Влияние ACTN4 на эффективность репарации разрывов ДНК в клетках рака лёгкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кригер Дарья Владимировна

• Кригер Дарья Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кригер Дарья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Цели и задачи работы

Основные положения, выносимые на защиту

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Личный вклад автора

Финансовая поддержка работы

Объём и структура диссертации

Апробация работы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Регуляция ответа клетки при повреждении ДНК

1.1.1. Факторы приводящие к повреждению ДНК

1.1.2. Ответ клетки на повреждение ДНК

1.1.3. Пути реализации ответа на повреждение ДНК в клетках млекопитающих

1.1.4. Двухцепочечные разрывы молекулы ДНК

1.1.4.1. Пути репарации двухцепочечных разрывов

1.1.4.2. Негомологичное соединение концов

1.1.4.3. Репарация при помощи гомологичной рекомбинации

1.1.4.4. Регуляция выбора пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК

1.2. ДНК-повреждающие агенты в терапии рака лёгкого

1.2.1 Ингибиторы топоизомеразы II

1.2.2. Препараты платины

1.3. Роль КР-кВ в канцерогенезе

1.3.1. Пути активации транскрипционного фактора КР-кВ

1.3.2. Участие КР-кВ в реализации ответа клетки на повреждение ДНК

1.4. Роль АСТ№ в канцерогенезе

1.4.1. Структура и основные функции АСТ№

1.4.2. АСТ№ как транскрипционный ко-активатор

1.4.3. ACTN4 как предиктивный маркер прогрессии туморогенеза и исхода терапии

1.5. hnRNP в регуляции ответа клетки на повреждение ДНК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы

2.1. Клеточные линии

2.2 Праймеры

Методы

2.2. Культивирование клеток и манипуляции с плазмидами

2.3. Анализ клеточного цикла и апоптоза

2.4. Анализ цитотоксичности

2.5 Оценка эффективности репарации разрывов ДНК при помощи метода ДНК-комет в щелочных условиях

2.6. Иммуноокрашивание клеток

2.7. Получение белковых проб. Внутриклеточное фракционирование и иммуногибридизация

2.8. Иммунопреципитация

2.9. Двумерный электрофорез

2.10. Масс-спектрометрия

2.11. Анализ экспрессии генов методом ОТ-ПЦР в реальном времени

2.12. Анализ основных путей репарации двухцепочечных разрывов ДНК при помощи репортерных плазмид

2.13. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Нокаут АСТ№ повышает устойчивость клеток Н1299 к генотоксическому стрессу

3.2. Нокаут АСТ№ в клетках Н1299 усиливает эффективность репарации разрывов ДНК, вызванных ингибиторами топоизомеразы II

3.3. ACTW-зависимая регуляция репарации двухцепочечных разрывов ДНК не зависит от активности транскрипционного фактора NF-kB

3.3.1. Анализ NF-kB зависимых генов

3.3.2. Конститутивная активация RelA/p65 субъединицы NF-kB не оказывает влияния на устойчивость клеток НМКРЛ к ДНК-повреждающим препаратам и эффективность репарации ДНК в клетках линии H1299

3.4. ACTN4 вовлечён в регуляцию выбора пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК в клетках H1299

3.4.1. ACTN4 присутствует в ядерной фракции белков, тесно связанных с хроматином

3.4.2. Низкая экспрессия ACTN4 сдвигает соотношение между NHEJ и HRR в пользу первого пути

3.4.3. ACTN4 вовлечён в регуляцию сборки комплексов репарации ДНК

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. ACTW-зависимая резистентность клеток линий НМКРЛ к действию этопозида обусловлена регуляцией ответа клетки на повреждение ДНК

4.2. ACTW-зависимая регуляция репарации двухцепочечных разрывов ДНК не зависит от активности транскрипционного фактора NF-kB

4.3. ACTN4 вовлечён в регуляцию выбора пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК в клетках H1299

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

172

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACTN4 - a-actinin-4 (а-актинин-4) An. V - annexin V (аннексин V)

DFS - disease free survival (безрецидивная выживаемость) DSBs - double-strand breaks (двухцепочечные разрывы) EF - EF-hands

hnRNP - heterogeneous ribonucleoprotein (гетероядерные рибонуклеопротеины)

HRR - homology recombination repair (репарация в результате гомологичной рекомбинации)

NHEJ - non-homology end joining (негомологичное воссоединение концов)

OS - overall survival (общая выживаемость)

PI - propidium iodide (йодид пропидия)

RBP - RNA-binding protein (РНК-связывающий белок)

ssDNA - single strand DNA (одноцепочечная ДНК)

TOPO I /II - topoisomerase I /II (топоизомераза I /II)

а.о. - аминокислотный остаток

МКРЛ - мелкоклеточный рак легкого

НМКРЛ - немелкоклеточный рак лёгкого

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

т.п.н. - тысяч пар нуклеотидов

ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Классификация опухолей рака лёгкого традиционно базируется на морфологических данных световой микроскопии. Согласно гистологической классификации, предложенной ВОЗ в 1981 г., рак лёгких можно разделить на две большие группы: мелкоклеточный рак лёгкого (МКРЛ) и немелкоклеточный рак лёгкого (НМКРЛ). В свою очередь, НМКРЛ подразделяется на три подгруппы: аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак (The World Health Organization Histological Typing of Lung Tumours: Second Edition, 1982)., при этом внутри самих подгрупп опухоли характеризуются достаточно высокой гетерогенностью, поскольку каждая опухоль имеет уникальные генетические различия, что и определяет её биологическое поведение. На данный момент стало очевидно, что комплексный подход, учитыващий как клиничесую картину течения заболевания, так и установку индивидуальных молекулярных характеристик новоообразования у пациента, позволит подобрать оптимальную стратегию лечения. Для рака лёгкого выявлен ряд биомаркеров, которые имеют значение при ведении пациентов (Villalobos, Wistuba, 2017), наиболее известные среди них - это мутации в генах EGFR, KRAS, а также транслокации с участием генов ALK, ROS1 и RET. Исследования по поиску «драйверных» мутаций в онкогенах рака лёгкого позволили разработать таргетные препараты. Тем не менее, очень важным направлением в этой области являются исследования, направленные на выявление специфичных молекулярных биомаркеров, которые могли бы быть использованы для формирования групп пациентов высокого

риска, предсказания отклика на определённые лекарственные препараты, а также для мониторинга состояния пациента во время лечения.

ACTN4 - это актин-связывающий белок. Honda с соавторами впервые описали ACTN4 в 1998 году как белок, ассоциированный с подвижностью раковых клеток (Honda et al., 1998). С тех пор ему был присвоен целый ряд различных функций, начиная от структурной организации цитоскелета (Honda et al., 1998; Agarwal et al., 2013; Pollard, 2016), и заканчивая регуляцией активности транскрипционных факторов (Chakraborty et al., 2006; Khurana et al., 2012; Aksenova et al., 2013; Zhao et al., 2015; Zhao et al., 2017). К настоящему моменту, показана связь ACTN4 с развитием и прогрессией различных типов злокачественных новообразований, включая рак молочной железы (Khurana et al., 2011), рак прямой кишки (Honda et al., 2005), рак поджелудочной железы (Kikuchi et al., 2008; Welsch et al., 2009), рак лёгкого (Honda et al., 2004; Noro et al., 2013; Wang et al., 2015; Gao et al., 2015; Miura et al., 2016; Shiraishi et al., 2017; Noro et al., 2022), рак мозга (Fukushima et al., 2014), рак мочевого пузыря (Koizumi et al., 2010; Yoshii et al., 2013), рак яичников (Yamamoto et al., 2007; 2009) и карциномы слюнных желёз (Watabe et al., 2014). Во многих работах было отмечено, что уровень экспрессии и копийность гена ACTN4, часто коррелируют с риском метастазирования и инвазивным фенотипом раковых клеток (Honda, 2015; Tentler et al., 2019).

Для пациентов с раком лёгкого высокий уровень экспрессии ACTN4 в опухолевой ткани ассоциирован с плохим прогнозом выживаемости (Yamagata et al., 2003; Honda et al., 2004; Noro et al., 2013; Wang et al., 2015; Gao et al., 2015; Lomert et al., 2018). При этом, было показано, что данные об уровне экспрессии ACTN4 могут быть

использованы для предсказания успешности применения адъювантной химиотерапии препаратами платины и производных 5-фторурацила для лечения НМКРЛ (Кого et а1., 2013; Мшга et а1., 2016; Shiгaishi et а1., 2017; Кого et а1., 2022). В частности, в ходе ретроспективного анализа было обнаружено, что группа пациентов, для которой была характерна высокая экспрессия АСТЫ4 в опухолевой ткани и получавшая адъювантную химиотерапию, отличалась более долгой продолжительностью жизни по сравнению с группой пациентов с низкой экспрессией АСТЫ4. Также для первой группы частота возникновения рецидивов тоже была ниже. Таким образом, авторы предположили, что данные об уровне экспрессии АСТЫ4 в опухолевой ткани могут быть использованы для формирования группы пациентов высокого риска развития метастаз. Так, например, для пациентов с высоким уровнем экспрессии АСТЫ4 могла бы быть рекомендована в постоперационный период химиотерапия.

Для того, чтобы объяснить отсутствие положительного эффекта от применения адъювантной химиотерапии у пациентов с низкой экспрессией АСТЫ4 в опухолевой ткани, Мшга с соавторами в своей работе на клеточной модели НМКРЛ предприняли попытку исследовать влияние подавления экспрессии АСТЫ4 в клетках линии А549 на устойчивость к действию различных противоопухолевых препаратов, миграцию и способность к метастазированию (Мшга et а1., 2016). Они действительно продемонстрировали, что нокдаун АСТЫ4 приводит к изменению подвижности клеток А549 и снижению их способности к инвазии и метастазированию, при образовании опухолей в иммунодефицинтных мышах. Наряду с этим, они не обнаружили разницы в устойчивости таких клеток к действию исследуемых препаратов. При этом в ходе

своего исследования им не удалось предложить рабочей модели, которая смогла бы объяснить почему пациенты с высоким уровнем экспрессии ACTN4 отвечают лучше на применение адъювантной химиотерапии ДНК-повреждающими препаратами. В своей работе мы попытались найти ответ на вопрос какие молекулярные механизмы лежат в основе успешного применения адъювантной химиотерапии генотоксическими препаратами у пациентов с НМКРЛ и высоким уровнем экспрессии ACTN4 в опухолевой ткани. Мы предположили, что ACTN4 может быть вовлечён в процессы регуляции ответа клетки на повреждение ДНК. В поддержку данной гипотезы, также стоит отметить, что ACTN4 обнаруживается в широком спектре белковых комплексов, опосредующих самые разные клеточные процессы. К настоящему времени, список белков-интерактантов ACTN4 насчитывает около 200 наименований, среди которых есть белки, которые косвенно или напрямую участвуют в регуляции ответа клетки на повреждение ДНК и репарации. В частности, ACTN4 обнаружен в комплексах ремоделирования хроматина INO8O (Kumeta et al., 2010), входит в состав ядерных белковых комплексов, образованных белками рибонуклеопротеинового семейства hnRNP A2/B1, A1, K, M1-4, C1/C2 (Khotin et al., 2010) и взаимодействует с RelA/p65 субъединицей транскрипционного фактора NF-kB (Aksenova et al., 2013; Zhao et al., 2015). Однако пока остаётся до конца не понятна какая роль отводится ACTN4 в опосредовании функций тех белков, с которыми он взаимодействует.

Таким образом, поиск ответов на эти и многие другие вопросы определили тему нашего исследования. А именно, изучение роли ACTN4 в регуляции ответа клетки на

повреждение ДНК и участия в развитии резистентности опухолей рака лёгкого к химиотерапии генотоксическими препаратами.

Цели и задачи работы

Цель данной работы - установить роль АСТ№ в регуляции репарации двухцепочечных разрывов ДНК при действии генотоксических препаратов на клеточной модели немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ).

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить влияние нокаута гена АСТЫ4 на выживаемость клеток линий НМКРЛ при действии генотоксических препаратов.

2. Проанализировать клеточный цикл и активацию апоптоза в линиях НМКРЛ при подавлении экспрессии АСТЫ4.

3. Определить влияние экспрессии АСТЫ4 на экспрессию Re1A-зависимых генов в клетках НМКРЛ, как возможный механизм резистентности к генотоксическим препаратам.

4. Оценить эффективность репарации разрывов ДНК в линиях НМКРЛ при подавлении экспрессии АСТЖ.

5. Изучить влияние подавления экспрессии АСТЫ4 на прохождение двух основных путей репарации двухцепочечных разрывов ДНК (NHEJ и HR).

6. Оценить участие АСТЖ на распределение белков репарации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ACTN4 определяет устойчивость клеток НМКРЛ к действию генотоксических препаратов, относящихся к группе ингибиторов топоизомеразы II, через регуляцию ответа клетки на повреждение ДНК.

2. Резистентность клеток НМКРЛ с низкой экспрессией ACTN4 к ингибиторам топоизомеразы II не зависит от транскрипционной активности NF-kB, а определяется усиленной репарацией двухцепочечных разрывов ДНК.

3. ACTN4 вовлечён в репарацию двухцепочечных разрывов ДНК посредством регуляции сборки ключевых белковых комплексов, вовлечённых в выбор пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК.

Научная новизна

Исследования роли ACTN4 в клеточном ответе на повреждения ДНК абсолютно оригинальны и ранее не были опубликованы в литературе. В ходе настоящей работы, были получены данные, раскрывающие новые функции ACTN4 в ядре. Была произведена оценка влияния экспрессии ACTN4 на выживаемость клеток НМКРЛ при воздействии генотоксических препаратов, применяемых в терапии рака лёгкого, и на регуляцию процессов ответа клетки на повреждение ДНК. Полученные результаты позволили пролить свет на неизвестные ранее аспекты регуляции репарации двухцепочечных разрывов (DSBs, Double-Strand Breaks), вызванных действием ингибиторов топоизомеразы II. В частности, в ходе работы удалось продемонстрировать, что ACTN4 влияет на эффективность устранения DSBs в клетках

НМКРЛ, что в свою очередь может являться причиной развития резистентности клеток НМКРЛ с низкой экспрессией АСТЫ4 к действию этопозида. Была выявлена особая роль АСТ№ в поддержании баланса между двумя основными путями репарации DSBs, таких как негомологичное воссоединение концов и репарации при помощи гомологичной рекомбинации, за счёт привлечения ИпИКР А2/В1 в комплексы репарации DSBs. Полученные результаты также позволят приблизиться к пониманию того, как именно можно использовать данные об уровне экспрессии АСТЫ4, как биомаркера при раке лёгкого.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты имеют фундаментальное значение для понимания роли АСТЖ в развитии рака. В связи с тем, что экспрессия АСТИ4 ассоциирована с прогрессией различных типов рака, исследование его функций приобретает важное прикладное значение. Полученные результаты могут быть использованы для разработки терапевтических методов лечения НМКРЛ. Результаты данного исследования могут быть включены в учебные пособия и материалы лекций, читаемых на факультетах медицинского и биологического профилей в высших учебных заведениях.

Личный вклад автора

Основные результаты исследования были получены автором лично. Дизайн экспериментов и полученные результаты обсуждались совместно с научным руководителем Д.Г. Тентлером. Клеточные линии Н1299 и Н460 с нокаутом АСТЫ4

были получены в соавторстве с К.С. Новицкой и Г.В. Васильевой. Съемка иммуноцитохимических препаратов при помощи системы высокопроизводительного скрининга CQ1 была проведена совместно с Е.В. Ломерт. Проточная цитометрия была осуществлена совместно с Н.Д. Аксёновым.

Финансовая поддержка работы

Работа выполнена при внутренней финансовой поддержке (ВФНД) Института цитологии РАН (проект «Участие альфа-актинина 4 (АСТЖ) в репарации двухцепочечных разрывов ДНК»).

Объём и структура диссертации

В диссертационной работе включены следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, результаты исследования, обсуждение, выводы, список литературы и приложение. Общий объем работы составляет 172 страниц, в ней представлены 19 рисунков и 1 таблица, а также приведены 291 ссылок на первоисточники.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ACTN4 на эффективность репарации разрывов ДНК в клетках рака лёгкого»

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2021), VIII Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи • 2022» (Санкт-Петербург, 2022), VIII молодежной школе-конференции по молекулярной биологии и генетическим технологиям Института Цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2022), VII Всероссийской

конференции по молекулярной онкологии и VIII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2023).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи:

1. Kriger, D., Novitskaya, K., Vasileva, G., Lomert, E., Aksenov, N. D., Barlev, N. A., Tentler, D. Alpha-actnin-4 (ACTN4) selectively affects the DNA double-strand breaks repair in non-small lung carcinoma cells. Biol Direct. 2022; 17: 40. DOI: 10.1186/s13062-022-00354-6

2. Lomert, E., Turoverova, L., Kriger, D., Aksenov, N. D., Nikotina, A. D., Petukhov, A., Mittenberg, A.G., Panyushev, N. V., Khotin, M., Volkov, K., Barlev N. A., Tentler D. Co-expression of RelA/p65 and ACTN4 induces apoptosis in non-small lung carcinoma cells. Cell Cycle. 2018; 17 (5). DOI: 10.1080/15384101.2017.14177

Тезисы конференций:

1. Кригер Д. В., Новицкая К. С., Васильева Г. В., Ломерт Е. В., Тентлер Д. Г. Изучение роли а-актинина-4 в репарации ДНК в клетках немелкоклеточного рака легкого. Материалы VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии. Успехи молекулярной онкологии. 2021; 8 (4): 5-163. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-5-163

2. Новицкая К. С., Васильева Г. В., Кригер Д. В., Ломерт Е. В., Тентлер Д. Г. Механизмы участия ACTN4 в эпителиально-мезенхимальном переходе в раковых клетках. Материалы VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии.

Успехи молекулярной онкологии. 2021; 8 (4): 5-163. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-5-163

3. Тентлер Д. Г., Новицкая К. С., Васильева Г. В., Ломерт Е. В., Кригер Д. В. ACTN4 и NF-kB совместно и по отдельности влияют на пролиферацию, миграцию и лекарственную устойчивость клеток немелкоклеточного рака легкого. Материалы VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии. Успехи молекулярной онкологии. 2021; 8 (4): 5-163. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-5-163

4. Кригер Д.В., Новицкая К.С., Васильева Г.В., Ломерт Е.В., Тентлер Д.Г. Экспрессия а-актинина-4 определяет устойчивость клеток немелколеточного рака легкого к действию генотоксических препаратов. Материалы VIII Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи • 2022» Вопросы онкологии. 2022; 68 (3): 127-128. ISSN 0507-3758.

5. Тентлер Д.Г., Новицкая К.С., Васильева Г. В., Кригер Д.В., Ломерт Е.В. Альфа-актинин 4 (ACTN4) как возможный маркер скорости миграции и устойчивости к генотоксическим препаратам клеток немелкоклеточного рака легкого. Материалы VIII Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи • 2022» Вопросы онкологии. 2022; 68 (3): 127-128. ISSN 0507-3758.

6. Кригер Д.В., Новицкая К.С., Васильева Г.В., Ломерт Е.В., Аксёнов Н.Д., Тентлер Д.Г. а-актинин-4 вовлечён в регуляцию выбора пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК в клетках H1299. Материалы VIII молодежной школы-конференции по молекулярной биологии и генетическим технологиям Института

Цитологии РАН. Цитология, 2022; 64 (7): 611-780. DOI: 10.31857/S004137712207001X.

7. Кригер Д.В., Новицкая К.С., Васильева Г.В., Ломерт Е.В., Тентлер Д.Г. а-актинин-4 вовлечён в регуляцию клеточной гибели в клетках H1299. Материалы VII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии. Успехи молекулярной онкологии. 2022; 9 (4): 5-150. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4.

8. Кригер Д.В., Тентлер Д.Г. гяРНП A2B1 перераспределяется внутри ядра в ответ на генотоксический стресс. Материалы VIII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии 20-22 декабря 2023 г., Москва. Успехи молекулярной онкологии. 2023; 10 (4): стр. 6-154. DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-4-6-154.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Регуляция ответа клетки при повреждении ДНК 1.1.1. Факторы приводящие к повреждению ДНК

Генетический материал клетки находится в постоянной опасности быть повреждённым. Для поддержания целостности генома, молекула ДНК должна быть защищена от повреждений, вызванных факторами окружающей среды или генерируемых спонтанно в процессе клеточного метаболизма. Как правило, спонтанные повреждения имеют эндогенную природу и могут возникать в результате неправильного включения дезоксинуклеотидов во время репликации или же при потере их в результате депуринизации, а также взаимопревращения оснований при дезаминировании или их модификации путём алкилирования (Lindahl, Barnes, 2000). Активные формы кислорода приводят к окислению азотистых оснований и разрывам цепей ДНК. Не менее опасными для клетки являются факторы окружающей среды. Их можно подразделить на факторы физической и химической природы. Среди физических генотоксических факторов рассматривают ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Ионизирующее излучение может вызывать окисление оснований ДНК, приводить к образованию одно- и двухцепочечных разрывов (Hoeijmakers, 2009). Многие химические агенты, в том числе и те, которые часто используются при химиотерапии, также приводят к повреждению целостности ДНК. В качестве примера, можно привести такие соединения, как метилметансульфонат или темозоломид, они представляют собой алкилирующие агенты, которые присоединяют алкильные группы к азотистым основаниям, входящим в состав молекулы ДНК. Митомицин Ц, цисплатин, псорален и азотистые иприты приводят к межмолекулярным

сшивкам между основаниями в цепях ДНК. Камптотецин и этопозид, ингибиторы топоизомеразы I/II, вызывают формирование одноцепочечных и двухцепочечных разрывов соответственно. Курение является наиболее распространённой причиной повреждений ДНК, поскольку соединения бензпирена, содержащиеся в табачном дыме, приводят к образованию генотоксичных аддуктов оснований ДНК в клетках лёгких и других тканях (Ciccia, Elledge, 2010).

1.1.2. Ответ клетки на повреждение ДНК

В ходе эволюции клеткой были выработаны специальные механизмы защиты от различного рода нарушений структуры молекулы ДНК, которые получили название "ответ клетки на повреждение ДНК" (DDR, DNA Damage Response) (Ciccia, Elledge, 2010). Этот механизм представляет собой сложный процесс передачи сигналов внутри клетки, который распознает повреждения ДНК и запускает программу для их восстановления. Если повреждения невозможно исправить, клетка погибает. Ферментативные системы, вовлечённые в репарацию ДНК, в процессе эволюции стали весьма высокоспецифичными для устранения различного рода повреждений. Среди них выделяют репарацию ошибочно спаренных оснований (Mismatch Repair), эксцизионную репарацию оснований (BER, Base Excision Repair) и эксцизионную репарацию нуклеотидов (NER, Nucleotide Excision Repair), репарацию при помощи гомологичной рекомбинации (HRR, Homology Recombination Repair) и негомологичное воссоединение концов (NHEJ, Non-Homology End Joining). Однако их деятельность

должна тонко регулироваться во времени и пространстве, что позволяет предотвратить нежелательные и потенциально опасные изменения в структуре молекулы ДНК.

Одним из результатов ответа клетки при повреждении ДНК является регуляция физиологических процессов в клетке в результате принятия ряда решений на ключевых точках сигнальных каскадов. В зависимости от выбранного решения будет реализована та или иная программа, в соответствии с которой направится судьба клетки. Таким образом, клетка может быть подвергнута программируемой клеточной гибели или же вступить на путь терминальной дифференцировки в ходе старения.

1.1.3. Пути реализации ответа на повреждение ДНК в клетках млекопитающих

Наиболее хорошо в научной литературе описаны сигнальные пути ответа клетки на повреждение ДНК, которые реализуются в контрольных точках клеточного цикла. Поскольку деление эукариотической клетки представляет собой очень сложный процесс, то он должен очень точно координироваться во времени, поэтому в клетке существуют специальные белки-регуляторы, обеспечивающие наблюдение и направление прохождения по клеточному циклу (Morgan, 2007). Эти системы выступают в качестве таймера, или часов, благодаря чему для клетки устанавливается определённое количество времени, которое она проведёт в каждой из фаз клеточного цикла. Таким образом, чекпоинты можно рассматривать как контрольно-пропускные точки в жизни любой делящейся клетки (Malumbres, Barbacid, 2009). Поскольку клетка, в течение всей своей жизни находится под воздействием факторов, повреждающих её генетический материал, то очевидным объяснением биологического смысла существования чекпоинтов является предположение о том, что клетка даёт себе время

для репарации, благодаря чему предотвращает распространение мутаций в результате последующих делений. Клетки млекопитающих имеют 4 главных контрольных пункта клеточного цикла: точка в G1, где проверяется интактность ДНК, перед вхождением в S-фазу; сверочная точка в S-фазе, в которой проверяется правильность репликации ДНК; сверочная точка в G2, в которой проверяются повреждения, пропущенные при прохождении предыдущих сверочных точек, либо полученные на последующих стадиях клеточного цикла, также в G2 фазе детектируется полнота репликации ДНК, и клетки, в которых ДНК недореплицирована, не входят в митоз. В контрольной точке сборки веретена деления проверяется, все ли кинетохоры прикреплены к микротрубочкам. Любой сигнальный каскад, запускаемый в ходе активации ответа клетки на повреждение ДНК в упрощённой модели, обязательно включает в себя участие следующих компонентов (рис. 1): белков-сенсоров повреждения ДНК, передатчиков сигнала, его преобразователей и эффекторных белков (Langerak, Russell,

2011).

Факторы, повреждающие

Репликативный стресс

Рис. 1. Схема этапов сигнального

Сигналы

каскада в ходе ответа клетки на повреждения ДНК.

1

Сенсоры

См. описание в тексте

Передатчики

Прохождение

по клеточному Апоптоз Транскрипция Репарация ДНК циклу

(Zhou, Elledge, 2000)

Таким образом, локализация факторов DDR и их активация в сайтах разрывов определяется, в первую очередь, белками-сенсорами, которые направленно и специфично распознают нарушения в структуре молекулы ДНК (Zhou, Elledge, 2000). Благодаря строго определённому во времени порядку и синхронности привлечения специфичных факторов к месту повреждения осуществляется выбор одного из вариантов репарации, наиболее оптимального в данном контексте. Активация и организация компонентов сигнального каскада ответа на повреждение ДНК зависит от широкого спектра посттрансляционных модификаций гистонов и самих факторов репарации: фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование, поли-АДФ-рибозилирование, ацетилирование и метилирование, что играет ключевую роль в развитии каскада реакций, необходимых для успешного устранения повреждений в молекуле ДНК (Ciccia, Elledge, 2010). Нарушения, возникающие на любом из этапов DDR, приводят к развитию наследственных заболеваний и ассоциированы с высокой вероятностью возникновения раковых опухолей.

1.1.4. Двухцепочечные разрывы молекулы ДНК.

Двухцепочечные разрывы ДНК (DBSs, Double-Strand Breaks) - наиболее часто встречающиеся повреждения ДНК. Повреждения такого типа возникают в результате воздействия ионизирующего излучения, активных форм кислорода и других факторов. Также они могут образовываться при репликации ДНК, или же формироваться как интермедиаты в результате протекания в клетках нормальных физиологических процессов, таких как V(D)J-рекомбинация в ходе иммунного ответа в развивающихся лимфоидных клетках. Неправильная репарация DSBs может, в свою очередь, приводить

к клеточной гибели, соматическим мутациям и формированию опухолей (Jackson, 2002).

1.1.4.1. Пути репарации двухцепочечных разрывов

Существует, два главных пути репарации двухцепочечных разрывов: репарация при помощи гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное воссоединение концов (NHEJ). В случае HRR используются неповрежденные гомологичные последовательности ДНК в качестве матрицы для репаративного синтеза, тогда как в случае NHEJ часто происходит простое соединение концов в местах разрывов. Репарация разрывов ДНК через NHEJ происходит на протяжении всего клеточного цикла. Несмотря на то, что NHEJ является быстрым и эффективным путём репарации ДНК, этот путь часто приводит к потере генетической информации. В результате активности специфичных нуклеаз, которые необходимы для процессинга концов молекулы ДНК в месте разрыва, могут возникать делеции или инсерции нуклеотидов. Другой причиной, является тот факт, что для факторов NHEJ по сути нет разницы, какие концы двухцепочечного разрыва соединять. И в ряде случаев может происходить воссоединение любых концов, независимо от их молекулярного происхождения. В результате возможно возникновение новых комбинаций последовательностей, которые у высших эукариот могут проявляться в виде хромосомных транслокаций (Dueva, Iliakis, 2013). В отличие от NHEJ, HRR происходит, в поздней S-фазе и G2 фазе клеточного цикла, поскольку зависит от присутствия сестринских хроматид, выступающих в качестве матрицы для репарации повреждения. HRR отличается

высокой точностью восстановления последовательности молекулы ДНК (Jackson, 2002).

1.1.4.2. Негомологичное соединение концов

Как только в ДНК образуется брешь, с её концами быстро связывается гетеродимер, состоящий из белков Ku70 и Ku80, который выступает в качестве сенсора повреждения. Оказавшись связанным с ДНК, он активирует каталитическую субъединицу киназы DNA-PK, необходимую для инициации классического NHEJ (C-NHEJ, classical or canonical NHEJ). DNA-PK играет критическую роль в стабилизации концов ДНК и защищает их от преждевременной резекции за счёт последовательных реакций фосфорилирования (Wang et al., 2005). Две субъединицы DNA-PK, расположенные на концах двухцепочечного разрыва, осуществляя сближение и выравнивание этих концов, активируют нуклеазы ARTEMIS и APFL и последующую резекцию. В результате резекции образуются одноцепочечные выступы ДНК на каждом из концов двухцепочечного разрыва. На следующем этапе происходит лигирование, опосредуемое лигазой XRCC4/LIG4 при участии дополнительного стимулирующего фактора XLF (рис. 2).

(Dueva, Iliakis, 2013) _

Рис. 2. Негомологичное соединения концов (NHEJ).

На первом этапе происходит связывание и стабилизация концов DSB. Ключевыми факторами выступают гетеродимер Ku70/80 и киназа DNA-PK, состоящая из двух субъединиц. Форма Ku белка напоминает корзину, что позволяет ему скользить вдоль цепи ДНК. Также считается, что гетеродимер Ku70/80 может служить платформой для привлечения и посадки остальных факторов, вовлечённых в C-NHEJ. MRN комплекс помимо стабилизации концов ДНК в сайте DSB также важен для прохождения остальных этапов C-NHEJ. На следующем этапе при помощи нуклеаз (Artemis и др.) происходит процессинг концов ДНК, формирование одноцепочечного участка ДНК и репаративный синтез. На завершающем этапе присоединяется комплекс LIG4/XRCC4/XLF и DSB р е лигируется.

DSB - двухцепочечный разрыв ДНК

К настоящему времени, описан ещё один путь репарации DSBs, в основе которого также лежит принцип простого соединения концов ДНК. Его называют альтернативным путём соединения концов (A-NHEJ, alternative non-homology end-joining) в противовес классическому негомологичному соединению концов (C-NHEJ) описанному выше. Скорость, с которой элиминируются DSBs при помощи A-NHEJ, ниже по сравнению с таковой для С-NHEJ (Dueva, Iliakis, 2013). Максимальная

активность A-NHEJ достигается в поздней S-фазе клеточного цикла и на протяжении всей фазы G2, хотя репарация DSBs при помощи A-NHEJ может проходить в Gl-фазе клеточного цикла (Xiong et al., 2015). В литературе можно встретить, два противоположных мнения о роли A-NHEJ. Так, согласно первому, A-NHEJ объединяет три похожих пути репарации DSBs, отличающихся набором действующих факторов, в зависимости от степени комплементарности последовательностей ДНК на концах DSB. Первый путь получил название «соединение концов, опосредованное микрогомологией» (MMEJ, Microhomology-Mediated End-Joining). Для его прохождения необходима гомологичная последовательность длиной от 2 до 20 нуклеотидов (Chang et al., 2017). Второй путь - «одноцепочечный отжиг» (SSA, Single Strand Annealing) работает только с гомологичными последовательностями более 25 нт в длину. Также описан третий путь соединения концов (EJ), который практически не требует какой-либо гомологии в сайтах DSBs (Caracciolo et al., 2019). На данный момент, наиболее хорошо охарактеризованным из этих трёх является MMEJ. С другой стороны, полагают, что в норме активация A-NHEJ сдерживается С-NHEJ, а возможно и HRR. В том случае, когда невозможно восстановить целостность ДНК при помощи стандартных путей репарации DSBs в результате каких-либо нарушений, репарация DSBs в ходе A-NHEJ приобретает особую значимость, и может быть рассмотрена в качестве «запасного» пути репарации DSBs. Поэтому в литературе также можно встретить и другую аббревиатуру - B-NHEJ (от англ. «backup») (Mladenov, Iliakis, 2011). A-NHEJ, как и C-NHEJ, также подвержен ошибкам по тем же самым причинам. Считается, что частота возникновения нарушений в точке религирования концов DSBs

и вероятность образования транслокаций, значительно выше, чем для C-NHEJ (Dueva, Iliakis, 2013).

Таким образом, если рассматривать A-NHEJ, как последнее средство для восстановления DSB, а активация его происходит лишь тогда, когда другие пути восстановления исчерпаны, то на начальных этапах A-NHEJ в сайте DSB будут присутствовать факторы, характерные либо для C-NHEJ, либо для HRR. Одними из ключевых факторов, которые необходимы для активации A-NHEJ, являются белки PARP1 и PARP2 (Poly-[ADP-Ribose]-Polymerase). Белки семейства PARP вовлечены в процессы репарации ДНК одноцепочечных разрывов и программируемой клеточной смерти. Однако было обнаружено, что они могут участвовать в устранении двухцепочечных разрывов, через активацию A-NHEJ, который дублирует C-NHEJ (Wang et al., 2006). Показано, что белки Ku и PARP1 находятся в конкурирующих отношениях за связывание с DBSs. Ku белки обладают большей аффинностью к DSBs, чем и объясняется превалирование С-NHEJ над A-NHEJ. Подавление экспрессии генов, кодирующих Ku белки, приводило к увеличению частоты репарации DSBs в результате A-NHEJ (Paddock et al., 2011). PARP1 опосредует инициацию накопления MRN комплекса в месте повреждения (Haince et al., 2008). Этот комплекс состоит из трёх белков: MRE11, RAD50 и NBS1 и определяет организацию других белков в месте разрыва, восприятие и передачу сигнала. Он приводит к стабилизации концов ДНК в месте разрыва и создаёт площадку для привлечения и сборки остальных участников процесса репарации. Для усиления эндо-и экзонуклеазной активностей комплекса MRN необходим фактор CtIP (Anand et al., 2016). MRN/CtIP комплекс способствует

обнаружению микрогомологичных последовательностей в непосредственной близости от DSB. Наличие микрогомологичных последовательностей позволяет соединить и выравнять концы ДНК в сайте DSB (Haince et al., 2008; Kent et al., 2015). На следующем этапе комплекс нуклеаз ERCC1/XPF осуществляет резекцию концов ДНК в сайте DSB с образованием одноцепочечных участков, которые заполняются в результате синтеза ДНК, опосредуемого PolQ. На завершающем этапе, комплекс, состоящий из ДНК лигазы 3 (LIG3) и XRCC1, религирует DSB. Соединение концов ДНК при помощи LIG3 происходит быстрее и эффективнее, но в случае отсутствия LIG3 также возможно соединение концов ДНК с помощью белка LIG1 (Lu et al., 2016). Основные этапы A-NHEJ представлены на Рис. 3.

"W

|ctif| mrn

jTctifT

Образование DSB

Распознование DSB

— Резекция концов ДНК и поиск микрогомологичных mrn последовательностей

/ ее

; рою

РоЮ

Отжиг по микрогомологичным последовательностям с последующим вырезанием свободных одноцепочечных участков ДНК

Синтез ДНК

Рис. 3. Механизм репарации двухцепочечных разрывов ДНК при помощи Альтернативного негомологичного соединения концов (A-NHEJ).

На схеме представлены основные этапы ММШ, как наиболее хорошо описанного случая А-ЫНЕЛ. DSB - двухцепочечный разрыв ДНК.

Лигирование ДНК

(Caracciolo et al., 2019)

Подводя итог, основные различия C-NHEJ и A-NHEJ заключаются в следующем. С-NHEJ приводит к прямому воссоединению и лигированию двух концов DSB. При этом данный процесс часто вызывает вставку или делецию нескольких оснований (1-5 пар оснований) в месте разрыва. Напротив же в ходе A-NHEJ необходима резекция обоих концов DSB и поиск коротких гомологичных последовательности (области микрогомологии) в непосредственной близости от DSB, по которым будет осуществлено спаривание цепей ДНК. Прохождение А-NHEJ ассоциировано с достаточно крупными делециями или инсерциями в сайте восстановления DSB. Эволюционно в клетках млекопитающих С-NHEJ совершенствовался, чтобы служить основным механизмом восстановления DSBs на протяжении всего клеточного цикла и поддерживать стабильность генома. Для A-NHEJ отводится роль запасного механизма, в то время, когда ключевые компоненты путей C-NHEJ и HRR могут быть недоступны.

1.1.4.3. Репарация при помощи гомологичной рекомбинации

Восстановление DSBs с помощью гомологичной рекомбинации (HRR) у высших эукариот начинается с резекции молекулы ДНК в направлении от 5' к 3'-концу (рис. 4.). Этот этап опосредуется комплексом MRN и белком CtIP, экзонуклеазами EXO1, DNA2 и BRCA1 и комплексом ДНК-геликаз BLM и WRN. Белок DNA2 обладает сразу как экзонуклеазной, так и геликазной активностями. В тоже время комплекс, состоящий из трёх субъединиц белка RPA, взаимодействует с формирующимся одноцепочечным фрагментом ДНК (ssDNA, single strand DNA). Роль RPA заключается в стабилизации участка ssDNA и предотвращении формирования вторичных структур, а также защиты

ДНК от гидролиза. На следующем этапе HRR ключевую роль играют белки семейства RAD. Белок RAD51 вытесняет тримеры белка RPA и образует предсинаптическую нить, который осуществляет поиск гомологичного участка для формирования контакта и последующего репаративного синтеза (Khanna, Jackson, 2001). В регуляцию формирования RAD51-нуклеопротеинового филамента вовлечены продукты, генов паралогов RAD51, это RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2, XRCC3, и совсем недавно обнаруженный, SWSAP1 (Rein et al., 2021). Они помогают RAD51 вытеснять RPA, выступая в качестве платформ для нуклеации и взаимодействия RAD51 с ssDNA. С помощью RAD52 и BRCA2, RAD51 катализирует поиск гомологичной последовательности на сестринской хроматиде, инвазию нуклеопротеиновго филамента и спаривание цепей. Предполагается, что основной функцией BRCA2 является подержание и контроль перемещения RAD51-нуклеопротеинового филамента к месту инвазии. Далее белок RAD54 взаимодействует со сформированным при помощи RAD51 нуклеопротеиновым филаментом и стимулирует спаривания цепочек ДНК. На завершающем этапе происходит репаративный синтез ДНК с использованием донорской последовательности в качестве матрицы и удалением RAD51 из ДНК.

ВЯСМ & Ехо1,Рпа2

В1.М о

MRN Ф СИР

_ ^ ЯРА сотр!ех

ВЯСА2 Кас152

,__ ЯаЬ51 Ьер1атег

в Rad51 рага1одэ

С кроссинговером

Без кроссинговера

(Dueva, Iliakis, 2013; Gelot et а1., 2015) Рис. 4. Репарация двухцепочечных разрывов ДНК при помощи гомологичной рекомбинации.

Предлагают несколько моделей восстановления DSB в результате HRR (рис. 4.) в зависимости от способа разрешения структур Холлидея. В рамках первой модели -«генная конверсия» - образуются структуры Холлидея, которые в процессе синтеза ДНК мигрируют и могут разрешаться в двух ориентациях (На рис. 4 жёлтый и красный треугольники обозначают ориентацию разрешения структуры Холлидея), что приводит к конверсии генов либо с кроссинговером, либо без него (Kobayashi, 1992). Согласно другой модели, получившей название «Репликация, вызванная разрывом» (BIR, break-induced replication) процесс инициации синтеза ДНК аналогичен предыдущей модели, но он продолжается на большее расстояние вдоль плечей хромосомы до её самого конца (Kramara et al., 2018). В этом случае, здесь нет ни разрешения структур Холлидея, ни кроссинговера. Третья модель - «синтез-зависимый отжиг цепей» (SDSA, Synthesis-Dependent Strand Annealing) - предполагает, что только одна из 3'-ssDNA образует структуру Холлидея, вместо двух, в отличие от вышеописанных моделей (Miura et al., 2012). По мере прохождения синтеза ДНК, задняя область гетеродуплекса разматывается и вновь, синтезированная нить освобождается. Только что синтезированная освободившаяся нить заново отжигается с гомологичной последовательностью и продолжается синтез ДНК, заполняющий брешь. Лигирование происходит при помощи LIG1. В разрешение структур Холлидея вовлечены ферменты резолвазы (McIlwraith et. al., 2005).

1.1.4.4. Регуляция выбора пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК

От того в какой фазе клеточного цикла находится клетка будет зависеть выбор пути репарации DSBs. А именно, NHEJ может происходить на протяжении всего

клеточного цикла, при этом, приобретает критичное значение в Gl-фазе, поскольку HRR становится полностью активна только в конце поздней S-фазы. От выбора пути репарации зависит сохранность целостности генома. HRR отличается высокой точностью восстановления DSBs, так как для репаративного синтеза используется гомологичная последовательность, расположенная на сестринской хроматиде, в отличие от NHEJ, когда неправильно соединённые разрывы, приводят к катастрофическим геномным реаранжировкам (So et al., 2017). Определяющую роль в выборе пути репарации DSBs играют два белка 53BP1 и BRCA1.

53BP1 (p53-Binding Protein 1) - ключевой фактор репарации ДНК, который необходим для репарации DBSs при помощи NHEJ (Lei et al., 2022). 53BP1 не обладает какой-либо известной каталитической активностью, а вместо этого выступает в качестве адаптера и медиатора для передачи сигналов о повреждении ДНК. Также 53BP1 не влияет на начальные этапы процессинга концов ДНК в сайте DSBs, опосредуемые Ku-гетеродимером, от 53BP1 не зависит фосфорилирование H2AX или же на взаимодействие MDC1 c yH2AX. Скорее, 53BP1 выступает в качестве адаптера для загрузки факторов репарации, необходимых на следующих этапах. В равной мере, 53BP1, как регулятор репарации DSBs, в G1 способствует реализации NHEJ, V(D)J рекомбинации и переключении классов иммуноглобулинов (Gupta et al., 2014).

Репарация DSBs при помощи HRR невозможна без наличия гомологичной матрицы и начинается с 5'-резекции концов ДНК в сайте DSB. Именно резекция концов DSBs - определяющий этап в выборе пути репарации, который строго регулируется в течение клеточного цикла (Gupta et al., 2014). BRCA1 и BRCA2 - белки критичные для

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кригер Дарья Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксёнова В. Ю. Участие альфа-актинина 4 в регуляции экспрессии генов и контроле сплайсинга мРНК: Дис. ... канд. биол. наук. Санкт-Петербург. 2013. - 114 с.

2. Лактионов К. К., Артамонова Е. В., Бредер В. В., Горбунова В. А., Демидова И. А., Деньгина Н. В., Моисеенко Ф. В., Проценко С. А., Реутова Е. В., Сакаева Д. Д., Смолин А. В., Строяковский Д. Л., Тер-Ованесов М. Д., Черных М. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого // Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO. - 2022. - T. 12, № 3s2-1. - C. 41-59.

3. Agarwal N., Adhikari A. S., Iyer S. V, Hekmatdoost K., Welch D. R., Iwakuma T. MTBP suppresses cell migration and filopodia formation by inhibiting ACTN4 // Oncogene. - 2013. -Vol. 32, № 4. - P. 462-470.

4. Aksenova V., Turoverova L., Khotin M., Magnusson K. E., Tulchinsky E., Melino G., Pinaev G. P., Barlev N., Tentler D. Actin-binding protein alpha-actinin 4 (ACTN4) is a transcriptional co-activator of RelA/p65 sub-unit of NF-kB // Oncotarget. - 2013. - Vol. 4, № 2. - P. 362-372.

5. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. -Garland Science Inc., New York, 2002. - 4th edition. - 1616 p.

6. Allison K. H., Hammond M. E. H., Dowsett M., McKernin S. E., Carey L. A., Fitzgibbons P. L., Hayes D. F., Lakhani S. R., Chavez-MacGregor M., Perlmutter J., Perou C. M., Regan M. M., Rimm D. L., Symmans W. F., Torlakovic E. E., Varella L., Viale G., Weisberg T. F., McShane L. M., Wolff A. C. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Update // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2020. - Vol. 144, № 5. - P. 545-563.

7. An H.-T., Yoo S., Ko J. a-Actinin-4 induces the epithelial-to-mesenchymal transition and tumorigenesis via regulation of Snail expression and ß-catenin stabilization in cervical cancer // Oncogene. - 2016. - Vol. 35, № 45. - P. 5893-5904.

8. Anand R., Ranjha L., Cannavo E., Cejka P. Phosphorylated CtIP Functions as a Co-factor of the MRE11-RAD50-NBS1 Endonuclease in DNA End Resection // Molecular Cell. - 2016. - Vol. 64, № 5. - P. 940-950.

9. Anantha R. W., Alcivar A. L., Ma J., Cai H., Simhadri S., Ule J., König J., Xia B. Requirement of Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein C for BRCA Gene Expression and Homologous Recombination // PLoS ONE. - 2013a. - Vol. 8, № 4. - P. e61368.

10. Aoudjit F., Brochu N., Bélanger B., Stratowa C., Hiscott J., Audette M. Regulation of intercellular adhesion molecule-1 gene by tumor necrosis factor-alpha is mediated by the nuclear factor-kappaB heterodimers p65/p65 and p65/c-Rel in the absence of p50. // Cell growth & differentiation: the molecular biology journal of the American Association for Cancer Research. - 1997. - Vol. 8, № 3. - P.335-342.

11. Azarova A. M., Lyu Y. L., Lin C.-P., Tsai Y.-C., Lau J. Y.-N., Wang J. C., Liu L. F. Roles of DNA topoisomerase II isozymes in chemotherapy and secondary malignancies // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104, № 26. - P. 11014-11019.

12. Babakov V. N., Petukhova O. A., Turoverova L. V, Kropacheva I. V, Tentler D. G., Bolshakova A. V, Podolskaya E. P., Magnusson K.-E., Pinaev G. P. RelA/NF-kappaB transcription factor associates with alpha-actinin-4 // Experimental cell research. - 2008. - Vol. 314, № 5. - P. 1030-8.

13. Bader A. S., Hawley B. R., Wilczynska A., Bushell M. The roles of RNA in DNA double-strand break repair // British Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 122, № 5. - P. 613-623.

14. Baeuerle P., Henkel T. Function and activation of NF-kB in the immune system // Annu. Rev. Immunol. - 1994a. - Vol. 12, №1. - P. 141-179.

15. Bailly C. Contemporary Challenges in the Design of Topoisomerase II Inhibitors for Cancer Chemotherapy // Chemical Reviews. - 2012. - Vol. 112, № 7. - P. 3611-3640.

16. Bapat A. S., O'Connor C. H., Schwertfeger K. L. Targeting the NF-kB pathway enhances responsiveness of mammary tumors to JAK inhibitors // Scientific Reports. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 5349.

17. Bariana M., Cassella E., Rateshwar J., Ouk S., Liou H.-C., Heller C., Colorado I., Feinman R., Makhdoom A., Siegel D. S., Heller G., Tuckett A., Mondello P., Zakrzewski J. L. Inhibition of NF-kB DNA Binding Suppresses Myeloma Growth via Intracellular Redox and Tumor Microenvironment Modulation // Molecular Cancer Therapeutics. - 2022. - Vol. 21, № 12. - P. 1798-1809.

18. Barnes P. J., Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336, №15. - P. 1066-1071.

19. Bender R. P., Ham A.-J. L., Osheroff N. Quinone-Induced Enhancement of DNA Cleavage by Human Topoisomerase IIa: Adduction of Cysteine Residues 392 and 405 // Biochemistry. - 2007. -Vol. 46, № 10. - P. 2856-2864.

20. Benezra M., Chevallier N., Morrison D. J., MacLachlan T. K., El-Deiry W. S., Licht J. D. BRCA1 augments transcription by the NF-kB transcription factor by binding to the rel domain of the p65/RelA subunit // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, № 29. - P. 26333-26341.

21. Blagosklonny M. V., An W. G., Melillo G., Nguyen P., Trepel J. B., Neckers L. M. Regulation of BRCA1 by protein degradation // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 47. - P. 6460-6468.

22. Bock F. J., Sedov E., Koren E., Koessinger A. L., Cloix C., Zerbst D., Athineos D., Anand J., Campbell K. J., Blyth K., Fuchs Y., Tait S. W. G. Apoptotic stress-induced FGF signalling promotes non-cell autonomous resistance to cell death // Nature Communications. - 2021. - Vol. 12, № 1. -P. 6572.

23. Bothmer A., Robbiani D. F., Feldhahn N., Gazumyan A., Nussenzweig A., Nussenzweig M. C. 53BP1 regulates DNA resection and the choice between classical and alternative end joining during

class switch recombination // Journal of Experimental Medicine. - 2010. - Vol. 207, № 4. - P. 855— 865.

24. Bottega R., Marconi C., Faleschini M., Baj G., Cagioni C., Pecci A., Pippucci T., Ramenghi U., Pardini S., Ngu L., Baronci C., Kunishima S., Balduini C. L., Seri M., Savoia A., Noris P. ACTN1-related thrombocytopenia: identification of novel families for phenotypic characterization // Blood.

- 2015. - Vol. 125, № 5. - P. 869-872.

25. Bours V., Bonizz G., Bentires-Alj M., Bureau F., Piette J., Lekeux P., Merville M. NF-kB activation in response to toxical and therapeutical agents: role in inflammation and cancer treatment // Toxicology. - 2000. - Vol. 153, № 1-3. - P. 27-38.

26. Bouwman P., Aly A., Escandell J. M., Pieterse M., Bartkova J., Gulden H. van der, Hiddingh S., Thanasoula M., Kulkarni A., Yang Q., Haffty B. G., Tommiska J., Blomqvist C., Drapkin R., Adams D. J., Nevanlinna H., Bartek J., Tarsounas M., Ganesan S., Jonkers J. 53BP1 loss rescues BRCA1 deficiency and is associated with triple-negative and BRCA-mutated breast cancers // Nature Structural & Molecular Biology. - 2010. - Vol. 17, № 6. - P. 688-695.

27. Brandsma I., Gent D. C. Pathway choice in DNA double strand break repair: observations of a balancing act // Genome Integrity. - 2012. - Vol. 3, № 9. - P. 1-10.

28. Britton S., Dernoncourt E., Delteil C., Froment C., Schiltz O., Salles B., Frit P., Calsou P. DNA damage triggers SAF-A and RNA biogenesis factors exclusion from chromatin coupled to R-loops removal // Nucleic Acids Research. - 2014. - Vol. 42, № 14. - P. 9047-9062.

29. Bui T. M., Wiesolek H. L., Sumagin R. ICAM-1: A master regulator of cellular responses in inflammation, injury resolution, and tumorigenesis // Journal of Leukocyte Biology. - 2020. -Vol. 108, № 3. - P. 787-799.

30. Bunting S. F., Calle'n E., Wong N., Chen H.-T., Polato F., Gunn A., Bothmer A., Feldhahn N., Fernandez-Capetillo O., Cao L., Xu X., Deng C.-X., Finkel T., Nussenzweig M., Stark J. M., Nussenzweig A. 53BP1 Inhibits Homologous Recombination in Brca1 -Deficient Cells by Blocking Resection of DNA Breaks // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 2. - P. 243-254.

31. Caracciolo D., Montesano M., Tagliaferri P., Tassone P. Alternative non-homologous end joining repair: A master regulator of genomic instability in cancer // Precis Cancer Med. - 2019. Vol. 2. - P.8.

32. Catz S., Johnson J. Transcriptional regulation of bcl-2 by nuclear factor kappa B and its significance in prostate cancer // Oncogene. - 2001. - Vol. 20, № 50. - P. 7342-51.

33. Chakraborty S., Reineke E. L., Lam M., Li X., Liu Y., Gao C., Khurana S., Kao H.-Y. Alpha-actinin 4 potentiates myocyte enhancer factor-2 transcription activity by antagonizing histone deacetylase 7 // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281, № 46. - P. 35070-35080.

34. Chang H. H. Y., Pannunzio N. R., Adachi N., Lieber M. R. Non-homologous DNA end joining and alternative pathways to double-strand break repair // Nature Reviews Molecular Cell Biology.

- 2017. - Vol. 18, № 8. - P. 495-506.

35. Chen L., Nievera C. J., Lee A. Y.-L., Wu X. Cell Cycle-dependent Complex Formation of BRCA1CtIPMRN Is Important for DNA Double-strand Break Repair // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283, № 12. - P. 7713-7720.

36. Chen P., Li J., Chen Y.-C., Qian H., Chen Y.-J., Su J.-Y., Wu M., Lan T. The functional status of DNA repair pathways determines the sensitization effect to cisplatin in non-small cell lung cancer cells // Cellular Oncology. - 2016. - Vol. 39, № 6. - P. 511-522.

37. Cheng M., Cao H., Yao P., Guan J., Wu P., Ji H., Jiang S., Yuan Y., Fu L., Zheng Q., Li Q. PHF23 promotes NSCLC proliferation, metastasis, and chemoresistance via stabilization of ACTN4 and activation of the ERK pathway // Cell Death & Disease. - 2023. - Vol. 14, № 8. - P. 558.

38. Chiu C.-C., Lin C.-H. M. Y., Fang K. Etoposide (VP-16) sensitizes p53-deficient human non-small cell lung cancer cells to caspase-7-mediated apoptosis // Apoptosis. - 2005. - Vol. 10, № 3. -P. 643-650.

39. Ciarimboli G. Membrane transporters as mediators of cisplatin side-effects // Anticancer research.

- 2014. - Vol. 34, №1. - P. 547-550.

40. Ciccia A., Elledge S. J. The DNA Damage Response: Making It Safe to Play with Knives // Molecular Cell. - 2010. - Vol. 40, № 2. - P. 179-204.

41. Cloutier A., Shkreta L., Toutant J., Durand M., Thibault P., Chabot B. hnRNP A1/A2 and Sam68 collaborate with SRSF10 to control the alternative splicing response to oxaliplatin-mediated DNA damage // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 2206.

42. Clusan L., Ferriere F., Flouriot G., Pakdel F. A Basic Review on Estrogen Receptor Signaling Pathways in Breast Cancer // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 7. -P. 6834.

43. Cranford T. L., Enos R. T., Velazquez K. T., McClellan J. L., Davis J. M., Singh U. P., Nagarkatti M., Nagarkatti P. S., Robinson C. M., Murphy E. A. Role of MCP-1 on inflammatory processes and metabolic dysfunction following high-fat feedings in the FVB/N strain // International Journal of Obesity. - 2016. - Vol. 40, № 5. - P. 844-851.

44. Crossley M. P., Bocek M., Cimprich K. A. R-Loops as Cellular Regulators and Genomic Threats // Mol Cell. - 2019. - Vol. 73, № 3. - P. 398-411.

45. Cucciniello L., Garufi G., Rienzo R. Di, Martinelli C., Pavone G., Giuliano M., Arpino G., Montemurro F., Mastro L. Del, Laurentiis M. De, Puglisi F. Estrogen deprivation effects of endocrine therapy in breast cancer patients: Incidence, management and outcome // Cancer Treatment Reviews.

- 2023. - Vol. 120. - P. 102624.

46. Daley J. M., Sung P. 53BP1, BRCA1, and the Choice between Recombination and End Joining at DNA Double-Strand Breaks // Molecular and Cellular Biology. - 2014. - Vol. 34, № 8. - P. 13801388.

47. Danford A. J., Wang D., Wang Q., Tullius T. D., Lippard S. J. Platinum anticancer drug damage enforces a particular rotational setting of DNA in nucleosomes // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 102, № 35. - P. 12311-12316.

48. Dasari S., Tchounwou P. B. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action // European Journal of Pharmacology. - 2014. - Vol. 740. - P. 364-378.

49. Desai S., Barai A., Bukhari A. B., De A., Sen S. a-Actinin-4 confers radioresistance coupled invasiveness in breast cancer cells through AKT pathway // Biochimica et Biophysica Acta -Molecular Cell Research. - 2018. - Vol. 1865, № 1. - P. 196-208.

50. DiDonato J. A., Mercurio F., Karin M. NF-kB and the link between inflammation and cancer // Immunological reviews. - 2012. - Vol. 246, № 1. - P. 379-400.

51. Dixson J. D., Forstner M. J., Garcia D. M. The alpha-actinin gene family: a revised classification // J. Mol. Evol. - 2003. - Vol. 56, №1. - P. 1-10.

52. Djinovic-Carugo K., Gautel M., Ylanne J., Young P. The spectrin repeat: a structural platform for cytoskeletal protein assemblies // FEBS letters. - 2002. - Vol. 513, № 1. - P. 119-123.

53. Du X., Xiao R. An emerging role of chromatin-interacting RNA-binding proteins in transcription regulation // Essays in Biochemistry. - 2020. - Vol. 64, № 6. - P. 907-918.

54. Dueva R., Iliakis G. Alternative pathways of non-homologous end joining (NHEJ) in genomic instability and cancer // Transl Cancer Res. - 2013. - Vol. 2, № 3. - P. 163-177.

55. Eastman A. Interstrand crosslinks and sequence specificity in the reaction of cis-dichloro(ethylenediamine)platinum(II) with DNA // Biochemistry. - 1985. - Vol. 24, № 19. - P. 5027-5032.

56. Eden E., Geva-Zatorsky N., Issaeva I., Cohen A., Dekel E., Danon T., Cohen L., Mayo A., Alon U. Proteome Half-Life Dynamics in Living Human Cells // Science. - 2011. - Vol. 331, № 6018. -P. 764-768.

57. Escribano-Díaz C., Orthwein A., Fradet-Turcotte A., Xing M., Young J. T. F., Tkác J., Cook M. A., Rosebrock A. P., Munro M., Canny M. D., Xu D., Durocher D. A Cell Cycle-Dependent Regulatory Circuit Composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP Controls DNA Repair Pathway Choice // Molecular Cell. - 2013. - Vol. 49, № 5. - P. 872-883.

58. Eskandari E., Eaves C. J. Paradoxical roles of caspase-3 in regulating cell survival, proliferation, and tumorigenesis // Journal of Cell Biology. - 2022. - Vol. 221, № 6. - P. e202201159.

59. Fang C., Li J.-J., Deng T., Li B.-H., Geng P.-L., Zeng X.-T. Actinin-4 as a Diagnostic Biomarker in Serum of Breast Cancer Patients // Medical Science Monitor. - 2019. - Vol. 25. - P. 3298-3302.

60. Fichtinger-Schepman A. M. J., Veer J. L. Van der, Hartog J. H. J. Den, Lohman P. H. M., Reedijk J. Adducts of the antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum (II) with DNA: formation, identification, and quantitation // Biochemistry. - 1985. - Vol. 24, № 3. - P. 707-713.

61. Fu L., Qin Y. R., Xie D., Chow H. Y., Ngai S. M., Kwong D. L. W., Li Y., Guan X. Y. Identification of alpha-actinin 4 and 67 kDa laminin receptor as stage-specific markers in esophageal cancer via proteomic approaches // Cancer. - 2007. - Vol. 110, № 12. - P. 2672-2681.

62. Fukushima S., Yoshida A., Honda K., Maeshima A. M., Narita Y., Yamada T., Shibui S., Tsuda H. Immunohistochemical actinin-4 expression in infiltrating gliomas: association with WHO grade and differentiation // Brain Tumor Pathology. - 2014. - Vol. 31, № 1. - P. 11-16.

63. Gao Y., Li G., Sun L., He Y., Li X., Sun Z., Wang J., Jiang Y., Shi J. ACTN4 and the pathways associated with cell motility and adhesion contribute to the process of lung cancer metastasis to the brain // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 1. - P. 277.

64. Gelot C., Magdalou I., Lopez B. S. Replication stress in mammalian cells and its consequences for mitosis // Genes (Basel). - 2015. - Vol. 6, № 2. - P. 267-298.

65. Geuens T., Bouhy D., Timmerman V. The hnRNP family: insights into their role in health and disease // Human Genetics. - 2016. - Vol. 135, № 8. - P. 851-867.

66. Ghanawi H., Hennlein L., Zare A., Bader J., Salehi S., Hornburg D., Ji C., Sivadasan R., Drepper C., Meissner F., Mann M., Jablonka S., Briese M., Sendtner M. Loss of full-length hnRNP R isoform impairs DNA damage response in motoneurons by inhibiting Yb1 recruitment to chromatin // Nucleic Acids Research. - 2021. - Vol. 49, № 21. - P. 12284-12305.

67. Gilmore T. D. Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives // Oncogene. - 2006.

- Vol. 25, № 51. - P. 6680-6684.

68. Goodarzi A. A., Kurka T., Jeggo P. A. KAP-1 phosphorylation regulates CHD3 nucleosome remodeling during the DNA double-strand break response // Nature Structural & Molecular Biology.

- 2011. - Vol. 18, № 7. - P. 831-839.

69. Goodarzi A. A., Noon A. T., Deckbar D., Ziv Y., Shiloh Y., Lobrich M., Jeggo P. A. ATM Signaling Facilitates Repair of DNA Double-Strand Breaks Associated with Heterochromatin // Molecular Cell. - 2008. - Vol. 31, № 2. - P. 167-177.

70. Goodarzi A. A., Noon A. T., Jeggo P. A. The impact of heterochromatin on DSB repair // Biochemical Society Transactions. - 2009. - Vol. 37, № 3. - P. 569-576.

71. Gormley N. A., Orphanides G., Meyer A., Cullis P. M., Maxwell A. The Interaction of Coumarin Antibiotics with Fragments of the DNA Gyrase B Protein // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35, № 15.

- P. 5083-5092.

72. Griffith B. N., Walsh C. M., Szeszel-Fedorowicz W., Timperman A. T., Salati L. M. Identification of hnRNPs K, L and A2/B1 as candidate proteins involved in the nutritional regulation of mRNA splicing // Biochim Biophys Acta. - 2006. - Vol. 1759, № 11-12. - P. 552-561.

73. Gromova I., Biersack H., Jensen S., Nielsen O. F., Westergaard O., Andersen A. H. Characterization of DNA Topoisomerase IIa/p Heterodimers in HeLa Cells // Biochemistry. - 1998.

- Vol. 37, № 47. - P. 16645-16652.

74. Gu L., Wang Z., Zuo J., Li H., Zha L. Prognostic significance of NF-kB expression in non-small cell lung cancer: A meta-analysis // PLOS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 5. - P. e0198223.

75. Gupta A., Hunt C. R., Chakraborty S., Pandita R. K., Yordy J., Ramnarain D. B., Horikoshi N., Pandita T. K. Role of 53BP1 in the Regulation of DNA Double-Strand Break Repair Pathway Choice // Radiat Res. - 2014. - Vol. 181, № 1. - P. 1-8.

76. Haince J.-F., McDonald D., Rodrigue A., Dery U., Masson J.-Y., Hendzel M. J., Poirier G. G. PARP1-dependent Kinetics of Recruitment of MRE11 and NBS1 Proteins to Multiple DNA Damage Sites // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283, № 2. - P. 1197-1208.

77. Haley B., Paunesku T., Protic M., Woloschak G. E. Response of heterogeneous ribonuclear proteins (hnRNP) to ionising radiation and their involvement in DNA damage repair // International Journal of Radiation Biology. - 2009. - Vol. 85, № 8. - P. 643-655.

78. Hara, T., Honda, K., Shitashige, M., Ono, M., Matsuyama, H., Naito, K., Hirohashi, S., & Yamada, T. Mass spectrometry analysis of the native protein complex containing actinin-4 in prostate cancer cells // Molecular & cellular proteomics: MCP. - 2007. - Vol. 6, № 3. - P. 479-491.

79. Haskill S., Beg A. A., Tompkins S. M., Morris J. S., Yurochko A. D., Sampson-Johannes A., Mondal K., Ralph P., Baldwin A. S. J. Characterization of an immediate-early gene induced in adherent monocytes that encodes I kappa B-like activity // Cell. - 1991. - Vol. 65, № 7. - P. 12811289.

80. Hatada E. N., Krappmann D., Scheidereit C. NF-kappaB and the innate immune response // Current opinion in immunology. - 2000. - Vol. 12, № 1. - P. 52-58.

81. Hayashida Y., Honda K., Idogawa M., Ino Y., Ono M., Tsuchida A., Aoki T., Hirohashi S., Yamada T. E-Cadherin Regulates the Association between P-Catenin and Actinin-4 // Cancer Research. - 2005. - Vol. 65, № 19. - P. 8836-8845.

82. Hayden M. S., Ghosh S. NF-kB, the first quarter-century: Remarkable progress and outstanding questions // Genes and Development. - 2012. - Vol. 26, № 3. - P. 203-234.

83. Hemmings L., Kuhlman P. A., Critchley D. R. Analysis of the actin-binding domain of alpha-actinin by mutagenesis and demonstration that dystrophin contains a functionally homologous domain // The Journal of cell biology. - 1992. - Vol. 116, № 6. - P. 1369-1380.

84. Hinata K., Gervin A. M., Jennifer Zhang Y., Khavari P. A. Divergent gene regulation and growth effects by NF-kappa B in epithelial and mesenchymal cells of human skin // Oncogene. - 2003. -Vol. 22, № 13. - P. 1955-1964.

85. Hindmarsch K., House D. A., Turnbull M. M. The hydrolysis products of cis-diamminedichloroplatinum(II) 9. Chloride and bromide anation kinetics for some [PtII(N)2(OH2)2]2+ complexes and the structures of [PtIVBr4(N)2] ((N)2 = en, tn)1 // Inorganica Chimica Acta. - 1997. - Vol. 257, № 1. - P. 11-18.

86. Hinz M., Stilmann M., Arslan S. £., Khanna K. K., Dittmar G., Scheidereit C. A cytoplasmic ATM-TRAF6-cIAP1 module links nuclear DNA damage signaling to ubiquitin-mediated NF-kB activation // Molecular cell. - 2010. - Vol. 40, № 1. - P. 63-74.

87. Hoeijmakers J. H. J. DNA Damage, Aging, and Cancer // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361, № 15. - P. 1475-1485.

88. Honda K. The biological role of actinin-4 (ACTN4) in malignant phenotypes of cancer // Cell & Bioscience. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 41.

89. Honda K., Yamada T., Endo R., Ino Y., Gotoh M., Tsuda H., Yamada Y., Chiba H., Hirohashi S. Actinin-4, a Novel Actin-bundling Protein Associated with Cell Motility and Cancer Invasion // Journal of Cell Biology. - 1998. - Vol. 140, № 6. - P. 1383-1393.

90. Honda K., Yamada T., Hayashida Y., Idogawa M., Sato S., Hasegawa F., Ino Y., Ono M., Hirohashi S. Actinin-4 increases cell motility and promotes lymph node metastasis of colorectal cancer // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, № 1. - P. 51-62.

91. Honda K., Yamada T., Seike M., Hayashida Y., Idogawa M., Kondo T., Ino Y., Hirohashi S. Alternative splice variant of actinin-4 in small cell lung cancer // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, № 30. - P. 5257-5262.

92. Hong Z., Jiang J., Ma J., Dai S., Xu T., Li H., Yasui A. The Role of hnRPUL1 Involved in DNA Damage Response Is Related to PARP1 // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e60208.

93. Hsieh T.S. DNA Supercoiling // Elsevier: Encyclopedia of Biological Chemistry., 2013. - P. 154156.

94. Hsu K.-S., Kao H.-Y. Alpha-Actinin 4 and Tumorigenesis of Breast Cancer // Vitamins and hormones. - 2013. - Vol. 93. - P. 323-351.

95. Hu W., Lei L., Xie X., Huang L., Cui Q., Dang T., Liu G. L., Li Y. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L facilitates recruitment of 53BP1 and BRCA1 at the DNA break sites induced by oxaliplatin in colorectal cancer // Cell Death and Disease. - 2019. - Vol. 10. - P. 550.

96. Huang Q., Li X., Huang Z., Yu F., Wang X., Wang S., He Z., Lin J. ACTN4 Promotes the Proliferation, Migration, Metastasis of Osteosarcoma and Enhances its Invasive Ability through the NF-kB Pathway // Pathology oncology research: POR. - 2020. - Vol. 26, № 2. - P. 893-904.

97. Huang T. T., Wuerzberger-Davis S. M., Wu Z.-H., Miyamoto S. Sequential modification of NEMO/IKKgamma by SUMO-1 and ubiquitin mediates NF-kappaB activation by genotoxic stress // Cell. - 2003. - Vol. 115, № 5. - P. 565-576.

98. Huertas P., Jackson S. P. Human CtIP Mediates Cell Cycle Control of DNA End Resection and Double Strand Break Repair // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284, № 14. - P. 95589565.

99. Hwang B., McCool K., Wan J., Wuerzberger-Davis S., Young E., Choi E., Cingolani G., Weaver B., Miyamoto S. IPO3-mediated nonclassical nuclear import of NF-kB essential modulator (NEMO) drives DNA damage-dependent NF-kB activation // J Biol Chem. - 2015. - Vol. 290, №29. - P. 17967-17984.

100. Iwanaga K., Sueoka N., Sato A., Hayashi S., Sueoka E. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein B1 protein impairs DNA repair mediated through the inhibition of DNA-dependent protein kinase activity // BBRC. - 2005. - Vol. 333, № 3. - P. 888-895.

101. Jackson S. P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks // Carcinogenesis. - 2002. -Vol. 23, № 5. - P. 687-696.

102. Jacobs M. D., Harrison S. C. Structure of an iKBa/NF-KB Complex // Cell. - 1998. - Vol. 95, № 6. - P. 749-758.

103. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: The BRCA connection // Oncogene. - 2002. - Vol. 21, № 58 REV. ISS. 8. - P. 8981-8993.

104. Jin H., Tan S., Hermanowski J., Böhm S., Pacheco S., McCauley J. M., Greener M. J., Hinits Y., Hughes S. M., Sharpe P. T., Roberts R. G. The dystrotelin, dystrophin and dystrobrevin superfamily: new paralogues and old isoforms // BMC Genomics. - 2007. - Vol. 8, № 1. - P. 19.

105. Jin H.-S., Lee D.-H., Kim D.-H., Chung J.-H., Lee S.-J., Lee T. H. cIAP1, cIAP2, and XIAP act cooperatively via nonredundant pathways to regulate genotoxic stress-induced nuclear factor-kappaB activation // Cancer research. - 2009. - Vol. 69, № 5. - P. 1782-1791.

106. John K., Pratt M., Beland F. A., Churchwell M. I., McMullen G., Olivero O. A., Pogribny I. P., Poirier M. C. Benzo[a]pyrene (BP) DNA adduct formation in DNA repair-deficient p53 haploinsufficient [Xpa(-/-)p53(/-)] and wild-type mice fed BP and BP plus chlorophyllin for 28 days // Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 2236-2241.

107. Josson S., Xu Y., Fang F., Dhar S. K., St Clair D. K., St Clair W. H. RelB regulates manganese superoxide dismutase gene and resistance to ionizing radiation of prostate cancer cells // Oncogene. - 2006. - Vol. 25, № 10. - P. 1554-1559.

108. Jung J., Kim S., An H.-T., Ko J. a-Actinin-4 regulates cancer stem cell properties and chemoresistance in cervical cancer // Carcinogenesis. - 2020. - Vol. 41, № 7. - P. 940-949.

109. Jung Y., Lippard S. J. Direct Cellular Responses to Platinum-Induced DNA Damage // Chemical Reviews. - 2007. - Vol. 107, № 5. - P. 1387-1407.

110. Jurkovicova D., Neophytou C. M., Gasparovic A. C., Gon9alves A. C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 23. - P.14672.

111. Kakarougkas A., Ismail A., Klement K., Goodarzi A. A., Conrad S., Freire R., Shibata A., Lobrich M., Jeggo P. A. Opposing roles for 53BP1 during homologous recombination // Nucleic Acids Research. - 2013. - Vol. 41, № 21. - P. 9719-9731.

112. Kalluri R., Weinberg R. A. The basics of epithelial-mesenchymal transition // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - Vol. 119, № 6. - P. 1420-1428.

113. Kaltschmidt B., Greiner J. F. W., Kadhim H. M., Kaltschmidt C. Subunit-specific role of NF-kB in cancer // Biomedicines. - 2018. - Vol. 6, № 2. - P. 1-12.

114. Kaltschmidt B., Kaltschmidt C., Hofmann T. G., Hehner S. P., Dröge W., Schmitz M. L. The pro- or anti-apoptotic function of NF-kB is determined by the nature of the apoptotic stimulus // European Journal of Biochemistry. - 2000. - Vol. 267, № 12. - P. 3828-3835.

115. Kaplan J. M., H Kim S., North K. N., Rennke H., A Correia L., Tong H.-Q., Mathis B. J., Rodríguez-Pérez J.-C., Allen P. G., Beggs A. H., Pollak M. R. Mutations in ACTN4, encoding a-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis // Nature Genetics. - 2000. - Vol. 24, № 3. - P. 251-256.

116. Karin M. Nuclear factor-KB in cancer development and progression // Nature. - 2006. -Vol. 441, № 7092. - P. 431-436.

117. Karin M., Cao Y., Greten F., Li Z. NF-kB in cancer: from innocent bystander to major culprit // Nature Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 4. - P. 301-310.

118. Kartalou M., Essigmann J. M. Recognition of cisplatin adducts by cellular proteins // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2001. - Vol. 478, № 1-2. - P. 1-21.

119. Kaur R., Suresh P. K. Chemoresistance Mechanisms in Non-Small Cell Lung Cancer— Opportunities for Drug Repurposing // Applied Biochemistry and Biotechnology. - 2023.

120. Kaur S., Oddos T., Tucker-Samaras S., D. M. Regulation of DNA Repair Process by the Pro-Inflammatory NF-kB Pathway // InTech: New Research Directions in DNA Repair., 2013. - P. 38.

121. Kent T., Chandramouly G., McDevitt S. M., Özdemir A. Y., Pomerantz R. T. Mechanism of microhomology-mediated end-joining promoted by human DNA polymerase 0 // Nature Structural & Molecular Biology. - 2015. - Vol. 22, № 3. - P. 230-237.

122. Ketley R. F., Battistini F., Alagia A., Mondielli C., Iehl F., Balik^ E., Huber K. V. M., Orozco M., Gullerova M. DNA double-strand break-derived RNA drives TIRR/53BP1 complex dissociation // Cell Reports. - 2022. - Vol. 41, № 4. - P. 111526.

123. Khanna K. K., Jackson S. P. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection // Nat Genet. - 2001. - Vol. 27, № 3. - P. 247-254.

124. Khotin M., Turoverova L., Aksenova V., Barlev N., Borutinskaite V. V., Vener A., Bajenova O., Magnusson K.-E., Pinaev G. P., Tentler D. Proteomic analysis of ACTN4-interacting proteins reveals it's a putative involvement in mRNA metabolism // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. - Vol. 397, № 2. - P. 192-196.

125. Khurana S., Chakraborty S., Cheng X., Su Y.-T., Kao H.-Y. The Actin-binding Protein, Actinin Alpha 4 (ACTN4), Is a Nuclear Receptor Coactivator that Promotes Proliferation of MCF-7 Breast Cancer Cells // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286, № 3. - P. 1850-1859.

126. Khurana S., Chakraborty S., Zhao X., Liu Y., Guan D., Lam M., Huang W., Yang S., Kao H.-Y. Identification of a Novel LXXLL Motif in a-Actinin 4-spliced Isoform That Is Critical for Its Interaction with Estrogen Receptor a and Co-activators // Journal of Biological Chemistry. - 2012. -Vol. 287, № 42. - P. 35418-35429.

127. Kikuchi S., Honda K., Tsuda H., Hiraoka N., Imoto I., Kosuge T., Umaki T., Onozato K., Shitashige M., Yamaguchi U., Ono M., Tsuchida A., Aoki T., Inazawa J., Hirohashi S., Yamada T. Expression and Gene Amplification of Actinin-4 in Invasive Ductal Carcinoma of the Pancreas // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14, № 17. - P. 5348-5356.

128. Kobayashi I. Mechanisms for gene conversion and homologous recombination: The doublestrand break repair model and the successive half crossing-over model // Advances in Biophysics. - 1992. - Vol. 28. - P. 81-133.

129. Köberle B., Schoch S. Platinum Complexes in Colorectal Cancer and Other Solid Tumors // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 9. - P. 2073.

130. Koizumi T., Nakatsuji H., Fukawa T., Avirmed S., Fukumori T., Takahashi M., Kanayama H. The Role of Actinin-4 in Bladder Cancer Invasion // Urology. - 2010. - Vol. 75, № 2. - P. 357-364.

131. Kondylis V., Kumari S., Vlantis K., Pasparakis M. The interplay of IKK, NF-kB and RIPK1 signaling in the regulation of cell death, tissue homeostasis and inflammation // Immunological Reviews. - 2017. - Vol. 277, № 1. - P. 113-127.

132. Konrath F., Willenbrock M., Busse D., Scheidereit C., Wolf J. A computational model of the DNA damage-induced IKK/ NF-kB pathway reveals a critical dependence on irradiation dose and PARP-1 // iScience. - 2023. - Vol. 26, № 10. - P. 107917.

133. Kraft D., Rall M., Volcic M., Metzler E., Groo A., Stahl A., Bauer L., Nasonova E., Salles D., Taucher-Scholz G., Bönig H., Fournier C., Wiesmüller L. NF-KB-dependent DNA damage-signaling differentially regulates DNA double-strand break repair mechanisms in immature and mature human hematopoietic cells // Leukemia. - 2015. - Vol. 29, № 7. - P. 1543-1554.

134. Kraft D., Volcic M., Groo A., Stahl A., Salles D., Bönig H., Durante M., Taucher-Scholz G., Fournier C., Wiesmüller L. Processing of radiation-induced DNA double-strand breaks (DSBs) differs in human hematopoietic stem and progenitor cells versus mature lymphocytes // GSI SCIENTIFIC REPORT. - 2012. - P. 453.

135. Kramara J., Osia B., Malkova A. Break-Induced Replication: The Where, The Why, and The How // Trends in Genetics. - 2018. - Vol. 34, № 7. - P. 518-531.

136. Kreimann E. L., Morales F. C., Orbeta-Cruz J. de, Takahashi Y., Adams H., Liu T.-J., McCrea P. D., Georgescu M.-M. Cortical stabilization of ß-catenin contributes to NHERF1/EBP50 tumor suppressor function // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 36. - P. 5290-5299.

137. Kress T. L., Yoon Y. J., Mowry K. L. Nuclear RNP complex assembly initiates cytoplasmic RNA localization // The Journal of cell biology. - 2004. - Vol. 165, № 2. - P. 203-11.

138. Kumeta M., Yoshimura S. H., Harata M., Takeyasu K. Molecular mechanisms underlying nucleocytoplasmic shuttling of actinin-4 // Journal of Cell Science. - 2010. - Vol. 123, № 7. - P. 1020-1030.

139. Langerak P., Russell P. Regulatory networks integrating cell cycle control with DNA damage checkpoints and double-strand break repair // Phil. Trans. R. Soc. B. - 2011. - Vol. 366, № 1584. -P. 3562-3571.

140. Lavin M. F. Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signaling and cancer // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2008. - Vol. 9, № 10. - P. 759-769.

141. Lee S. Y., Park J.-H., Kim S., Park E.-J., Yun Y., Kwon J. A proteomics approach for the identification of nucleophosmin and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C1/C2 as chromatin-binding proteins in response to DNA double-strand breaks // Biochem J. - 2005. - Vol.388, № 1. -P.7-15.

142. Lei T., Du S., Peng Z., Chen L. Multifaceted regulation and functions of 53BP1 in NHEJ-mediated DSB repair (Review) // Int J Mol Med. - 2022. - Vol. 50. № 1. - P.90.

143. Lessard L., Begin L. R., Gleave M. E., Mes-Masson A.-M., Saad F. Nuclear localisation of nuclear factor-kappaB transcription factors in prostate cancer: an immunohistochemical study // British journal of cancer. - 2005. - Vol. 93, № 9. - P. 1019-1023.

144. Li H., Liu J., Shen S., Dai D., Cheng S., Dong X., Sun L., Guo X. Pan-cancer analysis of alternative splicing regulator heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs) family and their prognostic potential // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24, № 19. - P. 11111-11119.

145. Lim K. K., Koh N. Z. H., Zeng Y. B., Chuan J. K., Raechell R., Chen E. S. Resistance to Chemotherapeutic 5-Fluorouracil Conferred by Modulation of Heterochromatic Integrity through Ino80 Function in Fission Yeast // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 13. - P. 10687.

146. Lin R.-K., Zhou N., Lyu Y. L., Tsai Y.-C., Lu C.-H., Kerrigan J., Chen Y., Guan Z., Hsieh TS., Liu L. F. Dietary Isothiocyanate-induced Apoptosis via Thiol Modification of DNA Topoisomerase IIa // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286, № 38. - P. 33591-33600.

147. Lindahl T., Barnes D. E. Repair of endogenous DNA damage. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2000. - Vol. 65. - P. 127-133.

148. Liu F., Bardhan K., Yang D., Thangaraju M., Ganapathy V., Waller J. L., Liles G. B., Lee J. R., Liu K. NF-kB directly regulates fas transcription to modulate Fas-mediated apoptosis and tumor suppression // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, № 30. - P. 25530-25540.

149. Liu L., Rowe T., Yang L., Tewey K., Chen G. Cleavage of DNA by mammalian DNA topoisomerase II // J. Biol. Chem. - 1983. - Vol. 258, № 24. - P. 15365-15370.

150. Liu X., Chu K.-M. a-Actinin-4 promotes metastasis in gastric cancer // Laboratory Investigation.

- 2017. - Vol. 97, № 9. - P. 1084-1094.

151. Lomert E., Turoverova L., Kriger D., Aksenov N. D., Nikotina A. D., Petukhov A., Mittenberg A. G., Panyushev N. V., Khotin M., Volkov K., Barlev N. A., Tentler D. Co-expression of RelA/p65 and ACTN4 induces apoptosis in non-small lung carcinoma cells // Cell Cycle. - 2018. - Vol. 17, № 5. - P. 616-626.

152. Lu G., Duan J., Shu S., Wang X., Gao L., Guo J., Zhang Y. Ligase I and ligase III mediate the DNA double-strand break ligation in alternative end-joining // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2016. - Vol. 113, № 5. - P. 1256-1260.

153. Lu W.-T., Hawley B. R., Skalka G. L., Baldock R. A., Smith E. M., Bader A. S., Malewicz M., Watts F. Z., Wilczynska A., Bushell M. Drosha drives the formation of DNA:RNA hybrids around DNA break sites to facilitate DNA repair // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 532.

154. Lu Y., Wang X., Gu Q., Wang J., Sui Y., Wu J., Feng J. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B: an emerging group of cancer biomarkers and therapeutic targets // Cell Death Discovery. - 2022.

- Vol. 8, № 1. - P. 337.

155. Mabb A. M., Wuerzberger-Davis S. M., Miyamoto S. PIASy mediates NEMO sumoylation and NF-[kappa]B activation in response to genotoxic stress // Nat Cell Biol. - 2006. - Vol. 8, № 9. - P. 986-993.

156. MacArthur D. G., Seto J. T., Raftery J. M., Quinlan K. G., Huttley G. A., Hook J. W., Lemckert F. A., Kee A. J., Edwards M. R., Berman Y., Hardeman E. C., Gunning P. W., Easteal S., Yang N., North K. N. Loss of ACTN3 gene function alters mouse muscle metabolism and shows evidence of positive selection in humans // Nature Genetics. - 2007. - Vol. 39, № 10. - P. 1261-1265.

157. Magné N., Toillon R. A., Bottero V., Didelot C., Houtte P. Van, Gérard J. P., Peyron J. F. NF-kB modulation and ionizing radiation: Mechanisms and future directions for cancer treatment // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 231, № 2. - P. 158-168.

158. Malle E. K., Zammit N. W., Walters S. N., Koay Y. C., Wu J., Tan B. M., Villanueva J. E., Brink R., Loudovaris T., Cantley J., McAlpine S. R., Hesselson D., Grey S. T. Nuclear factor KB-inducing kinase activation as a mechanism of pancreatic P cell failure in obesity // Journal of Experimental Medicine. - 2015. - Vol. 212, № 8. - P. 1239-1254.

159. Malumbres M., Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm // Nature Reviews Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 3. - P. 153-166.

160. Manley E., Waxman D. J. H460 non-small cell lung cancer stem-like holoclones yield tumors with increased vascularity // Cancer Letters. - 2014. - Vol. 346, № 1. - P. 63-73.

161. Mao Z., Bozzella M., Seluanov A., Gorbunova V. DNA repair by nonhomologous end joining and homologous recombination during cell cycle in human cells // Cell Cycle. - 2008. - Vol. 7, № 18. - P. 2902-2906.

162. Mao Z., Jiang Y., Liu X., Seluanov A., Gorbunova V. DNA repair by homologous recombination, but not by nonhomologous end joining, is elevated in breast cancer cells // Neoplasia. - 2009. -Vol. 11, № 7. - P. 683-691.

163. Masaki T., Endo M., Ebashi S. Localization of 6S component of an alpha-actinin at Z-band // Journal of biochemistry. - 1967. - Vol. 62, № 5. - P. 630-2.

164. Matias-Barrios V. M., Dong X. The Implication of Topoisomerase II Inhibitors in Synthetic Lethality for Cancer Therapy // Pharmaceuticals. - 2023. - Vol. 16, № 1. - P. 94.

165. Matias-Barrios V. M., Radaeva M., Song Y., Alperstein Z., Lee A. R., Schmitt V., Lee J., Ban F., Xie N., Qi J., Lallous N., Gleave M. E., Cherkasov A., Dong X. Discovery of New Catalytic Topoisomerase II Inhibitors for Anticancer Therapeutics // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 10.

- P.633142.

166. McCool K. W., Miyamoto S. DNA damage-dependent NF-kB activation: NEMO turns nuclear signaling inside out // Immunological Reviews. - 2012. - Vol. 246, № 1. - P. 311-326.

167. McIlwraith, M. J., Vaisman, A., Liu, Y., Fanning, E., Woodgate, R., & West, S. C. Human DNA polymerase eta promotes DNA synthesis from strand invasion intermediates of homologous recombination //Molecular cell. - 2005. - Vol. 20, № 5. - P. 783-792.

168. McKeage M. J. Comparative Adverse Effect Profiles of Platinum Drugs // Drug Safety. - 1995.

- Vol. 13, № 4. - P. 228-244.

169. McSwain L. F., Pillsbury C. E., Haji-Seyed-Javadi R., Rath S. K., Chen V., Huang T., Shahab S. W., Kunhiraman H., Ross J., Price G. A., Dey A., Hambardzumyan D., MacDonald T., Yu D. S., Porter C. C., Kenney A. M. YB1 modulates the DNA damage response in medulloblastoma // Scientific Reports. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 8087.

170. Mirman Z., Lange T. De. 53BP1: a DSB escort // Genes & Development. - 2020. - Vol. 34, № 1-2. - P. 7-23.

171. Miura N., Kamita M., Kakuya T., Fujiwara Y., Tsuta K., Shiraishi H., Takeshita F., Ochiya T., Shoji H., Huang W., Ohe Y., Yamada T., Honda K. Efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer assessed by metastatic potential associated with ACTN4 // Oncotarget. - 2016. -Vol. 7, № 22. - P. 33165-33178.

172. Miura T., Yamana Y., Usui T., Ogawa H. I., Yamamoto M. T., Kusano K. Homologous recombination via synthesis-dependent strand annealing in yeast requires the IRC20 and SRS2 DNA helicases // Genetics. - 2012. - Vol. 191, № 1. - P. 65-78.

173. Mladenov E., Iliakis G. Induction and repair of DNA double strand breaks: The increasing spectrum of non-homologous end joining pathways // Mutation Research. - 2011. - Vol. 711, № 12. - P. 61-72.

174. Mo L., Meng L., Huang Z., Yi L., Yang N., Li G. An analysis of the role of HnRNP C dysregulation in cancers // Biomarker Research. - 2022. - Vol. 10, № 1. - P. 19.

175. Mollereau B., Perez-Garijo A., Bergmann A., Miura M., Gerlitz O., Ryoo H. D., Steller H., Morata G. Compensatory proliferation and apoptosis-induced proliferation: a need for clarification // Cell Death & Differentiation. - 2013. - Vol. 20, № 1. - P. 181-181.

176. Montecucco A., Zanetta F., Biamonti G. Molecular mechanisms of etoposide. // EXCLI journal.

- 2015. - Vol. 14. - P. 95-108.

177. Morana O., Wood W., Gregory C. D. The Apoptosis Paradox in Cancer // Int J Mol Sci. - 2022.

- Vol. 23. № 3. - P. 1328.

178. Moreno J. M., Sanchez-Montero J. M., Sinisterra J. V, Nielsen L. B. Contribution to the study of the enzymatic activity of benzonase // Journal of Molecular Catalysis. - 1991. - Vol. 69, № 3. - P. 419-427.

179. Morgan D. O. Cell Cycle: Principles of Control / Reviewed by Meredith E. Crosby, Ph.D. -London: New Scicence Press, 2007. - p. 297.

180. Moumen A., Magill C., Dry K., Jackson S. P. ATM-dependent phosphorylation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K promotes p53 transcriptional activation in response to DNA damage // Cell Cycle. - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 698-704.

181. Murphy A. C. H., Young P. W. The actinin family of actin cross-linking proteins - A genetic perspective // Cell and Bioscience. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 1-9.

182. Muslimovic A., Johansson P., Hammarste O. Measurement of H2AX Phosphorylation as a Marker of Ionizing Radiation Induced Cell Damage // InTech: Current Topics in Ionizing Radiation Research / Reviewed by Dr. Mitsuru Nenoi., 2012.

183. Muslimovic A., Nyström S., Gao Y., Hammarsten O. Numerical Analysis of Etoposide Induced DNA Breaks // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4, № 6. - P. e5859.

184. Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs // Nature reviews. Cancer. - 2005. - Vol. 5, № 4. - P. 297-309.

185. Noon A. T., Shibata A., Rief N., Löbrich M., Stewart G. S., Jeggo P. A., Goodarzi A. A. 53BP1-dependent robust localized KAP-1 phosphorylation is essential for heterochromatic DNA doublestrand break repair // Nature Cell Biology. - 2010. - Vol. 12, № 2. - P. 177-184.

186. Noort A. R., Tak P. P., Tas S. W. Non-canonical NF-kB signaling in rheumatoid arthritis: Dr Jekyll and Mr Hyde? // Arthritis Research & Therapy. - 2015. - Vol. 17, № 1. - P. 15.

187. Noro R., Honda K., Tsuta K., Ishii G., Maeshima A. M., Miura N., Furuta K., Shibata T., Tsuda H., Ochiai A., Sakuma T., Nishijima N., Gemma A., Asamura H., Nagai K., Yamada T. Distinct outcome of stage I lung adenocarcinoma with ACTN4 cell motility gene amplification // Annals of Oncology. - 2013. - Vol. 24, № 10. - P. 2594-2600.

188. Noro R., Honda K., Nagashima K., Motoi N., Kunugi S., Matsubayashi J., Takeuchi S., Shiraishi H., Okano T., Kashiro A., Meng X., Yoshida Y., Watanabe S., Usuda J., Inoue T., Wilber H., Ikeda N., Seike M., Gemma A., Kubota K. Alpha-actinin-4 (ACTN4) gene amplification is a predictive biomarker for adjuvant chemotherapy with tegafur/uracil in stage I lung adenocarcinomas // Cancer Science. - 2022. - Vol. 113, № 3. - P. 1002-1009.

189. North K. N., Yang N., Wattanasirichaigoon D., Mills M., Easteal S., Beggs A. H. A common nonsense mutation results in a-actinin-3 deficiency in the general population // Nature Genetics.

- 1999. - Vol. 21, № 4. - P. 353-354.

190. Osheroff N. Effect of antineoplastic agents on the DNA cleavage/religation reaction of eukaryotic topoisomerase II: inhibition of DNA religation by etoposide // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28, № 15. - P. 6157-6160.

191. Otey C. A., Carpen O. a-actinin revisited: A fresh look at an old player // Cell Motility. - 2004.

- Vol. 58, № 2. - P. 104-111.

192. Paddock M. N., Bauman A. T., Higdon R., Kolker E., Takeda S., Scharenberg A. M. Competition between PARP-1 and Ku70 control the decision between high-fidelity and mutagenic DNA repair // DNA Repair. - 2011. - Vol. 10, № 3. - P. 338-343.

193. Pinotsis N., Zielinska K., Babuta M., Arolas J. L., Kostan J., Khan M. B., Schreiner C., Salmazo A., Ciccarelli L., Puchinger M., Gkougkoulia E. A., Ribeiro E. de A., Marlovits T. C., Bhattacharya A., Djinovic-Carugo K. Calcium modulates the domain flexibility and function of an a-actinin similar to the ancestral a-actinin // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2020. - Vol. 117, № 36. - P. 22101-22112.

194. Poli J., Gasser S. M., Papamichos-Chronakis M. The INO80 remodeller in transcription, replication and repair // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences.

- 2017. - Vol. 372, № 1731. - P. 20160290.

195. Pollard T. D. Actin and Actin-Binding Proteins // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.

- 2016. - Vol. 8, № 8. - P. a018226.

196. Polo S. E., Blackford A. N., Chapman J. R., Baskcomb L., Gravel S., Rusch A., Thomas A., Blundred R., Smith P., Kzhyshkowska J., Dobner T., Taylor A. M. R., Turnell A. S., Stewart G. S., Grand R. J., Jackson S. P. Regulation of DNA-End Resection by hnRNPU-like Proteins Promotes DNA Double-Strand Break Signaling and Repair // Molecular Cell. - 2012. - Vol. 45, № 4. - P. 505-516.

197. Pommier Y., Marchand C. Interfacial inhibitors: targeting macromolecular complexes // Nature Reviews Drug Discovery. - 2012. - Vol. 11, № 1. - P. 25-36.

198. Ponting C. P. Tudor domains in proteins that interact with RNA // Trends in Biochemical Sciences. - 1997. - Vol. 22, № 2. - P. 51-52.

199. Provasek V. E., Mitra J., Malojirao V. H., Hegde M. L. DNA Double-Strand Breaks as Pathogenic Lesions in Neurological Disorders // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, № 9. - P. 4653.

200. Pryde F., Khalili S., Robertson K., Selfridge J., Ritchie A.-M., Melton D. W., Jullien D., Adachi Y. 53BP1 exchanges slowly at the sites of DNA damage and appears to require RNA for its association with chromatin // Journal of Cell Science. - 2005. - Vol. 118, № 9. - P. 2043-2055.

201. Ranta-aho J., Olive M., Vandroux M., Roticiani G., Dominguez C., Johari M., Torella A., Böhm J., Turon J., Nigro V., Hackman P., Laporte J., Udd B., Savarese M. Mutation update for the ACTN2 gene // Human Mutation. - 2022. - Vol. 43, № 12. - P. 1745-1756.

202. Rasmi R. R., Sakthivel K. M., Guruvayoorappan C. NF-kB inhibitors in treatment and prevention of lung cancer // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 130. - P. 110569.

203. Rein H. L., Bernstein K. A., Baldock R. A. RAD51 paralog function in replicative DNA damage and tolerance // Current Opinion in Genetics & Development. - 2021. - Vol. 71. - P. 86-91.

204. Rinaldi C., Pizzul P., Longhese M. P., Bonetti D. Sensing R-Loop-Associated DNA Damage to Safeguard Genome Stability // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 8.

205. Roca J., Ishida R., Berger J. M., Andoh T., Wang J. C. Antitumor bisdioxopiperazines inhibit yeast DNAtopoisomerase II by trapping the enzyme in the form of a closed proteinclamp // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - Vol. 91, № 5. - P. 1781-1785.

206. Scharer O. D. Nucleotide Excision Repair in Eukaryotes // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2013. - Vol. 5, № 10. - P. a012609.

207. Schoeberl A., Gutmann M., Theiner S., Corte-Rodríguez M., Braun G., Vician P., Berger W., Koellensperger G. The copper transporter CTR1 and cisplatin accumulation at the single-cell level by LA-ICP-TOFMS // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2022. - Vol. 9, - P. 1055356.

208. Seluanov A., Mao Z., Gorbunova V. Analysis of DNA double-strand break (DSB) repair in mammalian cells // Journal of Visualized Experiments. - 2010. № 43. - P. 1-6.

209. Serasanambati M., Chilakapati S. R. Function of Nuclear Factor Kappa B (NF-kB) in Human Diseases-A Review // South Indian Journal of Biological Sciences. - 2016. - Vol. 2, № 4. - P. 368.

210. Sessa G., Gómez-González B., Silva S., Pérez-Calero C., Beaurepere R., Barroso S., Martineau S., Martin C., Ehlén Ä., Martínez J. S., Lombard B., Loew D., Vagner S., Aguilera A., Carreira A. BRCA2 promotes DNA-RNA hybrid resolution by DDX5 helicase at DNA breaks to facilitate their repairj // The EMBO Journal. - 2021. - Vol. 40, № 7. - P. e106018.

211. Sharma S., Mayank A. K., Nailwal H., Tripathi S., Patel J. R., Bowzard J. B., Gaur P., Donis R. O., Katz J. M., Cox N. J., Lal R. B., Farooqi H., Sambhara S., Lal S. K. Influenza A viral nucleoprotein

interacts with cytoskeleton scaffolding protein a-actinin-4 for viral replication // FEBS Journal.

- 2014. - Vol. 281, № 13. - P. 2899-2914.

212. Sharma V., Khurana S., Kubben N., Abdelmohsen K., Oberdoerffer P., Gorospe M., Misteli T. A BRCA1-interacting lnc RNA regulates homologous recombination // EMBO reports. - 2015. -Vol. 16, № 11. - P. 1520-1534.

213. Sheng L., Zhou Y., Chen Z., Ren D., Cho K. W., Jiang L., Shen H., Sasaki Y., Rui L. NF-kB-inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action // Nature Medicine. - 2012. - Vol. 18, № 6. - P. 943-949.

214. Shiloh Y., Ziv Y. The ATM protein kinase: regulating the cellular response to genotoxic stress, and more // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2013. - Vol. 14, № 4. - P. 197-210.

215. Shiraishi H., Fujiwara Y., Kakuya T., Tsuta K., Motoi N., Miura N., Watabe Y., Watanabe S., Noro R., Nagashima K., Huang W., Yamada T., Asamura H., Ohe Y., Honda K. Actinin-4 protein overexpression as a predictive biomarker in adjuvant chemotherapy for resected lung adenocarcinoma // Biomarkers in Medicine. - 2017. - Vol. 11, № 9. - P. 721-731.

216. Siegel R. L., Miller K. D., Fuchs H. E., Jemal A. Cancer statistics, 2022 // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2022. - Vol. 72, № 1. - P. 7-33.

217. Singh G., Singh A., Dave R. An Update on WHO Classification of Thoracic Tumours 2021-Newly Described Entities and Terminologies // JOURNAL OF CLINICAL AND DIAGNOSTIC RESEARCH. - 2023.

218. Singla A. K., Downey C. M., Bebb G. D., Jirik F. R. Characterization of a murine model of metastatic human non-small cell lung cancer and effect of CXCR4 inhibition on the growth of metastases // Oncoscience. - 2015. - Vol. 2, № 3. - P. 263-271.

219. Sjoblom B., Salmazo A., Djinovic-Carugo K. a-Actinin structure and regulation // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2008. - Vol. 65, № 17. - P. 2688-2701.

220. So A., Guen T. Le, Lopez B. S., Guirouilh-Barbat J. Genomic rearrangements induced by unscheduled DNA double strand breaks in somatic mammalian cells // The FEBS Journal. - 2017. -Vol. 284, № 15. - P. 2324-2344.

221. S0rensen B. S., Sinding J., Andersen A. H., Alsner J., Jensen P. B., Westergaard O. Mode of action of topoisomerase II-targeting agents at a specific DNA sequence // Journal of Molecular Biology. - 1992. - Vol. 228, № 3. - P. 778-786.

222. Staudt L. M. Oncogenic Activation of NF-kB // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.

- 2010. - Vol. 2, № 6. - P. a000109-a000109.

223 Stewart D. J. Mechanisms of resistance to cisplatin and carboplatin // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2007. - Vol. 63, № 1. - P. 12-31.

224. Stilmann M., Hinz M., Arslan S. C., Zimmer A., Schreiber V., Scheidereit C. A nuclear poly(ADP-ribose)-dependent signalosome confers DNA damage-induced IkappaB kinase activation. // Molecular cell. - 2009. - Vol. 36, № 3. - P. 365-378.

225. Stohl W. Inhibition of B cell activating factor (BAFF) in the management of systemic lupus erythematosus (SLE) // Expert Review of Clinical Immunology. - 2017. - Vol. 13, № 6. - P. 623633.

226. Stylianou E., Nie M., Ueda A., Zhao L. c-Rel and p65 trans-activate the monocyte chemoattractant protein-1 gene in interleukin-1 stimulated mesangial cells. // Kidney international.

- 1999. - Vol. 56, № 3. - P. 873-882.

227. Sudhakaran M., Doseff A. I. Role of Heterogeneous Nuclear Ribonucleoproteins in the Cancer-Immune Landscape // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 6. - P. 5086.

228. Sugano T., Yoshida M., Masuda M., Ono M., Tamura K., Kinoshita T., Tsuda H., Honda K., Gemma A., Yamada T. Prognostic impact of ACTN4 gene copy number alteration in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative invasive breast carcinoma // British Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 122, № 12. - P. 1811-1817.

229. Sun L., Zheng J., Wang Q., Song R., Liu H., Meng R., Tao T., Si Y., Jiang W., He J. NHERF1 regulates actin cytoskeleton organization through modulation of a-actinin-4 stability // The FASEB Journal. - 2016. - Vol. 30, № 2. - P. 578-589.

230. Sun S.-C. The non-canonical NF-kB pathway in immunity and inflammation // Nature Reviews Immunology. - 2017. - Vol. 17, № 9. - P. 545-558.

231. Suzuki T., Sirimangkalakitti N., Baba A., Toyoshima-Nagasaki R., Enomoto Y., Saito N., Ogasawara Y. Characterization of the nucleotide excision repair pathway and evaluation of compounds for overcoming the cisplatin resistance of non-small cell lung cancer cell lines // Oncology Reports. - 2022. - Vol. 47, № 4. - P. 70.

232. Swift L. P., Rephaeli A., Nudelman A., Phillips D. R., Cutts S. M. Doxorubicin-DNA adducts induce a non-topoisomerase II-mediated form of cell death. // Cancer research. - 2006. - Vol. 66, № 9. - P. 4863-71.

233. Sy S. M. H., Huen M. S. Y., Chen J. PALB2 is an integral component of the BRCA complex required for homologous recombination repair // Proceedings of the National Academy of Sciences.

- 2009. - Vol. 106, № 17. - P. 7155-7160.

234. Tang J., Cho N. W., Cui G., Manion E. M., Shanbhag N. M., Botuyan M. V., Mer G., Greenberg R. A. Acetylation limits 53BP1 association with damaged chromatin to promote homologous recombination // Nature Structural & Molecular Biology. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 317-325.

235. Tentler D., Lomert E., Novitskaya K., Barlev N. A. Role of ACTN4 in Tumorigenesis, Metastasis, and EMT // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 11. - P. 1427.

236. Thelen M. P., Kye M. J. The Role of RNA Binding Proteins for Local mRNA Translation: Implications in Neurological Disorders // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2020. - Vol. 6. - P. 161.

237. Tozuka T., Noro R., Seike M., Honda K. Benefits from Adjuvant Chemotherapy in Patients with Resected Non-Small Cell Lung Cancer: Possibility of Stratification by Gene Amplification of ACTN4 According to Evaluation of Metastatic Ability // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, № 18 - P. 4363.

238. Travé G., Pastore A., Hyvönen M., Saraste M. The C-Terminal Domain of a-Spectrin is Structurally Related to Calmodulin // European Journal of Biochemistry. - 1995. - Vol. 227, № 1-2.

- P. 35-42.

239. Vermeulen K., Bockstaele D. R. Van, Berneman Z. N. The cell cycle: A review of regulation, deregulation and therapeutic targets in cancer // Cell Proliferation. - 2003. - Vol. 36, № 3. - P. 131149.

240. Verzella D., Pescatore A., Capece D., Vecchiotti D., Ursini M. V., Franzoso G., Alesse E., Zazzeroni F. Life, death, and autophagy in cancer: NF-kB turns up everywhere // Cell Death Dis. -2020. - Vol. 11, № 3. - P. 210

241. Villalobos P., Wistuba I. Lung Cancer Biomarkers // Hematology/Oncology Clinics of North America. - Vol. 31, №1. - P. 13-29.

242. Virel A., Backman L. A Comparative and Phylogenetic Analysis of the alpha-Actinin Rod Domain // Molecular Biology and Evolution. - 2007. - Vol. 24, № 10. - P. 2254-2265.

243. Vítor A. C., Huertas P., Legube G., Almeida S. F. de. Studying DNA Double-Strand Break Repair: An Ever-Growing Toolbox // Front Mol Biosci. - 2020. - Vol. 7.

244. Volcic M., Karl S., Baumann B., Salles D., Daniel P., Fulda S., Wiesmüller L. NF-kB regulates DNA double-strand break repair in conjunction with BRCA1-CtIP complexes // Nucleic Acids Research. - 2012. - Vol. 40, № 1. - P. 181-195.

245. Wang H. H., Wang M., Bocker W., Iliakis G., Wang H. H., Böcker W., Iliakis G. Complex H2AX phosphorylation patterns by multiple kinases including ATM and DNA-PK in human cells exposed to ionizing radiation and treated with kinase inhibitors // Journal of Cellular Physiology. - 2005. -Vol. 202, № 2. - P. 492-502.

246. Wang J., Jacob N. K., Ladner K. J., Beg A., Perko J. D., Tanner S. M., Liyanarachchi S., Fishel R., Guttridge D. C. RelA/p65 functions to maintain cellular senescence by regulating genomic stability and DNA repair // EMBO reports. - 2009. - Vol. 10, № 11. - P. 1272-1278.

247. Wang M., Wu W., Wu W., Rosidi B., Zhang L., Wang H., Iliakis G. PARP-1 and Ku compete for repair of DNA double strand breaks by distinct NHEJ pathways // Nucleic Acids Research. - 2006.

- Vol. 34, № 21. - P. 6170-6182.

248. Wang M.-C., Chang Y.-H., Wu C.-C., Tyan Y.-C., Chang H.-C., Goan Y.-G., Lai W.-W., Cheng P.-N., Liao P.-C. Alpha-Actinin 4 Is Associated with Cancer Cell Motility and Is a Potential

Biomarker in Non-Small Cell Lung Cancer // Journal of Thoracic Oncology. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. 286-301.

249. Wang N., Wang Q., Tang H., Zhang F., Zheng Y., Wang S., Zhang J., Wang Z., Xie X. Direct inhibition of ACTN4 by ellagic acid limits breast cancer metastasis via regulation of P-catenin stabilization in cancer stem cells // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2017. -Vol. 36, № 1. - P. 172.

250. Wang P., Qiu W., Dudgeon C., Liu H., Huang C., Zambetti G., Yu J., Zhang L. PUMA is directly activated by NF-kB and contributes to TNF-a- induced apoptosis // Cell Death Differ. - 2009. -Vol. 16, № 9. - P. 1192-1202.

251. Wang Q., Qin Q., Song R., Zhao C., Liu H., Yang Y., Gu S., Zhou D., He J. NHERF1 inhibits beta-catenin-mediated proliferation of cervical cancer cells through suppression of alpha-actinin-4 expression // Cell Death & Disease. - 2018. - Vol. 9, № 6. - P. 668.

252. Wang W., Mani A. M., Wu Z.-H. DNA damage-induced nuclear factor-kappa B activation and its roles in cancer progression // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2017. - Vol. 3, № 3.

- P. 45.

253. Watabe Y., Mori T., Yoshimoto S., Nomura T., Shibahara T., Yamada T., Honda K. Copy number increase of ACTN4 is a prognostic indicator in salivary gland carcinoma // Cancer medicine.

- 2014. - Vol. 3, № 3. - P. 613-622.

254. Weber G. F. DNA Damaging Drugs // Molecular Therapies of Cancer. - 2015. - P. 9-112.

255. Wei H., Li J., Xie M., Lei R., Hu B. Comprehensive analysis of metastasis-related genes reveals a gene signature predicting the survival of colon cancer patients // PeerJ. - 2018. - Vol. 6. - P. e5433.

256. Welsch T., Keleg S., Bergmann F., Bauer S., Hinz U., Schmidt J. Actinin-4 Expression in Primary and Metastasized Pancreatic Ductal Adenocarcinoma // Pancreas. - 2009. - Vol. 38, № 8. -P. 968-976.

257. Wheate N. J., Walker S., Craig G. E., Oun R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials // Dalton Transactions. - 2010. - Vol. 39, № 35. - P. 8113.

258. Witke W., Hofmann A., Koppel B., Schleicher M., Noegel A. A. The Ca(2+)-binding domains in non-muscle type alpha-actinin: biochemical and genetic analysis // The Journal of cell biology.

- 1993. - Vol. 121, № 3. - P. 599-606.

259. Woynarowski J. M., Faivre S., Herzig M. C. S., Arnett B., Chapman W. G., Trevino A. V., Raymond E., Chaney S. G., Vaisman A., Varchenko M., Juniewicz P. E. Oxaliplatin-Induced Damage of Cellular DNA // Molecular Pharmacology. - 2000. - Vol. 58, № 5. - P. 920-927.

260. Wu B., Su S., Patil D. P., Liu H., Gan J., Jaffrey S. R., Ma J. Molecular basis for the specific and multivariant recognitions of RNA substrates by human hnRNP A2/B1 // Nature Communications.

- 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 420.

261. Wu K., Jiang S. W., Thangaraju M., Wu G., Couch F. J. Induction of the BRCA2 promoter by nuclear factor-kappa B. // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, № 45. - P. 3554835556.

262. Wu X., Guo M., Cui J., Cai H., Wang S. M. Heterozygotic Brca1 mutation initiates mouse genome instability at embryonic stage // Oncogenesis. - 2022. - Vol. 11, № 1. - P. 41.

263. Wu X., Sun L., Xu F. NF-kB in Cell Deaths, Therapeutic Resistance and Nanotherapy of Tumors: Recent Advances // Pharmaceuticals. - 2023. - Vol. 16, № 6. - P. 783.

264. Wu Z.-H., Shi Y., Tibbetts R. S., Miyamoto S. Molecular linkage between the kinase ATM and NF-kappaB signaling in response to genotoxic stimuli. // Science (New York, N.Y.). - 2006. -Vol. 311, № 5764. - P. 1141-1146.

265. Xia L., Tan S., Zhou Y., Lin J., Wang H., Oyang L., Tian Y., Liu L., Su M., Wang H., Cao D., Liao Q. Role of the NFKB-signaling pathway in cancer // OncoTargets and therapy. - 2018. - Vol. 11. - P.2063-2073.

266. Xiong X., Du Z., Wang Y., Feng Z., Fan P., Yan C., Willers H., Zhang J. 53BP1 promotes microhomology-mediated end-joining in G1-phase cells // Nucleic Acids Research. - 2015. -Vol. 43, № 3. - P. 1659-1670.

267. Xu Y., Fang F., St Clair D. K., Sompol P., Josson S., St Clair W. H. SN52, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, blocks nuclear import of RelB:p52 dimer and sensitizes prostate cancer cells to ionizing radiation // Molecular cancer therapeutics. - 2008. - Vol. 7, № 8. - P. 2367-2376.

268. Yamada S., Yanamoto S., Yoshida H., Yoshitomi I., Kawasaki G., Mizuno A., Nemoto T. K. RNAi-mediated down-regulation of a-actinin-4 decreases invasion potential in oral squamous cell carcinoma // International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2010. - Vol. 39, № 1. - P. 61-67.

269. Yamagata N., Shyr Y., Yanagisawa K., Edgerton M., Dang T. P., Gonzalez A., Nadaf S., Larsen P., Roberts J. R., Nesbitt J. C., Jensen R., Levy S., Moore J. H., Minna J. D., Carbone D. P. A Training-Testing Approach to the Molecular Classification of Resected Non-Small Cell Lung Cancer // Clinical Cancer Research. - 2003. - Vol. 9. - P. 4695-4704.

270. Yamamoto S., Tsuda H., Honda K., Kita T., Takano M., Tamai S., Inazawa J., Yamada T., Matsubara O. Actinin-4 expression in ovarian cancer: a novel prognostic indicator independent of clinical stage and histological type // Modern Pathology. - 2007. - Vol. 20, № 12. - P. 1278-1285.

271. Yamamoto S., Tsuda H., Honda K., Onozato K., Takano M., Tamai S., Imoto I., Inazawa J., Yamada T., Matsubara O. Actinin-4 gene amplification in ovarian cancer: a candidate oncogene associated with poor patient prognosis and tumor chemoresistance // Modern Pathology. - 2009. -Vol. 22, № 4. - P. 499-507.

272. Yang S., Winstone L., Mondal S., Wu Y. Helicases in R-loop Formation and Resolution // Journal of Biological Chemistry. - 2023. - Vol. 299, № 11. - P. 105307.

273. Yano S., Takehara K., Tazawa H., Kishimoto H., Urata Y., Kagawa S., Fujiwara T., Hoffman R. M. Cell-cycle-dependent drug-resistant quiescent cancer cells induce tumor angiogenesis after chemotherapy as visualized by real-time FUCCI imaging // Cell Cycle. - 2017. - Vol. 16, № 5. - P. 406-414.

274. Yoshii H., Ito K., Asano T., Horiguchi A., Hayakawa M., Asano T. Increased expression of a-actinin-4 is associated with unfavorable pathological features and invasiveness of bladder cancer // Oncology Reports. - 2013. - Vol. 30, № 3. - P. 1073-1080.

275. Yu J., Zhang L. PUMA, a potent killer with or without p53 // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. -P. 71-83.

276. Yu W.-K., Wang Z., Fong C.-C., Liu D., Yip T.-C., Au S.-K., Zhu G., Yang M. Chemoresistant lung cancer stem cells display high DNA repair capability to remove cisplatin-induced DNA damage // British Journal of Pharmacology. - 2017. - Vol. 174, № 4. - P. 302-313.

277. Yu Z., Mersaoui S. Y., Guitton-Sert L., Coulombe Y., Song J., Masson J. Y., Richard S. DDX5 resolves R-loops at DNA double-strand breaks to promote DNA repair and avoid chromosomal deletions // NAR Cancer. - 2020. - Vol. 2, № 3.

278. Yun M. H., Hiom K. CtIP-BRCA1 modulates the choice of DNA double-strand-break repair pathway throughout the cell cycle // Nature. - 2009. - Vol. 459, № 7245. - P. 460-463.

279. Zgheib O., Pataky K., Brugger J., Halazonetis T. D. An Oligomerized 53BP1 Tudor Domain Suffices for Recognition of DNA Double-Strand Breaks // Molecular and Cellular Biology. - 2009.

- Vol. 29, № 4. - P. 1050-1058.

280. Zhang A., Peng B., Huang P., Chen J., Gong Z. The p53-binding protein 1-Tudor-interacting repair regulator complex participates in the DNA damage response // Journal of Biological Chemistry.

- 2017. - Vol. 292, № 16. - P. 6461-6467.

281. Zhang H., Sun S.-C. NF-kB in inflammation and renal diseases // Cell & Bioscience. - 2015. -Vol. 5, № 1. - P. 63.

282. Zhang L., Ludden C. M., Cullen A. J., Tew K. D., Branco de Barros A. L., Townsend D. M. Nuclear factor kappa B expression in non-small cell lung cancer // Biomedicine & Pharmacotherapy.

- 2023. - Vol. 167. - P. 115459.

283. Zhang S., Schlott B., Görlach M., Grosse F. DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) phosphorylates nuclear DNA helicase II/RNA helicase A and hnRNP proteins in an RNA-dependent manner // Nucleic Acids Research. - 2004. - Vol. 32, № 1. - P. 1-10.

284. Zhang Y. Y., Tabataba H., Liu X. Y., Wang J. Y., Yan X. G., Farrelly M., Jiang C. C., Guo S. T., Liu T., Kao H.-Y., Thorne R. F., Zhang X. D., Jin L. ACTN4 regulates the stability of RIPK1 in melanoma // Oncogene. - 2018. - Vol. 37, № 29. - P. 4033-4045.

285. Zhao X., Hsu K.-S., Lim J. H., Bruggeman L. A., Kao H.-Y. a-Actinin 4 Potentiates Nuclear Factor K-Light-chain-enhancer of Activated B-cell (NF-kB) Activity in Podocytes Independent of Its

Cytoplasmic Actin Binding Function // Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Vol. 290, № 1. -P. 338-349.

286. Zhao X., Khurana S., Charkraborty S., Tian Y., Sedor J. R., Bruggman L. A., Kao H.-Y. a Actinin 4 (ACTN4) Regulates Glucocorticoid Receptor-mediated Transactivation and Transrepression in Podocytes // Journal of Biological Chemistry. - 2017. - Vol. 292, № 5. - P. 1637-1647.

287. Zheng H.-C. The molecular mechanisms of chemoresistance in cancers // Oncotarget. - 2017. -Vol.8, № 35. - P. 59950-59964.

288. Zhou B.-B. S., Elledge S. J. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective // Nature. - 2000. - Vol. 408, № 6811. - P. 433-439.

289. Zhou J., Kang Y., Chen L., Wang H., Liu J., Zeng S., Yu L. The Drug-Resistance Mechanisms of Five Platinum-Based Antitumor Agents // Frontiers in Pharmacology. - 2020. - Vol. 11.

290. Zhu H., Wu C., Wu T., Xia W., Ci S., He W., Zhang Y., Li L., Zhou S., Zhang J., Edick A. M., Zhang A., Pan F. Y., Hu Z., He L., Guo Z. Inhibition of AKT Sensitizes Cancer Cells to Antineoplastic Drugs by Downregulating Flap Endonuclease 1 // Molecular cancer therapeutics. - 2019. - Vol. 18, № 12. - P. 2407-2420.

291. The World Health Organization Histological Typing of Lung Tumours: Second Edition // American Journal of Clinical Pathology. - 1982. - Vol. 77, № 2. - P. 123-136.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Репортерные конструкции для анализа репарации ДНК DSB при помощи NHEJ или НКН^ (см. Seluanov et а1., 2010).

A. Репортерная плазмида для анализа NHEJ. Репортерная кассета состоит из гена GFP под промотором CMV с интроном из крысиного гена Рет1, прерванным аденовирусным экзоном (Ad). Аденовирусный экзон окружен сайтами узнавания 1^се1 в инвертированной ориентации для индукции DSB. В этой конструкции ген GFP неактивен; однако после индукции DSB и успешного его восстановления при помощи КИЛ, функциональная последовательность гена GFP восстанавливается и клетки становятся GFP+. SA указывает акцептор сращивания; SD - донорный участок сплайсинг; SA - акцепторный сайт сплайсинга.

Б. Репортерная плазмида для анализа HRR. В этом случае кассета состоит из двух поврежденных копий GFP-Pem1. В первой копии GFP-Pem1 первый экзон GFP содержит делецию 22 нт и вставку двух сайтов узнавания 1^се1 в инвертированной ориентации. Делеция 22 нт гарантирует, что GFP не может быть восстановлен событием КНЕЛ. Во второй копии GFP-Pem1 отсутствуют ATG и второй экзон GFP. При индукции DSB с помощью 1^се1 события генной конверсии между двумя мутированными копиями GFP-Pem1 восстанавливают активный ген GFP. В том случае если репарация пройдёт по одному из других путей (таких как КНЕЛ, SSA или кроссинговера), то белка GFP синтезировано не будет.

B. Последовательность DSB, образующаяся в результате эндонуклеазного расщепления при помощи I-SceI. Поскольку 1^се1 сайты в кассетах инвертированы - то при активации 1^се1 в кассетах формируется некомплементарные концы ДНК, что имитирует двухцепочечный разрыв.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я хочу выразить свою искреннюю благодарность моему научному руководителю, Дмитрию Генриховичу Тентлеру, за его ценное руководство и поддержку во время выполнения данного исследования. Благодаря его экспертизе и наставничеству я смогла успешно осуществить все этапы работы и достичь значимых результатов. Его знания, опыт и стимулирующая поддержка были неоценимыми на всём пути становления моего профессионального пути. Я хочу поблагодарить его за терпение, тщательное чтение и редактирование моих работ, а также за вдохновение и мотивацию, которые он мне давал. Без его помощи и поддержки это исследование не было бы возможным.

Я хочу выразить искреннюю благодарность коллективам лаборатории молекулярной медицины и лаборатории регуляции экспрессии генов за поддержку во время выполнения данного исследования. Ваша помощь, знание и опыт стали неоценимым вкладом для успешной реализации проекта. Я глубоко признательна каждому члену коллектива. Я ценю вашу работу и рада быть частью такого замечательного коллектива. Спасибо всем за ваше сотрудничество и преданность науке.

Я хочу поблагодарить всех сотрудников Института цитологии, которые приняли участие в выполнении этого исследования. Поддержка и добрые слова Ирины Эриковны Негановой, Елены Сергеевны Корниловой, Михаила Георгиевича Хотина, Нины Александровны Красковской и Натальи Михайловны Юдинцевой вселяли в меня уверенность и не позволили опустить руки.

Я глубоко благодарна своей семье. Я хочу поблагодарить своих родителей, Владимира Николаевича и Татьяну Петровну Маликовых, за все, что вы сделали для меня. С момента моего рождения вы были моими самыми верными и надежными опорами, всегда поддерживали меня и помогали мне становиться лучшей версией себя. Спасибо моему мужу Александру Сергеевичу Кригеру и сыну Кириллу за то, что вы всегда рядом со мной и поддерживаете меня во всех моих начинаниях.