Вклад молекулярно-генетических маркеров супероксиддисмутазы, каталазы и параоксоназы в развитии окислительного стресса у подростков разных этнических групп с эссенциальной артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Первушина, Оксана Александровна

• Первушина, Оксана Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Первушина, Оксана Александровна

Введение....................................................................................5

Глава 1 Обзор литературы

1 Данные о распространенности артериальной гипертензии в подростковом возрасте.................................................................................10

2 Факторы риска артериальной гипертензии в подростковом возрасте..........................................................................................................13

3 Окислительный стресс при формировании артериальной гипертензии. 17

4 Генетические полиморфизмы антиоксидантной системы....................22

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика исследуемых групп..............................................30

2.2 Лабораторные методы исследования.............................................32

2.3 Методы математической статистики..............................................37

Глава 3 Собственные результаты и их обсуждения

3.1. Исследования процессов ПОЛ и АОЗ у подростков разных этнических групп с эссенциальной артериальной гипертензией................................39

3.2. Генетические маркеры антиоксидантной защиты у подростков разных этнических групп с ЭАГ.................................................................49

3.2.1. Полиморфизм кодона 16 {А1а-^>Уа1) гена супероксиддисмутазы 2......50

3.2.2. Мутация 60 (С—>Т) гена супероксиддисмутазы 2...........................54

3.2.3. Полиморфизм кодона 262 (С—>Т) гена каталазы.............................56

3.2.4. Полиморфизм кодона 192 {Gln—>Arg) гена параоксоназы 1...............58

3.3 Сравнительный анализ частотных характеристик полиморфизмов антиоксидантной системы у подростков европеоидов и монголоидов с

эссенциальной артериальной гипертензией.......................................61

3.4. Вклад полиморфизмов антиоксидантной системы в формирование окислительного стресса у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией...............................................................................67

3.4.1. Полиморфизм кодона 16 {А1а-^Уа1) гена супероксиддисмутазы 2 и его вклад в формирование процессов ПОЛ/АОЗ у подростков изучаемых этнических групп........................................................................68

3.4.2. Мутация 60 (С—->7) гена супероксиддисмутазы 2 и ее вклад в формирование процессов ПОЛ/АОЗ у подростков изучаемых этнических групп........................................................................................71

3.4.3. Полиморфизм кодона 262 (С—>7) гена каталазы и его вклад в формирование процессов ПОЛ/АОЗ у подростков изучаемых этнических групп..........................................................................................73

3.4.4. Полиморфизм кодона 192 {<31п—гена параоксоназы 1 и его вклад в формирование процессов ПОЛ/АОЗ у подростков изучаемых этнических

групп..........................................................................................76

Заключение..................................................................................81

Выводы.......................................................................................88

Список литературы........................................................................90

Список используемых сокращений

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АОА антиокислительная активность

АОЗ антиоксидантная защита

АФК активные формы кислорода

ДК диеновые конъюгаты

КОС коэффициент окислительного стресса

МДА малоновый диальдегид

ОС окислительный стресс

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПОН параоксоназа

СОД супероксиддисмутаза

СРО свободнорадикальное окисление

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ТБК - АП тиобарбитуровая кислота

Arg аргинин

Ala аланин

CAT ген каталазы

Gin глутамин

GSH, GSSG глутатион восстановленный, окисленный PON 1 ген параоксоназы 1 Val валин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вклад молекулярно-генетических маркеров супероксиддисмутазы, каталазы и параоксоназы в развитии окислительного стресса у подростков разных этнических групп с эссенциальной артериальной гипертензией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В докладе ВОЗ «Мировая статистика здравоохранения 2012 г.» основное внимание уделяется растущей проблеме бремени хронических болезней, в том числе сердечно-сосудистых. Распространенность сердечнососудистых заболеваний удерживает лидирующее положение в экономически развитых странах [Health and Consumer Affairs Council Meeting, 2006]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире [Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям, 2010 г. Женева, ВОЗ]. 9,4 миллиона ежегодных случаев смерти, или 16,5% всех случаев смерти, обусловлено повышенным кровяным давлением [Lim S.S., 2012]. Не вызывает сомнения, что «истоки» сердечнососудистой патологии у взрослых находятся в детском возрасте [Беркович O.A., 2002; Ларионова В.И., 2005; Леонтьева И.В., 2005; Долгих В.В., 2011].

Патогенетические механизмы эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) многообразны. В ряду нейрогенной, ренинангиотензиновой, мембранной и других концепций, широкое признание получила теория окислительного стресса в формирование данной патологии [Колесникова Л.И., 2010; Натяганова Л.В., 2010]. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) носит общебиологический характер и является метаболическим звеном при формировании ряда патологических состояний, в том числе ЭАГ, ишемической болезни сердца, атеросклероза, сахарного диабета, нарушений мозгового кровообращения и т.д. [Зенков Н.К., 2001; Воробьева E.H., 2005; Меньщикова Е.Б., 2006; Колесникова Л.И., 2009, 2012; Ray, 2012], а также задействовано в механизме старения организма и апоптозе [Ляхович В.В., 2005; Тодоров И.Н., 2007]. Контроль над активностью процессов ПОЛ осуществляет антиокислительная система

организма. В физиологических условиях существует баланс между продукцией активных форм кислорода, прооксидантной системой, и их детоксикацией, системой антиоксидантной защиты [Воробьева E.H., 2005; Fariss M.W., 2005; Burton G.J., 2011].

Дизрегуляцинные нарушения, недостаточность адаптационных и саногенетических механизмов, в том числе недостаточность деятельности антисистем, генетически детерминированы [Дизрегуляционная патология, 2002]. Описано ряд генов перекисного окисления липидов и антиоксиданоной системы: ген каталазы, гены супероксиддисмутазы, гены глутатионтрансферазы, гены параоксаназы и т.д. Однако данные о вкладе данных генов и их полиморфизмов в формирование сердечно-сосудистой патологии, в том числе артериальной гипертензии крайне противоречивы, что, возможно, обусловлено генетической гетерогенностью популяций, в которых проводились исследования, а также особенностями метаболических процессов [Рязанов A.C., 2003; Баирова Т. А., 2009]. Фиксируются существенные этнические и расовые различия в частотах встречаемости аллелей и генотипов генов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, что определяет актуальность исследования для каждой этнической и популяционной выборки.

Все вышеизложенное определило цель исследования - установить вклад генетических маркеров антиоксидантной системы в формирование процессов перекисного окисления липидов у подростков европеоидов и монголоидов с эссенциальной артериальной гипертензией.

Для реализации поставленной цели последовательно решали задачи:

1. Изучить особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у подростков европеоидов и монголоидов с ЭАГ.

2. Исследовать распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов супероксиддисмутазы 2 (мутация С60Т и полиморфизм

AlalóVal), каталазы (полиморфизм - С262Т), параоксоназы 1 (полиморфизм Glnl92Arg) у подростков разных этнических групп.

3. Провести сравнительную оценку частот аллелей и генотипов генов супероксиддистумазы (мутация С60Т и полиморфизм AlalóVal), каталазы (С262Т), параоксоназы 1 (Glnl92Arg) у подростков с ЭАГ и подростков группы популяционного контроля в изучаемых этнических группах.

4. Установить ассоциации изучаемых полиморфизмов генов с компонентами перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в исследуемых группах.

5. Выявить универсальные и этнически дифференцированные молекулярно-генетические маркеры ПОЛ-АОЗ у подростков разных этнических групп.

Научная новизна и практическая значимость

Новыми являются данные о распространенности частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфизмов AlalóVal гена SOD 2, С262Т гена CAT, Glnl92Arg гена PON 1, а также мутации С60Т гена SOD 2 в популяционных выборках контроля и пациентов с ЭАГ европеоидов и монголоидов, проживающих на территории Восточной Сибири. Результаты исследования дополняют спектр молекулярно-генетических маркеров ЭАГ, а также расширяют знания о разнообразии генофонда человечества, что, в свою очередь, важно как для изучения вопросов эволюции человечества, так и для исследования истории формирования конкретных этнических групп.

Впервые изучен вклад генетических маркеров антиоксидантной системы в формирование биохимического фенотипа у подростков европеоидов и монголоидов в норме и при артериальной гипертензии.

Впервые по результатам молекулярно-генетического исследования показано наличие универсальных и этнически дифференцированных

генетических мар'керов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией в изучаемых этнических группах.

Выявленные генетические маркеры позволяют расширить молекулярно-генетическую панель предрасположенности к патологическим состояниям, в том числе к эссенциальной артериальной гипертензии у подростков разных этнических групп. Полученные результаты исследования могут быть использованы при формировании групп риска развития окислительного стресса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензии, так же позволит обосновать патогенетическую направленность коррекционных и профилактических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У подростков изучаемых популяций формирование ЭАГ сопровождается развитием окислительного стресса, интенсивность которого у подростков европеоидов выше, чем у подростков монголоидов.

2. Молекулярно-генетические маркеры антиоксидантной системы имеют этническую дифференциацию. У подростков европеоидов аллель Т полиморфизма С262Т гена CAT и аллель Gin полиморфизма Gin 192Arg гена PON 1 ассоциирован со снижением общей антиокислительной активности; у подростков монголоидов аллель Arg полиморфизма Glnl92Arg гена PON 1 ассоциирован с высоким содержанием ДК и восстановленного глутатиона.

3. К универсальным прогностическим маркерам окислительного стресса у подростков европеоидов и монголоидов с ЭАГ следует отнести полиморфизм AlalóVal гена SOD 2, аллель Val ассоциирован со снижением общей АОА. У подростков европеоидов аллель Gin полиморфизма Glnl92Arg гена PON 1 ассоциирован со снижением АОА на фоне повышения ДК. Для подростков

монголоидов с ЭАГ данный маркер индифферентен, что позволяет отнести полиморфизма Glnl92Arg гена PON 1 к этнически дифференцированным.

Апробация работы

Апробация материалов диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН, а также на заседаниях лаборатории клинической генетики; на заседании отдела педиатрии и кардиоваскулярных патологий ФГБУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН (2012, 2013). Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Международной интернет-конференции «Фундаментальная медицина: от скальпеля к геному, протеому и липидому» (г. Казань, 2011); VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2012» (г. Санкт-Петербург, 2012); II межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - 2012, 2013 (г. Иркутск, 2012, 2013); VIII международной научно-практической конференции «Перспективные вопросы мировой науки - 2012» (г. София, 2012).

Публикации

По материалам выполненных исследований опубликовано 9 печатных работ, из них 6 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 6 рисунками, 16 таблицами. Библиографический указатель включает 184 источников, из которых 104 публикаций иностранных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Данные о распространенности артериальной гипертензии в

подростковом возрасте

Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) является важнейшей социально-экономической и медицинской проблемой не только из-за широкого распространения, но и из-за того места, которое она занимает в структуре ранней инвалидизации и общей смертности.

Не вызывает сомнения тот факт, что истоки ЭАГ лежат именно в детском и подростковом возрасте [Долгих В.В., 1999; Автандилов А.Г., 2003; Александров A.A., 2003; Леонтьева И.В., 2006; Akis N. et al., 2006]. По данным популяционных исследований, в нашей стране, ЭАГ среди детей и подростков наблюдается в зависимости от возраста и избранных критериев от 2,4% до 18% [Долгих В.В., 1999; Автандилов А.Г., 2003; Беляева Л.М., 2005; Леонтьева И.В., 2006; Розанов В.Б., 2008]. По данным эпидемиологических исследований у детей до 10 лет, в структуре заболеваний артериальной гипертензией, на долю эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии приходится 10%, на долю симптоматической (вторичной) артериальной гипертензии - 90% случаев. Среди подростков до 15 лет с диагнозом артериальная гипертензия удельный вес ЭАГ составляет уже 35%, в возрасте до 18 лет - 80% [Александров A.A., 2003; Ковалева Н.В., 2006; Григорьев К.И., 2007; Розанов В.Б., 2008].

Более чем у половины всех больных детей и подростков ЭАГ процесс протекает бессимптомно и это затрудняет своевременную диагностику как ЭАГ, так и возможных ее осложнений. Сложность постановки диагноза артериальной гипертензии в подростковом возрасте заключается в том, что в большинстве случаев повышение артериального давления (АД) имеет

нестойкий обратимый характер. В основе АГ лежит нарушение нейрогуморальных регулирующих влияний, с возможной постепенной нормализацией АД в старшем возрасте [Избенко Н.Л., Перова М.В., Таратина И.С., 2004; Леонтьева И.В., 2006].

Актуальным является вопрос о дальнейшей судьбе детей и подростков с повышенным артериальным давлением. J. Widimsky [1987] проследил естественное течение ювенильной артериальной гипертензии в течение 33 лет. Спонтанная нормализация высоких значений артериального давления отмечена в 25% случаев, а серьезные осложнения АГ развились только в возрасте старше 45 лет [Widimsky J. et al., 1987]. Обследование через 17 лет тех, кто обследован в возрасте 15-17 лет, показало, что у обследованных коэффициент корреляции между систолическим АД (САД) равен 0,44 у мужчин и 0,39 у женщин. Это послужило основанием считать, что высокое САД, выявленное в школьном возрасте, хорошо предсказывает высокое АД во взрослом состоянии.

По данным A.A. Александрова [1997], воспроизводимость повышенного давления в ходе 13 летнего наблюдения за детьми снизилась с 43 до 27%. Длительное наблюдение за подростками, начиная с 12-13-летнего возраста, проведено В.Б. Розановым (2006). В ходе этого наблюдения изучали динамику артериального давления и его детерминант. Выявлены значительные негативные различия в динамике артериального давления у юношей по сравнению с девушками. Так, для юношей после 15 - 16 лет характерно значительное повышение систолического артериального давления, по сравнению с девушками. После 18 лет - и более у юношей отмечается значительное повышение диастолического артериального давления. Эти различия сохраняются вплоть до зрелого взрослого возраста [Розанов В.Б. и др., 2006].

Вместе с тем следует признать, что существует недостаточное количество длительных проспективных наблюдений за подростками, где бы

оценивалась не только динамика уровня артериального давления, но и клинические особенности течения заболевания.

Часто причиной формирования АГ у подростков, не исключая детей младшего школьного возраста, является поражение центральной нервной системы (ЦНС). Основными факторами, влияющими на нормальное внутриутробное развитие ЦНС, являются хроническая внутриутробная или родовая гипоксия, т.е. кислородная недостаточность, черепно-мозговые и спинальные родовые травмы, внутриутробная инфекция. Причиной возникновения гипоксии в организме плода являются различные заболевания матери и патологическое течение беременности, ведущие к недостаточности маточно-плацентарного кровообращения и патологии пуповины [Образцова, Г.И. и др., 2005; Леонтьева И.В. и др., 2006; Розанов В.Б., 2008]..

Факторами риска возникновения ЭАГ в юношеском возрасте также являются семейная предрасположенность, ожирение, курение, нерациональный образ жизни (характер питания, низкая физическая активность), нарушения жирового и углеводного обменов, нарушения дыхания во время сна. Факт семейной предрасположенности к АГ подтверждается практическими наблюдениями - у подростков из семей, члены которой страдают гипертонической болезнью, более чем у 30 % наблюдается повышение систолического и диастолического давления, по сравнению с детьми из семей не отягощенных по АГ [Пузырев В.П. и др., 2003; Оганов Р.Г., 2007; Розанов В.Б., 2008; Баранов B.C., 2009; Большакова С.И., 2013; Akis N. et al., 2009].

В настоящее время Комитетом экспертов Всероссийской ассоциацией детских кардиологов унифицированы критерии оценки уровня АД. В качестве критерия АГ предложен уровень систолического и диастолического АД, равный или превышающий 95 перцентиль кривой распределения АД для соответствующего возраста, пола и роста, рассчитанный на основании трех измерений. При этом превышение АД менее чем на 10 мм. рт. ст. значения 95

перцентиля расценивается как АГ I степени, а превышение АД более чем на 10 мм. рт. ст. как АГ II степени. Наряду с этим Ассоциацией педиатров США в «IV докладе по диагностике, наблюдению и лечению высокого артериального давления у детей и подростков» внесено предложение о выделении 99 перцентиля АД.

1.2. Факторы риска артериальной гипертензии в подростковом

возрасте

Факторы, способствующие развитию ЭАГ, делятся на эндогенные и экзогенные факторы. К эндогенным факторам относится - наследственность, вес, личностные характеристики, а к экзогенным - низкая физическая активность, психоэмоциональное напряжение, курение и т. д. [ОшпргесМ I., 2002].

Избыточная масса тела является одним из ведущих факторов риска повышения артериального давления. Многие авторы отмечают существование тесной взаимосвязи между его уровнем и массой тела [АклБ N. ег а1., 2009].

Малоподвижный образ жизни также относят к факторам риска. При анализе крупных исследований было показано, что у лиц с достаточной физической активностью риск развития ишемической болезни сердца в 2 раза ниже, чем у тех, кто ведет малоподвижный образ жизни [21шше1 Р., 2007]. Физическая активность — одно из наиболее эффективных средств борьбы с избыточной массой тела, артериальной гипертензией. Под влиянием тренировки устанавливаются достоверно более низкие значения уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений и более высокие величины объемных показателей кровообращения в сравнении с аналогичными параметрами сверстников, испытывающих гиподинамию. Особенно хорошо воздействуют на сердечно-сосудистую систему ребенка

утренняя гимнастика, ходьба пешком, занятия плаванием. В то же время противопоказаны статические нагрузки: поднятие тяжестей, различные виды борьбы [Волков В.И., 2003; Избенко Н.Л. и др., 2004; Безродная Л.В., 2007; Григорьев В.Б., 2007; Р., 2007].

Начало полового созревания значительно влияет на показатели физического развития и уровень АД, в регуляцию которого вовлекаются гормоны гипофиза и половых желез. Повышение АД в это время рассматривается как физиологическая реакция, направленная на поддержание кровоснабжения на оптимальном уровне при быстром увеличении роста и массы тела. У девушек наивысший уровень АД, превышающий таковой у юношей, выявляется в 13—14 лет. В 15 лет и старше данный показатель становится выше у лиц мужского пола. Различия в динамике показателей обусловлены разными сроками начала полового созревания у юношей и девушек. Возрастные эволюционные процессы, специфика нейрогуморальной регуляции обусловливают широкие физиологически колебания сосудистого тонуса, что создает определенные трудности в оценке отклонений АД у подростков [Бугун О.В., 2003; Беляева Л.М., 2005; Безродная Л.В., 2007].

Долгое время представление о гипертонической болезни объяснялось с позиции нейрогенной теории. В основе ее лежали два главных фактора — психическая травматизация и психическое перенапряжение длительными заторможенными эмоциями отрицательного характера. Современные представления об АГ связаны с клиническими и экспериментальными данными, позволяющими считать, что не абсолютная сила стрессора, а социально-личностное отношение к нему подростка определяет возникновение эмоционального напряжения [АклБ N. е1 а1., 2009]. Эссенциальная АГ возникает как вторичная реакция первично формирующегося в структурах центральной нервной системы

эмоционального возбуждения [Кисляк O.A., и др. 2003; Избенко Н.Л. и др., 2004].

Курение относится к факторам риска смертности от сердечнососудистых заболеваний. Известно, что у курильщиков риск развития сердечной патологии выше в 2—3 раза. Механизмы атерогенного влияния курения изучены. Среди них нарушения эндотелий зависимой дилатации коронарных сосудов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности, активация тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, возникновение спазма коронарных сосудов [Кисляк O.A., 2003; Избенко Н.Л. и др., 2004].

На современном этапе проводимых исследований, посвященных патогенетическим аспектам формирования артериальной гипертензии, важное место занимают исследования в области генетики артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия по современным представлениям относится к мультифакториальным заболеваниям, развивающимся на фоне наследственной предрасположенности. Признан полигенный характер наследования артериальной гипертензии [Пузырев В.П., 2003; Леонтьева Е.В., 2006; Staessen J.A. et al., 2003].

К ведущим эндогенным фактором является — отягощенная наследственность, как один из значимых факторов риска для реализации артериальной гипертензии. На ее значение указывают наблюдаемая агрегация больных гипертонической болезнью в семьях, высокая конкордантность по уровню артериального давления и заболеваемости АГ среди монозиготных близнецов, а также частота развития АГ у ближайших родственников [Gumprecht J., 2002; 13].

Генетические факторы риска заболеваний классифицируют как эндогенные консервативные факторы [Пузырев В.П., 2003; Баранов B.C., 2009]. Предрасположенность к развитию различных заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ассоциируется с полиморфизмом определенных

генов. Под полиморфизмом понимают существование нескольких вариантов (аллелей) одного и того же гена, с частотой не менее 1% [Фогель Ф., 1989]. Полиморфизм гена (генотип) определенным образом, положительно или отрицательно связан с клиническими проявлениями заболевания. Гены, продукты экспрессии которых (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) предположительно могут участвовать в развитии заболевания или каких-либо процессах (физиологических, патологических), называются генами-кандидатами [Нефедьева Ю.Б., 1998].

Основным подходом в изучении генетических основ ЭАГ, как и большинства многофакторных заболеваний, является поиск полиморфных вариантов генов-кандидатов, влияющих на предрасположенность к заболеванию [Минушкина Л.О., 2008; Баранов B.C., 2009]. Существует два основных метода картирования генов-кандидатов - это анализ сцепления и анализ ассоциаций. Анализ сцепления используется для определения хромосомной локализации генетических вариантов, связанных с данным заболеванием. Этот метод с большим успехом применяется для идентификации мутаций, ответственных за развитие тех или иных моногенных заболевания [Podgoreanu M.V. et al., 2004]. Анализ ассоциаций используется для определения частот специфических ДНК-вариантов в неродственных группах больных и здоровых индивидуумов (случай-контроль). Достоинством данного метода является то, что он не требует составления родословных и обладает большой статистической верностью. Отбор генов-кандидатов проводится на основании известных данных о патофизиологии данного заболевания исходя из функций кодируемых ими белковых продуктов [Tabor Н.К. et al., 2002].

При поиске генов предрасположенности к заболеванию, как генетический фактор риска, необходимо ориентироваться на известные патологические механизмы. Выбирать гены, детерминирующие физиологические процессы, нарушения которых приводит к заболеванию.

Вопросы профилактики и лечения АГ у подростков остаются актуальными не только для детских кардиологов. Несвоевременная диагностика, неадекватное лечение в этом возрастном периоде может закончиться для конкретного больного гипертонической болезнью, ухудшением качества социальной и личной жизни в относительно молодом возрасте. Изучение связи молекулярно-генетических маркеров с метаболическими и конституциональными факторами риска развития артериальной гипертензии является актуальным именно у детей и подростков, поскольку в зрелом возрасте влияние генетических факторов может модифицироваться многолетним воздействием факторов внешней среды. Выделение групп детей и подростков с учетом гетерогенности маркеров артериальной гипертензии имеет важное теоретическое и практическое значение для совершенствования алгоритма наблюдения, оптимизации терапии и профилактики осложнений.

1.3. Окислительный стресс при формировании артериальной

гипертензии

У человека окислительный стресс является важной составляющей многих серьёзных заболеваний, таких как атеросклероз [Kaneto, Н. et al., 2010; Uno, К. et al. 2010], гипертензия [Натяганова JI.B., 2010; Rodrigo R. et al., 2011], болезнь Альцгеймера [Darvesh, A.S. et al., 2010; Bonda D.J. et al. 2010], диабет [Giacco, F. Et al., 2010], а также является одной из составляющих процесса старения [Romano, A.D. et al., 2010]. В некоторых случаях, однако, окислительный стресс используется организмом как защитный механизм. Иммунная система человека использует окислительный стресс для борьбы с патогенами, а некоторые реактивные формы кислорода могут служить посредниками в передаче сигнала [Forman, H.J. et al., 2010; Queisser, N. et al., 2010; Bartz R.R. et al., 2010].

Окислительный стресс - это нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты [Зенков Н. К., 2001; Андреев Ю.А., 2005; Воробьева, 2005; Fariss et al., 2005; Меньшикова Е.Б., 2006; Тодоров И.Н., 2007; Колесникова Л.И., 2009, 2012; Burton G.J. et al., 2011]. Опасная часть окислительного стресса - это образование реактивных форм кислорода (РФК), к которым относятся свободные радикалы и пероксиды. Если один из наименее реактивных РФК (супероксид) в присутствии переходных металлов превращается в более агрессивные (гидроксильный радикал и др.), то может происходить повреждение многих клеточных компонентов. Большинство РФК постоянно образуются в клетке, но их уровень в норме небольшой, клетка либо инактивирует их с помощью антиоксидантной системы, либо заменяет повреждённые молекулы [Зборовская И.А.. 1995; Зенков Н.К. и др., 2001; Ляхович В.В., 2005; Меньшикова Е.Б., 2006; Burton G.J., 2011]. Таким образом РФК, образующиеся в качестве побочных продуктов нормального клеточного метаболизма (в основном из-за небольшой утечки электронов в дыхательной цепи митохондрий, а также других реакций в цитоплазме), не вызывают повреждения клетки [Fariss M.W., 2005; Forman H.J., 2010].

Свободнорадикальное окисление липидов сопровождает многие жизненно важные процессы, протекающие в организме: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до регуляции сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания, нервной регуляции сократительной функции желудка, капилляров, скорости апоптоза и экпрессии различных генов, ответственных за синтез белков, необходимых для нормальных физиологических процессов [Меньшикова Е.Б., 2006; Колесникова Л.И., 2010; Ren S. et al., 2000; Tran T.L. et al., 2001; Forman H.J. et al., 2010].

Свободными радикалами принято называть молекулы с неспаренным электроном на внешней орбите, обладающие повышенной реакционной способностью. Свободные радикалы являются высоко реактивными

нестабильными химическими соединениями, повреждающие сосудистые стенки [Harjai K.J., 1999; Forman H.J. et al., 2010].

Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех липидзависимых мембраносвязанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. Перекисное окисление липидов, таким образам, является необходимым участником поддержания структурного гомеостаза организма. Для поддержания ПОЛ на определенном оптимальном уровне в организме существует антиоксидантная система защиты организма, компонентами которой являются различные антиоксиданты (витамины К, Е, С, аскорбиновая кислота, каротиноиды, билирубин, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза) [Ланкин В.З., 2004; Зенков Н.К. и др., 2001; Ляхович В.В., 2005; Меныцикова Е.Б., 2006; Tran T.L. et al., 2001; Bartz R.R., 2010; Romano A.D. 2010; Darvesh, A.S. et al., 2010; Burton G.J., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Первушина, Оксана Александровна, 2013 год

Список литературы

1. Автандилов, А.Г. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков: Методические рекомендации / А.Г. Автандилов. - М., 2003 г. - 30 с.

2. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков и [др.] // Бюл. СО РАМН. - 2005 г. - №4, (118). С.

3. Александров, A.A. Повышенное артериальное давление в детском и подростковом возрасте (ювенильная артериальная гипертония) / A.A. Александров // Рос. Мед. Журн. - 1997 г. - № 9. - С. 559-565.

4. Александров, A.A. Результаты 22-летнего перспективного наблюдения за детьми с нормальным и повышенным артериальным давлением / A.A. Александров // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2003 г. - № 5. - С. 16-23

5. Алтухов, Ю. П. Генетические процессы в популяциях. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2003 г. - 431 с.

6. Анализ связи двух точечных мутаций генов параоксоназ Q192R PONI и S311C PON2 с предрасположенностью к гипертонической болезни в популяции русских жителей центрального Черноземья / A.B. Полоников, М.А. Солодилова, И.В. Хорошая и [др.] // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2006 г. - № 4. - С. 58 - 62.

7. Андреев, Ю.А. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / Андреев Ю.А., Кушнарева Ю.Е., Старков A.A. // Биохимия. -2005 г. - Т. 70, Вып. 2. - С. 246-264.

8. Ассоциация генетических факторов с клиническими особенностями гипертонической болезни у больных с отягощенным

семейным анамнезом / JT.O. Минушкина, В.А. Бражник, В.В. Носиков и [др.] // Кардиология. - 2009 г. - Т. 49, №2. - С. 38 - 46.

9. Ассоциация полиморфизма Alal6Val гена супероксиддисмутазы 2 с ишемической болезнью сердца у мужчин в Российской популяции / Т.В. Жейкова, М.В. Голубенко, C.B. Буйкин и [др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012 г. - Т. 27, №4. - С. 34 - 36.

10. Баирова, Т.А. Молекулярно-генетические маркеры и клинико-эпидемиологические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков разных популяций, проживающих в республике Бурятии: автореф. дис. ...д-ра мед. наук: 14.00.16 и 14.00.09 / Баирова Татьяна Ананьевна. - Иркутск, 2009 г. - 47с.

11. Баранов, B.C. генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова. - СПб.: Изд-во H-JT, 2009. -528 с.

12. Безродная, JI.B. Артериальная гипертензия и дислипидемия / Безродная Л.В. // Здоровье Украины. - 2007 г. - № 8. - С. 28-29.

13. Беляева, Л.М. Артериальная гипертензия у детей и подростков / Беляева Л.М., Король С.М. // Минск, 2005 г. - 130 с.

14. Беркович, O.A. Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте: автореф. дис. ... докт. мед. наук. - СПб. - 2002 г. - 30с.

15. Большакова С.Е. Факторы риска и прогнозирования протромбических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.08 / Большакова Светлана Евгеньевна. - Иркутск, 2013. - 22 с.

16. Бугун, О.В. Двадцатичетырехчасовое мониторирование артериального давления в диагностике эссенциальной артериальной гипертензии / О.В. Бугун, Л.В. Рычкова, В.В. Долгих // Бюл. СО РАМН. № 2. -2003.-С. 49-53.

17. Влияние полиморфизма гена каталазы на развитие сердечнососудистой патологии при хронической обструктивной болезни легких / Т.А. Уклистая, Г.Т. Гусейнов, О.С. Полунина и [др.] // Вестник РУДН. - 2012 г. -№4-С. 53 - 58.

18. Волков, В.И. Артериальная гипертензия и атеросклероз / В.И. Волков // Здоровье Украины. - 2003 г. - № 69. - С. 6-8.

19. Волчегорский, И. А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г Яровинский // Вопр. мед. химии. - 1989 г. - № 1. - С. 127-131.

20. Воробьева, E.H. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения / E.H. Воробьева, Р.И. Воробьев // Бюл. СО РАМН. - 2005 г. - №4, (118). - с. 24 - 30.

21. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, JI.M. Мажуль // Вопр. мед. химии. - 1987 г. -№ 1.-С. 118-122.

22. Гаврилов, В.Б. Определение ДК В сыворотке крови / В.Б. Гаврилов, Н.И. Мишкорудная //Лаб. дело.-1983 г.-№3.-С. 33 -36.

23. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / Гланц, С.-М., Практика, 1998.-459 с.

24. Григорьев, К.И. Артериальная гипертензия у детей и подростков: практикум медицинского работника / К.И. Григорьев, ЕЛ. Поважная, А.Л. Соловьева // Мед.сестра. - 2007 г. - № 5. - С. 26 - 29.

25. Даренская, М.А. Антиоксидантный статус крови у подростков двух этнических групп / М.А. Даренская, Л.В. Натяганова, Л.А. Гребенкина // Украинский научно-медицинский молодежный журнал. - 2012 г. - № 1. - С. 127- 127.

26. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов / Под ред. Г.Н. Крыжаиовского. - М.: Медицина, 2002. - 632 с.

27. Долгих, В.В. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии у детей / В.В. Долгих, Л.И. Колесникова // Иркутск: Изд-во ВСНЦ СО РАМН, 1999.-220 с.

28. Жейкова, Т.В. Генетическая основа регуляции окислительного стресса: связь с продолжительностью жизни и ишемической болезнью сердца: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 03.02.07 / Жейкова Татьяна Владимировна. - Томск, 2013. - 22 с.

29. Закономерности свободнорадикального окисления липидов в развитии адаптационной и диздаптационной реакции у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна / Ю.В. Смолянинова, Л.И. Колесникова, И.М. Мадаева и [др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 1. -С. 239-240.

30. Зборовская, И. А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. РАМН. - 1995 г. - №6. - с.53 - 59.

31. Зенков Н. К., Ланкин В. 3., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. // МАИК. - 2001, - 343с.

32. Зуева, Л.П. Липидный спектр сыворотки крови и полиморфизм генов-кандидатов дислипидемии в пожилом и старческом возрасте: автореф. дис. канд. мед. наук: 03.00.04 и 03.00.15 / Зуева Любовь Петровна. - Уфа, 2009.-26с.

33. Избенко Н.Л, Перова М.В., Таратина И.С. Синдром артериальной гипертензии у детей и подростков: факторы риска и катамнестическое наблюдение. - 2004 (Электронный ресурс)

34. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики / Камышников, B.C. - Мн.: Беларусь, 2000. - Т. 2. - 462 с.

35. Кисляк, O.A. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / O.A. Кисляк. - M.: Миклош, 2007. - 288 с.

36. Кисляк, O.A. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у подростков с артериальной гипертензией. / O.A. Кисляк, Г.И. Сторожаков, Е.В. Петрова // Педиатрия. - 2003. - № 2. - С. 16 - 20.

37. Клебанов, Г.И. Оценка АОА плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин // Лаб. дело. - 1988 г. - № 5. - С.59 - 60.

38. Кулинский, В.И. Система глутатиона. Синтез, транспорт глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазя. // Биомед. химия. - 2009 г. -Т. 55, №3. С. 255 -277.

39. Ланкин, В.З. Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, А.И. Каминин, Ю.Н. Беленков // Патогенез. - 2004 г. - № 1. - С. 71 -86.

40. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 2000 г. - №7. - С. 48 - 62.

41. Ларионова, В.И. Клинико-генетический анализ предрасположенности к развитию атеросклероза у детей и подростков: автореф. дисс. ... док. мед. наук: 14.00.09, 03.00.15 / Ларионова Валентина Ильинична - СПб. - 2005. - 30с.

42. Леонтьева, И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева - М.: Мед-практика, 2006. - 536с.

43. Леонтьева, И.В. Проблема артериальной гипертензии у детей и подростков / И.В. Леонтьева // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. - 2006 г.-№5.-С. 7- 18.

44. Ляхович, B.B. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент (обзор) / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков - 2006. - С. 1183-1198.

45. Майкопова Е.В., Алимова Ф.К., Подольская A.A. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов супероксиддисмутаз с риском развития ишемической болезни сердца. // VI Международная научно-практическая конференция "Спецпроект: анализ научных исследований" 3031 мая. - 2011г.

46. Маниатис, Т. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование: (пер. с англ.) / Т. Маниатис,-Э. Фрич, Д. Сэмбрук. - М.: Мир, 1984. 480 с.

47. Мари, Р. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес. -М.: Мир, 1993.- 123 с.

48. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков. - М.: Слово, 2006. - 566 с.

49. Меньщикова, Е.Б. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков. -Новосибирск: APTA, 2008. - 284 с.

50. Методики клинических лабораторных исследований: Справочное пособие / под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Лабора, 2009. - Т. 2. - 304 с.

51. Минушкина Л.О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.06 / Минушкина Лариса Олеговна. - Москва, 2008. - 43с.

52. Натяганова Л.В. Особенности окислительного стресса в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии у подростков: автореф. дис: ... канд. биол. наук: 14.03.03 / Натяганова Лариса Викторовна. -Иркутск, 2010. - 18 с.

53. Нефедьева, Ю.Б. Молекулярно-генетические механизмы развития артериальной гипертензии / Ю.Б. Нефедьева, Е. Шварц // Артериальная гипертензия. - 1998 г. - Т. 4, № 1. - С. 63 - 71.

54. Никитин, Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза / Ю.П. Никитин // Бюл. СО РАМН. - 2006 г. - № 2 . - С. 6 - 14.

55. Образцова, Г.И. Результаты суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков с повышенным уровнем артериального давления при случайных измерениях / Г.И. Образцова, Т.В. Черемных, Ю.Р. Ковалев // Артериальная гипертензия. - Т. 11, № 1. - 2005. -С. 1-10.

56. Оганов Р.Г Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Р.Г. Оганов / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002 г. - № 1. - С. 5 - 9.

57. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — реальный путь улучшения демографической ситуации в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленников // Кардиология. — 2007. — № 1. — С. 4-7.

58. Окислительный стресс у подростков с лабильной артериальной гипертензией / Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, Е.В. Осипова и [др.] // СМЖ (Томск). - 2009 г. - Т.24, №3-1. - С. 25 - 27.

59. Особенности процессов перекисного окисления липидов -антиоксидантной защиты в разных этнических группах Восточной Сибири / Л.И. Колесникова, М.А. Даренская, В.В. Долгих и [др.] // Экология человека. -2010 г. -№ 2. -С. 26-29.

60. Пардо Пералес Георгина. Метаболические и молекулярно-генетические маркеры антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца: автореф. Дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04 и 03.00.15 / Пардо Пералес Георгина. - Санкт-Петербург, 2009. - 24с.

61. Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 в популяции татар: анализ ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями, содержанием

липидов в крови и градациями возраста / O.E. Мустафина, В.В. Данилова, Л.П. Зуева и [др.] // Медицинская генетика. - 2005 г. - Т. 4, № 5. - С. 64 - 68.

62. Полиморфизм гена параоксоназы 1 у стариков и долгожителей в этнической группе татар / В.В. Паук, И.А. Туктарова, Т.Р. Насибуллин и [др.] // Молекулярная биология. - 2007 г. - Т. 41, №4. - С. 601 - 607.

63. Полиморфизм генов HLA класса II и CTLA4 здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа в бурятской республике / И.И. Дедов, Л.И. Колесникова., О.Н. Иванов и [др.] // Сахарный диабет. - 2006. - № 1. - С. 2-8.

64. Профилактика в детском и юношеском возрасте сердечнососудистых заболеваний, проявляющихся в зрелые годы: время действовать: Доклад экспертов ВОЗ. Серия технических докладов №792. - Женева, 1992.

65. Про- и антиоксидантный статус у подростков тофов и европеоидов / Л.И. Колесникова, М.И. Даренская, В.В. Долгих и [др.] // Известие Самарского НЦ РАН.-2010,-Т. 12, № 1-7. С. 1687-1691.

66. Пузырев, В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / В.П. Пузырев // Клиническая медицина. -2003 г. -№ 1.-С. 12 - 18.

67. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ STATIST1CA / О.Ю. Реброва. - М.: Медиасфера, 2003. - 312 с.

68. Розанов, В.Б. Уровень, динамика и прогностическое значение артериального давления в подростковом возрасте (22-летнее перспективное наблюдение) / В.Б. Розанов // Рос. Вестн. перинатологии и педиатрии. - 2006 г.-№5.-С. 27-41.

69. Розанов, В.Б. Эпидемиология артериальной гипертензии в подростковой популяции / В.Б. Розанов // Качество жизни. Медицина. Болезни подростков. - 2008 г. - № 1. - С. 8 - 13.

70. Сазонтова, Т.Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов - равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова, Ю.В. Архипенко // Патологическая физиология и эксперим. терапия. - 2007 г.

- № 3. - С. 2 - 18.

71. Связь полиморфизма гена каталазы с повышенным риском развития церебрального инсульта у больных гипертонической болезнью / Е.К. Вялых, М.А. Солодилова, О.Ю. Бушуева и [др.] // Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012 г. - № 8. - С. 3-7.

72. Спицын, В.А. Экологическая генетика человека. / В.А. Спицын. -М.: Наука, 2008.-503 с.

73. Титов, В.Н. Нарушение транспорта в клетки насыщенных жирных кислот в патогенезе эссенциальной гипертонии / В.Н. Титов // Вопр. мед. химии. - 1999 г. - № 6. - С. 16 - 18.

74. Титов, В.Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека / В.Н. Титов // Успехи современ. биологии. - 2008 г. - Т. 128, № 5. - С. 435 - 452.

75. Тодоров, И.Н. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК в развитии патологии, процессе старения и апоптозе / И.Н. Тодоров // Рос. Хим. Ж. им Д.И. Менделеева - 2007 г. - Т. - LI, №1 - С. 93 - 106.

76. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульский. - М.: Мир, 1989. - Т. 1: —306 с.

77. Функциональная значимость полиморфизма генов АроЕ и SOD2 в формировании хронической HCV-инфекции / Н.А. Семёнова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий и [др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2009 г.

- № 3. - С. 64-69.

78. Чазов, Е. И. Сочетанная патология сосудов, сердца и мозга / Е. И. Чазов // Consilium medicum. - 2009 г. - Т. 11, №1. - С. 5 - 7.

79. Эссенциальная артериальная гипертензия и гены ренинангиотензиновой системы // Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, Т.А. Баирова и [др.] // Новосибирск. - 2008.

80. Эссенциальная артериальная гипертензия у детей и подростков: клинико-функциональные варианты / Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, И.В. Леонтьева, О.В. Бугун // Иркутск. - 2008.

81. Ярема, Н.И. Изменение активности антиоксидантных ферментов у больных гипертонической болезнью / Н.И. Ярема, Г.Г Коновалова, В.З. Ланкин // Кардиология. - 1992 г. - Т.32, № 3. - С. 46 - 48.

82. Ярема, Н.И. Липопротеиды и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и проведении гипотензивной терапии // Терапевт, архив. - 1999 г. - №8. - С. 144 - 146.

83. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels / Z. Jiang, J.M. Akey, J. Shi J [et al.] // Hum Genet. - 2001. -Vol. 109,(1). P. 95-98.

84. A polymorphism upstream from the human paraoxonase (PON1) gene and its asociation with PON1 expression / T. Suehiro, T. Nakamura, M. Inoue [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 150. - P. 295 - 298.

85. Acute hypertension induces oxidative stress in brain tissues / R. Poulet, M.T. Gentile, C! Vecchione [et al.] // Cereb.Blood Flow Metab. - 2006. -Vol. 26. - P. 253-262.

86. Administration of N-acetilcystein after focal cerebral ischemia protects brain and reduced inflammation in a rat model of experimental stroke / M. Khan, B. Sekhon, Jatana [et al.] // J. Neutrosci. - 2004. - Vol. 76. - P. 519 - 527.

87. Akis, N. Hypertension in children (12-14 years) - a case-control study in Bursa, Turkey / N. Akis, K. Pala, A. Meric-Utku // Turk J Pediatr. - 2009 Vol. 51,(5). P. 437 -443.

88. Analysis of the serum paraoxonase / arylesterase polymorphism in a Turkish population / A. Karakaya, S. Suzen, S. Sardas [et al.] // Pharmacogenetics. - 1991.-Vol. l.-P. 58-61.

89. Angiotensin I-converting enzyme and chymase gene polymorphisms -relationship to left ventricular mass in type 2 diabetes patients / J. Gumprecht, M. Zychma, W. Grzeszczak [et al.] // Med. Sei. Monit. - 2002. - № 8. - P. 603 - 606.

90. Antioxidant effect of atorvastatin is independent of PON1 gene T(-107)C, Q192R and L55M polymorphisms in hypercholesterolaemic patients / M.A. Sardo, S. Campo, M. Bonaiuto [et al.] // Curr Med Res Opin. - 2005. - Vol. 21, № 5.-P. 777 -784.

91. Association of CAT polymorphisms with catalase activity and exposure to environmental oxidative stimuli / R. Nadif, M. Mintz, A. Jedlicka [et al.] // Free Radic Res. - 2005. - V. 39. - P. 1345 - 1350.

92. Association of SOD1 and SOD2 single nucleotide polymorphisms with susceptibility to gastric cancer in a Korean population / L. Han, S. Lee, J. Yoon, [et al.] // APMIS. - 2012. - Vol. 10. - P. 463 - 466.

93. Associations between catalase phenotype and genotype: modification by epidemiologic factors / J. Ahn, S. No well, S.E. McCann [et.al] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, № 6. - P. 1217 - 1222.

94. Bartz R.R. Clinical review: oxygen as a signaling molecule / R.R. Bartz, C.A. Piantadosi // Crit Care. - 2010. - Vol. 14, (5). - P. 234.

95. Benzuly, K.H. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis / K.H. Benzuly, R.C. Padgett, S. Koul // Circulation. - 1994. -Vol. 89. - P. 1810-1818.

96. Bhattacharyya, T. Relationship of Parraoxonase 1 (PON 1) Gene Polymorphisms and Functional Activity With Systemic Oxidative Stress and Cardiovascular Risk / T. Bhattacharyya, S.J. Nicholls, E.J. Topol // JAMA. - 2008. -Vol. 299,(11). P. 1265 - 1276.

97. Burton, G.J., Jauniaux E. Oxidative stress. / G.J. Burton, E. Jauniaux // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2011. - Vol. 25, (3) P. 287 - 299.

98. Case-control study of genotypes in multiple chemical sensitivity: CYP2D6, NAT1, NAT2, PON 1, PON 2 and MTHFR / Mckeown-Eyssen, C. Baines, D.E.C. Cole, R.F. Riley [et al.] // Epidem. - 2004. - Vol. 33. - P. 1 - 8.

99. Catalase -262C>T polymorphism in systemic lupus erythematosus in Poland / T. Warchol, M. Lianeri, M. Wudarski [et al.] // Rheumatol Int. - 2008. -Vol. 28, № 10.-P. 1035 - 1039.

100. Catalase and PPARgamma2 genotype and risk of rheumatoid arthritis in Koreans / A. El-Sohemy, M.C. Cornelis, Y.W. Park [et al.] // Rheumatol Int. -2005. - Vol. 26, № 5. - P. 388-392.

101. Cherki, M. Effect of PON 1 polymorphism on HDL antioxidant potential is blunted with aging / M. Cherki, H. Berrougui, M. Isabelle // Exp Gerontol. - 2007. - Vol. 42, (8). - P. 815 - 824.

102. Daily moderate alcohol consumption increases serum paraoxonase activity: a diet-controlled, randomized intervention study in middle-aged men / M. Van der Gaag, A. Van Toi, L. Scheek [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 147. -P. 405 -410.

103. Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant mice lacking manganese superoxide dismutase / Y. Li, T.T. Huang, E.J. Carlson [et al.] // Nat. genet. - 1995.-Vol. 11, № 4. - P. 376 - 381.

104. Effects of 5' regulatory- region polymorphisms on paraoxonase-gene (PON1) expression / V.H. Brophy, R.L. Jampsa, J.B. Clendenning [et al.] // Am J Hum Genet. - 2001. - Vol. 68. - P. 1428 - 1436.

105. Effects of manganase superoxide dismutase Ala-9Val polymorphism on prostate cancer: a case-control study / H. Ergen, F. Narter, O. Timirci [et al.] // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27, № 2. - P. 1227 - 1230.

106. Forman, H.J. Reactive oxygen species and alpha,beta-unsaturated aldehydes as second messengers in signal transduction / H.J. Forman, N.Y. Ann // Acad. Sei. - 2010. - Vol. 1203. - P. 35 - 44.

107. Frequency of paraoxonase 192/55 polymorphism in an Iranian population. / F. Sepahvand, P. Rahimi-Moghaddam, M. Shafiei [et al.] // Toxicol. Environ. Health. - 2007. - Vol. 70. - P. 1125 - 1129.

108. Frequency of the Q192R and L55M polymorphisms of the human serum paraoxonase gene (PON1) in ten Amazonian Amerindian tribes / Ney Pereira Carneiro dos Santos, K.C. Andrea Ribeiro-dos-Santos [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 28, №1. - P. 36 - 39.

109. Gaziano, J.M. Antioxidants in cardiovascular disease: randomized trials / J.M. Gaziano // Natrition. - 1996. - Vol. 12, (9). - P. 583 - 588.

110. Genetic and environmental determinants of the PON-1 phenotype / M. Roest, T.M. van Himbergen, A.B. Barendrecht [et al.] // Eur J Clin Invest. -2007. - Vol. 37, (3).-P. 187- 196.

111. Genetic and Other Sources of Variation in the Activity of Serum Paraoxonase/Diazoxonase in Humans: Consequences for Risk From Exposure to Diazinon / O'Leary K.A., R.J. Edwards, M.M. Town [et al.] // Pharmacogenet. Genomics.-2005.-Vol. 15. P. 51 -60.

112. Genetic frequencies of Paraoxonase 1 gene polymorphisms in Croatian population / M. Grdic, K. Barisic, L. Rumora [et al.] // CROATICA CHEMICA ACTA.-2008.-V 81,(1).-P. 105-111.

113. Genetic modifier of mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice delays heart failure and prolongs survival / A. Kim, C.H. Chen, P. Ursell [et al.] //Mamm. Genome. - 2010. - Vol. 21, №11.-P. 534-542.

114. Genetic polymorphisms of oxidative and antioxidant enzymes and arsenic-related hypertension / Y.M. Hsueh, P. Lin, H.W. Chen [et al.] // J. Toxicol Environ Health.-2005. - Vol. 68, № 17-18.-P. 1471 - 1484.

115. Genetic variations of cholesterol ester transfer protein gene in Koreans / S.H. Hong, Y.R. Kim, J. Song [et al.] // Hum Biol. - 2001. - Vol. 73, № 6. - P. 815-821.

116. Giacco, F. «Oxidative stress and diabetic complications / F. Giacco, M. Brownlee //Circ. Res. - 2010. - Vol. 107, (9). - P. 1058 - 1070.

117. Goth, L. Catalase enzyme mutations and their association with diseases. / L. Goth, P. Rass, A. Pay // Mol Diagn. - 2004. Vol. - 8, (3). P. 141 -149.

118. Halliwell, B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view / B. Halliwell // Nutr Rev. - 2012. - Vol. 70, (5). P. 257 - 265.

119. Harjai, K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoprotein(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen / K.J. Harjai//Ann Intern Med. - 1999.-Vol. 131. - P. 376-386.

120. Harman, D. Aging: Prospects for further increases in the functional life span / D. Harman // Age. - 1994. - Vol. 17. - P. 119-146.

121. Haussinger, D. Comprehensive human Physiologe / D. Haussinger, R. Greger, U. Windhorst // Berlin, Heidelberg. - Springer-Verlag, 1996. - P. 13691391.

122. Hebert-Schuster, M. Catalase polymorphisms and metabolic diseases / M. Hebert-Schuster, E.E. Fabre, V. Nivet-Antoine // Curr Opin Clin Nutr Metab Care.-2012.-Vol. 15, (4). P. 397-402.

123. Hegele, R.A. Monogenic dyslipidemias: window on determinants of plasma lipoprotein metabolism / Hegele R.A. // Am J Hum Genet. - 2001. - Vol. 69. - P. 1161-1177.

124. Hissin, P.Y. Fluometric method for determination of oxidized and reduced glutathione in tissues / P.Y. Hissin, R. Hilf // Anal. Biochem. - 1976. -Vol. 74, № l.-P. 214-226.

125. Human PON2 gene at 7q21.3: cloning multiple mRNA forms, and missense polymorphisms in the coding sequence / H. Mochizuki, S.W. Scherer, T. Xi [et al.] // Gene. - 1998. - Vol. 15, № '/2. P. 149 - 157.

126. IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents - an IDF consensus report. / P. Zimmet, K.G. Alberti, F. Kaufman [et al.] // Pediatr Diabetes. - 2007. - № 8 (5). - P. 299 - 306.

127. Increased plasma oxidizability and decreased erythrocyte and plasma antioxidative capacity in patients with NIDDM / H. Zaltzberg, Y. Kanter, M. Aviram [et al.] // Isr. Med. Assoc. - 1999. - Vol. 1. - P. 228 - 231.

128. Interaction between metabolic syndrome and PON1 polymorphisms as a determinant of the risk of coronary artery disease / N. Martinelli, D. Girelli, O. Olivieri [et al.] // Clin Exp Med. - 2005. - V. 5. - P. 20 - 30.

129. Landis, G.N. Superoxide dismutase evolution and life span regulation / I. Lemieux, A. Pascot, C. Couillard // Mech Ageing Dev. - 2005. - Vol. 126, (3). P. 365 -379.

130. Lemieux, I. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men / I. Lemieux, A. Pascot, C. Couillard // Circulation. - 2000. -Vol. 102. - P. 179-184.

131. Life-long reduction in MnSOD activity results in increased DNA damage and higher incidence of cancer but does not accelerate aging / H. Vam Remmen, Y. Ikeno, M. Hamilton [et al.] // Physiol. Genomics. - 2003. - Vol. 16, №1. - P. 29-37.

132. Makbule Aydin. PON1 55/192 Polymorphism, Oxidative Stress, Type, Prognosis and Severity of Stroke / Makbule Aydin, Mehmet Gencer, Yilmaz Cetinkaya. // Life. - 2006. - Vol. 58, 3. - P. 165 - 172.

133. Manganese superoxide dismutase Ala-9Val mitochondrial targeting sequence polymorphism in systemic lupus erythematosus in Poland / A.

Sobkowiak, M. Lianeri, M. Wudarski [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 27. -P. 827 - 831.

134. Marra, M. The PON1192RR genotype is associated with a higher prevalence of arterial hypertension / M. Marra, F. Marchegiani, R. Antonicelli, C. Sirolla // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24, (7). P. 1293 - 1298.

135. Misra, H.P. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase / H.P. Misra, I. Fridovich // J. Biol. Chem. - 1972. - Vol. 247. - P. 3170 - 3175.

136. Molecular basis for the polymorphic forms of human serum paraoxonase/arylesterase: glutamine or arginine at position 191, for the respective A or B allozymes / S. Adkins, K.N. Gan, M. Mody [et.al] // Am J Hum Genet. -1993. Vol. 52,(3).-P. 598 - 608.

137. Mutations in the human paraoxonase 1 gene: frequencies, allelic linkages, and association with coronary artery disease /1. Cascorbi, M. Laule, P.M. Mrozikiewicz [et al.] // Pharmacogenetics. - 1999. - Vol. 9, (6). P. 755 - 761.

138. Nonfasting triglyceridesand risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women / B.G. Nordestgaard, M. Benn, P. Schnohr [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 298,(3). - P. 299 - 308.

139. Olson, S.H. Genetic variants in SOD2, MPO, and NQOl, and risk of ovarian cancer / S.H. Olson, M.D. Carlson, H. Ostrer // Gynecol Oncol. - 2004. -Vol. 93.-P. 615-620.

140. Oscillometric twenty four hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: multicenter trial including 1141 subjects / M.S. Soergel, M. Kirschtein, C. Busch [et al.] // J Pediatrics. - 2007. - № 130. - P. 178 -184.

141. Oxidative stress and aging / A.D. Romano, G. Serviddio [et al.] // J. Nephrol.-2010.-Vol. 15.-P. 29-36.

142. Oxidative stress and Alzheimer's disease: dietary polyphenols as potential therapeutic agents / A.S. Darvesh, R.T. Carroll, A. Bishayee [et al.] // Expert Rev Neurother. - 2010. - Vol. 10, (5). P. 729 - 745.

143. Oxidative stress in Alzheimer disease: a possibility for prevention / D.J. Bonda, X. Wang, G. Perry [et al.] // Neuropharmacology. - 2010. - Vol. 59, (4-5). P. 290-294.

144. Oxidative stress in white coat hypertension; role of paraoxonase / H. Uzun, Y. Karter, S. Aydin [et al.] // J Hum Hypertens. - 2004. - Vol. 18, 7. P. 523 - 528.

145. Padmaja, S. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals / S. Padmaja, R.E. Huie // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. - Vol. 195. -P. 539 - 544.

146. Paraoxonase 1 (PON1) Gene Polymorphisms and Parkinson's Disease in a Finnish Population / J. Clarimon, J. Eerola, O. Hellstorm [et al.] // Neurosci. Lett. - 2004. - Vol. 367. - P. 168-170.

147. Paraoxonase 1 activity modulates endothelial function in patients wich peripheral arterial disease / L. Pasqualini, C. Cortese, S. Marchesi [et al.] // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 183, (2). P. 349 - 354.

148. Paraoxonase polymorphisms PON1 192 and 55 and longevity in Italian centenarians and Irish nonagenarians. A pooled analysis / I.M. Rea, P.P. McKeown, D. McMaster [et al.] // Exp Gerontol. - 2004. - Vol. 39, (4). - P. 629 -635.

149. Pati, N. Paraoxonase gene polymorphism and coronary artery disease in Indian subjects / N. Pati, U. Pati // Inter. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 66. - P. 165 -168.

150. Pejin-Grubisa, I. Distribution of paraoxonase 1 coding region polymorphisms in Serbian population. / I. Pejin-Grubisa, I. Buzadzic I, B. Jankovic-Orescanin // Genetika. - 2010. - V. 42, №2. - P. 235 - 247.

151. Podgoreanu, M.V. Genomics and the circulation. / M.V. Podgoreanu, D.A. Schwinn // Br J Anaestn. - 2004. - Vol. 93, (1). - 140 - 148.

152. Polymorphisms in manganese superoxide dismutase and catalase genes: functional study in Hong Kong Chinese asthma patients / J.C. Mak, H.C. Leung, S.P. Ho [et ah] // Clin Exp Allergy. - 2006. - Vol. 36, № 4. - P. 440 - 447.

153. Polymorphisms in the promoter region of catalase gene and essential hypertension / X. Zhou, J. Cui, A.L. DeStefano [et al.] // Dis Markers. - 2005. -Vol. 21,-P. 3 -7.

154. Polymorphisms of antioxidant enzymes, blood pressure and risk of hypertension / M.L. Mansego, Solar Gde M., M.P. Alonso [et al.] // Hypertens. -2011. - Vol. 29, № 3. - P. 492 - 500.

155. PON2 gene variants are associated with clinical manifestations of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients / F.R. Leus, M. Zwart, J.J. Kastelein [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 15, № 3. - P. 641649.

156. Pseudoxanthoma elasticum: genetic variations in antioxidant genes are risk factors for early disease onset / R. Zarbock, D. Hendig, C. Szliska [et al.] // Clin Chem. - 2007. - Vol. - 53, № 10. - P. 1734 - 1740.

157. Queisser, N. Superoxide anion and hydrogen peroxide-induced signaling and damage in angiotensin II and aldosterone action / N. Queisser, G. Fazeli, N. Schupp // Biol. Chem. - 2010. - Vol. 391,(11). - P. 1265 - 1279.

158. Redox signaling in pathophysiology of hypertension. / M. Majzunova. I. Dovinova. M. Barancik [et al.] // J Biomed Sci. - 2013. - Vol. 20, (1) P. 69.

159. Reed, D.J. Glutathione: toxicological implications / D.J. Reed // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1990. - Vol. 30. - P. 603 - 631.

160. Relationship between high density lipoprotein antioxidant activity and carotid arterial intima-media thickness in patients with essential hypertension / X. Chen, Y. Wu, L. Liu [et al.] // Clin Exp Hypertens. - 2010. - Vol. 32, (1). P. 13 -20.

161. Relationship between paraoxonase-1 activity, carotid intma-media thickness and arterial stiffness in hypertensive patients / W.I. Yang, S.H. Lee,Y.G. Ko [et al.] // J Hum Hypertens. 2010 Jul;24(7):492-4.

162. Ren, S. Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells / S. Ren, G.X. Shen // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2000 - Vol. 20 - P. 1688 - 1693.

163. Rodrigo, R. The role of oxidative stress in the pathophysiology of hypertension / R. Rodrigo, J. González, F. Paoletto // Hypertens Res. - 2011. Vol. 10.-P. 264.

164. Role of mitochondria in toxic oxidative stress / M.W. Fariss, C.B. Chan, M. Patel [et al.] //Mol Interv. - 2005. - Vol. 5, (2). P. 94-111.

165. Role of reactive oxygen species in the progression of type 2 diabetes and atherosclerosis / H. Kaneto, N. Katakami, M. Matsuhisa [et al.] // Mediators Inflamm. - 2010. Vol. 10. P. 1155.

166. Rosenblum, J.S. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution / J.S. Rosenblum, N.B. Gilula, R.A. Lerner // Proc. Nat. Acad. Sci. -1996. - Vol. 93, № 9. - P. 4471 - 4473.

167. Sanghera, D.N. Genetic polymorphism of paraoxonase and the rick of coronary heart disease / D.N. Sanghera, C.E. Saha, M.I. Aston // Arterioseler Thromb Vase Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 1067 - 1073.

168. Sen-Banerjee, S. Tobacco smoking modifies association between Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction Arterioscler. / S. Sen-Banerjee, S. Siles, H. Campos // Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2120 - 2126.

169. Sharpe, P.C. Ascorbate and malondialdehyde in stroke patients / P.C. Sharpe, C. Mulholland, T. Trinick // Int. J. Med. Sci. - 1994. - Vol. 163. - P. 488 -491.

170. Staessen, J.A. Essential hypertension. / J.A. Staessen, J. Wang, G. Bianchi, W.H. Birkenhager. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1629 - 1641.

171. Tabor, H. K. Candidate-gene approaches for studying complex genetic traits: practical considerations. / H.K. Tabor, N.J. Risch, R.M. Myers. // Nature Rev Genet. - 2002. - Vol. 3. - P. 391 - 397.

172. The 192R/Q polymorphisms of serum paraoxonase PON 1 differ in HDL binding, lipolactonase stimulation, and cholesterol efflux / L. Gaidukov, M. Rosenblat, M. Aviram [et al.] // J Lipid Research. - 2006. - Vol. 47, (11). - P. 2492-2502.

173. The manganese superoxide dismutase Alal6Val dimorphism modulates both mitochondrial import and mRNA stability / A. Sutton, A. Imbert, A. Igoudjil [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, № 5. - P. 311 -319.

174. The paraoxonase Gln-Arg 192 polymorphism in subjects with ischaemic heart disease / G.I. Rice, N. Ossei-Gerning, M.H. Stickland [et al.] // Coron Artery Dis. - 1997. - Vol. 8, (11-12). P. 677 - 682.

175. The paraoxonase Gln-Arg 192 polymorphism in patients with coronary heart disease in Chinese population / R. Liu R. H. Bai, J. Deng [et al.] // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2001. - № 3. - P. 385 - 388.

176. The paraoxonase Leu-Met54 and Gln-Argl91 gene polymorphisms are not associated with the risk of coronary heart disease / A. Gardemann, M. Philipp, K. Hess [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 152. - P. 421 - 431.

177. The role of the endogenous antioxidant enzymes and malondialdehyde in essentialhypertension / A. Ahmad, U. Singhal, M.M. Hossain [et.al] // J Clin Diagn Res. - 2013 - Vol. 7, (6). P. 987 - 990.

178. The V16A polymorphisms in SOD 2 is associated with increased risk of diabetes nephropathy and cardiovascular disease in type 1 diabetes / A. Mollsten, A. Jorsal, M. Lajer [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52, (12). - P. 2590-2593.

179. Tran, T.L., Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype? / T.L. Tran // Postgrad Med - 2001. - Vol. 109 - P. 109 -114.

180. Uno, K. Biomarkers of inflammation and oxidative stress in atherosclerosis / K. Uno, S.J. Nicholls // Biomark Med. - 2010. Vol. 4, (3). P. 361 -373.

181. Vialykh, E.K. Catalase gene polymorphism is associated with increased risk of cerebral stroke in hypertensive patients / E.K. Vialykh, M.A. Solidolova, O.I. Bushueva // Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 2012. - Vol. 112.-P. 3 - 7.

182. Widimsky, J. Long term (33 years) follows up of juvenile hypertension Preventive Cardiology / J. Widimsky, R. Jandova // Harvard Academic Publishers. - 1987. - P. 173 - 178.

183. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review / P.M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds [et al.] //Journal of hypertension. - 2004. Vol. 22. P. 11 - 19.

184. Zelko, I.N. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression / I.N. Zelko, T.J. Mariani, R.J. Folz // Free Radic Biol Med. - 2002. - Vol. 33, №3. - P. - 337 - 49.