Генетические особенности состояния антиоксидантной защиты при хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гусейнов, Гаджи Тахироович

• Гусейнов, Гаджи Тахироович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гусейнов, Гаджи Тахироович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ - ПРОБЛЕМА КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно - сосудистая патология

1.2. Оксидативный стресс при хронической обструктивной болезни

легких

1.3. Полиморфизм генов при хронической обструктивной болезни

легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных

2.2. Общеклинические методы обследования

2.3. Специальные методы исследования

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Роль полиморфизма С-262Т гена каталазы в формировании ХОБЛ и особенностях её течения

3.1. Анализ ассоциации полиморфизма С-262Т гена каталазы с развитием ХОБЛ

3.2. Анализ ассоциации полиморфизма С-262Т гена каталазы на тендерные различия и возраста пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

3.3. Анализ ассоциации полиморфизма С-262Т гена каталазы со степенью тяжести хронической обструктивной болезнью легких

3.4. Анализ ассоциации полиморфизма С-262Т гена каталазы с показате-

лями функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких

3.5. Анализ ассоциации полиморфизма С-262Т гена каталазы с клиническими вариантами хронической обструктивной болезнью

легких

3.6. Анализ ассоциации полиморфизма полиморфного локуса С-262Т гена каталазы у больных ХОБЛ с частотой рецидивов и характером обострения заболевания

3.7. Клинико - диагностическое значение исследования некоторых продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови у практически здоровых лиц и больных ХОБЛ с различным генотипом по полиморфизму локуса С-262Т гена каталазы

3.8. Роль полиморфного локуса С-262Т гена каталазы в формировании осложнений хронической обструктивной болезни легких

3.9. Анализ ассоциации по полиморфизму локуса С-262Т гена каталазы у больных хронической обструктивной болезни легких с наличием

ишемической болезни сердца

ГЛАВА 4. Сравнительный анализ показателей липидного обмена в крови

у больных ХОБЛ с различным генотипом по полиморфизму

локуса С-262Т гена каталазы

ГЛАВА 5. Оценка эффективности базисной терапии ХОБЛ в зависимости от генотипов полиморфного маркера гена каталазы С-

262Т

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

Ао - размер аорты

АОЗ - антиоксидантная зашита

ГПО - глутатионпероксидазой

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклейновая кислотаа

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иКДО - индекс конечного диастолического объема

иКДР - индекс конечного диастолического размера

иКСО - индекс конечного систолического объема

иКСР - индекс конечного систолического размера

иММЛЖ - ндекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КА, САТ - катал аза

кДа - килодальтон

КДО - конечный диастолический объём

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объём

КСР - конечный систолический размер

ЛА - легочная артерия

ЛГ - лёгочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МДА - малоновый диальдегид

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОС (25, 50, 75) 5 - максимальная объемная скорость на уровне

25%, 50%, 75% ЖЕЛ

отс - относительна толщина стенки

ОФВ! - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ох - общий холестерин

ош - отношение шансов

пж - правый желудочек

пол - перекисное окисление липидов

пос - пиковая объемная скорость

1111 - правое предсердие

ппт - площадь поверхности тела

ПЦР - полимеразная цепная реакция

сод - супероксиддисмутаза

соэ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С - реактивный белок

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

ссз - сердечно - сосудистые заболевания

тзелж - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

тпепж - толщина передней стенки правого желудочка

ФВ - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ФВЛЖ - фракции выброса левого желудочка

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

хдн - хроническая дыхательная недостаточность

хле - хроническое легочное сердце

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС JllIHll - холестрин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КС - эхокардиоскопия

А - максимальная скорость позднего наполнения

ACF - амплитуда кардиоколебаний капиллярного кровотока

AHF - амплитуда высокочастотных колебаний капиллярного

кровотока

ALF - амплитуда низкочастотных колебаний капиллярного

кровотока

СО - оксид углерода

Е - максимальная скорость раннего наполнения

Kv - коэффицент вариации

М - средняя арифметическая

m - ошибка средней

NO - оксид азота

OR - отношения шансов

Q - квартиль

г - коэффициент корреляции

SaÜ2 - сатурация артериальной крови кислородом

SNP - полиморфизм единичных нуклеотидов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические особенности состояния антиоксидантной защиты при хронической обструктивной болезни легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения, вносящей свой существенный вклад в рост временной нетрудоспособности, увеличение случаев инвалидности и преждевременной смертности [38, 148, 149]. Эпидемиологические исследования показывают многократный рост распространенности ХОБЛ за последние десятилетия во многих странах и увеличение тяжести течения заболевания (GOLD 2008). В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ и в России [149, 150].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний, занимая 4-5 место среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет [38, 148]. Наряду со стойкой легочной дисфункцией ХОБЛ имеет существенные внелегочные проявления[5, 7]. В качестве важных потенциальных системных проявлений ХОБЛ особый интерес представляют кардиоваскулярные эффекты [67, 68].

Ранее считалось, что ХОБЛ и такие сердечно - сосудистые заболевания, как ИБС, артериальная гипертония являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Однако, данные, полученные в ходе недавно проведенных крупномасштабных исследований, свидетельствуют о наличии высоко значимой связи развития сердечно - сосудистой патологии при ХОБЛ [5, 6, 230]. Установлена корреляция степени тяжести ХОБЛ и наличия кардиоваскулярной патологии [4, 7, 123]. Так, снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ i) на каждые 10% сопровождается приростом риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно - сосудистой системы на 20%, а риск летального исхода вследствие кардиоваскулярных событий увеличивался на 28%.

Одну из ключевых ролей в молекулярных механизмах патогенеза ХОБЛ играет оксидативный стресс [125; 132; 148, 214, 215]. Оксидативный стресс рассматривается и как один из механизмов коморбидности в кардиореспира-торной системе, наряду с генетической предрасположенностью, хроническим воспалением и хронической гипоксией [52, 54, 124, 129, 162]. Оксидативный стресс при ХОБЛ носит не только местный, но и системный характер. Системный оксидативный стресс - это дисбаланс в системе оксиданты - антиоксидан-ты с чрезмерным высвобождением активных форм кислорода, усиленным образованием продуктов перекисного окисления липидов и снижением активности антиоксидантов. Это ведет к тому, что поражаются не только дыхательные пути, но системная циркуляция, а это в свою очередь может приводить к повреждению эндотелия и развитию атеросклероза [67, 68].

ХОБЛ относится к мультифакториальным заболеваниям [58, 59]. В настоящее время благодаря успехам молекулярной генетики появилась возможность определять у отдельного пациента полиморфизм конкретных генов, продукты которых участвуют в патогенезе тех или иных мультифакториальных заболеваний. Система антиоксидантной защиты представляет собой разветвленную, многокомпонентную сеть физиологически активных веществ, объединяющих ферментативные и неферментативные соединения, которые включаются в работу последовательно, взаимно дополняя друг друга, тем самым обеспечивая контроль окислительных реакций. При этом генетически детерминированными являются только антиоксидантные ферменты, характеризующиеся выраженными межиндивидуальными и популяционными различиями в ферментативной активности, благодаря наличию в структуре их генов функционально неравноценных полиморфных аллелей [124, 198, 200, 214, 215, 224, 247, 248]. В литературе имеются работы по изучению ассоциации полиморфизма генов антикосидантных ферментов в формировании предрасположенности к ХОБЛ, но их результаты носят порой противоречивый характер [15, 17, 24, 34, 47, 81, 83, 85, 125, 135, 139, 163, 163, 214, 215, 224, 229, 244, 247, 248]. При этом

практически отсутствуют исследования, посвященные комплексной оценке при ХОБЛ активности основных ферментов - антиоксидантов в сопоставлении со структурными особенностями кодирующих их генов, характером течения заболевания и наличием осложнений, в том числе со стороны сердечно - сосудистой системы.

Цель исследования: оптимизация мониторирования характера течения ХОБЛ на основе комплексного изучения активности антиоксидантного фермента каталазы, полиморфизма гена каталазы и продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида в крови.

Задачи исследования:

1) Определить уровень активности каталазы, содержание малонового диальдегида в плазме крови и характер распределения генотипов и аллелей по полиморфизму С-262Т гена каталазы у больных ХОБЛ и соматически здоровых лиц Астраханского региона

2) Изучить состояние антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ на основе определения уровня активности каталазы, распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса С-262Т гена каталазы и продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида в плазме крови в зависимости от типа и степени тяжести заболевания, количества обострений в год, наличия или отсутствия ассоциированной сердечно - сосудистой патологии

3) Изучить роль влияния различных генотипов по полиморфизму С-262Т гена каталазы на уровни показателей липидного метаболизма у больных ХОБЛ.

4) Оценить влияние структурного полиморфизма гена каталазы на эффективность проводимой стандартной терапии у больных ХОБЛ тяжелого течения.

Научная новизна

1. Впервые изучен характер распределения аллельных вариантов гена каталазы у больных ХОБЛ и соматически здоровых лиц Астраханского региона.

2. Впервые проведен сравнительный анализ клинического состояния больных ХОБЛ различной степени тяжести в фазе обострения с использованием балльной системы оценки респираторных проявлений заболевания и характера распределения аллельных вариантов гена каталазы.

3. Оценено значение состояния анитиоксидантной защиты и характера распределения аллельных вариантов гена каталазы и уровня малонового диаль-дегида у больных ХОБЛ в зависимости от наличия или отсутствия ассоциированной сердечно - сосудистой патологии.

4. На основе определения активности антиоксидантного фермента каталазы в плазме крови и характера распределения аллельных вариантов гена каталазы, уровня продуктов перекисного окисления липидов - малонового ди-альдегида будут разработаны дополнительные критерии мониторирования течения заболевания у больных ХОБЛ.

Практическая значимость работы

Проведенное комплексное исследование по изучению уровня антиоксидантного фермента каталазы, продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида, полиморфизма гена каталазы, состояния сердечно - сосудистой системы с оценкой внутрисердечной и периферической гемодинамики у больных ХОБЛ позволяет формировать группы риска по развитию сердечно -сосудистой патологии у больных ХОБЛ, что в свою очередь обеспечивает своевременное проведение адекватных профилактических мероприятий и тем самым уменьшает количество госпитализаций (частота госпитализаций по поводу

сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов ХОБЛ выше, чем при обострении самой ХОБЛ).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В патогенезе развития и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких важная роль принадлежит развитию окислительного стресса. Выявлено наличие высоко значимой связи развития сердечно - сосудистой патологии при хронической обструктивной болезни легких.

2. Окислительный стресс может быть генетически детерминирован, и его развитие ассоциируется с носительством полиморфных маркеров гена каталазы. Выявлены ассоциации полиморфного локуса С-262Т гена каталазы с риском развития рецидивирующего течения ХОБЛ у жителей г. Астрахани. Обнаружено статистически значимое увеличение лиц-носителей генотипов СТ и С и ал-леля Т среди больных ХОБЛ с бронхитической формой заболевания по сравнению с эмфизематозной.

3. У больных ХОБЛ сишемической болезнью сердца и без нее обнаружены статистически значимые различия в частоте регистрации генотипов (Р2. з=0,020 (х2~7,4)). Генотип гена каталазы ТТ обнаруживался только у больных хронической обструктивной болезнью легких с ИБС.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации опубликованы в Астраханском медицинском журнале (2012); Вестнике Российского университета дружбы народов серия «Медицина» (2012); Кубанском научном медицинском вестнике (2013). Материалы диссертации представлены на 93 межвузовской конференции (Астрахань - 2011); на Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Уфа, 2011; Москва, 2012); Национальном конгрессе кардиологов (Москва,

2011); Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011, 2012); Всероссийском научно - образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); журнале «Профилактическая медицина» (Москва, 2012, 2013); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013). Ведущие аспекты диссертации обсуждались на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, восстановительной медицины и лечебной физкультуры, нормальной физиологии и анатомии при ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, три из которых представлены в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп наблюдения и методов исследования, четырех глав собственных исследований и заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 22 таблицами и 17 рисунками, дополнен двумя клиническими примерами. Указатель литературы содержит 249 источников, из них 165 - отечественных и 84 - зарубежных.

Внедрение результатов работы

В практику работы ГБУЗ АО «ГКБ № 4 имени В.И. Ленина» и ГБУЗ АО КГБ №5 г. Астрахани внедрено проведение комплексного изучения показателей состояния антиоксидантной защиты организма, активности воспаления и расчет

индекса BODE с целью раннего прогнозирования особенностей течения обострений у больных ХОБЛ. Теоретические положения диссертации используются в учебном процессе, в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре восстановительной медицины и лечебной физкультуры ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России.

Личный вклад автора

Основной вклад соискателя заключается в планировании, организации и проведении исследований по всем разделам диссертации, в оформлении цели и задач, определении объёма и формировании методов исследования, обработке первичных данных, накоплении клинического материала, статистической обработке результатов, а также в анализе обобщённых материалов и подготовке публикаций по теме диссертации.

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Хроническая обструктивная болезнь легких: генетические, иммунологические и функциональные критерии прогнозирования течения заболевания и эффективности проводимой терапии». Номер государственной регистрации № 01201174980 - ЦМТИС г. Москва.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ - ПРОБЛЕМА

КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно -

сосудистая патология

По заключению академика РАМН А. Г. Чучалина (2009), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения, вносящей свой существенный вклад в рост временной нетрудоспособности, увеличение случаев инвалидности и преждевременной смертности. В Российской Федерации в структуре распространенности болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя более 55% патологии респираторной системы [132, 133]. При этом продолжительность жизни больных ХОБЛ в России ниже на 10-15 лет по сравнению с жителями стран Западной Европы. К этому следует добавить, что прогнозы специалистов в отношении данной патологии остаются неблагоприятными: ожидается, что к 2020 году ХОБЛ займет 3-е место среди причин смертности во всем мире и пятое место среди всех причин нетрудоспособности [38, 120, 148, 149, 150]. Эксперты Всемирного банка предполагают также глобальное увеличение экономического ущерба от этого заболевания в последующие 20 лет [38, 154, 156].

Такое несоответствие связано с тем, что хроническая обструктивная болезнь легких, как правило, не диагностируется на ранних стадиях [80, 108, 121].

В последнее десятилетие ХОБЛ выделена в отдельную нозологическую форму, имеющую соответствующую стадийность, а также сформированы новые подходы к трактовке болезни, методам ее диагностики и профилактики [59, 60, 89, 103, 104, 149]. В то же время, существовавшая длительное время неоднородность мнений в определении и методах постановки диагноза ХОБЛ, отсутствие четкой классификации не способствовали своевременному выявлению

этого заболевания, что привело к практически полному отсутствию достоверных сведений о фактической распространенности заболевания в Российской Федерации.

При этом официальные данные во многих странах нередко на порядок ниже, т.к. представляемые статистические показатели основаны преимущественно на учете клинически выраженных стадий ХОБЛ, когда у пациентов есть достаточные основания для обращения к врачу. В частности, в США совокупная распространенность ХОБЛ — 4,6 %, в Европе — 7,4 %, в Юго-Восточной Азии — 11,4% . Показатели смертности от ХОБЛ ежегодно составляют 200-300 тыс. человек в Европе и 2,74 млн. человек в мире.

При хронических обструктивных заболеваниях в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. На сегодняшний день отмечается высокая распространенность среди больных ХОБЛ артериальной гипертонии, ишемии миокарда, нарушений ритма сердца и других клинических проявлений поражения сердечно-сосудистой системы, что приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности [52, 53, 54, 65, 67, 68, 71, 72, 76, 77, 106, 114, 133, 134, 135, 147, 148, 149, 158, 230]. По данным крупных популяционных исследований риск смерти от сердечно-сосудистой патологии у больных хронической обструктивной болезнью легких повышен в 2-3 раза [6, 7, 149]. Кардиоваскулярные нарушения, поэтому являются наиболее обсуждаемыми из экстрапульмональных эффектов хронической обструктивной болезни легких [6, 7, 65, 67, 147]. Механизмы, инициирующие системное воспаление при обструктивной болезни легких до сих пор до конца не изучены.

Ранее считалось, что ХОБЛ и такие сердечно - сосудистые заболевания, как ИБС, артериальная гипертония являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Однако, данные, полученные в ходе недавно проведенных крупномасштабных исследований, свидетельствуют

о наличии высоко значимой связи развития сердечно - сосудистой патологии при ХОБЛ [6, 7, 230]. Установлена корреляция степени тяжести ХОБЛ и наличия кардиоваскулярной патологии [5, 6, 7, 120]. Так, снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ^ на каждые 10% сопровождается приростом риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно - сосудистой системы на 20%, а риск летального исхода вследствие кардиоваскулярных событий увеличивался на 28%.

В наши дни смертность от ИМ в России составляет 5,0 % от всех болезней системы кровообращения и 2,7 % от общей смертности населения [172]. Большинство исследователей связывают неблагоприятные исходы ИБС, прежде всего, с наличием сопутствующей патологии. В настоящее время одним из наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний у лиц старших возрастных групп стала хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая является фактором, ухудшающим кислородное обеспечение миокарда, и снижает компенсаторные возможности сердечно - сосудистой системы.

Ишемическая болезнь сердца и ХОБЛ - заболевания, лидирующие по распространенности и смертности в мире. Только в США ежегодные затраты на ведение больных ИБС составляют 448,5 млрд. долларов и ХОБЛ- 32,1 млрд. долларов [38, 170]. В ряде исследований была показана связь между ХОБЛ и смертностью от ИБС, острого инфаркта миокарда, после коронарных вмешательств и легочной эмболии [180]. Высокая распространенность ИБС и ХОБЛ среди населения приводит к частому сочетанию этих двух заболеваний. По данным различных авторов сочетания ИБС, АГ с ХОБЛ/БА составляют от 18,7% до 88,3% в структуре заболеваемости больных старше 40 лет [73, 187]. Причины подобного сочетания многообразны. Среди них особую роль играют общие факторы риска. Так, курение, низкая физическая активность, артериальная гипертония, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по ИБС у больных ХОБЛ встречаются более чем в половине случаев, а наличие сопут-

ствующих вирусиндуцированных заболеваний создает благоприятную почву для более раннего развития и прогрессирования атеросклероза [207, 223].

В свою очередь, снижение общей сократительной способности миокарда при патологии левых отделов сердца ухудшает легочную гемодинамику, усиливает нарушения альвеолярного газообмена и утяжеляет течение ХОБЛ [149].

Считается, что эндотелиальная дисфункция и обусловленная ею легочная гипертония являются одним из основополагающих патофизиологических механизмов, приводящих к повреждению респираторной и сердечнососудистой систем [56, 76, 77, 190, 213].

Следует отметить, что взаимное прогрессирование ИБС и ХОБЛ основывается и на общности некоторых звеньев патогенеза: формирование вторичной легочной артериальной гипертензии с увеличением нагрузки на правые отделы сердца и левое предсердие, с последующим ухудшением коронарного резерва, что усиливает ишемию миокарда обоих желудочков и ведет к прогрессирова-нию как коронарной, так и легочной (респираторной) недостаточности [61, 69, 78, 100, 126].

Клестер Е.Б. (2009) основании комплексного клинико-инструментального исследования изучила частоту встречаемости ассоциированной патологии системы кровообращения (хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и нарушений ритма), органов пищеварения, мочеполовой системы у больных ХОБЛ, в том числе при наличии ИБС. Автор показано, что при сочетании ХОБЛ и ИБС частота выявляемое ассоциированной патологии значительно выше, чем при изолированном течении ХОБЛ и ИБС.

Кароли H.A. (2007) провела комплексное изучение показателей центральной и легочной гемодинамики, ремоделирования правых и левых отделов сердца в зависимости от выраженности бронхообструктивных нарушений у больных ХОБЛ на различных этапах формирования хронического легочного сердца. Автором установлена высокая встречаемость АГ и ИБС у больных ХОБЛ. Впервые автором доказано, что на основании детального изучения широкого

спектра кардиоваскулярных факторов риска установлено, что для больных ХОБЛ характерны высокие значения суммарного риска развития коронарной болезни сердца, 10-летнего риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний. Также автором изучены особенности формирования и течения системной артериальной гипертензии у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с легочной гемодинамикой. Автором определены предикторы риска смерти больных с ХОБЛ: снижение ОФВ1 менее 40% от должного, 8а02 менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии >40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка 0,7 см, размера полости правого желудочка 3,0 см, развитие диастолической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения.

Хроническая гипоксия, развивающаяся ХОБЛ, как стрессовый фактор утяжеляет течение, усиливает режимы функционирования всех основных систем и органов, и в первую очередь миокарда. На фоне гипоксии активируется синтез тромбоксана А2, что в сочетании с повышением показателей гематокри-та у больных ХОБЛ вызывает микроциркуляторные нарушения в миокарде, способствует развитию коронароспазма, дистрофии миокарда, сердечной недостаточности. Разнообразные нарушения ритма при сочетании ХОБЛ с ИБС или АГ имеют место более, чем у 90% пациентов [184].

1.2. Оксидативный стресс при хронической обструктивной болезни легких

Оксидативный стресс - важнейшее звено патогенеза и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, ней-трофилами и тучными клетками). Таким образом, оксидативный стресс и воспаление при ХОБЛ - процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга.

Сигаретный дым содержит большое количество оксидантов, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота (N0) и пероксид водорода. Кроме того, курение усиливает приток в легкие и активацию нейтрофилов и макрофагов. Лейкоциты у курящих людей выделяют больше оксидантов (супероксида-нион и пероксид водорода), чем у некурящих, а альвеолярные макрофаги -больше свободных ионов железа, которые способствуют генерации агрессивных гидроксильных радикалов.

Биохимическими маркерами оксидативного стресса при ХОБЛ являются:

• увеличение уровней пероксида водорода и 8-изопростана в конденсате выдыхаемого воздуха;

• увеличение концентрации окиси углерода (СО) в выдыхаемом воздухе;

• снижение антиоксидантной способности плазмы;

• усиление перекисного окисления липидов в плазме;

• увеличение продукции активных форм кислорода нейтрофилами и макрофагами периферической крови.

Оксидативный стресс вызывает в легких разнообразные нарушения:

1. в дыхательных путях: сокращение миоцитов, дисфункция (3-адренорецепторов, стимуляция секреции слизи, спазм или расширение сосудов, активация тучных клеток;

2. в эпителии альвеол: увеличение проницаемости, лизис клеток;

3. в легочном матриксе: уменьшение синтеза и фрагментация эластина и коллагена, деполимеризация протеогликанов;

4. в системе микроциркуляции: увеличение проницаемости, секвестрация и адгезия нейтрофилов к эндотелию;

5. инактивация антипротеаз;

6. усиление воспаления: включение генов провоспалительных цито-кинов путем активации фактора транскрипции МЧсВ.

Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой -нарушает местный иммунный ответ. Поэтому от антиоксидантов можно ожидать противодействия легочному повреждению и рецидивирующим инфекциям, т.е. замедления прогрессирования ХОБЛ.

Оксидативный стресс при ХОБЛ, связанный с выработкой активных форм кислорода клетками воспаления, в первую очередь нейтрофилов и макрофагов. Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на структурные элементы легких - соединительную ткань, ДНК, липиды, белки. В последнее десятилетие интенсивно исследуют роль оксида азота (NO) в патогенезе ХОБЛ. Оксидативный стресс также может оказывать влияние на уровень апоптоза. Так, высокий уровень оксидантов является триггером апоптоза, тогда как низкие концентрации активных форм кислорода являются медиатором клеточной пролиферации [234].

Есть предположение, что развитие эмфиземы при ХОБЛ происходит посредством тех же механизмов, что и формирование старческой эмфиземы. Суть данной гипотезы состоит в том, что формирование эмфиземы связано с нарушением механизмов поддержания структуры легких и восстановления при повреждении и является следствием накопления генных нарушений, а также влиянием эндогенных и экзогенных факторов, которые имеют место как при старении, так и при постоянном воздействии сигаретного дыма. Авторы этой теории полагают, что воспаление является не причиной развития нарушений, а вторичной реакцией, связанной с возникновением клеточных и молекулярных повреждений, вызванных экзогенными факторами [235].

Оксидативному стрессу у больных с ХОБЛ могут способствовать инфекции дыхательных путей. Прежде всего инфекции содействуют активации и рекрутированию фагоцитирующих клеток в легкие. Микроорганизмы (Streptococcus рпеитопае и Haemophilus influenzae) обнаруживаются у больных с ХОБЛ даже в ремиссии, и они способны стимулировать продукцию АФК фагоцитами.

Деструкция ткани легких обусловлена и прямой токсичностью АФК. Ок-сиданты не только повреждают молекулы (белки, липиды, нуклеиновые кислоты), но также опосредуют множество процессов, благоприятствующих развитию ХОБЛ: повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, стимулируют образование тромбоксана, повышают проницаемость эпителия, ухудшают функцию ресничек и т.д.

Универсальной реакцией на воздействие этих факторов риска является хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ. В воспалительном процессе участвуют практически все клеточные элементы, а наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам (нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы), которые обладают мощными специализированными системами генерации АФК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусейнов, Гаджи Тахироович, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдрахмаиова, JI.M. Особенности процессов свободнорадикального окисления у больных хроническим бронхитом: Автореф.дис.. канд.мед.наук / Л.М. Абдрахмаиова. Уфа, 2000. - 22 С.

2. Авдеев, С.Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких: значение инфекционного фактора и антибактериальной терапии / /Русс.мед.журн. 2003.- T.l 1, №22. - С. 1205-1210.

3. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких в таблицах и схемах. -М.: Атмосфера, 2003.-24с.

4. Авдеев, С.Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Consilium medicum. Приложение. - 2004. - Т.6, №1. - С. 5-11.

5. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - Т.2. - С. 104-116.

6. Авдеев, С.Н. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Кардиопульмонологические взаимоотношения. Сердце. - 2007. - №6. - С. 305-309.

7. Авдеев, С.Н. ХОБЛ и сердечно - сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Пульмонология. - 2008. -№1. - С. 5-13.

8. Агаджанян, Н.А. Экологические аспекты бронхолегочной патологии Волжского Понизовья / Н.А. Агаджанян, И.Н. Полунин, Г.А. Трубников. Астрахань, 2002. - 154 с.

9. Азизова, О.А. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе атеросклероза / О.А. Азизова // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: Сборник трудов. Смоленск, 2001 - С. 102-103.

ю. Айсанов, З.Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. / З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. // Consilium medicum. 2000. - Т. 2. - № 1. - С. 3-9.

11. Айсанов, З.Р. Эффективность тиотропиума бромида по влиянию на параметры функции внешнего дыхания: данные клинических исследований / З.Р. Айсанов // Пульмонология. 2003. - №5. - С. 105-109

12. Айсанов, З.Р. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с сердечно - сосудистыми заболеваниями: лечение ингаляционными холи-нолитическими препаратами / З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. - 2004. - №12. -С. 81-82.

13. Амосов, В.И. Микроциркуляторные дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких / В.И. Амосов, В.П. Золотницкая, О.В. Лукина, Н.А. Кузубова, Н.П. Осипов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - №3. - С. 41-45.

14. Андросюк, Н.Г. Процессы ремоделирования сердца и иммунологические факторы при хронических обстркутивных заболеваниях легких: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. - Астрахань, 2003. - 23 с.

15. Арсланова, М.С. Оценка кардиореспираторного паттерна у больных хронической обструктивной болезнью легких: Автореф.дис. . канд.мед.наук / М.С. Арсланова. Уфа, 2006. - 22 С.

16. Арутюнов, Г.П. Клиническая эффективность и безопасность длительной комбинированной блокады действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с хроническими обструктивными болезнями легких / Т.П. Арутюнов, М.И. Корсунская, Т.К. Чернявская [и др.] // Терапевтический архив. - 2000. - №10. - С. 52-56.

17. Ахмадшина, JI.3. Полиморфизм генов ферментов моноксигеназной системы и антиоксидантной защиты у больных хроническими заболеваниями дыхательной системы в республике Башкортостан: автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Уфа, 2007. - 24 с.

18. Байнак, О.В. Клинико- генетические особенности формирования хронической обструктивной болезни легких в Республике Башкортостан: Авто-реф.дис.. канд.мед.наук / О.В. Байнак. — Уфа, 2006. 22 С.

19. Бабанов, С.А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Самара, 2008. - 42 с.

20. Бакаев, Р.Г. Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда и у пациентов с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2010.-52 с.

21. Балаболкин, М.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.М.Балаболкин, Е.М.Клебанова// Проблемы эндокринологии. 2000. - №6. - С.29-34.

22. Бархатова, Д.А. Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 2009. - 23 с.

23. Беленков, Ю.Н. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца / Ю.Н. Беленков, С.Н. Татенкулова, В.Ю. Мареев, В.П. Масенко, Т.В. Балахоно-ва, М.И. Трипотень, Е.И. Казначеева, Е.А. Белявский, Г.А. Ткачев, К.А. Зыков // Сердечная недостаточность. - 2009. - №5. - С. 286-290.

24. Березюк, Л. В. Клинико- биохимические критерии воспаления и гипоксии при хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис. канд. мед.наук / Л.В. Березюк. Нижний Новгород, 2005. - 23 С.

25. Бодруг, НИ. Дифференцированные методы медикаментозного лечения и профилактики застойной сердечной недостаточности у больных хрони-

ческим обструктивным бронхитом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М.,1994, 47 с.

26. Бойко, Н.Г. Биохимические показатели липидного и перекисного обмена и антиоксидантной защиты у больных хроническим обструктивным бронхитом I и II стадий /Н.Г.Бойко // Експер1м ма юпн. ф1зюл. I бюх1м!я. — 2001. -ЖЗ.-С.66-69.

27. Болевич, С. Б. Свободнорадикальные процессы и бронхиальная астма (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) Текст. / С. Б. Болевич. М.: Медицина, 2006. - 256 с.

28. Бородина, М.А. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких / М.А. Бородина, Л.А. Мерзликин, В.В. Щетинин, С.Г. Иванов, В.И. Бородина // Пульмонология. - 2003. - №4. - С. 120-124.

29. Бродская, Т.А. Возможности диагностики сердечно - сосудистого риска при хронической обструктивной болезни легких /Т.А. Бродская, Б.И. Гельцер, В.А. Невзорова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. -№6(5), С. 45.

30. Букреева, Е.Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2004. - 50 с.

31. Бышевский, А.Ш. Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. М.: Мед.книга, 2004. - 80 С.

32. Веревкина, Т.И. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и их коррекция при хроническим панкреатите: Автореф.дис. . канд.мед.наук / Т.И. Веревкина Уфа, 2003. - 18 С.

33. Вертинская, Н.В. Сосудистая реактивность и функциональные особенности кардиореспираторной системы у больных хронической обструктив-

Ill

ной болезнью легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Благовещенск, 2009. -21 с.

34. Веселовская, М.В. Роль полиморфных вариантов генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких в особенностях течения заболевания: автореферат автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 20 с.

35. Воробьева, E.H. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения //Бюллетень СО РАМН.- 2005.- № 4.- С. 24-30.

36. Баранов, B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова. - Спб.: Изд-во H-JI, 2009. -528 с.

37. Гамбарян, М.Г. Изучение взаимосвязей факторов риска хронической обструктивной болезни лёгких и оптимизация её профилактики: управление риском, связанным с курением табака: автореф. дисс... канд. мед. наук. Москва, 2002. - 22 с.

38. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2006 года) / под ред. А.Г. Чуча-лина. - М.: Атмосфера, 2007. - 95 с.

39. Гноевых, В.В. Дисфункции пульмо-кардиальной системы при табакокурении у лиц молодого возраста и хронические обструктивные заболевания легких: автореф. дисс. докт. мед. наук. Ульяновск, 2007. - 132 с.

40. Гриппы, М.А. Патофизиология легких / М.А. Гриппи, пер.с англ. Ю.М. Шапкайца, под ред. Ю.В. Наточина. М., СПб.: ЗАО «Изд-во БИНОМ, Невский диалект», 2000. — 344 С.

41. Губаев, К.И. Анализ ассоциации генов-кандидатов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / К.И. Губаев,

Т.Р. Насибуллин, И.М. Карамова, А.Н. Закирова, O.E. Мустафина // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. - 2006. - №5 (приложение). - С. 112.

42. Губаев, К.И. Анализ ассоциации полиморфизма -344Т/С гена альдо-стеронсинтазы с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / К.И. Губаев, Т.Р. Насибуллин, И.М. Карамова, А.Н. Закирова, O.E. Мустафина // Сердечная недостаточность. - 2007. - №5. - С. 236-239.

43. Гудкова, Т.В. Сосудисто- тромбоцитарный гемостаз и перекисное окисление липидов в тромбоцитах при хроническим пиелонефрите: Авто-реф.дис.. канд.мед.наук / Т.В. Гудкова. Уфа, 2006. - С.22.

44. Даниленко, С. А. Особенности эндобронхиальной микрогемоцирку-ляции, цитологических и биохимических критериев воспаления при проведении патогенетической терапии у больных ХОБЛ: Автореф. дис. к.м.н. / С.А. Даниленко. Благовещенск, 2011, С. 21.

45. Дворецкий, Л.И. Пожилой больной хронической обструктивной болезнью легких//Пульмонология. -2001. -№1. -С. 105-118.

46. Дворецкий, Л.И. Медикаментозная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких / Л.И. Дворецкий // Инфекции и антимикробная терапия. 2005. - Т.7. - №1. - 76- 81.

47. Дидковский, H.A. Наследственные факторы при болезнях органов дыхания / H.A. Дидковский, М.А. Жаров // Пульмонология. - 2006. - №4. - С. 53-59.

48. Ермаков, Г.Н. Показатели функции внешнего дыхания у больных хроническим обструктивным бронхитом / E.H. Ермаков, Я.М. Вахрушев, Л.Ф. Молчанова // Материалы 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. - LII.28. - С. 345.

49. Жизюина, Г.П. Антиоксиданты и прооксиданты: взаимосвязь эндогенных процессов окисления и неферентативного метилирования ДНК // Клиническая геронтология. 1999. №3. - С. 30-40.

50. Заволовская, Л.И Ремоделирование системы кровообращения и дыхания у больных хроническим обструктивным бронхитом: автореф. ерат дис. ... д-ра мед. наук. - М.,1996. - 38 с.

51. Заволовская, Л.И. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирования хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии / Л.И. Заволовская, В.А. Орлов // Пульмонология. - 1996. - №1. - С. 62-67.

52. Задионченко, B.C. Системная пульмоногенная и вторичная легочная артериальная гипертония / B.C. Задионченко, Н.В. Волкова, A.A. Свиридов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 1997. - №6. - С. 28-37.

53. Задионченко, B.C. Место ингибиторов АПФ в лечении хронического легочного сердца / B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова // в книге «Кар-диология-2000». - М., 2000. - С. 23-27.

54. Задионченко, B.C. Хроническое легочное сердце / B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова, 3.0. Гринева, О.И. Нестеренко, Н.Б. Холодкова // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №4. - С. 6-11.

55. Зайкина, A.A. Генетический полиморфизм при ишемической болезни сердца / A.A. Зайкина, Г.А. Савинецкая, Д.В. Герок, О.В. Маршева, Т.В. Погода, Э.В. Генерозов, А.Л. Сыркин // Кардиология. - 2008. - №1. - С. 62-65.

56. Зарубина, Е.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе соче-танных сердечно-легочных заболеваний / Е.Г. Зарубина, Е.А. Мишина, М.А. Осадчук // Клин. мед. - 2006. - №84(5). - С. 31-34.

57. Зилъбер, А.П. Дыхательная недостаточность / Руководство для врачей. -М.: Медицина, 1989. -С.512.

58. Ивчик, Т.В. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких / Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Е.Д. Янчина, Н.Е. Ходжаянц, Г.И. Розоре-нов, Е.А. Киселева, E.H. Карлова // Пульмонология. - 2003. - С. 6-15.

59. Игнатьева, В.А. Дыхательная недостаточность и хроническая об-структивная болезнь легких /под ред. В.А. Игнатьева, А.Н. Кокосова // М.: МЕД МАСС МЕДИА. - 2006. - С. 246.

60. Илькович, М.М. ХОБЛ: нозологическая форма или группа заболеваний / М.М. Илькович, В.А. Игнатьев // Атмосфера. 2002. - №1. С.27-28.

61. Ироносов, В.Е. Диастолическая дисфункция сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой / В.Е. Ироносов, А.П. Махнов, В.И. Серебряков // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: мат-лы конгр. - М.,1999. - С. 380.

62. Каленик, Е.В. Состояние перекисного окисления у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ / Е.В. Каленик, В.А. Невзорова, М.В. Мокшина // Материалы 14-го национального конгресса по болезням органов дыхания. — М.,

2004. -XXXVIII. 1418. С. 377.

63. Калинина, Е.П. Регуляторные механизмы иммунного ответа при внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Владивосток, 2009. - С. 35.

64. Камилов, Ф.Х. Активность перекисного окисления липидов и анти-оксидантные ферменты / Ф.Х.Камилов, Г.А.Винькова, Н.С.Орлова // Здравоохранение Башкортостана. 2000. - №3. - С.26-30.

65. Короли, H.A. Хроническая обструктивная болезнь легких и ишеми-ческая болезнь сердца / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Клиническая медицина. -

2005,-№6.-С. 72-76.

66. Кароли, H.A. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Терапевтический архив. - 2005. - №3. - С. 87-93.

67. Кароли, H.A. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардио-васкулярная патология: клинико-функциональные взаимоотношения и прогнозирование течения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Саратов, 2007. - 48 с.

68. Короли, H.A. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардио-васкулярная патология / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Клиницист. - 2007. - №1. -С. 13-19.

69. Карпов, P.C., Сердце-легкие: патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ишемической болезни сердца и хронических обструктивных болезней легких. / P.C. Карпов, В.А. Дудко, С.М. Кляшев // Томск: STT. - 2004. - 606 с.

70. Кремнева, JJ.B. Молекулярно-клеточные механизмы ремоделирова-ния миокарда при сердечной недостаточности / JI.B. Кремнева, О.В. Абатурова // Клиническая медицина. - 2003. - №2. - С. 4-8.

71. Козлов, В.И. Метод лазерной допплеровской флоуметрии: Пособие для врачей / В.И. Козлов, Э.С. Мач, O.A. Терман [и др.] - М., 2000. - 35 с.

72. Козлов, В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения / В.И.Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - №1(17). - С. 84-101.

73. Козлова, Л.И, Хронические обструктивные болезни легких у больных ишемической болезнью сердца: 15-летнее наблюдение / Л.И. Козлова., Р.В. Бузунов, А.Г. Чучалин // - Терапевтический архив. - 2001. - №3. - С. 23

74. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких. - Спб., 2002. - С. 286.

75. Кокосов, А.Н. Оксидантная агрессия: сб. ст. / под ред. А.Н. Кокосо-ва; СПб.: Лань, 2002.-С. 107-114.

76. Коломоец, Н.М., Зарубина Е.Г., Увайсова К.У. Роль антиоксидантов в лечении сочетанной кардиореспираторной патологии / Н.М. Коломоец, Е.Г. Зарубина, К.У. Увайсова // Воен. мед. журн. - 2006. - №327(9) - С. 4245

77. Коломоец, Н.М. Эффективность длительной терапии триметазиди-ном у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью, легких / Н.М. Коломоец, В.И. Бакшеев, Е.Г. Зарубина, К.У. Увайсова // Кардиология. - 2008. - №2 - С. 47-51.

78. Конради, А. О. Ремоделирование сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - СПб., 2003. - 330 с.

79. Корытина, Г.Ф. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов матриксных металлопротеиназ и антипротеаз с развитием и тяжестью течения хронической обструктивной болезнью легких / Г.Ф. Корытина, JI.3. Ахмадшина, Д.Г. Янбаева, Ш.З. Загидуллин, Т.В. Викторова // Пульмонология. -2008.-№1.-С. 33-38.

80. Косарев, В.В. Эпидемиология, клинико-иммунологические аспекты аллергических заболеваний респираторного тракта / В.В. Косарев, A.B. Жест-ков, С.А. Зайцева и др. Самара, 2002. - С. 18-30.

81. Косое, А.И. Клинические и иммунологические проявления хронической обструктивной болезни легких и пылевых заболеваний органов дыхания: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Самара, 2008. - 43 с.

82. Кошкин, В.М. Классификация тяжести микроциркуляторных нарушений / В.М. Кошкин, A.B. Каралкин, O.JI. Наставшева, И.В.Кошкина, К.И.Синякин, В.Р. Зимин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2007. -№1(21). -С. 80-81.

83. Кубышева, Н.И. Системное воспаление: перспектива исследований диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких / Н.И. Кубышева, Л.Б. Постникова // Клиническая геронтология. - 2007. - №7. - С. 5056.

84. Куимова, Ж. В. Хронический обструктивный бронхит у больных пожилого и старческого возраста: автореф. дисс. .к-та. мед. наук. Барнаул, 2003. -22 с.

85. Кузубова, H.A. Патофизиологические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб., 2009. - 34 с.

86. Куницына, Ю.Л. Противовоспалительная терапия больных хронической обструктивной болезни легких / Ю.Л. Куницына, Е.И. Шмелев // Пульмонология - 2003. - №2. - С. 111-116

87. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы/ В.З. Ланкин, А.К, Тихазе, Ю.Н. Белен-ков. -М, 2000. 35 С.

88. Ларичева, К.А. Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращаю-щего фермента оксидативного стресса и воспаления при хроническом легочном сердце: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2009. - 25 с.

89. Лещенко, КВ. Современные подходы к лечению хронической обструктивной болезни лёгких / И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко // Терапевт, архив. -2003. -№3. С.83-87.

90. Маколкин, В.И. с соавт. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина - М., 2004. - 136 с.

91. Манешина, O.A. Роль полиморфизма гена ßi-адренорецептора в терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью метопрлолом CR/XL Беталоком ЗОК / O.A. Манешина, М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, И.К. Гоголевская, С.Б. Ерофеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - №5 (приложение). - С. 230.

92. Мартынюк, Т.В. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией / Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко, И.Е. Чазова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 1997. - №10. - С. 20-25.

93. Мациевич, М.В. Эндотелиальная дисфункция, оксидантная и анти-оксидантная системы у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией на фоне антигипертензивной терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2008. - 27 с.

94. Моисеев, B.C. Хроническое легочное сердце / B.C. Моисеев // Врач. -2001.-№11.-С. 20-22.

95. Мухарлямов, Н.Н. Легочное сердце / Н.Н. Мухарлямов, В.Д. Топо-лянский, В.Н. Галанкнн, И.Х. Рабкин // БМЭ. - М.: Издательство Медицинская энциклопедия, 1980. - Т. 12. - С. 434-435.

96. Наконечников, С.Н. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -Москва, 2011.-46 с.

97. Насонов, E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2002. - №5. - С. 80-85.

98. Насонов, Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология. - 1999. - №3. - С. 66-73.

99. Невзорова, В.А. Окись азота и гемоциркуляция легких / В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер // Пульмонология. - 1997. - №2. - С. 80-85.

100. Неклюдова, Г.В. Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделиро-вания сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим легочным фиброзом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2010. - 47 с.

101. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких : современные подходы к терапии // CONSILIUM MEDICUM 2001. Т 3, №12 -С.584-587.

102. Овчаренко, С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // Рус. медицинский журнал.- 2002,- том 10.- № 4,- С. 153-156.

103. Овчаренко, С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Рус. медицинский журнал. 2003.- Т.П.-№4.- С. 160-163.

104. Овчаренко, С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях / С.И. Овчаренко, И.В. Литвинова // Качество жизни. Медицина. 2004,- №1 (4) - С. 41-46.

105. Овчаренко, С. И. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия больных хронической обструктивной болезнью легких Текст. / С. И. Овчаренко, В. А. Капустина // Consilium-medicum (приложение). 2011. - С. 7-12.

106. Олъбинская, Л.И. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатен-ко // Клиническая медицина. - 2000. - №8. - С. 22-27.

107. Орлова, И.В. Воспаление и факторы риска сердечно - сосудистых заболеваний: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2008. - 49 с.

108. Осипов, Ю.А. Хронические обструктивные болезни легких: учебн.-метод. пособие / Ю.А. Осипов - Самар. гос. мед. ун-т МЗ РФ; каф. внутр. болезней №2. Самара, 2002. - 37 с.

109. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия. - М.: Медицина, 1995.-224 с.

110. Пардо, П.Г. Метаболические и молекулярно-генетические маркеры антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. С-Пб. 2009.- 21 с.

111. Пузырев, В.П. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, А.Н. Кучер. - Томск: Печатная мануфактура. - 2007. - 320 с.

112. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера. - 2002. -312 с.

113. Роит, А.А. Иммунология. - М.: Мир, 2000. - С. 169-175.

114. Рябова, А.Ю. Особенности ремоделирования сердца у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Санкт-Петербург, 2008. - 35 с.

115. Сахарчук, И.И. Особенности нарушения микроциркуляции в процессе формирования хронического легочного сердца / И.И. Сахарчук, Г.Г. Денисенко, М.И. Дземан // Врачебное дело. - 1990. - №1. - С. 53-59.

116. Сеитова, Г.Н. Анализ взаимосвязи генов кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2004. - 22 с.

117. Сивцева, А.И Формирование хронического легочного сердца и возможности медикаментозной коррекции процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2009.-51 с.

118. Сильвестров, В.П. Хроническое легочное сердце: механизмы формирования и прогрессирования / В.П. Сильвестров, Ю.А. Суворов, С.Н. Семин // Терапевтический архив. - 1991. - №3. - С. 103-108.

119. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регулятор-ных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. -№1. - С. 3-10.

120. Синопальников, А.И. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы / А.И. Синопальников, A.B. Воробьев // Пульмонология. -2007.-№6.-С. 78-86.

121. Сиротко, ИИ Клинико-эпидемиологические особенности острых бронхолегочных заболеваний у лиц молодого возраста в организованных коллективах: автореф.дис.. докт. мед. наук. — Самара, 2001.— 35 с.

122. Смирнова, О.В. Клинико-функциональные особенности больных с хронической обструктивной болезнью легких пылевого происхождения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Нижний Новгород, 2008. - 20 с.

123. Соломахина, И. И. Систолическая и диастолическая хроническая сердечная недостаточность: особенности клиники и поражения миокарда, прогноз: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2011. - С.50.

124. Солодилова, М.А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифак-

ториальным заболеваниям человека. Автореф. дис. ... док. биол. наук. М. 2009.49 с.

125. Соодаева, С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания / С.К. Соодаева // Пульмонология. - 2006. -№5.-С. 122-126.

126. Струтынский, A.B. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация. -М.: «Медпресс-информ», 2001. - 206 с.

127. Сундукова, Е.А. Клинико-функциональные и морфологические особенности хронического легочного сердца у больных хронической обструктив-ной болезнью легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Благовещенск, 2006. -25 с.

128. Татенкулова, С.Н. Изучение иммунореактвиности при хронической сердечной недостаточности различной этиологии и возможности иммунокор-рекции статинами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2009. - 46 с.

129. Терещенко, С.Н. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, H.A. Джаиани, B.C. Моисеев // Терапевтический архив. - 2000. - №4. - С. 75-77.

130. Терещенко, Н.С. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и тендерные различия в их влиянии на развитие сердечно - сосудистой патологии / Н.С. Терещенко, Д.А. Затейщиков, И.В. Жиров, В.В. Носиков, Е.С. Красильникова, И.М. Карамова // Кардиология. - 2009. - №4. - С. 58-62

131. Тихонова, И.В. Изменение уровня маркеров воспаления и состояние периферического кровотока в микроциркуляторном русле кожи у больных хронической обструктивной болезнью легких / И.В. Тихонова, A.B. Танканаг, Н.И. Косякова, Н.К. Чемерис // Пульмонология. - 2008. - С. 57-61.

132. Фархутдинов, У.Р. Состояние процессов свободнорадикального окисления и возможности их коррекции у больных неспецифическими заболе-

ваниями легких: Автореф.дис. . докт. мед.наук / У.Р. Фархутдинов. -СПб.,

2003.-44 с.

133. Федорова, КВ. Клинико-патогеиетические особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2008. - 27 с.

134. Федорова, Т.А. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими об-структивными болезнями легких с легочным сердцем / Т.А. Федорова, Т.Г. Химочко, А.П. Ройтман и др. // Моск. мед. журн. - 2001. - №1. - С. 23-25.

135. Федорова, Т.А. Нейрогуморальные аспекты формирования легочного сердца при хронических обструктивных болезнях легких / Т.А. Федорова, Т.Г. Химочко, А.П. Ройтман, Б.Ю. Альтшуллер, М.К. Рыбакова, A.A. Устинов, Г.В. Ибрагимова, Н.В. Коротченко, С.М. Чудных, Н.В. Жидкова // Российский кардиологический журнал. - 2006. - №3. - С. 25-29.

136. Федорова, Т.А. Активность ангиотензинпревращающего фермента в клиническом течении и формировании легочного сердца у больных хроническими обструктивными болезнями легких / Т.А. Федорова, Т.Г. Химочко, A.A. Устинов, А.П. Ройтман, М.К. Рыбакова // Клиническая медицина. - 2006. - №4. -С. 31-34.

137. Фомина, КГ. Состояние инотропной функции миокарда у больных хроническими обструктивными болезнями легких по данным бивентрикуляр-ной равновесной вентрикулографии / И.Г. Фомина, З.О. Георгадзе, Т.И. Ишина, Н.Е. Гайдамакина, О.М. Мазурова, Е.А. Шибеко // Клиническая медицина. -

2004. - №6. - С. 42-46.

138. Франгулян, P.P. Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе легочной гипертензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / P.P. Франгулян // Клиническая медицина. - 2000. - №10. - С. 18-20.

139. Ходжаянц, Н.Е. Влияние структурных полиморфизмов гена цито-хрома Р450 CYP2A6, гена NAT2 и ряда групповых факторов крови на форми-

рование наследственной предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2004. - 20 с.

140. Хуснутдинова, Э.К. Молекулярная этногенетика народов волго-уральского региона. - Уфа, 1999. - 237 с.

141. Цой, А.Н. Новые пролонгированные холинолитики в терапии хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. 2003,Т. 5.-№10.-С. 591-593.

142. Цой, А. Н. Надежды и ожидания от современной фармакотерапии больных хронической обструктивной болезнью легких : исследование UPLIFT Текст. / А. Н. Цой // Пульмонология. 2009. -№ 1.-С. 102-110.

143. Чазова, Е.И. Современные подходы к лечению легочного сердца / Е.И. Чазова // Русский медицинский журнал. - 2000. - №8(2). - С.83-87.

144. Чазова, Е.И. Современные подходы к лечению хронического легочного сердца / Е.И. Чазова // Рус. мед. журнал. - 2001. - №2. - С. 83-86.

145. Черейская, Н.К. Легочная гипертензия при заболеваниях органов дыхания / В книге: Болезни органов дыхания (под ред. Н.Р. Палеева). - М.: Медицина. - 2000. - С. 459-473.

146. Черняев, A.JI. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза / А.Л.Черняев, М.В. Самсонова // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, №10. - С. 57-63.

147. Чичерина, E.H. Клинико-функциональные особенности состояния миокарда в зависимости от тяжести хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Пермь, 2006. - 43 с.

148. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. - Москва: БИНОМ, 2000. - 512 с.

149. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. - №2. - С. 514.

150. Чучалин, А. Г. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких в России: новые данные проекта ОАЯТ) Текст. / А. Г. Чучалин // Сош-Шит-МесНсшп (экстравыпуск). 2011.-С. 1314

151. Шаврин, А.П. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза / А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, В.А. Черешнев, Б.В. Головской // Кардиова-скулярная терапия и патология. - 2009. - №3. - С. 13-15.

152. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография, 2-е изд. - М.: Практика, 2005.-345 с.

153. Шилов, С.Н. Хроническая сердечная недостаточность при ишеми-ческой болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2011. - 50 с.

154. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. -М.:Изд-во Н-Л, 2003. - 109 с.

155. Шмелев, Е.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких. (Рекомендации для врачей) М. 2004.

156. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И.Шмелев // Пульмонология. - 2007. - №2. - С. 5-9.

157. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Респираторная медицина: руководство / под. ред. акад. РАМН А.Г.Чучалина. М., 2007. - Т.1. - С. 597-601.

158. Шойхет, Я.И. Клинико-функциональные нарушения сердечно - сосудистой системы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких при наличии хронической сердечной недостаточности / Я.Н. Шойхет, Е.Б. Кле-стер // Пульмонология. - 2008. - №2. - С. 62-67.

159. Шопаева, Г.А. Клинико-патогенетические особенности хронических вирусных гепатитов В и/или С у больных туберкулезом легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Алматы, 2010. - 47 с.

160. Юнусбаева, M. M. Исследование полиморфных локусов генов цито-кинов (TNFA, ILB, IL IRA) и генов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2E1, GSTM1) у больных инфильтративным туберкулезом легких / М.М. Юнусбаева, A.C. Карунас, А.Р. Бикмаева, З.Р. Гарифуллин, Э.К. Хуснутдинова // Пульмонология. - 2008. - №3. - С. 59-63.

161. Яковлев, В. А. Легочное сердце. - СПб.: Медицинское информационное агентство, 1996. - 351 с.

162. Яковлева, Н.Ф. Влияние полиморфных вариантов гена эндотели-альной синтазы окиси азота на развитие и течение хронической сердечной недостаточности / Н.Ф. Яковлева, С.Д. Маянская, A.B. Яковлев, М.Л. Фелипенко, E.H. Воронина, E.H. Березикова, С.Н. Шилов, Т.И. Захарова // Кардиоваску-лярная терапия и патология. - 2008. - №5. - С. 56-61.

163. Янбаева, Д.Г. Ассоциация полиморфных вариантов генов фермен-ч тов биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза-антипротеолиза и цитоки-

нов с хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Уфа, 2004. - 22 с.

164. Янбаева, Д.Г. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и предрасположенность к хронической обструктивной болезни легких / Д.Г. Янбаева, Г.Ф. Корытина, Ш.З. Заги-дуллин, Т.В. Викторова // Мол. генетика. - 2005. - № 2. - С. 58-63

ч

165. Янчина, ЕД. Вклад структурных полиморфизмов генов глутатион8-трансфераз, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов сывороточного белка гаптоглобина в формирование наследственной предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис... канд. мед. наук -СПб., 2004. - 20 с.

166. Adacdiken, A. The effects of antioxidants on exercise-induced lipid peroxidation in patient with GOPD / A. Adacdiken, I. Basyigit, M. Ozden et al.. // Res-pirology. -2004. V.9.- P. 38-42.

167. Adrogue, H.J. Respiratory failure / H.J. Adrogue, M.J. Tobin // Cambridge (USA). - Blackwell Science, 1997.

168. Agusti, A.G.N. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary diseases / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda [et al] // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol.21.-P. 347-360.

169. Aldonyte, R. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients / R. Aldonyte, L. Jansson, E. Piitulainen // Respir. Research, 2003. - .№ 4. -P.1-11.

170. Andreassen, H. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease: an epidemiological prospective / H. Andreassen, J.Vestbo // Eur. Respir. J. -2003. - Vol. 22 (suppl. 46). - P. 2-4.

171. Anthonisen, N.R. Antibiotic therapy in exacerebrations of chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, J. Manfreda, C.P. Warren [et al] //

^ Ann Intern Med. - 1987. - P. 106; 196-204.

172. ATS/ERS. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 23.-P. 932-946.

173. Auger, W. Pulmonary hypertension and cor pulmonale / W. Auger // Cur. Opin. in Pulmonary Medicine. - 1995. - Vol. 1. - P. 303-312.

174. Barbera, J.A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease // J.A. Barbera, V.l. Peinado, S. Santos // Eur.Resp.J. 2003. - Vol.21, N 5.-P. 892-905.

175. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary diseases. -N. Engl. J. Med., 2000.-P. 343; 269-280.

176. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur Respir J. - 2003. -Vol. 22.-P. 672-688.

177. Bhowmik, A. Relations of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations / A. Bhowmik, T.R. Seemungal, R.J. Sapsford // Thorax, 2000. - Vol. 55. - P. 114-120

178. Celli, B.R. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnoea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / B.R. Celli, C.G. Cote, J.M. Marin // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350(10). - P. 1005-1012.

179. Chen, H. Nitric Oxide in Systemic and Pulmonary / H. Chen, C. Hu, C. Wu // Hypertension. J. Biomed. Science. - 1997. - Vol. 4. - P. 244-248.

180. Dankner, R. Predictors of cardiac and noncardiac mortality among 14,697 patients with coronary heart disease: BIP Study Group / R. Dankner, U. Gold-bourt, V. Boyko et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - V. 91. - P. 121-127.

181. Dart, R. A. Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease: COPD and asthma / R. A. Dart, S. Gollub, J. Lazar et al. // Chest. -2003.-V.123.-P. 222-243.

182. Dekhuijzen, P. N. R. Antioxidant properties of N-acety Icy steine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease Text. / P. N. R. Dekhuijzen // Eur. Respir. J. 2004. -№ 23. - P. 629-636.

183. Drost, E.M. Oxidative stress and airway inflammation in sever exacerbations of COPD / E.M. Drost, K.M. Skwarski, J. Sauleda et al. // Thorax. 2005. - Vol. 60, suppl.4. - P. 293-300.

184. Eisner, M.D., The influence of chronic respiratory conditions on health status and work disability / M.D. Eisner, E.H. Yelin, L. Trupin, P.D. Blanc // Am. J. Public Health. - 2002. -V. 92(9) - P. 1506-1513.

185. Enright, P. L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults Text. / P. L. Enright, D. L. Sherill // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 158. - P. 1384-1387.

186. Enrigh,t P.L. How to make sure your spirometry tests are of good quality. Respir Care 2003; 48: 773-776.

187. Falk, J. A. Cardiac Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. A. Falk, S. Kadiev, G.J. Criner et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2008. - V. 5(4). -P. 543-548

188. Fatini, C. ACE insertion/deletion, but not -240A>T polymorphism, modulates the severity in heart failure / C. Fatini, E. Sticchi, R. Marcucci, A.A. Said, S. Del Pace. V. Verdiani, C. Nozzoli, G.F., Gensini, R. Abbate // J Investig Med. -2008. - Vol. 56(8). - P. 1004-10.

189. Fonay, K. The effect of high blood viscosity, caused by secondary polycythemia, on pulmonary circulation and gas exchange in patients with chronic cor pulmonale / K. Fonay, K. Zambo, B. Radnai // Orv. hetil. - 1994. - Vol. 135(19). -P. 1017-1038.

190. Galie, N. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension / N. Ga-lie, B. Brundage, A. Ghofrani et al. // II Circulation. - 2009. - V. 119. - P. 28942903.

191. Gan, W.Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systemic review and a meta-analysis / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan [et al.] // Thorax. - 2004. - P. 59; 574-580.

192. Gan, W.Q. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation / W.Q. Gan, S.F. Man, D.D. Sin // Chest. - 2005. -P. 127; 558-564.

193. Gianfagna, F. A systematic review of meta-analyses on gene polymorphisms and gastric cancer risk / F. Gianfagna, De Feo E, C.M. van Duijn, G. Ricciar-di, S. Boccia // Curr Genomics. - 2008. - Vol. 9(6). - P. 361-374.

194. Gingo, M.R. Tumour necrosis factor gene polymorphisms are associated with COPD / M.R. Gingo, L.J. Silveira, Y.E. Miller, A.L. Friedlander, G.P. Co-sgrove, E.D. Chan, L.A. Maier, R.P. Bowler // Eur Respir J. - 2008. - Vol. 5. - P. 1005-1012.

195. Halliwell, B. Free radicals in biology and medicine // Oxford. 2009. -Vol. 78. - № 388.-P. 366-494.

196. Haq, I. Association of MMP-2 polymorphisms with severe and very severe COPD: a case control study of MMPs-1, 9 and 12 in a European population /1. Haq, S. Chappell, S.R. Johnson, J. Lotya, L. Daly, K. Morgan, T. Guetta-Baranes, J. Roca, R. Rabinovich, A.B. Millar, S.C. Donnelly, V. Keatings, W. MacNee, J. Stolk, P.S. Hiemstra, M. Miniati, S. Monti, C.M. O'Connor, N. Kalsheker // BMC Med Genet.-2010.-Vol. 11.-P. 7.

197. He, B. The study of inflammatory mediators and pulmonary ventilatory capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / B. He, M.W. Zhao, Y.Z. Wang, X.F. Liu, W.Z. Yao // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2003. - Vol. l.-P. 22-25.

198. Hegab, A.E. Polymorphisms of TNFalpha, ILlbeta, and IL1RN genes in chronic obstructive pulmonary disease / A.E. Hegab, T. Sakamoto, W. Saitoh, A. Nomura, Y. Ishii, Y. Morishima, T. Iizuka, T. Kiwamoto, Y. Matsuno, H.H. Mas-

^ soud, H.M. Massoud, K.M. Hassanein, К. Sekizawa // Biochem Biophys Res Com-

mun. - 2005. - Vol. 329(4). - P. 1246-1252.

199. Higham, M.A. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease / M.A. Higham, N.B. Pride, A. Alikhan, N.W. Morrell // Eur Respir J. - 2000. - Vol. 15(2). - P. 281-284.

200. Hsieh, M.H. Lack of associations between several polymorphisms in cytokine genes and the risk of chronic obstructive pulmonary diseases in Taiwan / M.H. Hsieh, I.W. Chong, J.J. Hwang, C.H. Lee, C.K. Ho, M.L. Yu, C.T. Huang, C.Y. Lee, M.T. Wu, D.C. Christiani // Kaohsiung J Med Sei. - 2008. - Vol. 3. - P. 126-137.

201. Hu, G.P. Association of tumor necrosis factor alpha 308 G/A gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / G.P. Hu, G.Y. Peng, J.X. Hu, P.X. Ran // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2007. - Vol. 8. - P. 588-594.

202. Hua, Y. Polymorphisms of MMP-2 gene are associated with systolic heart failure risk in Han Chinese / Y. Hua, L. Song, N. Wu, X. Lu, X. Meng, D. Gu, Y. Yang // Am J. Med Sei. - 2009. - Vol. 5. - P. 344-348.

203. Huiart, L. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD / L. Huiart, P. Ernst, S. Suissa //Chest. - 2005. - P. 128; 2640-2646.

204. Ito, M. The association of transforming growth factor beta 1 gene polymorphisms with the emphysema phenotype of COPD in Japanese / M. Ito, M. Ha-naoka, Y. Droma, O. Hatayama, E. Sato, Y. Katsuyama, K. Fujimoto, M. Ota // Intern Med. - 2008. - Vol. 47(15). - P. 1387-1394.

205. Joos, L. Genetic risk factors chronic obstructive pulmonary disease / L. Joos, P. Pare, A. Sanford // Swiss. Med. Wkly. - 2002. - P. 27-37; 132.

206. Jung, M.Y. The interleukin-1 family gene polymorphisms in Korean patients with rheumatoid arthritis / M.Y. Jung, S.W. Kang, S.K. Kim, H.J. Kim, D.H. Yun, S.V. Yim, S.J. Hong, J.H. Chung //Scand J Rheumatol. - 2010. - Vol. 39(3). -P. 190-196.

207. Kaplan, N.M. Multiple risk factors for coronary heart disease in patient with hypertension // J. Hypertens. Suppl. - 1995. - V. 13(2). - P. 1-5.

208. Keatings, V.M. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD / V.M. Keatings, S.J. Cave, M.J. Henry, K. Morgan, C.M. O' Connor, M.X. FitzGerald, N. Kalsheker // Chest. - 2000. - Vol. 118(4). - P. 971-975.

209. Kinnula, V. L. Focus on antioxidant enzymes and antioxidant strategies in smoking related airway disease Text. / V. L. Kinnula // Thorax. -2005. № 60. - P. 693-700.

210. Kitabatake, A. Nonivasive evalution of pulmonary hypertension by a pulsed doppler technique /A. Kitabatake, M. Inoue, M. Asao [et al.] // Circulation. -1983.-Vol. 68.-P. 302-308.

211. Lee, S.Y. Polymorphisms in Matrix Metalloproteinase-1, -9 and -12 Genes and the Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in a Korean Population / S.Y. Lee, M.J. Kim, H.G. Kang, S.S. Yoo, Y.Y. Choi, W.K. Lee, S.I. Cha, C.H. Kim, T.H. Jung, J.Y. Park // Respiration. - 2010. - Vol. 16. - P. 31-35.

212. Licastro, F. Gene-gene and gene - clinical factors interaction in acute myocardial infarction: a new detailed risk chart / F. Licastro, M. Chiappelli, E. Por-cellini, G. Campo, M. Buscema, E. Grossi, F. Garoia, R. Ferrari // Curr Pharm Des. -2010. - Vol. 16(7). - P. 783-788.

213. Maclay, T.D. Cardiovascular risk in chronic obstructive pulmonary disease / T.D. Maclay, D.A. McAllister, W. Macnee // Respirology. - 2007. - V. 12(5). -P. 634-641.

214. MacNee, W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - P. 150, 833-852.

215. MacNee, W. Oxidants/antioxidants and COPD / W. MacNee // Chest. -2000. Vol.117. - N5, Suppl 1. - P. 303S-317S.Mansur, A.J. Beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms Gln27Glu, Argl6Gly in patients with heart failure / A.J. Mansur, R.S. Fontes, R.A. Canzi, R. Nishimura, A.P. Alencar, A.C. de Lima, J.E. Krieger, A.C. Pereira // BMC Cardiovasc Disord. - 2009. - Vol. 9. - P. 50.

216. Mariathasan, S. Inflammasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation / S. Mariathasan, M. Monack // Immunol. -2007.-Vol. 7.-P. 31-40.

217. McNamara, D.M. Genomic variation and neurohormonal intervention in heart failure / D.M. McNamara // Heart Fail Clin. - 2010. - Vol. 6(1). - P. 35-43.

218. Morice, A.N. Clinical pulmonary hypertrnsion / A.N. Morice // London. - 1995.-P. 279.

219. Papatheodorou, A. Development of a novel microarray methodology for the study of SNPs in the promoter region of the TNF-alpha gene: their association with obstructive pulmonary disease in Greek patients / A. Papatheodorou, P. Latsi, C. Vrettou, A. Dimakou. A. Chroneou. P. Makrythanasis, M. Kaliakatsos, D. Orfanidou, C. Roussos, E. Kanavakis, M. Tzetis // Clin Biochem. - 2007. - Vol. 40(12). - P. 843-850.

220. Poole, P.J. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD: therapeutic potential of mucolytic agents / P.J. Poole, P.N. Black // Am J Respir Med. 2003. - Vol. 2. - P. 367-370.

221. Rahman, L Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases // Eur. J. Pharmacol. 2006. - V. 8, №1. - P. 222-239.

222. Rahman, I. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. - V. 28, № 1. - P. 219-242.

223. Ross, R. Atherosclerosis is an inflammatory disease // Am/ Heart. J. -1999. - V. 138(5 Pt. 2). - P. 419-420.

224. Rotskaya, U.N. New perspective antioxidant / U.N. Rotskaya, E.A. Va-syunina, L.P. Ovchinnicova et al. // Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. Smolensk, 2003. - P. 27.

225. Sadowska, A.M. Systemic antioxidant defences during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Respirology. 2006. - V. 11, №6.-P. 741-747.

226. Sakao, S. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease / S. Sakao, K. Tatsumi, H. Igari, Y. Shino, H. Shirasawa, T. Kuriyama // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - Vol. 163(2). - P. 420-422.

227. Sambrook, J. Molecular Cloning. A laboratory manual / J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis // Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1989. - P. 1885.

228. Sethi, S. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease/ S. Sethi, J. Maloney, L. Grove et al. // AmJ.Resp.Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 991-998.

229. Shen, M. A report of cytokine polymorphisms and COPD risk in Xuan Wei, China / M. Shen, R. Vermeulen, R.S. Chapman, S.I. Berndt, X. He, S. Cha-nock, N. Caporaso, Q. Lan // Int J Hyg Environ Health. - 2008. - Vol. 211(3-4). - P. 352-356.

230. Sin, D.D. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systemic review of the literature / D.D. Sin, L. Wu, S.F. Man // Chest. - 2005. - P. 127; 1952-1959.

231. Stockley, R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD / R.A. Stock-ley//Chest. -2002. Vol. 121.-P. 151S-155S.

232. Tanaka, G. Tumour necrosis factor and lymphotoxin A polymorphisms and lung function in smokers / G. Tanaka, A.J. Sandford, K. Burkett, J.E. Connett, N.R. Anthonisen, P.D. ParT, J.Q. He // Eur Respir J. - 2007. - Vol. 29(1). - P. 34-41.

233. Tomaki, M. Decreased expression of antioxidant enzymes and increased expression of chemokines in COPD lung / M. Tomaki, H. Sugiura, A. Koarai, Y. Komaki, T. Akita, T. Matsumoto, A. Nakanishi, H. Ogawa, T. Hattori, M. Ichinose // Pulm Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 20(5). - P. 596-605.

234. Tuder, R.M. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade I R.M. Tuder, L. Zhen, C.Y. Cho et al.. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2003. - V.29 - P. 88-97.

235. Tuder, R.M., State of the art. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective / R.M. Tuder, T. Yo-shida, W. Arap et al.. // Proc Am Thorac Soc. - 2006. - V.3 - P. 503-11

236. Van Diemen, C.C. Novel strategy to identify genetic risk factors for COPD severity: a genetic isolate / C.C. Van Diemen, D.S. Postma, Y.S. Aulchenko, P.J. Snijders, B.A. Oostra, C.M. van Duijn, H.M. Boezen // Eur Respir J. - 2010. -Vol. 35(4).-P. 768-775.

237. Verdecchia, P. Asymmetric left ventricular remodeling due to isoleted septal thickening in patients with systemic hypertension and left ventricular masses / P. Verdecchia, C. Porcellati, I. Zampi [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1994. - Vol. 73. - P. 247-252.

238. Wouters, E.F. Chronic obstructive pulmonary diseases: systemic effects in COPD / E.F. Wouters // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 1067-1070.

239. Wouters, E.F. The systemic face of airway disease: role of C-reactive protein / E.F. Wouters // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 877-879.

240. Wu, C.K. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and diastolic heart failure / C.K. Wu, C.T. Tsai, J.J. Hwang, J.L. Luo, J.J. Juang, K.L. Hsu, L.P. Lai, J.L. Lin, C.D. Tseng, F.T. Chiang // Eur J Clin Invest. - 2008. - Vol. 38(11). - P. 789-797.

241. Wu, C.K. A propensity score-based case-control study of renin-angiotensin system gene polymorphisms and diastolic heart failure / C.K. Wu, J.L. Luo, X.M. Wu, C.T. Tsai, J.W. Lin, J.J. Hwang, J.L. Lin, C.D. Tseng, F.T. Chiang // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 205(2). - P. 497-502.

242. Wu, C.K. Demonstrating the pharmacogenetic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on long-term prognosis of diastolic heart failure / C.K. Wu, J.L. Luo, C.T. Tsai, Y.T. Huang, C.L. Cheng, J.K. Lee, L.Y. Lin, J.W. Lin, J.J. Hwang, F.T. Chiang // Pharmacogenomics J. - 2010. - Vol. 10(1). - P. 46-53.

243. Xu, J.F. The effect of antioxidant treatment in pneumonia of granulocytopenic rats // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2004. - V. 43, № 11. - P. 853-856.

244. Yan, F. Association between polymorphism of glutathione S-transferase PI and chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / F. Yan, C. Chen, J. Jing, W. Li, H. Shen, X. Wang // Respir Med. - 2010. - Vol. 104(4). - P. 473-480.

245. Yanbaeva, D.G. Systemic inflammation in COPD: is genetic susceptibility a key factor? / D.G. Yanbaeva, M.A. Dentener, E.C. Creutzberg, E.F. Wouters // COPD. - 2006. - Vol. 3(1). - P. 51-61.

246. Yanbaeva, D. G. IL6 and CRP haplotypes are associated with COPD risk and systemic inflammation: a case-control study / D.G. Yanbaeva, M.A. Dentener, M.A. Spruit, J.J. Houwing-Duistermaat, D. Kotz, V.L. Passos, E.F. Wouters // BMC Med Genet. - 2009. - Vol. 10. - P. 23.

247. Young, R.P. Functional variants of antioxidant genes in smokers with COPD and in those with normal lung function // Thorax. 2006. - V. 61, №5. -P.394-399.

248. Zhan, P. TNF-308 gene polymorphism is associated with COPD risk among Asians: meta-analysis of data for 6,118 subjects / P. Zhan, J. Wang, S.Z. Wei, Q. Qian, L.X. Qiu, L.K. Yu, Y. Song // Mol Biol Rep. - 2010. - Vol. 4. - P. 27-31.

249. Zhao, C. Y. Study on effect of jinshui liujun jian oral liquid on serum superoxide dismutase activity and malonyldialdehyde content in mice with chronic bronchitis // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2001. - V. 21, №1 l.-P. 843-844.