Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Успенская, Ольга Владимировна

• Успенская, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Успенская, Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1 Клинико-неврологические методы исследования.

2.2.2 Нейропсихологические методы исследования.

2.2.3 Нейровизуализационное исследование.

2.2.4 Нейрохимическое исследование.

2.2.5 Лечение.

2.3 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Сопоставление подгрупп пациентов с первично-дисмнестическим и нейродинамически-дизрегуляторным типом умеренных когнитивных расстройств в исходном периоде.

3.1.1 Клинико-инструментальные характеристики пациентов.

3.1.2 Данные нейропсихологического исследования.

3.1.3 Данные нейровизуализационного исследования.

3.1.4 Данные нейрохимического исследования.

3.1.5 Сопоставление нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей в исходном периоде.

3.2 Сопоставление подгрупп пациентов с УКР-д и УКР-нд при динамическом наблюдении.

3.2.1 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов. с УКР-д.

3.2.2 Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов с УКР-д.

3.2.2.1 Динамика нейрохимических показателей у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином.

3.2.3 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов. с УКР-нд.

3.2.4 Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов с УКР-нд.

3.3 Многофакторный анализ вклада различных показателей в прогнозирование прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с УКР.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера»

Болезнь Альцгеймера (БА) - самое частое нейродегенеративное заболевание. В мире на долю этого заболевания приходится 50-60% случаев прогрессирующего ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов. Распространённость деменции альцгеймеровского типа в возрастной группе 60-64 года составляет 1%, при этом после 85 лет её распространённость увеличивается до 40% [5, 8, 12, 32, 53, 116, 152, 166].

Деменция является, как правило, результатом длительного, многолетнего прогрессирования менее тяжелых когнитивных нарушений [19, 50, 52]. Лёгкая и даже умеренно выраженная деменция в клинической практике недостаточно диагностируется [5, 25, 27, 52, 64, 92]. На ранних стадиях заболевания, а особенно на доклинической стадии, диагностическая точность очень низка. С практической же точки зрения, целесообразно как можно раньше выявлять и начинать лечить когнитивные расстройства. Поэтому в последние годы большое внимание уделяется недементным, так называемым умеренным когнитивным расстройствам (УКР) [28, 33, 138, 200, 202, 203], так как этот синдром представляет собой состояние высокого риска по отношению к развитию деменции. Клинически синдром УКР определяется как нарушение в одной и более когнитивных сферах (типично нарушение памяти), или как общее когнитивное снижение, выходящее за рамки возрастной и образовательной нормы индивидуума, но не достаточное для грубого нарушения социальной активности и работоспособности [31, 54, 58, 138, 203]. Пациенты, удовлетворяющие этим критериям, имеют 5 -10-кратный риск развития клинически выраженной БА в течение последующих 3-5 лет [124, 180, 194]. Показано, что умеренные когнитивные нарушения имеет большая пропорция пациентов с БА на продромальной стадии, что подтверждается патоморфологическими исследованиями [191, 192, 195, 196]. Однако другие наблюдения показывают, что со временем состояние некоторых пациентов не ухудшается, таким образом, умеренные когнитивные нарушения являются гетерогенным состоянием [11, 16, 19, 34, 73, 106, 107]. Отчёт международной группы экспертов по умеренным когнитивным нарушениям делает акцент на существовании неамнестической формы данного синдрома и возможности его прогрессирования не в БА, а какое-либо другое дементирующее заболевание [203], в частности в сосудистую деменцию [15, 40, 193]. Более того, у некоторых пациентов синдром УКР вообще не представляет собой продромальную стадию деменции, но является обратимым состоянием; состояние некоторых таких пациентов может со временем вернуться к норме, а у других оно остаётся стабильным в течение длительного времени [174].

Таким образом, разработка новых диагностических способов и критериев ранней диагностики БА, факторов прогрессирования и прогноза синдрома УКР, а также оценка возможности профилактического фармакологического воздействия при данном синдроме представляет собой значительную важность.

Цель исследования:

Целью исследования являлась качественная и количественная оценка нейропсихологических нарушений, нейровизуализационных и нейрохимических показателей у больных с синдромом УКР, а также оценка эффективности лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.

Задачи исследования:

1. Клинико-нейропсихологическая оценка больных с синдромом УКР.

2. Определение биохимических маркеров нейродегенеративного процесса в ликворе пациентов с УКР при помощи твердофазного иммуноферментного анализа.

3. Оценка взаимосвязи клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических изменений при синдроме УКР и наблюдение их в динамике.

4. Выделение прогностических факторов динамики синдрома УКР.

5. Оценка влияния лечения препаратом мемантин на прогрессирование синдрома УКР и его трансформацию в БА.

Научная новизна:

В работе впервые на репрезентативной выборке пациентов проведено комплексное клиническое, нейропсихологическое, нейровизуализационное и нейрохимическое обследование пациентов с УКР.

На основании сопоставления нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей выделены различные клинические и этиопатогенетические варианты синдрома УКР.

На основании достаточно длительного динамического наблюдения пациентов выделены факторы, позволяющие прогнозировать прогрессирование когнитивных расстройств при синдроме УКР и, таким образом, проводить дифференциальную диагностику БА, сосудистой и смешанной деменции на додементной стадии.

Показано положительное влияние мемантина в отношение замедления прогрессирования синдрома УКР и предотвращения его конверсии в БА. Также показано, что при синдроме УКР мемантин положительно влияет на функции внимания, обобщения, программирования и контроля.

Впервые показан положительный эффект мемантина на нейрохимические маркеры нейродегенеративного процесса.

Практическая значимость:

Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и нейрохимического обследования, позволяющего на недементной стадии выявлять пациентов с предположительно нейродегенеративной этиологией когнитивных нарушений, имеющих высокий риск дальнейшего прогрессирования и конверсии в БА. Предложено два алгоритма обследования пациентов, позволяющих определить прогноз прогрессирования когнитивных нарушений как в условиях научно-исследовательского центра, так и в условиях неврологического стационара или амбулаторного приёма.

Кроме получения достоверной прогностической информации для пациентов и их родственников, ранняя диагностика БА, позволит выявить пациентов, которым возможно проведение профилактической патогенетической терапии.

Показана эффективность лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная оценка клинических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет предположить при синдроме умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера (УКР-д) нейродегенеративную причину когнитивного дефицита, в то время как синдром умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера (УКР-нд), вероятно, имеет в ряде случаев сосудистую или смешанную (сосудистую и нейродегенеративную) этиологию.

2. Концентрации фосфорилированного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 в ЦСЖ у пациентов с УКР-д и УКР-нд можно рассматривать в качестве диагностических и прогностических факторов риска развития БА.

3. Применение мемантина позволяет стабилизировать или замедлить прогрессирование синдрома УКР в БА. Лечение мемантином приводит к положительной динамике, нейрохимических биомаркеров нейродегенерации, что подтверждает его нейропротекторные свойства.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Успенская, Ольга Владимировна

выводы

1. Этиопатогенетическая основа вариантов синдрома УКР различна. Количественная оценка нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет предположить при синдроме умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера нейродегенеративную причину когнитивного дефицита, в то время как синдром умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера, вероятно, имеют в ряде случаев преимущественно сосудистую этиологию.

2. Более выраженное расширение желудочковой системы и большая величина межункального расстояния у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера по сравнению с пациентами с синдромом умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера указывает на более выраженный атрофический процесс у данных пациентов.

3. Наличие лейкоареоза и постинфарктных кист наряду с атрофическим процессом у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера приводит к более быстрому прогрессированию когнитивных расстройств и их конверсии в деменцию.

4. У пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера при нейровизуализации достоверно чаще встречаются постинфарктные кисты и лейкоареоз, что в части случаев может свидетельствовать о сосудистом генезе когнитивных нарушений; у этих больных об этом также свидетельствует корреляция наличия постинсультных очагов и когнитивных нарушений нейродинамического характера по данным нейропсихологического обследования.

5. Полученные достоверные различия в концентрациях фосфорилировнного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 в ЦСЖ пациентов с УКР-д и УКР-нд, а также сильные корреляционные связи их концентраций с общим баллом в «тесте 12 слов» позволяют рассматривать эти нейрохимические показатели в качестве предикторов развития БА.

6. У пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера применение мемантина позволяет стабилизировать, а в некоторых случаях замедлить прогрессирование синдрома УКР и предотвратить его конверсию в БА. У пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера мемантин улучшает когнитивные показатели внимания, обобщения, программирования и контроля.

7. Лечение мемантином у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера привело к положительной динамике нейрохимических биомаркеров нейродегенеративного процесса, что подтверждает нейропротекторные свойства этого препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. По результатам проведенного исследования предложен комплекс нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических исследований, позволяющих на ранней, додементной стадии выявлять пациентов с предположительно нейродегенеративной этиологией когнитивных нарушений, имеющих высокий риск дальнейшего прогрессирования и конверсии в БА.

Рекомендуемый нами алгоритм обследования включает:

• Нейропсихологическое исследование с обязательным проведением теста на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке;

• Нейровизулизационное обследование с измерением индекса передних рогов, бикаудатного индекса, бифронтального индекса, а также межункального расстояния;

• Нейрохимическое исследование ЦСЖ с определением концентраций Ф-тау181 и Абета42.

2. Пациенты с изменённым паттерном приведенного выше комплекса нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических характеристик имеют 33,3% риск прогрессирования когнитивных нарушений и их перехода в БА, и должны попадать под пристальное наблюдение специалистов в области нейрогериатрии.

3. В общеклинической практике предлагается облегчённый алгоритм обследования, который не позволяет на ранних стадиях сделать предположение о возможной этиологической причине когнитивных расстройств, но с 86% точностью прогнозирует прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с УКР.

Этот алгоритм предполагает проведение следующих оценок:

КШОПС; БТЛД;

• бостонский тест называния;

• тест Струпа;

• данные МРТ головного мозга: межункальное расстояние и минимальная толщина средней височной извилины.

4. Для лечения когнитивных расстройств, не достигающих степени деменции, целесообразно назначение мемантина. Лечение мемантином позволяет замедлить прогрессирование синдрома УКР и предотвратить его конверсию в БА, кроме того он положительно влияет на функции внимания, обобщения, программирования и контроля. j

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Успенская, Ольга Владимировна, 2009 год

1. Андросова Л.В., Селезнева Н.Д. Акатинол мемантин при болезни Альцгеймера: клинико-иммунологические корреляции. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2000. - 100, №9. - 36-38.

2. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. М.: 2005.-48.

3. Брацун А.Л. Факторы риска по деменциям альцгеймеровского типа. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1998. - 98, №7. - 1620.

4. Бурбаева Г.Ш., Бокина КС., Прохорова Т.А. Фосфорилирование белков в нервной системе в норме и при болезни Альцгеймера. // Вестник Рос. АМН. 1996. - 4. - 13-18.

5. Гаврилова С.И. Выявляемость психических расстройств в пожилом и старческом возрасте. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1984. - 84, №6. - 911-918.

6. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа) / В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М.: 2001.-9-80.

7. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: современные предствления о диагностике и терапии. // Русск. мед. журн. 2000. - 5, №2. - 45-47.

8. Гаврилова С.И., Брацун AM. Болезнь Альцгеймера: эпидемиология и факторы риска. // Вестник Рос. АМН. 1999. - 1. - 39-46.

9. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Лечение болезни Альцгеймера. // Психиатрия и психофармакология. 2001. - 3, №2. - 21-24.

10. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Соверемнные стратегии патогенетической терапии болезни Альцгеймера. // Вестник Рос. АМН. -2001.-7.- 13-18.

11. Гаврилова С.И., Изнак А.Ф., Корсакова Н.К Лонгитудинальные подходы к проблеме клинической гетерогенности деменций альцгеймеровского типа // Вестник Рос. АМН. 1992. - 8. - 25-31.

12. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Сударева Л. О. Эпидемиология деменций пожилого и старческого возраста. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1987. - 9. - 44-50.

13. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера: проблемы и перспективы. . М.: 2003.-20.

14. Дамулин И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол Мемантин. // Русск. мед. журн. 2001. - 9, № 25. - 1178-1182.

15. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. // Под ред. Н.Н. Яхно. М.: 2002.-86.

16. Дамулин И.В., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения: дифференциальная диагностика и методы лечения. Методические рекомендации. М.: 2000.-44.

17. Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Дегенеративные заболевания с когнитивными расстройствами / В кн.: "Болезни нервной системы. Руководство для врачей". Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина.- 2001.-176-195.

18. Захаров В.В. Возрастные когнитивные нарушения. Под ред. Яхно Н.Н. М.: 2004.-12.

19. Захаров В.В. Современные аспекты фармакотерапии деменции. // Справочник поликлинического врача. 2004. - 3, №3. - 30-33.

20. Захаров В.В. Болезнь Альцгеймера: биология, диагностика и лечение. // Неврологический журнал. 1999. - 1. - 50-56.

21. Захаров В.В., Ахутина Т.В. Особенности нарушений памяти при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. / В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под. ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: 1995.-131-155.

22. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций. // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - 3, №4. - 6975.

23. Захаров В.В., Степкина Д.А. Факторы риска прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Паркинсона / Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения при старении», Киев. 2007.-67.

24. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Диагностика деменции. Методические рекомендации. М.: 2004.-16.

25. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М.: 2005.-71.

26. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед.-2003.-110-111.

27. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте: диагностика и лечение. // Русск. мед. журн.-2004. 10. -9-12.

28. Колыхалов И.В. Клинико-томографические корреляции при различных типах начала болезни Альцгеймера. // Социальная и клиническая психиатрия. 1993. - 3. - 20-25.

29. Левин О. С. Клинико-магниторезонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 1996.

30. Локшина А.Б. Лёгкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2005.

31. Локшина А.Б. Распространенность и лечение недементных когнитивных расстройств в пожилом возрасте. // Consilium medicum. -2008. 10. - 76-80.

32. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврологический журнал. 2006. - 11.- Приложение № 1.-57- 64.

33. Лурия А.Р. Высшие корковые функции. // М.: Академический проект. 2000.-357-383.

34. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. // М.: Академия. 2002.-381.

35. МКБ-10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Женева. 1995.

36. Мхитарян Э.А. Значение сосудистых церебральных нарушений при болезни Альцгеймера // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2004.

37. Мхитарян ЭЛ., Преображенская КС. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства // Неврологический журнал. 2006. -11, Приложение №1.-31-37.

38. Рогаев Е.К Генетическая природа болезни Альцгеймера и других деменций и перспективы молекулярной диагностики // Вестник РАМН. -1999.- 1.-33-39.

39. Рощина И.Ф., Гаврилова С.И., Жариков Г. А. Оценка эффективности терапии акатинолом мемантином больных с болезнью Альцгеймера по результатам нейропсихологического исследования // Психиатрия и психофармакология. 2002. - 6. - 230-231.

40. Рухманов А. А. Дисциркуляторные энцефалопатии при гипертонической болезни и атеросклерозе (клинические, электроэнцефалографичекие и компьютерно-томографичекие исследования) // Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. М.: 1991.

41. Селезнева Н.Д., Колыханов КВ., Никифорук Н.М. Клинико-томографические корреляции при болезни Альцгеймера. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1994. - 1. - 65-69.

42. Терновой С. К, Дамулин К. В. Количественная оценка компьютерно-томографических характеристик головного мозга при нейрогериатрических заболеваниях. // Мед. радиология. 1991.-7.-21-26.

43. Хомская Е.Д. Хрестоматия по нейропсихологии // Москва: РПО. 1999.-491-492.

44. Чарвей А. Когнитивный вызванный потенциал Р 300 у пациентов с лёгкими и умеренными когнитивными расстройствами при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2006.-143.

45. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. -1985.-9.- 1281-1289.

46. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Дисциркуляторная энцефалопатия // Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: 1976.-227-244.

47. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. // В сб.: Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин (ред.): Достижения в нейрогериатрии. Москва." 1995.-9-29.

48. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Неврологическая характеристика церебральной атрофии у пациентов старших возрастных групп. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1990. - 90, № 9. - 30— 35,

49. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушения памяти в неврологической практике, // Неврологический журнал. 1997. - 4. - 4-9.

50. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2006. - 106, № 2.- 58-63.

51. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии, // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2005. - 105, № 2. - 13 -17.

52. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М.: 2001.-242-261.

53. Яхно КН., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двигательные нарушений. // Неврологический журнал. 2001. -2.- 10-16.

54. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. // Неврологический журнал. 2001. - 3. - 10-19.

55. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Клиническая геронтология. 2005. - 11, N 9. - 38 - 39.

56. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение. // Русск. мед. журн. 2002. - 10.- 1143-1146.

57. Ala T.A., Frey W.H., 2nd. Validation of the NINCDS-ADRDA criteria regarding gait in the clinical diagnosis of Alzheimer disease. A clinicopathologic study. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1995. - 9. - 152159.

58. Alexander G.E., Chen K., Merkley T.L., et al. Regional Network of MRI Gray Matter Volume in Healthy Aging. // Neuroreport. 2006. - in press.

59. Alexander G.E., Chen K., Pietrini P., Rapoport S.I., Reiman E.M. Longitudinal PET Evaluation of Cerebral Metabolic Decline in Dementia: A Potential Outcome Measure in Alzheimer's Disease Treatment Studies. // Am. J. Psychiatry. 2002. - 159. - 738-745.

60. Almkvist O., Basun H., Backman L., et al. Mild cognitive impairment--an early stage of Alzheimer's disease? // J. Neural. Transm. Suppl. 1998. -54.-21-29.

61. Almkvist O., Brane G., Johanson A. Neuropsychological assessment of dementia: state of the art. // Acta Neurol. Scand. Suppl. 1996. - 168. - 45-49.

62. Alonso J.R., U H.S., Amaral D.G. Cholinergic innervation of the primate hippocampal formation: II. Effects of fimbria/fornix transection. // J. Сотр. Neurol. 1996. - 375. - 527-551.

63. Alzheimer A. Uber eigenartige Krankheitsfalle des spaten Alters. // Zeitschrift fur die gesamte Psychiatrie und Neurologie. 1911. - 4. - 356-385.

64. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. // Allg. Zeitsch. Psychiatr. 1907.-64.- 146-148.

65. American Psychiatric Association A. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM IV. I 14th ed.- Washington, DC. АРА, 1994.

66. Andreasen N., Vanmechelen E., Van de Voorde A., et al. Cerebrospinal fluid tau protein as a biochemical marker for Alzheimer's disease: a community based follow up study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - 64. - 298-305.

67. Backman L., Andersson J.L., Nyberg L., Winblad В., Nordberg A., Almkvist O. Brain regions associated with episodic retrieval in normal aging and Alzheimer's disease. //Neurology. 1999. - 52. - 1861-1870.

68. Baron J.C., Chetelat G., Desgranges В., et al. In vivo mapping of gray matter loss with voxel-based morphometry in mild Alzheimer's disease. // Neuroimage. 2001. - 14. - 298-309.

69. Beck А.Т., Ward C.H., Henderson H. An inventory for measuring depression. // Arch. Gen. Psychiatry. 1961. - 4. - 561-571.

70. Bennet D.A., Gilley D.W., Wilson R.S., Huckman M.S., Fox J.H. Clinical correlates of high signal lesions on magnetic resonance imaging in Alzheimer's disease. // J Neurol. 1992. - 239. - 186-190.

71. Bertoni-Freddari С., Fattoretti P., Casoli Т., Caselli U., Meier-Ruge W. Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimer's type. // Anal. Quant. Cytol. Histol. 1996. - 18. - 209-213.

72. Bickel H. Dementia in advanced age: estimating incidence and health care costs. // Z Gerontol Geriatr. 2001. - 34. - 108-115.

73. Bickel H. Dementia syndrome and Alzheimer disease: an assessment of morbidity and annual incidence in Germany. // Gesundheitswesen. 2000. -62.-211-218.

74. Bickel H. Epidemiologic der Demenzen. // Psycho. 1995. -21.- 716722.

75. Blacker D., Albert M.S., Bassett S.S., Go R.C., Harrell L.E., Folstein M.F. Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease. The National Institute of Mental Health Genetics Initiative. // Arch. Neurol. 1994.-51. - 1198-1204.

76. Blennow K., Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer's disease. // Lancet Neurol. 2003. - 2. - 605-613.

77. Blennow K., Vanmechelen E., Hampel H. CSF total tau, Abeta42 and phosphorylated tau protein as biomarkers for Alzheimer's disease. // Mol. Neurobiol. 2001. - 24. - 87-97.

78. Blennow K., Wallin A., Agren H., Spenger C., Siegfried J., Vanmechelen E. Tau protein in cerebrospinal fluid: a biochemical marker for axonal degeneration in Alzheimer disease? // Mol-Chem-Neuropathol. 1995. -26.-231-245.

79. Bonafe J.L., Cambon L., Ousset P.J. Abnormal hair samples from patients with Alzheimer disease. // Dermatol. 1998. - 134. - 1300.

80. Bosman G.J., Bartholomeus I.G., De Man A.J. Erythrocyte membrane characteristics indicate abnormal cellular aging in patients with Alzheimer's disease. // Neurobiol. Aging. 1991. - 12. - 13-18.1П1

81. Braak H., Braak E. Morphologie des Morbus Alzheimer. // Fortschr. Med. 1990. - 108.- 621-624.

82. Braak H., Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes. //Acta Neuropathol. (Berl). 1991. - 82. - 239-259.

83. Braak H., Braak E. Alzheimer's disease: striatal amyloid deposits and neurofibrillary changes. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1990. - 49. - 215224.

84. Braak H., Braak E., Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. // Eur. Neurol. 1993. - 33. - 403-408.

85. Braak H., Griffing K., Braak E. Neuroanatomy of Alzheimer's disease. // Alzheimer's Research. 1997. - 3. - 235-247.

86. Bruscoli M., Loves tone S. Is MCI really just early dementia? A systematic review of conversion studies. // Int Psychogeriatr. 2004. - 16. -129-140.

87. Buckner R.L. Memory and executive function in aging and AD: multiple factors that cause decline and reserve factors that compensate. // Neuron. 2004. - 44. - 195-208.

88. Buee L., Bussiere Т., Buee-Scherrer V. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders // Brain Res. Rev. -2000.-33.-95-130.

89. Buerger K., Ernst A., Ewers M., et al. Blood based microcirculation markers in Alzheimer's disease diagnostic value of the MR-proANP / CT-proET-1 ratio. //Biol Psychiatry. - 2009. - accepted.

90. Buerger K, Ewers M., Pirttila Т., et al. CSF phosphorylated tau protein correlates with neocortical neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. // Brain. 2006. - 129. - 3035-3041.

91. Buerger K., Otto M., Teipel S.J., et al. Dissociation between CSF total tau and tau protein phosphorylated at threonine 231 in Creutzfeldt-Jakob disease. // Neurobiol Aging. 2006. -27.- 10-15.

92. Buerger К., Teipel S.J., Zinkowski R., et al. CSF tau protein phosphorylated at threonine 231 correlates with cognitive decline in MCI subjects. // Neurology. 2002. - 59. - 627-629.

93. Buerger K., Teipel S.J., Zinkowski R., et al. Increased levels of CSF phosphorylated tau in apolipoprotein E varepsilon4 carriers with mild cognitive impairment. // Neurosci Lett. 2005. - 391. - 48-50.

94. Burger K., Zinkowski R., Teipel S.J., et al. Differential diagnosis of Alzheimer disease with cerebrospinal fluid levels of tau protein phosphorylated at threonine 231. // Arch. Neurol. 2002. - 59. - 1267-1272.

95. Campbell S.K., Switzer R.C.I., Martin T.L. Alzheimer's plaques and tangles: a controlled and enhanced silver staining method. // Society of Neurosciences Abstracts. 1987. - 13. - 678.

96. Caramelli P., Robitaille Y., Laroche-Cholette A., et al. Structural correlates of cognitive deficits in a selected group of patients with Alzheimer's disease. // Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 1998. - 11.- 184-190.

97. Chapman P.F., White G.L., Jones M.W., et al Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice. // Nat. Neurosci. 1999. - 2. - 271-276.

98. Chase T.N., Foster N.L., Fedio P., Brooks R., Mansi L., Di Chiro G. Regional cortical dysfunction in Alzheimer's disease as determined bypositron emission tomography. // Ann Neurol. 1984. - 15 (suppl.). - SI 70-S174.

99. Chetelat G., Baron J.C. Early diagnosis of Alzheimer's disease: contribution of structural neuroimaging. // Neuroimage. 2003. - 18. - 525541.

100. Chetelat G., Desgranges В., De La Sayette V., Viader F., Eustache F., Baron J.C. Mapping gray matter loss with voxel-based morphometry in mild cognitive impairment. //Neuroreport. 2002. - 13. - 1939-1943.

101. Cummings J.L., Mega M., Gray K., Rosenberg-Thompson S., Carusi D.A., Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. // Neurology. 1994. - 44. -2308-2314.

102. Dahlbeck S.W., McCluney K.W., Yeakley J.W., Fenstermacher M.J., Bonmati C., Van Horn G. The interuncal distance: a new MR measurement for the hippocampal atrophy of Alzheimer disease. // American Journal of Neuroradiology. 1991. - 12. - 931-932.

103. DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology, and treatment. // Lancet Neurol. 2003. - 2. - 15-21.

104. DeCarli C., Murphy D.G.M., Tranh M., et al. The effect of white matter hyperintensity volume on brain structure, cognitive performance, and cerebral metabolism of glucose in 51 healthy adults. // Neurology. 1995. -45. - 2077-2084.

105. DeCarli С., Reed Т., Miller B.L., Wolf P. A., Swan G.E., Carmelli D. Impact of apolipoprotein E epsilon4 and vascular disease on brain morphology in men from the NHLBI twin study. // Stroke. 1999. - 30. -1548-1553.

106. Devanand D.P., Liu X., Tabert M.H., et al. Combining Early Markers Strongly Predicts Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease. // Biol Psychiatry. 2008. -

107. Di Carlo A., Baldereschi M., Amaducci L., et al. Incidence of Dementia, Alzheimer's Disease, and Vascular Dementia in Italy. The ILSA Study. 11 J. Am. Geriatr. Soc. 2002. - 50. - 41-48.

108. Dubois В., Feldman H.H., Jacova C., et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. // Lancet Neurol. 2007. - 6. - 734-746.

109. Dubois В., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. A frontal assessment battery at bedside. // Neurology. 2000. - 55. - 1621-1626.

110. Erkinjuntti Т., Benavente O., Eliasziw M., et al. Diffuse vacuolization (spongiosis) and arteriolosclerosis in the frontal white matter occurs in vascular dementia. // Arch. Neurol. 1996. - 53. - 325-332.

111. Ewers M., Zhong Z., Burger K., et al. Increased CSF-BACE 1 activity is associated with ApoE-epsilon 4 genotype in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Brain. 2008. - 131. - 1252-1258.

112. Fazekas F., Alavi A., Chawluk J.B., et al Comparison of CT, MR, and PET in Alzheimer's dementia and normal aging. // J. Nucl. Med. 1989. - 30. - 1607-1615.

113. Fazekas F., Schmidt R., Offenbacher H., Chawluk J.B., Alavi A. Magnetic resonance imaging hyperintensities in Alzheimer's disease. // Arch Neurol.- 1991.-48.- 468-469.

114. Ferri C.P., Prince M, Brayne C., et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. // Lancet. 2005. - 366. - 2112-2117.

115. Fischer P., Jungwirth S., Zehetmayer S., et al. Conversion from subtypes of mild cognitive impairment to Alzheimer dementia. // Neurology. -2007.-68.-288-291.

116. Fitz A.G., Teri L. Depression, cognition, and functional ability in patients with Alzheimer's disease. // J. Am. Geriatr. Soc. 1994. - 42. - 186191.

117. Fitzpatrick A.L., Kuller L.H., Lopez O.L., Kawas C.H., Jagust W. Survival following dementia onset: Alzheimer's disease and vascular dementia. // J. Neurol. Sci. 2005. - 229-230. - 43-49.

118. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental-state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. // J. Psychiatr. Res. 1975. - 12. - 189-198.

119. Forstl H., Fischer P. Diagnostic confirmation, severity, and subtypes of Alzheimer's disease. A short review on clinico-pathological correlations. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1994. - 244. - 252-260.

120. Forstl //., Hentschel F., Besthorn C., et al. Frontal and temporal onset of brain atrophy. Clinical and instrumental findings. // Nervenarzt. 1994. -65.-611-618.

121. Forstl H., Sattel H., Sarochan M., et al. Alzheimer dementia and normal aging. Clinical, neuroradiologic, neurophysiologic and molecular biology follow-up data. // Nervenarzt. 1996. - 67. - 730-738.

122. Frisoni G.B., Henneman W.J., Weiner M.W., et al. The pilot European Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative of the European Alzheimer's Disease Consortium. // Alzheimers Dement. 2008. - 4. - 255-264.

123. Frisoni G.B., Padovani A., WahlundL.O. The predementia diagnosis of Alzheimer disease. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2004. - 18. - 51-53.

124. Frisoni G.B., Testa C., Zorzan A., et al. Detection of grey matter loss in mild Alzheimer's disease with voxel based morphometry. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. - 73. - 657-664.

125. Galasko D., Chang L., Motter R., al. e. High cerebrospinal fluid tau and low amyloid 1342 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apogene E genotype. // Arch. Neurol. 1998. - 55. - 937-945.

126. Ganguli M., Dodge H.H., Shen C., Pandav R.S., DeKosky S.T. Alzheimer disease and mortality: a 15-year epidemiological study. // Arch. Neurol. 2005. - 62. - 779-784.

127. Gaudino E.A., Geisler M.W., Squires N.K. Construct validity in the Trail Making Test: What makes Part В harder? // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1995. - 17 (4).-529-535.

128. Gauthier S., Reisberg В., Zaudig M., et al. Mild cognitive impairment. // Lancet. 2006. - 367. - 1262-1270.

129. Ghiso J., Frangione B. Amyloidosis and Alzheimer's disease. // Adv Drug Deliv Rev. 2002. - 54. - 1539-1551.

130. Ghiso J., Frangione B. Cerebral amyloidosis, amyloid angiopathy, and their relationship to stroke and dementia. // J Alzheimers Dis. 2001. - 3. -65-73.

131. Grober E., Bushke H., Crystal H. Screening for dementia by memory testing. //Neurology. 1988. - 38. - 900-903.

132. Growdon J.H., Selkoe D.J., Roses A., et al. Consensus report of the Working Group on Biological Markers of Alzheimer's Disease. Ronald and

133. Nancy Reagan Institute of the Alzheimer's Association and National Institute on Aging Working Group on Biological Markers of Alzheimer's Disease. // Neurobiol. Aging. 1998. - 19. - 109-116.

134. Hachinski V.C., Iliff L.D., Zilhka E., et al. Cerebral blood flow in dementia. // Arch. Neurol. 1975. - 32. - 632-637.

135. Hachinski V.C., Potter P., Merskey H. Leuko-Araiosis. // Arch Neurol. 1987.-44.-21-23.

136. Hampel H., Burger K., Teipel S.J., Bokde A.L., Zetterberg H, Blennow K. Core candidate neurochemical and imaging biomarkers of Alzheimer's disease. // Alzheimers Dement. 2008. - 4. - 38-48.

137. Hampel H, Goernitz A., Buerger K. Advances in the development of biomarkers for Alzheimer's disease: from CSF total tau and Abeta(l-42) proteins to phosphorylated tau protein. // Brain Res Bull. 2003. - 61. - 243253.

138. Hampel H., Padberg F., Buch K., Unger J., Stubner S., Moller H.J. Diagnostik und Therapie der Demenz vom Alzheimer Тур. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1999. - 124. - 124-129.

139. Hampel H, Teipel S.J., Fuchsberger Т., et al. Value of CSF beta-amyloid 1-42 and tau as predictors of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. // Mol Psychiatry. 2004. - 9. - 705-710.

140. Hampel H., Teipel S.J., Kotter H.U., et al. Strukturelle Magnetresonanztomographie in der Diagnose und Erforschung der Demenz vom Alzheimer-Typ. // Nervenarzt. 1997. - 68. - 365-378.

141. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. // Science. 1992. - 256. - 184-185.

142. Hendrie H.C. Epidemiology of Alzheimer's disease. // Geriatrics. -1997. 52 (suppl. 2). - S4-8.

143. Hesse С., Rosengren L., Andreasen N. et al. Transient increase in total tau but not phospho-tau in human cerebrospinal fluid after acute stroke. // Neurosci. Lett. 2001. - 297. - 187-190.

144. Hirono N., Kitagaki H., Kazui H., Hashimoto M., Mori E. Impact of white matter changes on clinical manifestation of Alzheimer's disease: A quantitative study. // Stroke. 2000. - 31. - 2182-2188.

145. Hirono N., Mori E., Ishii K., et al. Frontal lobe hypometabolism and depression in Alzheimer's disease. //Neurology. 1998. - 50. - 380-383.

146. Holmberg В., Johnels В., Blennow K. Cerebrospinal fluid Abeta42 is reduced in multiple system atrophy but normal in Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. // Mov. Disord. 2003. - 18. - 186-190.

147. Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L., Cohen L.A., Martin R.L. A new scale for the staging of dementia. // Br. J. Psychiatry. 1982. - 140. - 566-572.

148. Hulstaert F., Blennow K., Ivanoiu A., et al. Improved discrimination of AD patients using 13-amyloid(l-42) and tau levels in CSF. // Neurology.1999.- 52.- 1555-1562.

149. Iqbal K., Alonso A.D., Gondal J.A. Mechanism of neurofibrillary degeneration and pharmacologic therapeutic approach. // J. Neural. Transm.2000. 59. - 213-222.

150. Itoh N., Arai H., Urakami K., et al. Large-scale, multicenter study of cerebrospinal fluid tau protein phosphorylated at serine 199 for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease. // Arm. Neurol. 2001. - 50. -150-156.

151. Iwatsubo Т., Odaka A., Suzuki N. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43) // Neuron. 1994. - 13. - 45-53.

152. Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.T.J. The C-terminus of the beta protein is critical in amyloidogenesis. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - 21. -144-148.

153. Jellinger К.A., Bancher С. Neuropathology of Alzheimer's disease: a critical update. // J Neural Transm. Suppl. 1998. - 54. - 77-95.

154. Jellinger K.A., Stadelmann C.H. The enigma of cell death in neurodegenerative disorders. // J Neural Transm Suppl. 2000. - 60. - 21-36.

155. Jernigan T.L., Salmon D.P., Butters N., Hesselink JR. Cerebral structure on MRI, part ILspecific changes in Alzheimer's and Huntington's disease. // Biol Psychiatry. 1991. - 29. - 68-81.

156. Jorm A.F. Subtypes of Alzheimer's dementia: a conceptual analysis and critical review. // Psychol. Med. 1985. - 15. - 543-553.

157. Kalaria R.N. Cerebral vessels in ageing and Alzheimer's disease. // Pharmacol Ther. 1996. - 72. - 193-214.

158. Kalaria R.N. The role of cerebral ischemia in Alzheimer's disease. // Neurobiol Aging. 2000. - 21. - 321-330.

159. Kaplan E.F., Goodglass H., Weintraub S. The Boston Naming Test. Boston. 1978.

160. Kawabata K., Tachibana H., Sugita M., Fukuchi M. A comparative I-123 IMP SPECT study in Binswanger's disease and Alzheimer's disease. // Clin. Nucl. Med. 1993. - 18. - 329-336.

161. Kawamura J., Meyer J.S., Ichijo M., Kobari M., Terayama Y., Weathers S. Correlations of leuko-araiosis with cerebral atrophy and perfusion in elderly normal subjects and demented patients. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. - 56. - 182-187.

162. Killiany R.J., Hyman B.T., Gomez-Isla Т., et al. MRI measures of entorhinal cortex vs hippocampus in preclinical AD. // Neurology. 2002. -58.- 1188-1196.

163. Kohnken R., Buerger K., Zinkowski R., et al. Detection of tau phosphorylated at threonine 231 in cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients. // Neurosci. Lett. 2000. - 287. - 187-190.

164. Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M., et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. // Neurology. 2002. - 59. - 1594-1599.

165. Lewczuk P., Kornhuber J., Vanderstichele H., et al. Multiplexed quantification of dementia biomarkers in the CSF of patients with early dementias and MCI: A multicenter study. // Neurobiol Aging. 2007. -

166. Lezak M.D. Neuropsychological Assessment. New York, N.Y.: Oxford University Press, 1995.177. binder J., Nolgard P., Nasman B. Decreased peripheral glucocorticoid sensitivity in Alzheimer's disease // Gerontology. 1993. - 39. - 200-206.

167. Loy C., Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease. // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. - - CD001747.

168. Luis C.A., Barker W.W., Loewenstein D.A., et al. Conversion to dementia among two groups with cognitive impairment. A preliminary report. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2004. - 18. - 307-313.

169. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. // Science. 1988. - 240. - 622-629.

170. Masters C.L., Simms G., Weinman N.A. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1985.-82.-4245-4249.

171. Matsui Т., Nemoto M., Maruyama M., et al. Plasma homocysteine and risk of coexisting silent brain infarction in Alzheimer's disease. // Neurodegener Dis. 2005. - 2. - 299-304.

172. Mayeux R., Honig L.S., Tang M.X., et al. Plasma Abeta.40 and A[beta]42 and Alzheimer's disease: relation to age, mortality, and risk. // Neurology. 2003. -61.- 1185-1190.

173. Mehta P.D., Pirttila Т., Patrick B.A., Barshatzky M, Mehta S.P. Amyloid beta protein 1-40 and 1-42 levels in matched cerebrospinal fluid and plasma from patients with Alzheimer disease. // Neurosci Lett. 2001. - 304.- 102-106.

174. Mielke R., Pietrzyk U., Jacobs A., et al. HMPAO SPET and FDG PET in Alzheimer's disease and vascular dementia: comparison of perfusion and metabolic pattern. //Eur. J. Nucl. Med. 1994. - 21. - 1052-1060.

175. Miller D.L., Papayannopoulos I.A., Styles J. Peptide compositions of the cerebrovascular and senile plaque core amyloid deposits of Alzheimer's disease. //Arch. Biochem. Biophys. 1993. - 15. - 41-52.

176. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay. // Clin Chem. 2005. - 51. - 1823-1829.

177. Morgenthaler N.G., Struck J., Thomas В., Bergmann A. Immunoluminometric assay for the midregion of pro-atrial natriuretic peptide in human plasma. // Clin Chem. 2004. - 50. - 234-236.

178. Morris J.C., Price A.L. Pathologic correlates of nondemented aging, mild cognitive impairment, and early-stage Alzheimer's disease. // J Mol Neurosci.-2001.- 17.- 101-118.

179. Morris J.H. Alzheimer's disease. Cambridge, UK. Cambridge University Press.- 1997.-70-121.

180. Morris J.H. Vascular dementia. Cambridge, UK. Cambridge University Press.- 1997.-137-171.

181. Mortimer J.A., Ebbitt В., Jun S.P., Finch M.D. Predictors of cognitive and functional progression in patients with probable Alzheimer's disease. // Neurology. 1992. - 42. - 1689-1696.

182. Mufson E.J., Ginsberg S.D., Ikonomovic M.D., DeKosky S.T. Human cholinergic basal forebrain: chemoanatomy and neurologic dysfunction. // J. Chem. Neuroanat. 2003. - 26. - 233-242.

183. Mufson E.J., Ma S.Y., Dills J., et al. Loss of basal forebrain P75(NTR) immunoreactivity in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // J. Сотр. Neurol. 2002. - 443. - 136-153.

184. Otto M., Esselmann H., Schulz-Shaejfer W. Decreased beta-amyloidl-42 in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. // Neurology. 2000. - 14. - 1099-1102.

185. Palmert M.R., Usiak M., Mayeux R. Soluble derivatives of the beta amyloid protein precursor in cerebrospinal fluid: alterations in normal aging and in Alzheimer's disease. // Neurology. 1990. - 40. - 1028-1034.

186. Patterson C., Feightner J.W., Garcia A., Hsiung G.Y., MacKnight C., Sadovnick A.D. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. // Cmaj. 2008. - 178. - 548-556.

187. Petersen R.C., Doody R., Kurz A., et al. Current concepts in mild cognitive impairment. // Arch. Neurol. 2001. - 58. - 1985-1992.

188. Petersen R.C., Jack C.R., Jr., Xu Y.C., et al Memory and MRI-based hippocampal volumes in aging and AD. // Neurology. 2000. - 54. - 581-587.

189. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Kokmen E., Tangelos E.G. Aging, memory, and mild cognitive impairment. // Int. Psychogeriatr. 1997. - 9 (suppl. 1). - 65-69.

190. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Коктеп E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. // Arch. Neurol. 1999. - 56. - 303-308.

191. Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. // Research and Practice in Alzheimer's Disease. 2005. - 10. - 24-32.

192. Pirttila Т., Mattinen S., Frey H. The decrease of CD8-positive lymphocytes in Alzheimer's disease. // J. Neurol. Sci. 1992. - 107. - 160165.

193. Reitan R.M. 1958. // Percept. Mot. Skills. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage. - 8. - 271-276.

194. Ritchie K. Mild cognitive impairment: an epidemiological perspective. // Dialogues Clin Neurosci. 2004. - 6. - 401-408.

195. Schmidt R., Fazekas F., Offenbacher H., et al. Neuropsychologic correlates of MRI white matter hyperintensities: a study of 150 normal volunteers. // Neurology. 1993. - 43. - 2490-2494.

196. Seubert P., Vigo-Pelfrey C., Esch F. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids. // Nature. 1992. -359. - 325-327.

197. Sjogren M., Davidsson P., Tullberg M. Both total and phosphorylated tau are increased in Alzheimer's disease. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2001.-70.-624-630.

198. Sjogren M., Minthon L., Davidsson P., et al. CSF levels of tau, beta-amyloid(l-42) and GAP-43 in frontotemporal dementia, other types of dementia and normal aging. // J. Neural Transm. 2000. - 107. - 563-579.

199. Sjogren M., Vanderstichele Н., Agren H., et al. Tau and Abeta42 in cerebrospinal fluid from healthy adults 21-93 years of age: establishment of reference values. // Clin Chem. 2001. - 47. - 1776-1781.

200. Soininen H., Syrjanen S., Neittaanmaki H. Amyloid beta-protein deposition in skin of patients with dementia. // Lancet. 1992. - 339. - 245.

201. Spilberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto. 1970.

202. Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reactions. // J. Experiment. Psychology. 1935. - 18. - 643-662.

203. Strozyk D., Blennow K., White L.R., Launer L.J. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. //Neurology. 2003. - 60. - 652-656.

204. Teipel S.J., Bayer W., Alexander G.E., et al. Regional pattern of hippocampus and corpus callosum atrophy in Alzheimer's disease in relation to dementia severity: evidence for early neocortical degeneration. // Neurobiol. Aging. 2003. - 24. - 85-94.

205. Teipel S.J., Moller Т., Gootjes L., et al. Regional corpus callosum atrophy and lobar gray matter volume in patients with Alzheimer's disease and Vascular dementia and in healthy controls. // in preparation. -

206. Teipel S.J., Pietrini P., Moller H.-J., Rapoport S.I., Hampel H. PET in Alzheimer's disease from resting state to activation studies. // Drug News&Perspectives. - 1999. - 12. - 83-90.

207. Tierney M.C., Fisher R.H., Lewis A.J., et al. The NINCDS-ADRDA Work Group criteria for the clinical diagnosis of probable Alzheimer's disease: a clinicopathologic study of 57 cases. // Neurology. 1988. - 38. -359-364.

208. Uspenskaya O., Heinzel S., Teipel S.J. Longitudinal changes of cerebrospinal fluid biomarkers in patients with Alzheimer's disease and mildcognitive impairment. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008. - 11, Suppl.l. - 228-229.

209. Vanderstichele IT., De Meyer G., Andreasen N., et al. Amino-truncated beta-amyloid42 peptides in cerebrospinal fluid and prediction of progression of mild cognitive impairment. // Clin. Chem. 2005. - 51. - 1650-1660.

210. Vanderstichele H, Van Kerschaver E., Hesse C., et al. Standardization of measurement of beta-amyloid(l-42) in cerebrospinal fluid and plasma. // Amyloid. 2000. - 7. - 245-258.

211. Wallin A. The overlap between Alzheimer's disease and vascular dementia: the role of white matter changes. // Dementia. 1998. - 9 (suppl.). -30-35.

212. Wiltfang J., Esselmann H., Bibl M., et al. Amyloid beta peptide ratio 42/40 but not A beta 42 correlates with phospho-Tau in patients with low-and high-CSF A beta 40 load. // J Neurochem. 2007. - 101. - 1053-1059.

213. Wiltfang J., Esselmann H., Smirnov A., et al. Beta-amyloid peptides in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. // Ann Neurol. -2003.-54.-263-267.

214. Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L. Development and validation of geriatric depression scale: a preliminary report. // J. Psychiatr. 1983. - 17. -8-15.

215. Zetterberg H., Blennow K. Plasma Abeta in Alzheimer's disease—up or down? // Lancet Neurol. 2006. - 5. - 638-639.

216. Zhong Z, Ewers M., Teipel S., et al. Levels of beta-secretase (BACE1) in cerebrospinal fluid as a predictor of risk in mild cognitive impairment. // Arch Gen Psychiatry. 2007. - 64. - 718-726.