2017.05.015 // Cell. - 2017. - Vol. 169, №. 6. - P. 1000-1011.

124.Hernandez-Segura, A. Unmasking transcriptional heterogeneity in senescent cells / A. Hernandez-Segura, T. V. de Jong, S. Melov [et al.]. - DOI 10.1016/j.cub.2017.07.033 // Current Biology. - 2017. - Vol. 27, №. 17. - P. 26522660.

125.Hodkinson, P. S. ECM overrides DNA damage-induced cell cycle arrest and apoptosis in small-cell lung cancer cells through ß1 integrin-dependent activation of PI3-kinase / P. S. Hodkinson, T. Elliott, W. S. Wong [et al.]. - DOI 10.1038/sj.cdd.4401849 // Cell Death & Differentiation. - 2006. - Vol. 13, №. 10. -P. 1776-1788.

126.Holmgren, L. Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression / L. Holmgren, M. S. O'Reilly, J. Folkman. - DOI 10.1038/nm0295-149 // Nature medicine. - 1995. - Vol. 1, №. 2. - P. 149153.

127.Huber, H. Dacarbacine (DTIC) in the therapy of a malignant disease. A review (author's transl) / H. Huber, K. Grünewald. // Wiener Klinische Wochenschrift. -1978. - Vol. 90, №. 24. - P. 861-864.

128.Hutchings, M. I. Antibiotics: past, present and future / M. I. Hutchings, A. W. Truman, B. Wilkinson. - DOI 10.1016/j.mib.2019.10.008 // Current opinion in microbiology. - 2019. - Vol. 51. - P. 72-80.

129.Janowska, A. The genetic basis of dormancy and awakening in cutaneous metastatic melanoma / A. Janowska, M. Iannone, C. Fidanzi [et al.]. - DOI 10.3390/cancers14092104 // Cancers. - 2022. - Vol. 14, №. 9. - P. 2104.

130.Jenkins, R. W. Treatment of advanced melanoma in 2020 and beyond / R. W. Jenkins, D. E. Fisher. - DOI 10.1016/j.jid.2020.03.943 // Journal of Investigative Dermatology. - 2021. - Vol. 141, №. 1. - P. 23-31.

131.Jordan, M. A. Microtubules as a target for anticancer drugs / M. A. Jordan, L. Wilson. - DOI 10.1038/nrc1317 // Nature reviews cancer. - 2004. - Vol. 4, №. 4. - P. 253265.

132.Jun, J. I. The matricellular protein CCN1 induces fibroblast senescence and restricts fibrosis in cutaneous wound healing / J. I. Jun, L. F. Lau. - DOI 10.1038/ncb2070 // Nature cell biology. - 2010. - Vol. 12, №. 7. - P. 676-685.

133.Kan, T. Rechallenge of programmed cell death 1 inhibitor after an interval with dacarbazine treatment may be effective for advanced malignant melanoma / T. Kan, S. Takahagi, M. Kawai [et al.]. - DOI 10.1111/1346-8138.15408 // The Journal of Dermatology. - 2020. - Vol. 47, №. 8. - P. 907-910.

134.Kang, Q. Direct interaction between the cytoplasmic tail of ADAM 12 and the Src homology 3 domain of p85a activates phosphatidylinositol 3-kinase in C2C12 cells / Q. Kang, Y. Cao, A. Zolkiewska. DOI - 10.1074/jbc.M101162200 // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - №. 27. - P. 24466-24472.

135.Kim, B. J. Flux analysis shows that hypoxia-mducible-factor-1-alpha minimally affects intracellular metabolism in tumor spheroids / B. J. Kim, N. S. Forbes. - DOI 10.1002/bit.21205 // Biotechnology and bioengineering. - 2007. - Vol. 96, №. 6. -P. 1167-1182.

136.Kim, B. J. Single-cell analysis demonstrates how nutrient deprivation creates apoptotic and quiescent cell populations in tumor cylindroids / B. J. Kim, N. S. Forbes. - DOI 10.1002/bit.21985 // Biotechnology and bioengineering. - 2008. -Vol. 101, №. 4. - P. 797-810.

137.Kim, J. H. p53 acetylation enhances Taxol-induced apoptosis in human cancer cells / J. H. Kim, E. K. Yoon, H. J. Chung [et al.]. - DOI 10.1007/s10495-012-0772-8 // Apoptosis. - 2013. - Vol. 18. - P. 110-120.

138.Kim, J. J. Repopulation of cancer cells during therapy: an important cause of treatment failure / J. J. Kim, I. F. Tannock. - DOI 10.1038/nrc1650 // Nature Reviews Cancer. - 2005. - Vol. 5, №. 7. - P. 516-525.

139.Kim, K. H. Assaying cell cycle status using flow cytometry / K. H. Kim, J. M. Sederstrom. - DOI 10.1002/0471142727.mb2806s111 // Current protocols in molecular biology. - 2015. - Vol. 111, №. 1. - P. 28.6. 1-28.6. 11.

140.Kim, T. Extracellular matrix remodeling at the early stages of liver regeneration in the rat / T. H. Kim, W. M. Mars, D. B. Stolz [et al.]. - DOI 10.1002/hep.510260415. PMID: 9328311 // Hepatology. - 1997. - Vol. 26, №. 4. - P. 896-904.

141.King, A. J. Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions / A. J. King, M. R. Arnone, M. R. Bleam [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0067583 // PloS one. - 2013. - Vol. 8, №. 7. - P. e67583.

142.Knievel, J. Multiple mechanisms mediate resistance to sorafenib in urothelial cancer / J. Knievel, W. A. Schulz, A. Greife [et al.]. DOI - 10.3390/ijms151120500 // International journal of molecular sciences. - 2014. - Vol. 15, №. 11. - P. 2050020517.

143.Kolar, G. F. 5-(3-Hydroxymethyl-3-methyl-1-triazeno imidazole-4-carboxamide is a metabolite of 5-(3, 3-dimethyl-1-triazeno) imidazole-4-carboxamide (DIC, DTIC NSC-45388) / G. F. Kolar, M. Maurer, M. Wildschütte. - DOI 10.1016/0304-3835(80)90076-2 // Cancer letters. - 1980. - Vol. 10, №. 3. - P. 235-241.

144.Koller, K. M. Malignant melanoma—The cradle of anti-neoplastic immunotherapy / K. M. Koller, W. Wang, T. D. Schell [et al.]. - DOI 10.1016/j.critrevonc.2016.04.010 // Critical reviews in oncology/hematology. - 2016. - Vol. 106. - P. 25-54.

145.Kosary, C. L. Clinical and prognostic factors for melanoma of the skin using SEER registries: collaborative stage data collection system, version 1 and version 2 / C. L.

Kosary, S. F. Altekruse, J. Ruhl [et al.]. - DOI 10.1002/cncr.29050 // Cancer. - 2014. - Vol. 120. - P. 3807-3814.

146.Koster D. A. Antitumour drugs impede DNA uncoiling by topoisomerase I / D. A. Koster, K. Palle, E. S. Bot [et al.]. - DOI 10.1038/nature05938 // Nature. - 2007. -Vol. 448, №. 7150. - P. 213-217.

147.Kouniavsky, G. Stromal extracellular matrix reduces chemotherapy-induced apoptosis in colon cancer cell lines / G. Kouniavsky, M. Khaikin, I. Zvibel [et al.]. -DOI 10.1023/A:1013880326925 // Clinical & experimental metastasis. - 2002. -Vol. 19. - P. 55-60.

148.Krishna, D. R. Does pH 6 p-galactosidase activity indicate cell senescence? / D. R. Krishna, B. Sperker, P. Fritz [et al.]. - DOI 10.1016/S0047-6374(99)00031-7 // Mechanisms of ageing and development. - 1999. - Vol. 109, №. 2. - P. 113-123.

149.Krizhanovsky, V. Implications of cellular senescence in tissue damage response, tumor suppression, and stem cell biology / V. Krizhanovsky, W. Xue, L. Zender [et al.]. - DOI 10.1101/sqb.2008.73.048 // Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology. - Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2008. - Vol. 73. - P. 513-522.

150.Kuilman, T. Senescence-messaging secretome: SMS-ing cellular stress / T. Kuilman, D. S. Peeper. - DOI 10.1038/nrc2560 // Nature reviews cancer. - 2009. - Vol. 9, №. 2. - P. 81-94.

151.Kurz, E. U. Doxorubicin activates ATM-dependent phosphorylation of multiple downstream targets in part through the generation of reactive oxygen species / E. U. Kurz, P. Douglas, S. P. Lees-Miller. - DOI 10.1074/jbc.M406879200 // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279, №. 51. - P. 53272-53281.

152.Kyjacova, L. IER2-induced senescence drives melanoma invasion through osteopontin / L. Kyjacova, R. Saup, K. Ronsch [et al.]. - DOI 10.1038/s41388-021-02027-6 // Oncogene. - 2021. - Vol. 40, №. 47. - P. 6494-6512.

153.La, T. Visualization of endogenous p27 and Ki67 reveals the importance of a c-Myc-driven metabolic switch in promoting survival of quiescent cancer cells / T. La, S. Chen, T. Guo [et al.]. - DOI 10.7150/thno.63763 // Theranostics. - 2021. - Vol. 11, №. 19. - P. 9605.

154.Lajthta, L. G. On the concept of the cell cycle / L. G. Lajthta. // Journal of Cellular and Comparative Physiology. - 1963. - Vol. 62. - P. 143-145.

155.Lampros, M. The role of hsp27 in chemotherapy resistance / M. Lampros, N. Vlachos, S. Voulgaris [et al.]. DOI - 10.3390/biomedicines10040897 // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, №. 4. - P. 897.

156.Lasry, A. Senescence-associated inflammatory responses: aging and cancer perspectives / A. Lasry, Y. Ben-Neriah. - DOI 10.1016/j.it.2015.02.009 // Trends in immunology. - 2015. - Vol. 36, №. 4. - P. 217-228.

157.Lee, B. Y. Senescence-associated P-galactosidase is lysosomal P-galactosidase / B. Y. Lee, J. A. Han, J. S. Im [et al.]. - DOI 10.1111/j.1474-9726.2006.00199.x // Aging cell. - 2006. - Vol. 5, №. 2. - P. 187-195.

158.Lee, C. J. RSK2-induced stress tolerance enhances cell survival signals mediated by inhibition of GSK3P activity / C. J. Lee, M. H. Lee, J. Y. Lee [et al.]. DOI -10.1016/j.bbrc.2013.09.042 // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2013. - Vol. 440, №. 1. - P. 112-118.

159.Lee, N. Tumour-infiltrating lymphocytes in melanoma prognosis and cancer immunotherapy / N. Lee, L. R. Zakka, M. C. Mihm [et al.]. - DOI 10.1016/j.pathol.2015.12.006 // Pathology. - 2016. - Vol. 48, №. 2. - P. 177-187.

160.Lee, S. The dynamic nature of senescence in cancer / S. Lee, C. A. Schmitt. - DOI 10.1038/s41556-018-0249-2 // Nature cell biology. - 2019. - Vol. 21, №. 1. - P. 94101.

161.Li, C. FOXO1 mediates hypoxia-induced G0/G1 arrest in ovarian somatic granulosa cells by activating the TP53INP1-p53-CDKN1A pathway / C. Li, Z. Liu, G. Wu [et al.]. DOI - 10.1242/dev.199453 // Development. - 2021. - Vol. 148, №. 14. - P. dev199453.

162.Liao, Y. Melatonin synergizes BRAF-targeting agent dabrafenib for the treatment of anaplastic thyroid cancer by inhibiting AKT/hTERT signalling / Y. Liao, Y. Gao, A. Chang [et al.]. - DOI 10.1111/jcmm.15854 // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24, №. 20. - P. 12119-12130.

163.Liu, G. DSCAM functions as a netrin receptor in commissural axon pathfinding / G. Liu, W. Li, L. Wang [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.0811083106 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106, №. 8. - P. 2951-2956.

164.Liu, Y. STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-0-induced dormancy in tumor-repopulating cells / Y. Liu, J. Lv, J. Liu [et al.]. - DOI 10.1172/JCI96329 // The Journal of Clinical Investigation. - 2018. - Vol. 128, № 3. - P. 1057-1073.

165.Luk, C. K. Radiation response of proliferating and quiescent subpopulations isolated from multicellular spheroids / C. K. Luk, P. C. Keng, R. M. Sutherland. - DOI 10.1038/bjc.1986.148 // British journal of cancer. - 1986. - Vol. 54, №. 1. - P. 2532.

166.Lupertz, R. Dose-and time-dependent effects of doxorubicin on cytotoxicity, cell cycle and apoptotic cell death in human colon cancer cells / R. Lupertz, W. Watjen, R. Kahl [et al.]. - DOI 10.1016/j.tox.2010.03.012 // Toxicology. - 2010. - Vol. 271, №. 3. - P. 115-121.

167.Matsushima-Nishiwaki, R. Phosphorylated heat shock protein 27 represses growth of hepatocellular carcinoma via inhibition of extracellular signal-regulated kinase / R. Matsushima-Nishiwaki, S. Takai, S. Adachi [et al.]. DOI -10.1074/jbc.M801301200 // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283, №. 27. - P. 18852-18860.

168.McGhee, N. K. Elevated corticosterone associated with food deprivation upregulates expression in rat skeletal muscle of the mTORC1 repressor, REDD1 / N. K. McGhee, L. S. Jefferson, S. R. Kimball. - DOI 10.3945/jn.108.099846 // The Journal of nutrition. - 2009. - Vol. 139, №. 5. - P. 828-834.

169.McGill, G. G. Bcl2 regulation by the melanocyte master regulator Mitf modulates lineage survival and melanoma cell viability / G. G. McGill, M. Horstmann, H. R. Widlund - DOI 10.1016/S0092-8674(02)00762-6 // Cell. - 2002. - Vol. 109, №. 6. - P. 707-718.

170.Mellor, H. R. Model of quiescent tumour microregions for evaluating multicellular resistance to chemotherapeutic drugs / H. R. Mellor, D. J. P. Ferguson, R. A.

Callaghan. - DOI 10.1038/sj.bjc.6602710 // British journal of cancer. - 2005. - Vol. 93, №. 3. - P. 302-309.

171.Merlino, G. The state of melanoma: challenges and opportunities / G. Merlino, M. Herlyn, D. E. Fisher [et al.]. - DOI 10.1111/pcmr.12475 // Pigment cell & melanoma research. - 2016. - Vol. 29, №. 4. - P. 404-416.

172.Michalopoulos, G. K. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications / G. K. Michalopoulos, B. Bhushan. - DOI 10.1038/s41575-020-0342-4 // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2021. - Vol. 18, №. 1. -P. 40-55.

173.Modiano, J. F. Growth arrest of melanoma cells is differentially regulated by contact inhibition and serum deprivation / J. F. Modiano, M. G. Ritt, J. Wojcieszyn [et al.].

- DOI 10.1089/104454999315259 // DNA and cell biology. - 1999. - Vol. 18, №. 5.

- P. 357-367.

174.Morgunova, G. V. Senescence-associated ß-galactosidase—A biomarker of aging, DNA damage, or cell proliferation restriction? / G. V. Morgunova, A. V. Kolesnikov, A. A. Klebanov [et al.]. - DOI 10.3103/S0096392515040082 // Moscow University biological sciences bulletin. - 2015. - Vol. 70. - P. 165-167.

175.Motorina, A. V. Genetic analysis of melanocortin 1 receptor red hair color variants in a Russian population of Eastern Siberia / A. V. Motorina, N. V. Palkina, A. V. Komina [et al.]. - DOI 10.1097/CEJ.0000000000000317 // European Journal of Cancer Prevention. - 2018. - Vol. 27, №. 2. - P. 192.

176.Müller, J. Low MITF/AXL ratio predicts early resistance to multiple targeted drugs in melanoma / J. Müller, O. Krijgsman, J. Tsoi [et al.]. - DOI 10.1038/ncomms6712 // Nature communications. - 2014. - Vol. 5, №. 1. - P. 5712.

177.Munoz-Espin, D. Cellular senescence: from physiology to pathology / D. Munoz-Espin, M. Serrano - DOI 10.1038/nrm3823 // Nature reviews Molecular cell biology.

- 2014. - Vol. 15, №. 7. - P. 482-496.

178.Nakamura-Ishizu, A. The analysis, roles and regulation of quiescence in hematopoietic stem cells / A. Nakamura-Ishizu, H. Takizawa, T. Suda. - DOI 10.1242/dev.106575 // Development. - 2014. - Vol. 141, №. 24. - P. 4656-4666.

179.Nam, H. J. The ERK-RSK1 activation by growth factors at G2 phase delays cell cycle progression and reduces mitotic aberrations / H. J. Nam, S. Kim, M. W. Lee [et al.]. DOI - 10.1016/j.cellsig.2008.03.008 // Cellular signalling. - 2008. - Vol. 20, №. 7.

- P. 1349-1358.

180.Naumov, G. N. Role of angiogenesis in human tumor dormancy: animal models of the angiogenic switch / G. N. Naumov, L. A. Akslen, J. Folkman [et al.]. - DOI 10.4161/cc.5.16.3018 // Cell cycle. - 2006. - Vol. 5, №. 16. - P. 1779-1787.

181.Nobutani, K. Downregulation of CXCR4 in metastasized breast cancer cells and implication in their dormancy / K. Nobutani, Y. Shimono, K. Mizutani [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0130032 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №. 6. - P. e0130032.

182.Oeztuerk-Winder, F. The many faces of p38 mitogen-activated protein kinase in progenitor/stem cell differentiation / F. Oeztuerk-Winder, J. J. Ventura. DOI -10.1042/BJ20120401 // Biochemical Journal. - 2012. - Vol. 445, №. 1. - P. 1-10. 183.Ohtani, N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? / N. Ohtani. - DOI 10.1186/s41232-022-00197-8 // Inflammation and Regeneration. - 2022. - Vol. 42, №. 1. - P. 11. 184.Olszewska-S!onina, D. M. B16 and cloudman S91 mouse melanoma cells susceptibility to apoptosis after dacarbazine treatment / D. M. Olszewska-Slonina, J. Styczynisk, T. A. Drewa [et al.]. // Acta Poloniae Pharmaceutics - 2005. - Vol. 62, №. 6. - P. 473-483.

185.Ossowski, L. Dormancy of metastatic melanoma / L. Ossowski, J. A. Aguirre-Ghiso.

- DOI 10.1111/j.1755-148X.2009.00647.x // Pigment cell & melanoma research. -2010. - Vol. 23, №. 1. - P. 41-56.

186.Overton, K. W. Basal p21 controls population heterogeneity in cycling and quiescent cell cycle states / K. W. Overton, S. L. Spencer, W. L. Noderer [et al.]. DOI -10.1073/pnas.1409797111 // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2014. - Vol. 111, №. 41. - P. E4386-E4393. 187.Parcellier, A. HSP27 favors ubiquitination and proteasomal degradation of p27Kip1 and helps S-phase re-entry in stressed cells / A. Parcellier, M. Brunet, E. Schmitt [et

al.]. DOI - 10.1096/fj .05-4184fje // The FASEB journal. - 2006. - Vol. 20, №. 8. -P. 1179-1181.

188.Pardali, K. Actions of TGF-P as tumor suppressor and pro-metastatic factor in human cancer / K. Pardali, A. Moustakas. - DOI 10.1016/j.bbcan.2006.06.004 // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2007. - Vol. 1775, №. 1. - P. 2162.

189.Passarelli, A. Immune system and melanoma biology: a balance between immunosurveillance and immune escape / A. Passarelli, F. Mannavola, L. S. Stucci [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.22190 // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №. 62. -P. 106132.

190.Patel, H. Current advances in the treatment of BRAF-mutant melanoma / H. Patel, N. Yacoub, R. Mishra [et al.]. - DOI 10.3390/cancers12020482 // Cancers. - 2020.

- Vol. 12, №. 2. - P. 482.

191.Paul, C. Dynamic processes that reflect anti-apoptotic strategies set up by HspB1 (Hsp27) / C. Paul, S. Simon, B. Gibert [et al.]. DOI - 10.1016/j.yexcr.2010.03.006 // Experimental cell research. - 2010. - Vol. 316, №. 9. - P. 1535-1552.

192.Pawlowska, E. An Interplay between Senescence, Apoptosis and Autophagy in Glioblastoma Multiforme-Role in Pathogenesis and Therapeutic Perspective / E. Pawlowska, J. Szczepanska, M. Szatkowska [et al.]. - DOI 10.3390/ijms19030889 // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 3. - P. 889.

193.Perrot, C. Y. Insights into the transforming growth factor-P signaling pathway in cutaneous melanoma / C. Y. Perrot, D. Javelaud, A. Mauviel. - DOI 10.5021/ad.2013.25.2.135 // Annals of dermatology. - 2013. - Vol. 25, №. 2. - P. 135-144.

194.Pommier, A. Unresolved endoplasmic reticulum stress engenders immune-resistant, latent pancreatic cancer metastases / A. Pommier, N. Anaparthy, N. Memos [et al.].

- DOI 10.1126/science.aao4908 // Science. - 2018. - Vol. 360, №. 6394. - P. eaao4908.

195.Pranzini, E. Metabolic features of tumor dormancy: Possible therapeutic strategies / E. Pranzini, G. Raugei, M. L. Taddei. DOI - 10.3390/cancers14030547 // Cancers. -2022. - Vol. 14, №. 3. - P. 547.

196.Prasetyanti, P. R. Intra-tumor heterogeneity from a cancer stem cell perspective / P. R. Prasetyanti, J. P. Medema. - DOI 10.1186/s12943-017-0600-4 //Molecular cancer. - 2017. - Vol. 16. - №. 1. - P. 1-9.

197.Prieto, P. A. CTLA-4 Blockade with Ipilimumab: Long-term Follow-up of 177 Patients with Metastatic MelanomaLong-term Follow-up of Melanoma Patients Treated with Ipilimumab / P. A. Prieto, J. C. Yang, R. M. Sherry [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-11-1823 // Clinical Cancer Research. - 2012. - Vol. 18, №. 7. - P. 2039-2047.

198.Pu, Y. ATP-dependent dynamic protein aggregation regulates bacterial dormancy depth critical for antibiotic tolerance / Y. Pu, Y. Li, X. Jin [et al.]. - DOI 10.1016/j.molcel.2018.10.022 // Molecular cell. - 2019. - Vol. 73. - №. 1. - P. 143156.

199.Pu, Y. Enhanced efflux activity facilitates drug tolerance in dormant bacterial cells / Y. Pu, Z. Zhao, Y. Li [et al.]. - DOI 10.1016/j.molcel.2016.03.035 // Molecular cell. - 2016. - Vol. 62, №. 2. - P. 284-294.

200.Radic, M. Characterization of Vemurafenib-Resistant Melanoma Cell Lines Reveals Novel Hallmarks of Targeted Therapy Resistance / M. Radic, I. Vlasic, M. Jazvinscak Jembrek [et al.]. - DOI 10.3390/ijms23179910 // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, №. 17. - P. 9910.

201.Ray-David, H. RSK promotes G2 DNA damage checkpoint silencing and participates in melanoma chemoresistance / H. Ray-David, Y. Romeo, G. Lavoie [et al.]. DOI - 10.1038/onc.2012.472 // Oncogene. - 2013. - Vol. 32, №. 38. - P. 44804489.

202.Reardon, D. A. Cilengitide: a prototypic integrin inhibitor for the treatment of glioblastoma and other malignancies / D. A. Reardon, D. Cheresh. - DOI 10.1177/1947601912450586 // Genes & cancer. - 2011. - Vol. 2, №. 12. - P. 11591165.

203.Remnant, L. The intrinsically disorderly story of Ki-67 / L. Remnant, N. Y. Kochanova, C. Reid [et al.]. - DOI 10.1098/rsob.210120 // Open Biology. - 2021. -Vol. 11, №. 8. - P. 210120.

204.Rezatabar, S. RAS/MAPK signaling functions in oxidative stress, DNA damage response and cancer progression / S. Rezatabar, A. Karimian, V. Rameshknia [et al.]. DOI - 10.1002/jcp.28334 // Journal of cellular physiology. - 2019. - Vol. 234, №. 9.

- P. 14951-14965.

205.Rigel, D. S. Malignant melanoma: prevention, early detection, and treatment in the 21st century / D. S. Rigel, J. A. Carucci. - DOI 10.3322/canjclin.50.4.215 // CA: a cancer journal for clinicians. - 2000. - Vol. 50, №. 4. - P. 215-236.

206.Risson, E. The current paradigm and challenges ahead for the dormancy of disseminated tumor cells / E. Risson, A. R. Nobre, V. Maguer-Satta [et al.]. - DOI 10.1038/s43018-020-0088-5 //Nature Cancer. - 2020. - Vol. 1, №. 7. - P. 672-680.

207.Rittershaus, E. S. C. The normalcy of dormancy: common themes in microbial quiescence / E. S. C. Rittershaus, S. H. Baek, C. M. Sassetti [et al.]. - DOI 10.1016/j.chom.2013.05.012 // Cell host & microbe. - 2013. - Vol. 13, №. 6. - P. 643-651.

208.Rodgers, J. T. mTORC1 controls the adaptive transition of quiescent stem cells from G0 to G(Alert) / J. T. Rodgers, K. Y. King, J. O. Brett [et al.]. - DOI 10.1038/nature 13255 // Nature. - 2014. - Vol. 510, №. 7505. - P. 393-396.

209.Rodier, F. Four faces of cellular senescence / F. Rodier, J. Campisi. - DOI 10.1083/jcb.201009094 // Journal of Cell Biology. - 2011. - Vol. 192, №. 4. - P. 547-556.

210.Roos, W. P. B-Raf inhibitor vemurafenib in combination with temozolomide and fotemustine in the killing response of malignant melanoma cells / W. P. Roos, S. Quiros, A. Krumm [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.2610 // Oncotarget. - 2014. -Vol. 5, №. 24. - P. 12607.

211.Ruan, G. X. Axl is essential for VEGF-A-dependent activation of PI3K/Akt / G. X. Ruan, A. Kazlauskas. - DOI 10.1038/emboj.2012.21 // The EMBO journal. - 2012.

- Vol. 31, №. 7. - P. 1692-1703.

212.Ruksha, T. G. MicroRNAs' control of cancer cell dormancy / T. G. Ruksha. - DOI 10.1186/s 13008-019-0054-8 // Cell division. - 2019. - Vol. 14, №. 1. - P. 1-7.

213.Ruppender, N. Cellular adhesion promotes prostate cancer cells escape from dormancy / N. Ruppender, S. Larson, B. Lakely [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0130565 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №. 6. - P. e0130565.

214.Saleh, T. Considering therapy-induced senescence as a mechanism of tumour dormancy contributing to disease recurrence / T. Saleh, D. A. Gewirtz. - DOI 10.1038/s41416-022-01787-6 // British Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 126, №. 10. - P. 1363-1365.

215.Saleh, T. Tumor Cell Escape from Therapy-Induced Senescence as a Model of Disease Recurrence after DormancyTumor Escape from Therapy-Induced Senescence / T. Saleh, L. Tyutyunyk-Massey, D. A. Gewirtz. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-18-3437 // Cancer research. - 2019. - Vol. 79, №. 6. - P. 1044-1046.

216.Sanada, M. Modes of actions of two types of anti-neoplastic drugs, dacarbazine and ACNU, to induce apoptosis / M. Sanada, M. Hidaka, Y. Takagi [et al.]. - DOI 10.1093/carcin/bgm188 // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, №. 12. - P. 2657-2663.

217.Sanchez-del-Campo, L. Melanoma activation of 3-o-(3, 4, 5-trimethoxybenzoyl)-(-)-epicatechin to a potent irreversible inhibitor of dihydrofolate reductase / L. Sanchez-del-Campo, A. Tarraga, M. F. Montenegro [et al.]. - DOI 10.1021/mp800259k // Molecular Pharmaceutics. - 2009. - Vol. 6, №. 3. - P. 883894.

218.Schadendorf, D. Melanoma / D. Schadendorf, A. C. J. van Akkooi, C. Berking [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(18)31559-9 // The Lancet. - 2018. - Vol. 392, №. 10151. - P. 971-984.

219.Schatton, T. Modulation of T-Cell Activation by Malignant Melanoma Initiating CellsImmunomodulation by Melanoma Initiating Cells / T. Schatton, U. Schütte, N. Y. Frank [et al.]. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-09-1592 // Cancer research. -2010. - Vol. 70, №. 2. - P. 697-708.

220. Schlegel, N. C. PI 3K signalling is required for a TGF ß-induced epithelial-mesenchymal-like transition (EMT-like) in human melanoma cells / N. C. Schlegel,

A. von Planta, D. S. Widmer [et al.]. - DOI 10.1111/exd.12580 // Experimental dermatology. - 2015. - Vol. 24, №. 1. - P. 22-28. 221.Schmidt, F. Tumor heterogeneity, single-cell sequencing, and drug resistance / F. Schmidt, T. Efferth. DOI - 10.3390/ph9020033 // Pharmaceuticals. - 2016. - Vol. 9, №. 2. - P. 33.

222.Scolyer, R. A. Evolving concepts in melanoma classification and their relevance to multidisciplinary melanoma patient care / R. A. Scolyer, G. V. Long, J. F. Thompson.

- DOI 10.1016/j.molonc.2011.03.002 // Molecular oncology. - 2011. - Vol. 5, №. 2.

- P. 124-136.

223.Seiberg, M. Keratinocyte-melanocyte interactions during melanosome transfer / M. Seiberg. - DOI 10.1034/j.1600-0749.2001.140402.x // Pigment Cell Research. -2001. - Vol. 14, №. 4. - P. 236-242. 224.Seidel, M. E. Terrestrial dormancy in the turtle Kinosternon flavescens: respiratory metabolism and dehydration / M. E. Seidel. - DOI 10.1016/0300-9629(78)90265-7 // Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Physiology. - 1978. - Vol. 61, №. 1. - P. 1-4.

225.Senft, D. Immunogenic, cellular, and angiogenic drivers of tumor dormancy - a melanoma view / D. Senft, Z. A. Ronai. - DOI 10.1111/pcmr.12432 // Pigment Cell & Melanoma Research. - 2015. - Vol. 29, № 1. - P. 27-42. 226.Senft, D. UPR, autophagy, and mitochondria crosstalk underlies the ER stress response / D. Senft, Z. A. Ronai. DOI - 10.1016/j.tibs.2015.01.002 // Trends in biochemical sciences. - 2015. - Vol. 40, №. 3. - P. 141-148. 227.Sethi, T. Extracellular matrix proteins protect small cell lung cancer cells against apoptosis: a mechanism for small cell lung cancer growth and drug resistance in vivo / T. Sethi, R. Rintoul, S. Moore [et al.]. - DOI 10.1038/9511 //Nature medicine. -1999. - Vol. 5, №. 6. - P. 662-668. 228.Sharma, P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential / P. Sharma, J. P. Allison. - DOI 10.1016/j.cell.2015.03.030 // Cell. - 2015. - Vol. 161, №. 2. - P. 205-214.

229.Sharpless, N. E. Forging a signature of in vivo senescence / N. E. Sharpless, C. J. Sherr. - DOI 10.1038/nrc3960 // Nature Reviews Cancer. - 2015. - Vol. 15, №. 7. -P. 397-408.

230.Shin, E. Y. Integrin-mediated adhesions in regulation of cellular senescence / E. Y. Shin, J. H. Park, S. T. You [et al.]. DOI - 10.1126/sciadv.aay3909 // Science Advances. - 2020. - Vol. 6, №. 19. - P. eaay3909.

231.Simmons, J. L. BRN2 and MITF together impact AXL expression in melanoma / J. L. Simmons, H. M. Neuendorf, G. M. Boyle. - DOI 10.1111/exd.14225 // Experimental Dermatology. - 2022. - Vol. 31, №. 1. - P. 89-93.

232. Siu, W. Y. Differential responses of proliferating versus quiescent cells to adriamycin / W. Y. Siu, T. Arooz, R. Y. C. Poon. - DOI 10.1006/excr.1999.4551 // Experimental cell research. - 1999. - Vol. 250, №. 1. - P. 131-141.

233.Slichenmyer, W. J. The current status of camptothecin analogues as antitumor agents / W. J. Slichenmyer, E. K. Rowinsky, R. C. Donehower [et al.]. - DOI 10.1093/jnci/85.4.271 // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 1993. -Vol. 85, №. 4. - P. 271-291.

234.Song, Y. S. Dinstinct ROS and biochemical profiles in cells undergoing DNA damage-induced senescence and apoptosis / Y. S. Song, B. Y. Lee, E. S. Hwang. -DOI 10.1016/j.mad.2004.11.008 // Mechanisms of ageing and development. - 2005. - Vol. 126, №. 5. - P. 580-590.

235.Sosa, M. S. ERK1/2 and p38a/p Signaling in Tumor Cell Quiescence: Opportunities to Control Dormant Residual Diseasep38 Signaling and Dormancy / M. S. Sosa, A. Avivar-Valderas, P. Bragado [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-10-2574 // Clinical cancer research. - 2011. - Vol. 17, №. 18. - P. 5850-5857.

236.Sosa, M. S. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field / M. S. Sosa, P. Bragado, J. A. Aguirre-Ghiso. - DOI 10.1038/nrc3793 // Nature Reviews Cancer. - 2014. - Vol. 14, №. 9. - P. 611-622.

237.Sosa, M. S. NR2F1 controls tumour cell dormancy via SOX9-and RARp-driven quiescence programmes / M. S. Sosa, F. Parikh, A. G. Maia [et al.]. - DOI 10.1038/ncomms7170 // Nature communications. - 2015. - Vol. 6, №. 1. - P. 6170.

238.Sosman, J. A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib / J. A. Sosman, K. B. Kim, L. Schuchter [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1112302 // New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 366, №. 8. - P. 707-714.

239.Sporn, M. B. NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context M. B. Sporn, K. T. Liby. - DOI 10.1038/nrc3278 // Nature Reviews Cancer. - 2012. -Vol. 12, №. 8. - P. 564-571.

240.Steiner, G. Resuscitation of the nematode Tylenchus polyhypnus, n. sp., after almost 39 years' dormancy / G. Steiner, F. E. Albin. // Journal of the washington academy of sciences. - 1946. - Vol. 36, №. 3. - P. 97-99.

241.Stockis, J. Blocking immunosuppression by human Tregs in vivo with antibodies targeting integrin aVP8 / J. Stockis, S. Lienart, D. Colau [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.1710680114 // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2017. - Vol. 114, №. 47. - P. E10161-E10168.

242.Strauss, D. C. Transmission of donor melanoma by organ transplantation / D. C. Strauss, J. M. Thomas. - DOI 10.1016/S1470-2045(10)70024-3 // The lancet oncology. - 2010. - Vol. 11, №. 8. - P. 790-796.

243.Sun, L. Gastric cancer cell adhesion to laminin enhances acquired chemotherapeutic drug resistance mediated by MGr1 -Ag/3 7LRP / L. Sun, L. Liu, X. Liu [et al.]. - DOI 10.3892/or.2014.3184 // Oncology reports. - 2014. - Vol. 32, №. 1. - P. 105-114.

244.Sun, X. Ki-67: more than a proliferation marker / X. Sun, P. D. Kaufman. - DOI 10.1007/s00412-018-0659-8 // Chromosoma. - 2018. - Vol. 127. - P. 175-186.

245.Sun, X. Senescence-associated secretory factors induced by cisplatin in melanoma cells promote non-senescent melanoma cell growth through activation of the ERK1/2-RSK1 pathway / X. Sun, B. Shi, H. Zheng [et al.]. DOI - 10.1038/s41419-018-0303-9 // Cell Death & Disease. - 2018. - Vol. 9, №. 3. - P. 260.

246.Sutherland, R. M. Cell and environment interactions in tumor microregions: the multicell spheroid model / R. M. Sutherland. - DOI 10.1126/science.2451290 // Science. - 1988. - Vol. 240, №. 4849. - P. 177-184.

247.Sutherland, R. M. Growth and cellular characteristics of multicell spheroids / / R. M. Sutherland, R. E. Durand. - DOI 10.1007/978-3-642-82340-4_2 // Spheroids in Cancer Research: Methods and Perspectives. - 1984. - P. 24-49.

248.Tanaka, M. Gas6/Axl signaling pathway in the tumor immune microenvironment / M. Tanaka, D. W. Siemann. - DOI 10.3390/cancers12071850 // Cancers. - 2020. -Vol. 12, №. 7. - P. 1850.

249.Tannock, I. F. Limited penetration of anticancer drugs through tumor tissue: a potential cause of resistance of solid tumors to chemotherapy / I. F. Tannock, C. M. Lee, J. K. Tunggal [et al.]. // Clinical cancer research. - 2002. - Vol. 8, №. 3. - P. 878-884.

250.Topalian, S. L. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy / S. L. Topalian, C. G. Drake, D. M. Pardoll. - DOI 10.1016/j.ccell.2015.03.001 // Cancer cell. - 2015. - Vol. 27, №. 4. - P. 450-461.

251.Toprak, E. Evolutionary paths to antibiotic resistance under dynamically sustained drug selection / E. Toprak, A. Veres, J. B. Michel [et al.]. - DOI 10.1038/ng.1034 // Nature genetics. - 2012. - Vol. 44, №. 1. - P. 101-105.

252.Tredan, O. Drug resistance and the solid tumor microenvironment / O. Tredan, C. M. Galmarini, K. Patel [et al.]. - DOI 10.1093/jnci/djm135 // Journal of the National Cancer Institute. - 2007. - Vol. 99, №. 19. - P. 1441-1454.

253.Tsao, H. Management of cutaneous melanoma / H. Tsao, M. B. Atkins, A. J. Sober. - DOI 10.1056/NEJMra041245 // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 351, №. 10. - P. 998-1012.

254.Tunnacliffe, A. Resurrecting Van Leeuwenhoek's rotifers: a reappraisal of the role of disaccharides in anhydrobiosis / A. Tunnacliffe, J. Lapinski. - DOI 10.1098/rstb.2002.1214 // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. - 2003. - Vol. 358, №. 1438. - P. 1755-1771.

255.Uhm, J. H. Vitronectin, a glioma-derived extracellular matrix protein, protects tumor cells from apoptotic death / J. H. Uhm, N. P. Dooley, A. P. Kyritsis [et al.]. // Clinical Cancer Research. - 1999. - Vol. 5, №. 6. - P. 1587-1594.

256.Uzbekov, R. journey through time on the discovery of cell cycle regulation / R. Uzbekov, C. Prigent. - DOI 10.3390/cells11040704 // Cells. - 2022. - Vol. 11, №. 4. - P. 704.

257.Vallejo-Diaz, J. The opposing roles of PIK3R1/p85a and PIK3R2/p85ß in cancer / J. Vallejo-Diaz, M. Chagoyen, M. Olazabal-Moran [et al.]. - DOI 10.1016/j.trecan.2019.02.009 // Trends in cancer. - 2019. - Vol. 5, №. 4. - P. 233244.

258.Vallette F. M. Dormant, quiescent, tolerant and persister cells: Four synonyms for the same target in cancer / F. M. Vallette, C. Olivier, F. Lezot [et al.]. - DOI 10.1016/j.bcp.2018.11.004 // Biochemical pharmacology. - 2019. - Vol. 162. - P. 169-176.

259.Van Beurden, E. K. Energy metabolism of dormant Australian water-holding frogs (Cyclorana platycephalus) / E. K. Van Beurden. - DOI 10.2307/1444458 // Copeia. - 1980. - P. 787-799.

260.Van Dilla, M. A. Cell microfluorometry: a method for rapid fluorescence measurement / M. A. Van Dilla, T. T. Trujillo, P. F. Mullaney [et al.]. - DOI 10.1126/science.163.3872.1213 // Science. - 1969. - Vol. 163, №. 3872. - P. 12131214.

261.Van Leeuwenhoek, A. On certain Animalcules found in the sediment in gutters of the roofs of houses. Letter 144, to Hendrik van Bleyswijk - London : Samuel Hoole (tr.), The Select Works of Antony van Leeuwenhoek. Published by H. Fry, 1702 -207-213 pp.

262.Venkatakrishnan, C. D. HSP27 regulates p53 transcriptional activity in doxorubicin-treated fibroblasts and cardiac H9c2 cells: p21 upregulation and G2/M phase cell cycle arrest / C. D. Venkatakrishnan, K. Dunsmore, H. Wong [et al.]. DOI -10.1152/ajpheart.91507.2007 // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2008. - Vol. 294, №. 4. - P. H1736-H1744.

263.Verstraeten, N. A historical perspective on bacterial persistence / N. Verstraeten, W. Knapen, M. Fauvart [et al.]. - DOI 10.1007/978-1-4939-2854-5_1 // Bacterial persistence: methods and protocols. - 2016. - P. 3-13.

264.Wada, M. The dual RAF/MEK inhibitor CH5126766/RO5126766 may be a potential therapy for RAS-mutated tumor cells / M. Wada, M. Horinaka, T. Yamazaki [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0113217 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №. 11. - P. e113217.

265.Wahl, G. M. The evolution of diverse biological responses to DNA damage: insights from yeast and p53 / G. M. Wahl, A. M. Carr. - DOI 10.1038/ncb1201-e277 // Nature cell biology. - 2001. - Vol. 3, №. 12. - P. E277-E286.

266.Wang, E. Rapid disappearance of statin, a nonproliferating and senescent cell-specific protein, upon reentering the process of cell cycling / Wang E. - DOI 10.1083/jcb.101.5.1695 // The Journal of cell biology. - 1985. - Vol. 101, №. 5. - P. 1695-1701.

267.Wang, Z. Regulation of cell cycle progression by growth factor-induced cell signaling / Z. Wang. - DOI 10.3390/cells10123327 // Cells. - 2021. - Vol. 10, №. 12. - P. 3327.

268.Weber, J. Immunotherapy for melanoma / J. Weber. - DOI 10.1097/CTO.0b013e3283436e79 // Current opinion in oncology. - 2011. - Vol. 23, №. 2. - P. 163-169.

269. Weiland, T. Enhanced killing of therapy-induced senescent tumor cells by oncolytic measles vaccine viruses / T. Weiland, J. Lampe, F. Essmann [et al.]. - DOI 10.1002/ijc.28350 // International journal of cancer. - 2014. - Vol. 134, №. 1. - P. 235-243.

270.Wheatley, K. Surgical excision margins in primary cutaneous melanoma: a metaanalysis and Bayesian probability evaluation / K. Wheatley, J. S. Wilson, P. Gaunt [et al.]. - DOI 10.1016/j.ctrv.2015.10.013 // Cancer treatment reviews. - 2016. - Vol. 42. - P. 73-81.

271.Whiteman, D. C. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031 / D. C. Whiteman, A. C. Green, C. M. Olsen. - DOI 10.1016/j.jid.2016.01.035 // Journal of Investigative Dermatology. - 2016. - Vol. 136, №. 6. - P. 1161-1171.

272.Williams, P. F. Melanocortin 1 receptor and risk of cutaneous melanoma: a meta-analysis and estimates of population burden / P. F. Williams, C. M. Olsen, N. K. Hayward [et al.]. - DOI 10.1002/ijc.25804 // International Journal of Cancer. - 2011.

- Vol. 129, №. 7. - P. 1730-1740.

273.Willis, R. A. The spread of tumors in the human body / R. A. Willis. - London: J. & A. Chuchill, 1952.

274.Withers, P. C. Metabolic depression: a historical perspective / P. C. Withers, C. E. Cooper. - DOI 10.1007/978-3-642-02421 -4_1 // Aestivation: molecular and physiological aspects. - 2010. - P. 1-23.

275.Wright, E. B. Identifying requirements for RSK2 specific inhibitors / E. B. Wright, S. Fukuda, M. Li [et al.]. DOI - 10.1080/14756366.2021.1957862 // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 36, №. 1. - P. 17981809.

276.Yang, C. Melanoma subpopulations that rapidly escape MAPK pathway inhibition incur DNA damage and rely on stress signalling / C. Yang, C. Tian, T. E. Hoffman [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-021-21549-x // Nature Communications. - 2021. -Vol. 12, №. 1. - P. 1747.

277.Yao, G. Modelling mammalian cellular quiescence / G. Yao. - DOI 10.1098/rsfs.2013.0074 // Interface focus. - 2014. - Vol. 4, №. 3. - P. 20130074.

278.Yeoman, B. Adhesion strength and contractility enable metastatic cells to become adurotactic / B. Yeoman, G. Shatkin, P. Beri [et al.]. DOI -10.1016/j.celrep.2021.108816 // Cell reports. - 2021. - Vol. 34, №. 10. - P. 108816.

279.Yu, C. C. W. Update on proliferation-associated antibodies applicable to formalin-fixed paraffin-embedded tissue and their clinical applications / C. C. W. Yu, M. I. Filipe. - DOI 10.1007/BF00220599 // The Histochemical journal. - 1993. - Vol. 25.

- P. 843-853.

280.Yu, Z. Excess centrosomes induce p53-dependent senescence without DNA damage in endothelial cells / Z. Yu, D. L. Ruter, E. J. Kushner [et al.]. DOI -10.1096/fj.201601320R// The FASEB Journal. - 2017. - Vol. 31, №. 10. - P. 4295.

281.Yumoto, K. Axl is required for TGF-ß2-induced dormancy of prostate cancer cells in the bone marrow / K. Yumoto, M. R. Eber, J. Wang [et al.]. - DOI 10.1038/srep36520 // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6, №. 1. - P. 1-16.

282.Zeng, S. Senescence and cancer / S. Zeng, W. H. Shen, L. Liu. - DOI 10.4103/ctm.ctm_22_18 // Cancer translational medicine. - 2018. - Vol. 4, №. 3. -P. 70.

283.Zeng, S. Senescence and cancer / S. Zeng, W. H. Shen, L. Liu. - DOI 10.4103/ctm.ctm_22_18 // Cancer translational medicine. - 2018. - Vol. 4, №. 3. -P. 70.

284.Zhou, B. B. S. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective / B. B. S. Zhou, S. J. Elledge. - DOI 10.1038/35044005 // Nature. - 2000. - Vol. 408, №. 6811. - P. 433-439.