Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Федорова, Яна Борисовна

• Федорова, Яна Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федорова, Яна Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ, ПСИХОМЕТРИЧЕСКИЕ И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ МЯГКОГО КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ

3.1.Клиническая характеристика когорты пациентов.

3.2,Оценка состояния пациентов по психометрическим тестам и клиническим шкалам при первичном обследовании.

3.3.Выраженность когнитивного дефицита в зависимости от основных факторов риска по болезни Альцгеймера (генотип АроЕ 4(+) и возраст) и особенностей психопатологической структуры синдрома.

3.4.Нейропсихологическая оценка состояния пациентов при первичном обследовании.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ 2-ХЛЕТНЕГО КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ КОГОРТЫ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНО ДИАГНОСТИРОВАННЫМ СИНДРОМОМ МЯГКОГО

КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ

4.1.Динамика когнитивных и психопатологических симптомов по данным клинического обследования.

4.2.Динамика психометрических показателей.

4.3.Динамика нарушений высших психических функций по данным нейропсихологического обследования.

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ДАННЫХ ПЕРВИЧНОГО КЛИНИЧЕСКОГО, ПСИХОМЕТРИЧЕСКОГО И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С

СИНДРОМОМ МЯГКОГО КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ.

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ МЯГКОГО КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ: ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ПРЕПАРАТА ТАНАКАН (ГИНКГО БИЛОБА).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз)»

Актуальность работы.

Известно, что деменция, обусловленная первичным нейродегенеративным процессом альцгеймеровского типа имеет малозаметное начало и в течение длительного времени (месяцы или даже годы) может оставаться нераспознанной ибо начальные изменения в когнитивном статусе пожилых пациентов как правило расцениваются как признаки физиологического старения (Штернберг Э.Я., 1977; Гаврилова С.И., 2003).

Проблеме легкого когнитивного снижения у лиц пожилого возраста и доклинических проявлений болезни Альцгеймера (БА) уделяли внимание как отечественные, так и зарубежные ученые, в частности Э.Я. Штернберг (1967, 1977), V.A. Krai (1962). Однако, в дальнейшем на протяжении длительного времени эта проблема оставалась вне поля зрения исследователей. В настоящее время в связи с расширением диагностических и терапевтических возможностей в отношении больных с деменцией синдром мягкого когнитивного снижения (МКС) снова стал предметом внимания специалистов в разных странах мира (Гаврилова С.И., 2003; Жариков Г.А., Рощина И.Ф., 2003; Rinn W.E., 1998; Коржин А., 2002; Petersen R.C., Knopman D.S., 2002; Liesine V., 2003; Dubois В., Villalpondo J.M., Kalafat M., 2003). В связи с ожидаемым появлением новых терапевтических стратегий с профилактической направленностью особую актуальность приобретает проблема доклинической диагностики первичных нейродегенеративных деменций, и прежде всего болезни Альцгеймера. Углубленное изучение психопатологической и нейропсихологической структуры ранних (доклинических) проявлений развивающейся деменции стало в этой связи одной из актуальнейших задач геронтологической психиатрии и неврологии.

Современная исследовательская концепция синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) создана в связи с необходимостью идентифицировать категорию пациентов пожилого возраста с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск перехода в деменцию в течение ближайших 3-5 лет.

Выявление прогностических критериев развития деменции у пациентов пожилого возраста с легкими (доклиническими) когнитивными расстройствами позволит в перспективе сделать их объектом превентивной терапии, как болезни Альцгеймера, так и других заболеваний, приводящих к развитию деменции.

Кроме того, результаты исследований многих аспектов данной проблемы (распространенность, факторы риска, взаимосвязь с неврологическими и соматическими нарушениями, а также генотипом АроЕ4 и т.д.) отличаются противоречивостью (Курц А., 1999; Коровайцева Г.И., 2001; Гаврилова С.И., 2005, Hsiung G.R., 2004, Bunce D., 2004, Nee L.E., 2004, Devanand D.P., 2005).

Распространённость синдрома мягкого когнитивного снижения в популяции пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) колеблется по разным данным в диапазоне от 7 % до 38 % (Курц А.,1999). Установлено, что от 3 до 15% случаев синдрома МКС в течение одного года трансформируются в деменцию; за 6 лет до 80% таких лиц получают диагноз болезни Альцгеймера (Dubois В., 2001).

Результаты лонгитудинальных исследований когорт пациентов с синдромом МКС также оказались неоднозначными. По данным R.C. Petersen и соавт. (1999), за 4 года наблюдения ежегодная конверсия мягкого когнитивного снижения в Б А составила 12%, что в 10 раз превышает аналогичный показатель (1-2%) для здоровых пожилых людей. По данным группы исследователей Нью-Йоркского Университета, по мере увеличения длительности наблюдения доля лиц без прогрессирующего до деменции когнитивного снижения достоверно быстрее убывает в когорте пожилых пациентов с синдромом МКС по сравнению с когортой когнитивно нормальных пожилых людей. Результаты этого исследования показали, что через 5 лет диагноз деменции был поставлен у 42% лиц с первично диагностированным синдромом МКС (211 человек) и только у 7% лиц из когорты возрастной нормы (351 человек) (Golomb J. и соавт., 2001).

Данные лонгитудинальных исследований, кроме того, показали, что пациенты с синдромом МКС могут проделывать различную динамику. При условии идентификации синдрома в строгом соответствии с операциональными критериями, разработанными международными исследовательскими группами (Golomb J. et al., 2001), за 4 года наблюдения от 20,2% (Masur D.M. и соавт., 1994) до 47,6% (Bowen J. и соавт., 1997) прогрессируют до деменции, преимущественно обусловленной болезнью Альцгеймера. Однако относительно небольшое число пациентов может получить диагноз сосудистой деменции или другого нейродегенеративного заболевания, например, болезни Пика, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона или деменции, обусловленной нормотензивной гидроцефалией. Возможны также случаи «микстов», например, сочетанной альцгеймеровско-сосудистой деменции или сочетания болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

В последние годы установлено, что синдром МКС неоднороден по своей структуре (Petersen R.C., 2002). С учетом нейропсихологического профиля, R. С. Petersen (2004г.) выделил четыре основных типа синдрома: 1) амнестический монофункциональный тип - с избирательным нарушением памяти; 2) амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушений памяти и других когнитивных функций; 3) мультифункциональный тип, характеризующийся множественными когнитивными дисфункциями при относительно сохранной памяти; 4) монофункциональный тип без нарушений памяти, но с расстройствами внимания, регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций. Однако до сих пор нет полной ясности как в критериях разграничения указанных вариантов синдрома, так и в определении их прогностической значимости. Так же как остается неуточненной клинико-психопатологическая картина синдрома, его психометрические и нейропсихологические характеристики, а также их прогностическая значимость для последующего развития деменции.

Вместе с тем тщательный анализ клинико-психопатологической структуры синдрома, его психометрических и нейропсихологических характеристик, а также данных нейровизуализационных и молекулярно-генетических исследований представляется необходимым для его ранней нозологической квалификации и для принятия решения об адекватной вторичной профилактике клинически выраженной деменции.

Таким образом, актуальность исследования синдрома МКС связана с его высокой распространенностью, нечеткостью его фенотипических проявлений и типологических характеристик, а также с неоднородной прогностической значимостью этих состояний. Исследование указанных аспектов проблемы имеет не только большую научную значимость, но и является чрезвычайно важным для решения ряда практических задач здравоохранения, таких как вопросы ранней (доклинической) диагностики деменций позднего возраста и, в частности болезни Альцгеймера, а также выбора оптимальных методов терапии в зависимости от особенностей клинических характеристик синдрома и соответствия тем или иным критериям его прогноза.

Цель работы.

В клинико-катамнестическом когортном исследовании изучить клинические особенности, психопатологическую структуру, психометрические и нейропсихологические характеристики синдрома МКС, уточнить клиническую типологию синдрома, усовершенствовать критерии его прогноза, а также изучить возможность применения некоторых терапевтических подходов при этих состояниях.

Основные задачи исследования.

В соответствии с указанной целью работы в исследовании были поставлены следующие основные задачи:

1.Изучить психопатологическую структуру синдрома МКС и ряд его параклинических характеристик на основе данных психометрического, нейропсихологического и молекулярно-генетического (генотип АроЕ4) исследований.

2.Изучить особенности динамики указанных характеристик синдрома на протяжении двухлетнего периода наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС.

3.Уточнить клиническую типологию синдрома МКС.

4.Определить прогностическую значимость различных вариантов синдрома МКС и выделить факторы, имеющие прогностическое значение в отношении последующего развития болезни Альцгеймера.

5.Изучить возможность применения некоторых видов нейропротективной терапии, в частности препарата танакан (Гинкго Билоба) для лечения пациентов с синдромом МКС.

Научная новизна работы. Впервые было проведено целенаправленное изучение клинических особенностей и последующей двухлетней динамики синдрома МКС с использованием психопатологических, психометрических, нейропсихологических, нейровизуализационных и молекулярно-генетических подходов. Описаны фенотипические характеристики синдрома, уточнена его типология и выделены три варианта динамики синдрома МКС. В исследовании использован новый для отечественной литературы дизайн исследования, включавший динамическое наблюдение за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС, который позволил проанализировать закономерности динамики изучаемого состояния. Проанализированы аспекты соотношения клинико-психопатологической структуры синдрома, его психометрических, нейропсихологических и генетических характеристик с последующим прогрессированием когнитивного дефицита и развитием деменции. Уделено внимание вопросам синдромальной и клинико-генетической гетерогенности синдрома МКС. Выявлены факторы наибольшего риска развития болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет. Исследована эффективность лечения пациентов с синдромом МКС препаратом танакан (Гинкго Бил оба).

Практическая значимость работы.

В результате проведенного исследования выделены диагностические признаки, способствующие клинической дифференциации синдрома МКС и уточнению его нозологической принадлежности. Изучены клинико-психопатологические, психометрические, нейропсихологические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические особенности синдрома МКС и прогностические признаки его динамики, применение которых позволит усовершенствовать доклиническую диагностику болезни Альцгеймера. Оценена эффективность и безопасность лечения синдрома МКС препаратом танакан (Гинкго Билоба), что позволило усовершенствовать показания к его применению у пожилых лиц с синдромом МКС.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Федорова, Яна Борисовна

выводы

1 .Анализ психопатологической структуры, данных психометрической оценки проявлений когнитивной недостаточности и некоторых генетических характеристик пациентов, установил клинико-генетическую неоднородность синдрома МКС.

1.1 .Клиническая картина синдрома МКС у всех обследованных пациентов определяется дисмнестическими расстройствами (облигатное проявление синдрома), а также широким спектром иных когнитивных дисфункций, охватывающих разные сферы когнитивной деятельности и отличающихся индивидуальной вариабельностью.

1.2.Обследованная когорта пациентов оказалась неоднородной по демографическим характеристикам: среди них преобладали женщины; большинство пациентов относились к пожилому возрасту (от 65 до 74 лет), лица среднего (от 50 до 64 лет) и старческого возраста (75 и старше лет) были представлены в равной минимальной степени. Психометрическая оценка когнитивного функционирования не обнаружила достоверных межгрупповых различий в зависимости от принадлежности больных к более ранней (до 65 лет) или к более поздней (65 лет и старше) возрастным группам.

1.3.По данным АроЕ4 генотипирования установлена генетическая гетерогенность обследованной когорты пациентов: у половины из них (21 человек) выявлен генотип АроЕ4(+), у остальных (19 человек) - генотип АроЕ4(-). При сравнительном анализе среднегрупповых оценок психометрического тестирования у пациентов с АроЕ4(+) генотипом установлена достоверно большая дефицитарность в выполнении ряда когнитивных тестов по сравнению с пациентами, имеющими генотип АроЕ4(-).

2.Все включенные в когорту пациенты с первично диагностированным синдромом МКС соответствовали амнестическому типу синдрома. У меньшей части больных (14 человек) структура синдрома приближалась к амнестическому монофункциональному типу. Эти пациенты отличались более молодым возрастом, меньшей выраженностью когнитивной недостаточности и редкостью генотипа АроЕ4(+) по сравнению с больными, соответствующими амнестическому мультифункциональному типу синдрома (26 человек).

3.Помимо обязательных признаков когнитивных дисфункций у большинства пациентов в структуре синдрома МКС присутствовали следующие нерезко выраженные психопатологические расстройства: легкие аффективные (субдепрессивные) нарушения (у 12 из 40 пациентов), неврозоподобные расстройства (у 6 чел.) или явные личностные изменения (у 12 чел.) в виде нерезко выраженных психопатоподобных расстройств, признаков нивелировки личностных особенностей или в виде проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига. Сравнительный анализ показателей когнитивного функционирования у пациентов с различными факультативными психопатологическими расстройствами в структуре синдрома МКС выявил достоверную связь только между выраженностью когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома «сенильноподобных» личностных изменений.

4.Нейропсихологическое обследование когорты пациентов с синдромом МКС показало, что практически у всех (92%) пациентов в структуре нейропсихологического синдрома нарушений ВПФ отмечалось отчетливое снижение нейродинамических параметров деятельности, обеспечиваемых функцией глубинных структур мозга (1 блок мозга). Симптомы снижения функций 2-го и 3-го блоков мозга, соответственно отражающих дефицитарность со стороны теменно-височно-затылочных и лобных структур мозга, наблюдались у меньшего числа пациентов (соответственно: в 68% и 70% случаев) и отличались меньшей выраженностью. Они были представлены снижением пространственного анализа и синтеза (2-й блок мозга) либо снижением контроля, программирования и произвольной регуляции деятельности (3-й блок мозга).

5.Двухлетний катамнез когорты пациентов с первично диагностированным синдромом МКС обнаружил различную динамику когнитивного и функционального дефицита: от стабилизации состояния (64% от общего числа катамнезированных пациентов) до развития деменции альцгеймеровского типа (14%). У остальных 22% пациентов наблюдалось прогрессирование когнитивной недостаточности, не достигшее, однако уровня деменции.

6.Анализ первичных межгрупповых различий у пациентов с разной двухлетней динамикой синдрома МКС позволил установить неблагоприятные прогностические характеристики синдрома.

6.1.Пациенты с прогрессирующим на протяжении катамнестического периода когнитивным дефицитом (2-я группа) достоверно старше по возрасту, нежели лица со стабильным состоянием когнитивных функций (1-я группа). Однако не было установлено достоверных различий по возрасту между пациентами с развившейся за 2 года деменцией (2-А подгруппа) и больными с прогрессированием когнитивной недостаточности в рамках синдрома МКС (2-Б подгруппа).

6.2.Пациенты с прогрессированием когнитивного дефицита до уровня деменции отличались от «стабильной» группы девятнадцатикратно большей частотой присутствия в структуре синдрома МКС признаков сенильноподобного характерологического сдвига (соответственно 80 и 4%), а также вдвое большей частотой неврозоподобных расстройств (соответственно: 40 и 17%) и генотипа АроЕ4(+) (соответственно: 80 и 39%).

6.3.Достоверные различия в первичных психометрических показателях между 1-й («стабильной») и 2-й («прогрессирующей») группами пациентов установлены по большинству из применявшихся психометрических тестов и по всем оценивавшимся нейропсихологическим параметрам.

6.4.Как наиболее прогностически значимые психометрические тесты, коррелирующие с вероятностью развития деменции в течение ближайших двух лет у лиц с синдромом МКС, были определены следующие: «Батарея лобной дисфункции», тесты «Звуковые ассоциации» и «Цифры в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса, а также тест «Рисование часов».

6.5.Оценка прогностической значимости первичных нейропсихологических характеристик синдрома МКС свидетельствует о возможности разграничения «стабильного» (на 2-хлетний период) и «прогрессирующего» вариантов синдрома МКС. Прогностически неблагоприятными признаками являются: присутствие в структуре синдрома нарушений ВПФ симптоматики со стороны лобных структур мозга, сочетанное снижение функций лобных и глубинных структур мозга или снижение функций со стороны всех трех блоков мозга. Однако по данным нейропсихологической оценки невозможно определить вероятность прогрессирования когнитивного дефицита до уровня деменции.

7.Результаты анализа прогностической значимости основных клинических и психометрических характеристик синдрома МКС позволяют рассматривать пожилых пациентов с синдромом МКС, имеющих генотип АроЕ4(+), признаки сенильноподобного характерологического сдвига или неврозоподобные расстройства в структуре синдрома, снижение показателей по упомянутым выше (вывод 6.4.) четырем психометрическим тестам как группу максимального риска по развитию болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет.

8.В связи с доказанной в ходе полугодового клинического исследования эффективностью терапии танаканом (Гинкго Билоба) в отношении основных клинических проявлений синдрома и безопасностью его применения этот препарат может быть рекомендован для лечения пожилых пациентов с синдромом МКС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема диагностической квалификации и прогноза синдрома мягкого когнитивного снижения представляет собой одну из наиболее важных проблем геронтологической психиатрии, решение которой позволит более надежно идентифицировать больных с «продромом» болезни Альцгеймера и с помощью терапевтических мер добиться замедления или стабилизации когнитивного снижения у пожилых пациентов и тем самым отодвинуть или даже предотвратить развитие у них клинически выраженной деменции. С целью изучения клинических, психометрических и нейропсихологических характеристик синдрома МКС и установления прогностических критериев его последующей динамики было проведено клинико-катамнестическое исследование когорты пожилых пациентов, обратившихся в амбулаторно-консультативное подразделение научно-методического центра по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств и соответствовавших критериям диагностики синдрома МКС.

Исследуемую когорту составили 40 пациентов (12 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 69,3 ± 7,2 лет). В когорте преобладали женщины (в соотношении 2,5:1), основная часть пациентов (60%) была в возрасте 65 - 74 лет.

Большинство пациентов (30 человек, 75 %) имели высшее образование, а остальные получили среднее специальное образование (10 человек, 25 %). 13 из 40 больных (32,5 %) на момент первичного обследования занимались трудовой деятельностью, причем 11 (27,5 %) из них продолжали работать по специальности, соответствующей уровню их образования.

Из обследованных 40 пациентов у 21 из них был установлен генотип АроЕ4(+) и у 19 - генотип АроЕ4 (-).

Все пациенты при включении в исследование были обследованы методом МРТ. При проведении МРТ визуально определялись признаки центральной и корковой атрофии головного мозга. Ни у одного из пациентов с МКС не было выявлено грубых повреждений мозга (объемных образований, посттравматических, постинсультных изменений). МРТ картина у обследованных пациентов характеризовалась в основном признаками слабой или умеренно выраженной наружной и внутренней гидроцефалии. У части пациентов при МРТ исследовании (60%) в белом веществе лобных и теменных долей определялись мелкоочаговые изменения, которые были расценены как остаточные явления перенесенных ранее сосудистых событий.

Для динамической оценки состояния мнестико-интеллектуальных функций пациентов помимо психопатологического обследования использовались следующие психометрические тесты и клинические шкалы: Мини-тест психического состояния, Шкала деменции Матисса, Батарея лобной дисфункции, тест «Рисования часов», тест «Воспроизведение 10 слов», тест «Узнавание рисунков», Бостонский тест называния. Кроме того, для оценки депрессивных симптомов и церебрально-сосудистой патологии использовались соответствующие клинические диагностические шкалы: модифицированная шкала Хачински и Гериатрическая шкала депрессии.

Состояние высших корковых функций у всех включенных в когорту больных оценивалось с применением нейропсихологического подхода, основанного на адаптированной для данного контингента пациентов методике А.Р. Лурии (1965), (Корсакова Н.К. и соавт., 1992; Рощина И.Ф., 1993; Рощина И.Ф. и соавт., 1995). Использовалась модифицированная шкала количественной оценки выраженности нарушений различных составляющих психической деятельности (Рощина И.Ф. и соавт., 2006).

Как показало исследование когорты пациентов с синдромом МКС, круг психопатологических расстройств определялся широким спектром легких когнитивных дисфункций, в целом соответствующих наиболее ранним симптомам болезни Альцгеймера, описанным ранее по данным ретроспективного анализа анамнестических данных Н.Д. Селезневой (1990) и Я.Б. Калына (1990). Для всех пациентов были характерны дисмнестические расстройства, преимущественно в виде нарушений запоминания новой информации и неполного воспроизведения событий недавнего прошлого. Кроме того, у всех пациентов выявлялись те или иные легкие когнитивные дисфункции, которые, отличаясь индивидуальной вариабельностью, охватывали разные сферы когнитивной деятельности, в том числе, функции речи (дисфазия), праксиса (диспраксия), оптико-пространственной деятельности (дисгнозия), а также счета, письма, внимания и собственно интеллектуальной, то есть аналитико-синтетической деятельности. Нарушение собственно интеллектуальных процессов у обследованных пациентов характеризовалось в основном замедленностью мышления, с элементами нарушения контроля за выполняемой интеллектуальной деятельностью. Небольшая выраженность когнитивных расстройств и отсутствие нарушений социального и повседневного функционирования исключали квалификацию синдрома деменции у этих больных.

Анализ психопатологической структуры синдрома МКС показал его неоднородность, в основном определяющуюся присутствием различных факультативных расстройств - аффективных, псевдоневрастенических или личностных (сенильно- или психопатоподобных) при относительно более однородной структуре собственно когнитивных нарушений. У большинства пациентов в структуре синдрома МКС присутствовали следующие нерезко выраженные психопатологические расстройства: легкие аффективные (субдепрессивные) нарушения (у 12 из 40 пациентов) или явные личностные изменения (у 15 чел.) главным образом в виде легких психопатоподобных расстройств или проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига. У 6 пациентов были выявлены псевдоневрастенические расстройства, представленные различными симптомами или их сочетанием: жалобами на головные боли напряжения, повышенную утомляемость, непереносимость обычных нагрузок, повышенную чувствительность к внешним раздражителям.

Проведенное тестирование по психометрическим и клиническим тестам и шкалам подтвердило выявленное при психопатологическом обследовании обязательное присутствие в структуре синдрома МКС нарушений памяти и внимания, в сочетании с минимальными расстройствами следующих когнитивных функций: оптико-пространственной деятельности, номинативной функции речи, динамического и/или конструктивного праксиса, нарушений контроля и программирования деятельности. Таким образом, тип синдрома МКС у включенных в когорту наблюдения пациентов можно в целом квалифицировать как амнестический мультифункциональный, хотя у трети пациентов он приближался к амнестическому монофункциональному типу.

Анализ психометрической оценки когнитивных функций не обнаружил достоверных различий в зависимости от принадлежности больных к более ранней (до 65 лет) и к более поздней (65 лет и старше) возрастным группам.

При сравнительном анализе среднегрупповых оценок психометрического тестирования в зависимости от генотипа АроЕ4 у лиц с АроЕ4(+) генотипом установлена достоверно большая по сравнению с пациентами, имеющими генотип АроЕ4(-), выраженность когнитивной недостаточности по 2-м когнитивным тестам (Шкала деменции Маттиса, субтест «Непосредственное воспроизведение 10 слов», при одном и том же общем состоянии когнитивного функционирования, определяемого с помощью шкалы MMSE (соответственно: 27,9±0,9 и 27,3 ±1).

Сравнительный анализ показателей когнитивного функционирования у пациентов с личностными изменениями в структуре синдрома МКС, и у лиц, обнаруживающих только признаки когнитивной недостаточности, выявил достоверно большую тяжесть когнитивных нарушений только у пациентов, имеющих признаки «сенильноподобных» расстройств.

Достоверных различий между выраженностью когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома МКС субдепрессивных или неврозоподобных нарушений не было установлено.

Нейропсихологическое обследование когорты пациентов с синдромом МКС показало, что практически у всех (у 92,5%) пациентов отмечалась диффузная симптоматика со стороны глубинных структур мозга, что проявлялось снижением нейродинамических параметров психической деятельности. Симптомы снижения функций 2 и 3 блоков мозга наблюдались в значительно меньшей степени и у меньшего числа пациентов (у 67,5% и у 70% соответственно). У 42,5% пациентов отмечалось сочетанная симптоматика со стороны трех блоков мозга.

При сравнительном анализе клинических, психометрических и нейропсихологических показателей, характеризующих особенности когнитивных нарушений у пациентов с различными типами синдрома МКС, установлено, что больные, близкие по клиническим и нейропсихологическим характеристикам к амнестическому монофункциональному типу синдрома (14 человек), характеризуются меньшей выраженностью когнитивной недостаточности (с достоверными различиями по шкале MMSE и Батарее лобной дисфункции), а также достоверно более молодым возрастом пациентов и меньшей частотой среди них генотипа АроЕ 4(+) по сравнению с пациентами, полностью соответствовавшим амнестическому мультифункциональному типу синдрома МКС (26 человек).

По данным катамнестической оценки состояния 36 пациентов (4 больных выбыли из исследования) были выделены 2 группы: 1 группа («стабильная») состояла из 23 (64 % от числа обследованных через 2 года) пациентов, у которых на протяжении 2-х лет не наблюдалось нарастания когнитивного дефицита или признаков функционального снижения. 2 группу («прогрессирующую») составили 13 пациентов (36 %), с наблюдавшимся в течение 2 лет нарастанием когнитивного дефицита, из них у 5 человек (14 %) была диагностирована болезнь Альцгеймера (подгруппа 2-А), а у 8 пациентов (22%) - несмотря на прогрессирование когнитивного снижения, перехода в деменцию не наблюдалось (подгруппа 2-Б). В качестве критериев прогрессирования когнитивного снижения рассматривалось нарастание у пациентов, по данным объективного катамнеза, признаков функциональной недостаточности в повседневной, социальной или профессиональной сфере в сочетании с наличием 2-х или более перечисленных ниже признаков: 1)снижение оценки по MMSE на 1 балл и более; 2)снижение оценки в Бостонском тесте называния более чем на 1 балл; Занижение оценки в тесте рисования часов на 1 балл и более; 4)снижение суммарной оценки нарушений ВПФ по данным нейропсихологического обследования не менее чем на 0,5 балла в любом из трех блоков мозга.

У пациентов 1 группы сравнительный анализ показателей психометрической оценки когнитивных функций в начале исследования и спустя 2 года не выявил достоверных различий ни по одному из психометрических тестов, что подтверждает стабильное состояние когнитивного функционирования у этой группы пациентов.

У пациентов 2-А подгруппы, ставших через 2 года дементными, установлено статистически значимое ухудшение практически по всем психометрическим тестам. Различий по Гериатрической шкале депрессии и по шкале Хачински, напротив, не было выявлено, что подтверждает отсутствие связи негативной динамики когнитивного дефицита с нарастанием депрессивных или церебрально-сосудистых расстройств.

У пациентов 2-Б подгруппы (с прогрессированием когнитивного дефицита, без перехода в деменцию) также не было установлено значимых различий с начальными оценками по депрессивной шкале или шкале Хачински. У этих пациентов в отличие от 2-А подгруппы не установлено достоверного ухудшения по тесту MMSE, тестам «Рисование часов» и

Воспроизведение 10 слов». Достоверная негативная динамика по сравнению с начальной оценкой наблюдались только в субтестах шкалы деменции Маттиса «Звуковые ассоциации» и «Повторение цифр», в Батарея лобной дисфункции, Бостонском тесте называния и тесте «Узнавание рисунков».

Для установления возможных прогностических критериев динамики синдрома МКС в течение следующего за первичной оценкой двухлетнего периода были проанализированы межгрупповые различия в начальных клинических, генетических и психометрических характеристиках пациентов с различными вариантами динамики состояния по традиционно используемому для этих целей критерию Стьюдента при уровне значимости 0,05.

Средний возраст пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита (2-я группа) оказался на 5 лет старше такового в 1 -й «стабильной» группе (р<0,05, различия достоверны). В то же время между 2-А и 2-Б подгруппами достоверных возрастных различий не было.

По первичным психометрическим характеристикам достоверные различия со «стабильной» группой, характерные именно для прогрессирующего до деменции варианта синдрома МКС, установлены по двум из применявшихся психометрических тестов: тесту рисования часов и субтесту «Цифры в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса. Однако прогностически наиболее значимыми психометрическими показателями следует считать Батарею лобной дисфункции и субтест «Звуковые ассоциации» из шкалы деменции Маттиса, поскольку именно они достоверно дифференцировали разные варианты неблагоприятной динамики синдрома МКС (с развитием деменции и без нее).

В отличие от разной прогностической значимости первичных психометрических показателей при сравнительном анализе первичных показателей нарушений ВПФ (по методике А.Р. Лурии) по всем трем блокам были выявлены статистически значимые различия как между 1 -й и 2-й группами, так и между 1-й группой и обеими подгруппами 2-й группы. В то

142 же время достоверные различия между первичными нейропсихологическими оценками у больных 2-А и 2-Б подгрупп отсутствовали.

Для установления прогностической значимости некогнитивных характеристик синдрома МКС была проанализирована зависимость 2-хлетнего исхода синдрома от соответствующих показателей при первичном обследовании пациентов. Отсутствие достоверных межгрупповых различий по модифицированной шкале Хачински говорит о том, что на изменения в состоянии пациентов не влияло наличие или отсутствие церебрально -сосудистой патологии у данного контингента пациентов.

Среди больных с прогрессированием когнитивного дефицита до деменции исходные среднегрупповые показатели по Гериатрической шкале депрессии оказались достоверно выше, чем у пациентов с прогрессированием без деменции. Можно предположить, что симптомы субдепрессии, имевшие место у пациентов с развившейся через 2 года деменцией, были либо одним из проявлений доклинического этапа течения болезни Альцгеймера либо психологической реакцией больных на нарастающую когнитивную недостаточность.

Признаки сенильноподобного характерологического сдвига в структуре синдрома МКС у пациентов 2-й группы встречались в 12,5 раз чаще, нежели у пациентов 1-й группы, причем частота этого признака оказалась максимальной у пациентов наиболее прогностически неблагоприятной 2-А подгруппы (80%). Среди пациентов 2-Б подгруппы частота этого признака оказалась в 8,7 раз выше, нежели у пациентов 1-й (стабильной) группы (соответственно: 37,5% и 4,3%).

Частота неврозоподобных расстройств в структуре синдрома также оказалась наибольшей у пациентов с наиболее неблагоприятным вариантом динамики синдрома МКС (2-А подгруппа) по сравнению с 1-ой группой (соответственно: 40% и 17,4%).

Достоверные межгрупповые различия были, кроме того установлены по частоте генотипа АроЕ4(+). В случае прогрессирующего течения синдрома генотип АроЕ 4(+) выявлялся у пациентов 2-А и 2-Б подгрупп соответственно в 2,0 и 1,9 раза чаще, нежели у пациентов 1-й группы, однако достоверных различий по этому признаку между разными вариантами прогрессирования синдрома МКС не было установлено.

Амнестическому мультифункциональному типу синдрома МКС по данным первичного обследования полностью соответствовали все 13 пациентов 2-й катамнестической группы (с прогрессированием когнитивного дефицита) и только 9 из 23 пациентов 1-й («стабильной») группы, тогда как амнестический монофункциональный тип синдрома не встречался у пациентов с последующим прогрессированием когнитивной недостаточности. Этому типу синдрома соответствовало большинство (14 из 23) пациентов 1-й «стабильной» группы. Достоверной связи между типом синдрома МКС в начале исследования и двухлетним исходом его развития не установлено.

Полугодовое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности терапии препаратом танакан (Гинкго Билоба) (в дозе 240 мг/сут), установило достоверное позитивное влияние препарата на память, другие когнитивные функции, общее состояние и самочувствие пациентов с синдромом МКС, а также его хорошую переносимость.

Таким образом, в ходе настоящего исследования была решена задача изучения психопатологической структуры синдрома МКС и ряда его параклинических характеристик на основе данных клинико-психопатологического, психометрического, нейропсихологического и молекулярно-генетического (генотип АроЕ4) исследований. Разработанные варианты динамики указанных характеристик синдрома на протяжении двухлетнего периода наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС позволяют прогнозировать тяжесть последующего течения и 2-хлетнего исхода данного состояния. Полученные

144 в исследовании данные о клинических типах синдрома МКС подтвердили преобладание у исследованного контингента больных амнестического типа синдрома. Амнестический мультифункциональный тип синдрома чаще встречался у пациентов более пожилого возраста, имеющих большую выраженность когнитивной недостаточности и большую частоту АроЕ4(+) генотипа по сравнению с пациентами, близкими к амнестическому монофункциональному типу синдрома. Определена прогностическая значимость различных вариантов синдрома МКС и выделены факторы, имеющие прогностическое значение в отношении последующего развития болезни Альцгеймера. Установлена эффективность и безопасность применения некоторых видов нейропротективной терапии, в частности препарата танакан (Гинкго Билоба) для лечения пациентов с синдромом МКС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федорова, Яна Борисовна, 2007 год

1. Божко О.В., Гаврилова С.И., Федорова Я.Б. Роль методов нейровизуализации в раннем выявлении болезни Альцгеймера (обзор литературы). // «Психиатрия» (научно-практический журнал) 2006. -№2.

2. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. // Consilium medicum (Журнал доказательной медицины для практикующих врачей). 2004. -Т.6. №2. - С. 149-153.

3. Гаврилова С.И., Сударева Л.О., Калын Я.Б. Эпидемиология деменций пожилого и старческого возраста. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1987. Т. 87. - С. - 1345-1352.

4. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Прогноз мягкой деменции по данным катамнестического популяционного исследования. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. Т.89. - С. - 73-78.

5. Гаврилова С.И. Современные представления о болезни Альцгеймера. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. Т.З. - № 2. - С. - 40-45.

6. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Изд-во «Пульс», 2003.-С.-91.

7. Гаврилова С.И. Концепция мягкого когнитивного снижения. // Материалы Третьей Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Э.Я. Штернберга. М.: Изд-во «Пульс», 2003. -С. - 9-20.

8. Гаврилова С.И. Синдром мягкого когнитивного снижения. // Журнал «Врач». 2005. №4. - С. - 21-24.

9. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика. М.: Издательство «Практика», 1999.

10. Густов А.В., Мельникова Т.В., Гузанова Е.В. Синдромы нарушений высших психических функций в неврологической практике. // Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2005г.

11. Жариков Г.А. «Мягкая» деменция в пожилом и старческом возрасте (клинико-катамнестическое исследование). Дис. . канд.мед.наук. М., 1998.-С.-9-45.

12. Жариков Г.А., Рощина И.Ф., Колыхалов И.В. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера на ранних этапах ее развития. // Материалы Второй Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии» М. 1999. С.-32-38.

13. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения. Русский медицинский журнал (РМЖ). 2001. Т 9. - №15. - С. - 645-649.

14. Калын Я.Б. Клиника инициальных проявлений и особенности последующего течения сенильной деменции. Дис. . канд.мед.наук. -М., 1990.

15. Каннабих Ю. История психиатрии. М.: ЦТР МГП ВОС, 1994.

16. Корсаков С.С. Болезненные расстройства памяти и их диагностика. Москва, Издание О.И. Анскаго, 1890.

17. Корсаков С.С. Курс психиатрии. 1901.

18. Корсакова Н.К., Московичюте Л.И. Клиническая нейропсихология. Москва, 2003.

19. Курц А. Синдром мягкого когнитивного снижения. // Материалы Второй Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии» М. 1999. С. - 70.

20. Левин О.С., Голубева JI.B. Когнитивные расстройства. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. // Consilium medicum (Журнал доказательной медицины для практикующих врачей). 2006. Т.8. - №2.

21. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушение при локальных повреждениях мозга. М.: МГУ, 1962, 1-е изд.; 1969, 2-е изд.; М.: Академ, проект, 2000, 3-е изд.

22. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М., Изд-во МГУ. 1973.

23. Михайлова Н.М. Психические расстройства у пациентов геронтопсихиатрического кабинета общесоматической поликлиники. Дис. . докт. мед. наук. -М., 1996.

24. Рогаев Е.И. Генетическая природа болезни Альцгеймера и других деменций и перспективы молекулярной диагностики. // Вестник РАМН. 1999.-№1,-С.-33-39.

25. Рогаев Е.И. Молекулярные механизмы болезни Альцгеймера: генетический подход. // Материалы Второй Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии» М. 1999.-С.-83-85.

26. Рогаев Е.И., Коровайцева Г.И., Григоренко А.П. и соавт. Молекулярные основы болезни Альцгеймера. // Материалы Третьей Российской конференции. Под ред. Гавриловой. М. 2003. - С. -32-35.

27. Рощина И.Ф. Структура и динамика нейропсихологического синдрома при сенильной деменции. Дис. . канд. псих. наук. М., 1993. - С. - 83.

28. Рощина И.Ф., Жариков Г.А. Нейропсихологический метод в диагностике мягкой деменции у лиц пожилого и старческого возраста. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. № 2. - С. - 34-40.

29. Рощина И.Ф., Гаврилова С.И., Федорова Я.Б. Нейропсихологическая структура и прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте. // «Психиатрия» (научно-практический журнал) -2007г. № 2 - 42-49.

30. Руководство по психиатрии под редакцией А.С. Тиганова, М.: Медицина. 1999. Т.2. - 57-116.

31. Селезнева Н.Д. Сравнительно-возрастные особенности клиники и течения болезни Альцгеймера. Дис. . канд.мед.наук. М., 1989. - С. -54-100.

32. Сербский В.П. Руководство к изучению душевных болезней. 1906.

33. Снежневский А.В. Клиника так называемого старческого слабоумия. Дис. .докт. мед. наук. М., 1948. - С. - 169-248.

34. Хомская Е.Д. Нейропсихология. М.: Изд-во «Питер», 2005.

35. Шахматов Н.Ф. Психическое старение. М., - 1996.

36. Шахматов Н.Ф. Психическое старение и собственно возрастная нозология психических расстройств в старости. // Социальная и клиническая психиатрия. 1993. №1ю - С. - 74-83.

37. Штернберг Э.Я. Клиника деменций пресенильного возраста (Болезни Альцгеймера, болезни Пика и хореи Гентингтона). Дис. . .д-ра мед. наук. М.:1963.-С.-46-108.

38. Штернберг Э.Я. Клиника деменций пресенильного возраста. М.: Медицина, 1967.

39. Штернберг Э.Я. Геронтологическая психиатрия. М.: Медицина, 1977.

40. Эрлицкий А.Ф. Клинические лекции по душевным болезням. 1896.

41. Adak S., Illouz К., Gorman W. et al. Predicting the rate of cognitive decline in aging and early Alzheimer's disease. // Neurology. 2004. 63. - P. 108-114.

42. Agdeppa E.D., Kepe V., Shoghi-Jadid K. et al. In vivo and in vitro labeling of plaques and tangles in the brain of an Alzheimer's disease patient: a case study (abstr). //J Nucl Med. 2001. 42 (suppl 1). P. 65.

43. Aichner F.T. Clinical value of magnetic resonance imaging in the diagnosis of demential diseases. // Psychiat Danub. 1993. Vol.5. - P. - 177-187.

44. Albert MS, Drachman DA. Alzheimer's disease: what is it, how many people have it, and why do we need to know? // Neurology 2000. 55. - P. - 166— 168.

45. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association. 1994.

46. Apostolova L.G., Dutton R.A., Dinov I.D. et al. Conversion of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer Disease Predicted by Hippocampal Atrophy Maps. // Arch Neurol. 2006. 63. - P. - 693-699.

47. Avlund K., Fromholt P., Berg S., Davidsen M. Cognitive function and functional ability in the daily life. // Facts, research and intervention in geriatrics. 1997. P. - 93-105.

48. Beardsall L., Huppert F.A. A Comparision of clinical psychometric and behavioral memory age. // Amer. J. Psychiatr. 1991. 148. - P. - 923-928.

49. Beisiegel U., Weber W., Ihrke G. et al. The LDL-receptor-related protein, LRR, is an apolipoprotein E-binding protein. // Nature., 1989. V. 341. - P. -162-164.

50. Berg L., Hughes C.P., Cohen L.A. et al. Mild senile dementia of Alzheimer type: research diagnostic criteria, recruitment, and description of a study population. // J. Neurol., Neurosurgery, Psychiatry. 1982. Vol.45. - P. - 962968.

51. Blackford R.C., La Rue A. Criteria for diagnosing age-associated memory impairment: proposed improvement from the field. // Dev. Neuropsychol. 1989.-Vol. 5.-P.-295-306.

52. Boeve В., McCormick J., Smith G. et al. Mild cognitive impairment in the oldest old. //Neurology. 2003. 60. - P. - 477-480.

53. Bookheimer S.Y., Strojwas M.H., Cohen M.S. et al. Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimer's disease. // N Engl J Med 2000. -343.-P.-450-456.

54. Bowen J., Teri L., Kukull W. et al. Progression to dementia in patients with isolated memory loss. // Lancet. 1997. 349. - P. -763-765.

55. Bozzali M., Franceschi M., Falini A. et al. Quantification of tissue damage in AD using diffusion tensor and magnetization transfer MRI. // Neurology 2001. 9-57. P.- 1135-1137.

56. Braak H., Braak E. Demonstration of amyloid deposits and neurofibrillary changes in whole brain sections. // Brain Pathol. 1991. 1. - P. - 213-216.

57. Braak H., Braak E. Evolution of the neuropathology of Alzheimer's disease. // Acta Neurol. Scand. Suppl. 1996. Vol. 165. - P. 3 - 12.

58. Brand A., Richter-Landsberg C., Leibfritz D. Multinuclear NMR studies on the energy metabolism of glial and neuronal cells. // Dev Neurosci. 1993. -15.-P.-289-298.

59. Bridi R., Crossetti F.P., Steffen V.M., Henriques A.T. The antioxidant activity of standardized extract of Ginkgo biloba (EGb 761) in rats. // Phytother Res. 2001.-5.-P. 449-451.

60. Bruscoli M., Lovestone S. Is MCI really just early dementia? A systematic review of conversion studies. // International Psychogeriatrics. 2004. Vol. 16. -№2ю-Р. 129-142.

61. Bunce D., Flatiglioni L., Small B.J., Winblad В., Backman L. Аро E and cognitive decline in preclinical Alzheimer disease and non-demented aging.// Neurology. 2004. 63 P. 816-821.

62. Busse A., Bischkopf J., Riedel-Heller S.G. et al. Mild cognitive impairment: prevalence and incidence according to different diagnostic criteria. // The British journal of Psychiatry. 2003. 182. - P. 449-454.

63. Chen J.G., Charles H.C., Barboriak D.P., Doraiswamy P.M. Magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer's disease: focus on N-acetylaspartate. // Acta Neurol Scand Suppl .2000. 176. - P. - 20-26.

64. Clostre F. Ginkgo biloba extract: a state of art at the dawn of the third millennium. // Ann. Pharm. Fr. 1999. 57. - P. - 3-88.

65. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (ApoE) allele distribution in the world. Is ApoE*4 a «thrifly» allele? // Ann.Hum. Genet., 1999. V. 63. - P. 301-310.

66. Courtney S.M., Ungerleider L.G., Keil K., Haxby J.V. Transient and sustained activity in a distributed neural system for human working memory. // Nature. 1997.-386. P.-608-611.

67. Crook Т., Bartus R.T., Ferris S.H. et al. Age-associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of clinical change. Report of a National Institute of Mental Health Work Group. // Dev Neuropsychol. 1986: Vol.2. P.-261-276.

68. Dawe В., Procter A., Philot M. et al. Concept of mild memory impairment in the elderly and their relationship to dementia. // Int. J. Geriatric Psychiatry. 1992.-№7. P.-473-480.

69. Davis H.S., Rockwood К. Conceptualization of mild cognitive impairment: a review. // Int. J. Geriatric Psychiatry. 2004. 4. - P. 313-319.

70. DeCarli C., Mungas D., Harvey D. et al. Memory impairment, but not cerebrovascular disease, predicts progression of MCI to dementia. // Neurology. 2004. 63. - P. - 220-227.

71. Doraiswamy P.M., Chen J.G., Charles H.C. Brain magnetic resonance spectroscopy: role in assessing outcomes in Alzheimer's disease. // CNS Drugs. 2000. 14. P. - 457-472.

72. Doraiswamy P.M. Statin use and hippocampal volumes in elderly subjects at risk for Alzheimer's disease: A pilot observational study. American Journal of Alzheimer's disease and other dementias. 2004. Vol. 19. - №5. - P. 275278.

73. Drzezga A., Lautenschlage Y.U., Menoshima S. et al. Glucose metabolic change associated with conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease: a follow-up PET study (abstr). // J Nucl Med 2001. 42(suppl 1). P. 60.

74. Dubois В., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. A frontal assessment battery at bedside. // Neurology. 2000. 55. P. - 1621-1626.

75. Dubois В., Albert M.L. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease. // Lancet Neurology. 2004. 3. P. - 246-8.

76. English W.H. Alzheimer's disease. // Psychiat. Quart., 1940. 14. P. -585.

77. English W.H. Alzheimer's disease. Its incidence and recognition. Psychiat. Quart., 1942.- 16.-91.

78. Ernst Т., Chang L., Melchor R., Mehringer M. Frontotemporal dementia and early Alzheimer disease: differentiation with frontal lobe H-l MR spectroscopy. // Radiology. 1997. 203. P. - 829-836.

79. Esquirol. Des maladies. 1838. -2.-219.

80. Favre. Maladie d'Alzheimer et Puck. 11 Schwei.z.med. Wschc. 1941. P. -1409-1412.

81. Folstein M.F., Folstein S. E, McHugh P.R. Mini-Mental State. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. // Journal of Psychiatric Research. 1975. 2. - P. - 189-198.

82. Foussard-Blanpin O., Moreau S., Nsabiyumva F. Age-associated memory impairment. // Societe d'Edition d'Enseignement Medical des Hopititaux de Paris. 1996.

83. Fox N.C., Crum W.R., Scahill R.I,. Stevens J.M., Janssen J.C., Rossor M.N. Imaging of onset and progression of Alzheimer's disease with voxel-compression mapping of serial magnetic resonance images. Lancet 2001; 358:201-205.

84. Fungel E. Uber die beteiligung der Stammganglien am anatomerschen Prozed der Alzheimerschen Krankheit. // Zschr. Neur. Psych. 1928. P. -48-104.

85. Gary W. Small, Lissy F. Jarvic, Edward H. Liston. Diagnosis and Treatment of Dementia in the Aged. //West J. Med. 1981. - December. - 135(6). -P.469-481.

86. Goldsilver P.M., Gruneir M.R. Early stage dementia group: An innovative model of support for individuals in the early stages of dementia. // American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias. 2001. Vol.16. - P. -109-114.

87. Golomb J., Kluger A., Garrard P., Ferris S. Clinician's Manuel on Mild Cognitive Impairment. Science // Press Ltd., London. 2001. P 56.

88. Goodman L. Alzheimer's disease. A clinicopathologic analysis of 23 cases. // J. nerv. ment. Dis. 1953. 118. P. - 97-130.

89. Grober E., Buschke H., Crystal H., Bang S., Dresner R. Screening for dementia by memory testing. // Neurology. 1988. 38, 6, 900-3.

90. Grundman M., Petersen R.C., Ferris S.H. et al: Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimer disease and normal aging for clinical trials. // Arch Neurol. 2004. 61(1). - P.59-66.

91. Haase J., Halama P., Horr R. Effectiveness of brief infusions with Ginkgo biloba Special Extract EGb 761 in dementia of the vascular and Alzheimer type. // Z Gerontol Geriatr. 1996. 29. - 4: 302-9.

92. Hachinski V.C., Lassen N.A., Marshall J. Multi-infarct dementia: a cause of mental deterioration in the elderly. // Lancet. 1974. 2. - P. - 207-210.

93. Hachinski VC. The decline and resurgence of vascular dementia. // Can Med Assoc J. 1990. 142. - P. - 107-111.

94. Hanninen Т., Soininen H. Mild cognitive impairment as a warning sing of demrntia. Research and Practice in Alzheimer's disease. 2000. Vol. 3. P. -93-97.

95. Hingorani V.N., Frakes D.C., Keim K.L. Mild cognitive impairment -design and conduct of clinial trialls for the prevention of Alzheimer's disease. // Research and Practice in Alzheimer's disease. 2000. Vol. 3. - P. - 83-91.

96. Hoff D.J., MacKay S., Norman D., Van Dyke C., Fein G., Weiner M.W. Axonal injury and membrane alterations in Alzheimer's disease suggested by in vivo proton magnetic resonance spectroscopic imaging. // Ann Neurol. 1994.-36. P.-40-47.

97. Howieson D.B., Camicioli R., Quinn J. et al. Natural history of cognitive decline in the old old. // Neurology. 2003. Vol.60. - P. 1489-1494.

98. Huang W., Alexander G.E., Chang L. et al. Brain metabolite concentration and dementia severity in Alzheimer's disease. A'HMRS study. // Neurology.2001. 57. P. - 626-632.

99. Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L., Coben L.A., Martin R.L. A new clinical scale for the staging of dementia. //Br J Psychiatry. 1982. 140. - P. -566-72.

100. Jack C.R., Bentley M.D., Twomey C.K., Zinsmeister A.R. MR imaging-based volume measurements of the hippocampal formation and anterior temporal lobe: validation studies. // Radiology. 1990. 176. P. -:205-209.

101. Jack C.R., Petersen R.C., Xu Y.C. et al. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer's disease. //Neurology. 1997. 49. P.- 786-794.

102. Jack C.R., Petersen R.C., Xu Y.C. et al. Rate of medial temporal lobe atrophy in typical aging and Alzheimer's disease. // Neurology. 1998. 51. P.- 993-999.

103. Jack C.R., Petersen R.C., Xu Y.C. et al. Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. // Neurology. 1999. 52. P. - 1397-1403.

104. Jack C.R., Petersen R.C., Xu Y.C. et al. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. // Neurology. 2000. -55. P.-484-489.

105. Johnson K.A., Jones K., Holman B.L. et al. Preclinical prediction of Alzheimer's disease using SPECT. //Neurology. 1998. 50. P. - 1563-1571.

106. Johnson K.A., Lopera F., Jones K. et al. Presenilin-1-associated abnormalities in regional cerebral perfusion. // Neurology. 2001. 56. P. -1545-1551.

107. Jorm A.F., Korten A.E., Hendersen A.S. The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. // Acta Psychiatr. Scand. 1987. Vol. 76.-P.-465-479.

108. Kantarci K., Jack C.R., Xu Y.C. et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease, A'HMRS study. // Neurology. 2000.-55. P.-210-217.

109. Kantarci K., Jack C.R., Xu Y.C. et al. Mild cognitive impairment and Alzheimer disease: regional diffusivity of water. // Radiology. 2001. — 219. — P. 101-107.

110. Kaplan E. H., Goodglass, H., Weintraub S. The Boston Naming Test. // Philadelphia: Lea & Febiger. 1983.

111. Kennedy AM, Frackowiak RS, Newman SK, et al. Deficits in cerebral glucose metabolism demonstrated by positron emission tomography in individuals at risk of familial Alzheimer's disease. // Neurosci Lett. 1995. -186. P. 17-20.

112. Killiany R.J., Gomez-Isla Т., Moss M. et al. Use of structural magnetic resonance imaging to predict who will get Alzheimer's disease. // Ann Neurol. 2000. 47. P. -430-439.

113. Klunk W.E., Panchalingam K., Moosy J., Mc Clure R.J., Pettegrew J.W. N-acetyl-L-aspartate and other amino acid metabolites in Alzheimer's disease brain: a preliminary proton nuclear magnetic resonance study. // Neurology. 1992.-42. P. 1578-1585.

114. Knopman D.S., DeKosky S.T., Cummings J.L. et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. // Neurology. 2001.-56.-P. 1143-113.

115. Knopman D.S., Bradley F.B., Petersen R.C. Essential of the Proper Diagnosis of mild cognitive impairment, dementia, and major subtupes of dementia. // Symposium on geriatric. Mayo Clin Proc. 2003. 78. - P. -1290-1308.

116. Krai V.A. Senescent forgetfulness: benign and malignant. // Can Med Assoc J. 1962.-86. P.-257-260.

117. Krai V.A. Senescent Memory Impairment and its Relation to the General Health of the Ageing Individual. // J. Amer. Geriat. Soc. 1964. 12. - P.101.

118. Kryscio J., Schmitt F. A, Salazar J. C. et al. Risk factors for transitions from normal to mild cognitive impairment and dementia. // Neurology. 2006. 66. -P.-828-832.

119. Kwo-On-Yuen P.F., Newmark R.D., Budinger T.F, Kaye J.A., Ball M.J., Jagust W.J. Brain N-acetyl-L-aspartic acid in Alzheimer's disease: a proton magnetic resonance spectroscopy study. // Brain Res. 1994. 667. P. - 167174.

120. Larrabee G.J., Crook Т.Н. Estimated prevalence of age-associated memory impairment derived from standardized tests of memory function. // Int Psychogeriatr. 1994. 6(1). - P. - 95-104.

121. Le Bars P.L., Katz M.M., Berman N., Itil T.M., Freedman A.M., Schatzberg A.F. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. // North American EGb Study Group. JAMA. 1997. 278. - 16. - P. - 1327-1332.

122. Le Bars P.L., Kastelan J. Efficacy and safety of a Ginkgo biloba on cognitive function in Alzheimer disease. // Public Health Nutr. 2000. 3, 4F. - P. - 495-499.

123. Levy R. Aging-associated cognitive decline. // Int Psychogeriatr. 1994. -Vol. 6. P. - 63-68.

124. Lopez O.L., Litvan I., Catt K.E. et al. Accuracy of four clinical diagnostic criteria for the diagnosis of neurodegenerative dementias. // Neurology. 1999. -53.-P. 1292-1299.

125. Lyketsos C.G., Lopez О., Jones В., Fitspatrick A.L., Breitner J., DeKosky S. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment. // JAMA. 2002. - 288, 12. P. - 1475-1483.

126. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell body. // Science. 1988. V.240. P.- 622-630.

127. Marcocci L., Maguire J.J., Droy-Lefaix M.T., Sekali A. Antioxidant action of Ginkgo biloba extract EGb 761. // Biochem Biophys Res Commun. 1994. -201.-2. P.-748-755.

128. Mattis S. Dementia rating scale: professional manual. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources, 1988.

129. McKelvey R., Bergman H., Stern J., Rush C., Zahirney G., Chertkow H. Lack of prognostic significance of SPECT abnormalities in non-demented elderly subjects with memory loss. // Can J Neurol Sci. 1999. 26. P. - 23-28.

130. Meyer J.S., Xu G., Thornby J. et al. Is mild cognitive impairment prodromal for Vascular dementia like Alzheimer's disease? Stroke. 2002. Vol.33. - P. - 1981.

131. Miller B.L., Moats R.A., Shonk Т., Earnst Т., Wooley S., Ross B.D. Alzheimer disease: depiction of increased cerebral myo-inositol with proton MR spectroscopy. Radiology. 1993. 198. - P. - 433^137.

132. Minoshima S., Giordani В., Berent S., Frey K.A., Foster N.L., Kuhl D.E. Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer's disease. // Ann Neurol. 1997. 42. P. - 85-94.163

133. Morris J.C., Heyman A., Mohs R.C., Hughes J. P, Van Belle G., Fillenbaum G., Mellits E.D. and Clark C. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease CERAD: Neurology 1989: 39, 1159-1165.

134. Morris J.C. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. // Neurology. 1993. 43. - P. - 2412-2414.

135. Morris J.C. Clinical Dementia Rating: A Reliable and Valid Diagnostic and Staging Measure for Dementia of the Alzheimer Type. // International Psychogeriatrics. 1997. Vol. 8. - P. - 173-176.

136. Morris J.C., Storandt M., Miller J.P., McKeel D.W., Price J.L., Rubin E.H., Berg L. Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease. // Arch Neurol. 2001. 58. - 3. - P. - 397-405.

137. Morris J.C. The clinical dementia rating (CDR). Current version and scoring rules. // Neurology. 1993. Vol.43. - P. - 2412-2414.

138. Nee L.E., Tierney M.C., Lippa C.F. Genetic aspects of Alzheimer's disease, Pick's disease, and other dementias. // American Journal of Alzheimer's Disease and other dementias, Vol. 19,№ 4, 219-225.

139. O'Brien J.T., Befits В., Hill R. et al. Do subjective memory complaints precede dementia? A three-year follow-up of patient with supposed «Binign senescent forgetfulness». // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1992. №7. - P. - 481486.

140. O'Brien J.T., Amez D., Scweitzer I. et al. Clinical and magnetic resonance imaging correlates of hypothalamic-pituitary adrenal axis function in depression and Alzheimer's disease. // Br. J. Psychiatry. 1996. Vol. 168. -P. - 679-687.

141. O'Connor D.W., Pollitt P., Roth M. et al. Memory complaints and impairment in normal, depressed and demented elderly persons identified in a community survey. // Arch. Cer. Psychiatry. 1990. 47. - P. - 224-227.

142. O'Connor D.W. Mild dementia: a clinical perspective // In: Dementia and normal aging. (Ed. by Hyppert F.A., Brayne C., O'Connor D.W.). New York. 1994.-P. 91-117.

143. Okamura N., Arai H., Maruyama M. et al. Combined analysis of CSF Tau1.levels and I. Iodoamphetamine SPECT in mild cognitive impairment: Implications for a novel predictor of Alzheimer's disease. // Am. J. Psychiatry. 2002. 159. - P. - 474-476.

144. Parnetti L., Lowenthal D.T., Presciutti O. et al. H-MRS, MRI-based hippocampal volumetry and Tc-HMPAO-SPECT in normal aging, age-associated memory impairment, and probable Alzheimer's disease. // J Am Geriatr Soc. 1996. 44. P. - 133-138.

145. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Aging, memory and mild cognitive impairment. // International Psychogeriatrics. 1997. Vol. 9. - P. -65-69.

146. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. //Arch Neurol. 1999. 56. - P. - 303308.

147. Petersen R.C. Mild cognitive impairment: transition between aging and Alzheimer's disease. // Neurology. 2000. 15. P. - 93-101.

148. Petersen R.C. Aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer's disease. Neurol Clin. 2000. 18, 4, 789 806.

149. Petersen R.C. Mild cognitive impairmenr. // Research and Practice in Alzheimer's disease. 2000. Vol. 3. P. - 53-57.

150. Petersen R.C., Doody R., Kurz A., Mohs R.C., Morris J.C., Rabins P.V., Ritchie K., Rossor M., Thai L., Winblad B. Current concepts in mild cognitive impairment. // Arch Neurol. 2001. 58. - P. - 1985-1992.

151. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review)

152. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. 2001. 56(9). - P. - 1133-42.

153. Petersen P.C., Knopman D.S., Boeve B.F. et al. Mild Cognitive Impairment Alzheimer's Disease and Related Disorders: Research Advances. // Published by «Ana Aslas» International Academy of Aging. Bucharest, Romania. 2002. -P.- 111.

154. Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a useful clinical concept. // Geriatric Times. 2004. Vol. V - Is. - 1.

155. Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. // J Intern Med. 2004.-256.-P. 183-194.

156. Petersen R.C., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. «Research and Practice in Alzheimer's Disease», E.A.D.C./A.D.C.S. // Joint Meeting, Serdi Publisher. Paris. 2005. V. - 10. - P. 24 - 32.

157. Petrella J.R., Coleman R.E., Doraiswamy M.P. Neuroimaging and early diagnosis of Alzheimer Disease: a look to the future. // Radiology. 2003. -226. P.-315-336.

158. Rai G.S., Shovlin C., Wesnes K.A. A double-blind placebo-controlled study of Ginkgo biloba extract in elderly outpatients with mild to moderate memory impairment. Curr Med Opinion 1991: 12:350-5.

159. Rebeck G.W., Reiter J.S., Strickland K. et al. Apolipoprotein E in sporadic Alzheimer' disease: allelic variation and receptor interaction. // Neuron. 1993. -V. 11.-P. 575-580.

160. Reisberg В., Ferris S.H., de Leon M.J. et al. The global deterioration scale (GDS). An instrument for the assessment of primary degenerative dementia. // Am. J. Psychiatry. 1982. -Vol.139. P. - 1136-1139.

161. Reisberg В., Ferris S.H., Anand R. Functional staging of dementia of Alzheimer's type. // Ann. № 4 Acad. Sci.1984. 435. P. - 481-483.

162. Reisberg B. Dementia: A systematic approach to identifying reversible causes. // Geriatrics. 1986. 41. - №4. - P. - 30-36, P. - 39-46.

163. Rinn W.E. Mental Decline in Normal Aging: AReview. // Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 1988. Vol. 1. - P. - 144-158.

164. Ritchie K, Touchon J. Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. // Lancet. 2000. Vol.355. - P. - 225-228.

165. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment. //Neurology. 2001. 56. - P. - 37-42.

166. Roses A.D. Apolipoprotein E genotyping in the differential diagnosis, not prediction, of Alzheimer' disease. // Ann. Neurol. 1995. V. 38. - P. 6-14.

167. Roth M., Тут E., Mountjoy C.A. et al. CAMDEX. A Standardized Instrument for the Diagnosis of Mental Disorder in the elderly with Special Reference to the early Detection of the Dementia. // Brit. J. Psychiatry. 1986. 149.-P.-698-709.

168. Rubin E.H. Kinschert D.A. Psychopatjology of very mild dementia of the Alzheimer type. // Amer. J. Psychiatry. 1989. 146. - №8. - P. - 1017-1021.

169. Saunders A.M., Strittmatter W.J., Schmechel D. et al. Assosiaciation apolipoprotein E allele epsilon 4 with lateonset familial and sporadic Alzheimer' disease. // Neurology. 1993. V. 43. - P. 1467-1472.

170. Shonk Т.К., Moats R.A., Gifford P.G. et al. Probable Alzheimer's disease: Diagnosis with proton MR spectroscopy. // Raddic iology. 1995. 195.P. -65-72.

171. Shulman K.I., Shedletsky R., Silver I. The challenge of time: clock drawing and cognitive function in the elderly. // Int J Geriatric Psychiatry. 1986. - 1. -P. - 135-40.

172. Small G.W., Ercoli L.M., Silverman D.H., et al. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer's disease. // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. 97. P. - 6037-6042.

173. Smith C.D., Andersen A.H., Kryscio R.J. et al. Altered brain activation in cognitively intact individuals at high risk for Alzheimer's disease. // Neurology. 1999. 53. P. -1391-1396.

174. Snowdon J. Lane F. A longitudinal study of age-associated memory impairment. // International Journal of Geriatric Psychiatry. 1994. Vol. 9. -P. 779-787.

175. Snowdon D.A., Kemper S.J., Mortimer J.A., Greiner L.H., Wekstein D.R., Markesbery W.R. Linguistic ability in early life and cognitive function and Alzheimer's disease in late life: findings from the Nun Study. // JAMA. 1996. -275. P. 528-532.

176. St. George-Hyslop P.H. Molecular genetics of Alzheimer's disease. Biol. Psychiatry. 2000. V. 47. - P. 183-199.

177. Steffens D.C., Otey E., Alexopoulos G.S. et al. Perspectives on Depression, Mild cognitive impairment and cognitive decline. // Arch, of General.2006. -Vol.63. -№ 2.-P. 130-138.

178. Stengel E. A study on the symptomatology and differential diagnosis of Alzheimer's and Pick disease. // J. ment. Sci. 1943. 89,347. P. - 1-20.

179. Sunderland Т., Hampel H., Takeda M. et al. Biomarkers in the Diagnosis of Alzheimer's Disease: Are We Ready? // J. Geriartr Psychiatry Neurol. 2006. -19.-P. 172-179.

180. Talbot P.R., Lloyd J.J., Snowden J.S., Neary D., Testa H.J. A clinical role for 99mTc-HMPAO SPECT in the investigation of dementia? // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998. 64. P. -306-313.

181. Tsai G., Coyle J.T. N-acetylaspartate in neuropsychiatric disorders. // Prog Neurobiol. 1995. 46. P. - 531-540.

182. Tuokko H.A., Frerichs R.J., Kristjansson B. Cognitive impairment, no dementia; concept and issues. International Psychogeriatrics. 2001. Vol. 13. -P. 411-423.

183. Urenjak J., Williams S.R., Gadian D.G. et al. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types. // J Neurosci. 1993. 13. P. -981-989.

184. Verghese J., LeValley A., Derby C. et al. Leisure activities and the risk of amnestic mild cognitive impairment in the elderly. // Neurology. 2006. 66. -P. 821-827.

185. Visser p.J., Verhey F.R., Ponds R.W., Jolles J. Diagnosis of preclinical Alzheimer's disease in a Clinical setting. // International Psychogeriatrics. 2001.-Vol. 13.-P. 411-423.

186. Vogel A., hasselbalch S.G., Gade A. eet al. Cognitive and functional neuroimaging correlates for anosognosia in Mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2005. 20. -P.-238-246.

187. Wechsler D. Wechsler Memory Scale manual. // Psychological Corporation, San Antonio, TX, 1974.

188. Wesnes K.A. Predicting, assessing, differentiating and treating the dementias; experience in MCI and various dementias using the CDR computerized cognitive assessment system. // Research and Practice in Alzheimer's disease. 2000. Vol. 3. - P. - 59-65.

189. Wolf H., Jelic V., Gertz H.J. et al. A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cognitive impairment. // Acta Neurol Scand Suppl. 2003.- 179.-P.-52-76.

190. Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L. et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: A preliminary report. // Journal of Psychiatric Research. 1983. 17. - P. - 37-49.

191. Краткое содержание и система оценок в когнитивных тестах и шкалах

192. Для выполнения заданий в разделе «Конструктивный праксис» пациента просят скопировать различные сложные и простые геометрические фигуры и написать свою фамилию.