Управляемая гипокоагуляция пентозанполисульфатом (SP-54) при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Козлов, Владимир Викторович

• Козлов, Владимир Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козлов, Владимир Викторович

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава I. Гипокоагуляция крови и экстракорпоральное кровообращение

Обзор литературы).

1.1. Роль гипокоагуляции крови в развитии экстракорпорального

I I I кровообращения.

1.2. Гипокоагуляция, её обеспечение и контроль, гипокоагуляционные кровотечения.

1.2.1. Требования к методам контроля коагуляции в кардиохирургии.

1.2.2. Введение в Гемохрон - ABC - метод.

1.2.3. Восстановление свертываемости крови после окончания экстракорпорального кровообращения (ЭКК).

1.2.4. Соотношение протамина и гепарина.

1.3. Гемотрансфузиологические проблемы экстракорпорального кровообращения.

1.3.1. Риск, связанный с переливанием крови.

1.3.2. Трасилол (апротинин) в кардиохирургии.

1.4. Нужна ли альтернатива гепарину?.

1.5. Пентозанполисульфат (SP-54) - особенности, преимущества и достоинства препарата.

Глава П. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика экспериментальных животных.

2.2. Анестезиологическое обеспечение экспериментов.

2.3. Характер оперативного вмешательства.

2.4. Экстракорпоральное кровообращение.

2.5. Методики контроля экспериментов.

2.5.1. Взятие проб.

2.5.2. Гемохрон -ABC-метод.

2.5.3. Особенности «Гемохрон» - метода, типичные ошибки.

2.5.4. Время забора проб по этапам эксперимента и характер исследований.

2.6. Определение дозировок препарата SP-54.

2.7. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава Ш. Полученные результаты.

3.1. Первая группа экспериментов с применением обычного гепарина.

3.2. Вторая группа экспериментов с применением антикоагулянта прямого действия пентозанполисульфата (SP-54).

3.3. Третья группа экспериментов. Использование пентозанполисульфата (SP-54) совместно с трасилолом (апротинином).

3.4. Четвертая группа экспериментов с применением гепарина и трасилола.

3.5. Сводные результаты основных исследований.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Управляемая гипокоагуляция пентозанполисульфатом (SP-54) при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы. Потребность в кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения (ИК) во всем мире велика и продолжает увеличиваться (Прайс Д.У.,1994; Николаев А. .А., 2005). Однако широкое их применение сдерживается рядом проблем, среди которых проблемы гипокоагуляционных кровотечений, необходимость отказа от донорской крови и её препаратов стоят сегодня на первом месте в практике анестезиолога-реаниматолога в кардиохирургии (Зильбер А.П.,1999; Подоксёнов Ю.К. с соавт., 2003; Feindt P. et al.,1993; Royston D.,1997).

Основным препаратом, применяемым в настоящее время для управляемой гипокоагуляции во время работы аппарата искусственного кровообращения (АИКа), является антикоагулянт прямого действия гепарин. Однако введение гепарина, в ряде случаев, сопровождается нарушением гемостаза и возникновением критических состояний из-за гипокоагуляционных кровотечений во время операции и, особенно, в послеоперационном периоде (Таричко Ю.Ф., 2003; Doty D.B., et al., 1978), что требует трансфузии дорогой и дефицитной донорской крови (Жуков А.А., 2003; Roche J., Stenge J., 1973). В экстремальных случаях образование сгустков в АИКе ведет к смерти пациентов (Mabry C.D. et al., 1979; Hardin S.B.,1984). Кроме того, сам гепарин способен вызывать аллергические реакции, кровотечения из слизистых оболочек, тромбоцитопению (Erni J., Freey H.R., Loccher G., 1987; Kirchmaier C.M., Bender N., 1988; JurgenJ., 1991).

Препарат гирудин (Orgeran®, Org 10172 ) как альтернатива гепарина, в силу выраженной анафилактогенности, плохой управляемости с частыми некоррегируемыми нарушениями коагуляции, практически не применяется для гипокоагуляции с АИКом (Kiefer Н. et all., 1999; Kiefer Н., 2003).

Связанная с переливанием донорской крови "трансфузионная болезнь", сопровождается: нарушением свертывающей системы крови вне зависимости от работы АИКа; переносом инфекции; трансфузией микроагрегатов с исходом в легочную недостаточность; образованием антител против эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и белков плазмы с аллергическими осложнениями; сердечной недостаточностью из-за циркуляторных перегрузок и гипоксии миокарда; полиорганной недостаточностью и др. (Калнберз В., Жукова Ю., 1997; Зильбер А.П., 1999; Seild S., Kuhnl P., 1987).

Особенно актуальной проблема переливания крови стала, ввиду роста заболеваемости вирусом иммунодефицита человека.

Вопрос о "бескровных операциях"- операциях на "сухом операционном поле"-остается до сих пор одной из главных проблем кардиохирургии, решение которой затруднено в связи с применение гепарина, делающего кровь несвора-чиваемой, но дающего возможность проведения хирургического лечения с АИКом, который, в свою очередь, вызывает активацию протеолитических и фибринолитических процессов в организме с увеличением кровопотери (Popov-Cenic S. et al.,1985).

В связи с тем, что гепарин добывается из лёгких крупного рогатого скота и из мукозы толстого кишечника свиней, препарат является потенциальным переносчиком вируса "коровьего бешенства" и иммунодефицита и должен проходить обязательный (в связи с эпидемией "коровьего бешенства" и СПИДа) контроль на соответствующие вирусы, контроль жесткий,, дорогостоящий и дефицитный.

Альтернативу Гепарину, как прямому антикоагулянту, за рубежом представляет Пентозанполисульфат (PPS, SP-54, PZ-68, Hemoclar, Fibrezym) -прямой антикоагулянт, применяемый в клинической практике с 1962 года. Положительной отличительной особенностью этого препарата является то, что он изготовляется из древесины бука и не требует тестирования на наличие вирусов "коровьего бешенства" и СПИДа. Пентозанполисульфат (SP-54), вследствие известных положительных свойств, привлекает все большее внимание как исследователей, так и клиницистов. Различные механизмы действия пентозанполисульфата и гепарина, и, в частности, образование более рыхлых сгустков при использовании препарата SP-54 (Soria J et al., 1985), вызывает сомнение относительно возможности применения этого препарата при экстракорпоральном кровообращении, из-за боязни увеличения субоперационной и постоперационной (дренажной) кровопотери. Вопрос о возможности применения препарата в большой кардиохирургии для безопасной работы сердечно-легочной машины (АИКа) остается до сих пор не решенным. Снижение кровопотери и потребности в гемотрансфузии в кардиохирургии представляет несомненный научный, практический и теоретический интерес для анестезиологии и реаниматологии, трансфузиологии, кардиохирургии. Представляется, что существенный вклад в решение этой проблемы может быть связан с изучением возможностей пентозанполисульфата как заменителя гепарина в большой кардиохирургии с искусственным кровообращением.

Сравнение эффектов пентозанполисульфата (SP- 54) и гепарина при экстракорпоральном кровообращении (ЭКК) проводилось в эксперименте на собаках.

Цель исследования: Разработать и обосновать в эксперименте эффективную и безопасную методику гипокоагуляции прямым антикоагулянтом пентозанполисульфатом (SP-54) при операциях на сердце с искусственным кровообращением. Задачи исследования:

1. Оценить возможности использования антикоагулянта пентозанполисульфата (SP-54) для управляемой гипокоагуляции в кардиохирургии с экстракорпоральным кровообращением.

2. Сравнить послеоперационную кровопотерю после кардиохирургических операций с применением пентозанполисульфата (SP-54) и гепарина.

3. Выявить влияние трасилола на кровопотерю при применении пентозанполисульфата (SP-54).

4. Установить, может ли пентозанполисульфат (SP-54) заменить гепарин в кардиохирургии с экстракорпоральным кровообращением.

5.Разработать методику управляемой гипокоагуляции на основании зависимости активированного времени свёртывания цельной крови (ABC) от дозы пентозанполисульфата (график SP-54 - ABC - доза действия). Научная новизна исследования:

- работа является одним из первым систематическим экспериментальным представлением прямого антикоагулянта пентозанполисульфата (SP-54) для контролируемой управляемой гипокоагуляции при операциях на сердце с искусственным кровообращением;

- в условиях эксперимента доказано, что применение пентозанполисульфата в кардиохирургии с искусственным кровообращением не увеличивает операционной и постоперационной кровопотери; выявлено, что большие дозы трасилола на фоне применения пентозанполисульфата (SP-54) не изменяют своих свойств и свойств антикоагулянта;

- доказано, что пентозанполисульфат (SP-54) может заменить гепарин в» экспериментальной кардиохирургии для обеспечения безопасной работы. АИКа;

- показатель активированного времени свёртывания цельной крови (ABC) при< применении SP-54 может быть использован в качестве экспресс-методики контроля эффективности гипокоагуляции и восстановления коагуляцонных свойств крови.

Практическая значимость работы заключается в создании альтернативной методики управляемой и контролируемой гипокоагуляции при операциях на сердце с искусственным кровообращением с применением нового антикоагулянта пентозанполисульфата (SP-54), которая не увеличивает операционной и постоперационной кровопотери и достоверно снижает её на фоне применения высоких доз трасилола.

Внедрение результатов исследования в практику: материалы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии СПбМАПО и применены при проведении первых клинических наблюдений применения пентозанполисульфата (SP-54) в Центре сердечнососудистой реабилитации (Бад-Кроцингем, Германия), Ленинградской Областной клинической больнице и многопрофильной больнице №2 (СПб). Основные положения, выносимые на защиту:

1. Прямой антикоагулянт SP-54 может быть использован для обеспечения работы аппарата искусственного кровообращения в экспериментальной кардиохирургии с экстракорпоральным кровообращением (ЭКК).

2. Дренажная кровопотеря после кардиохирургических операций с применением SP-54 не превышает кровопотери при использовании гепарина.

3. Большие дозы трасилола на фоне пентозанполисульфата (SP-54) существенно' снижают дренажную кровопотерю.

4. Пентозанполисульфат (SP-54) не изменяет клинических эффектов применяемых в кардиохирургии с экстракорпоральным кровообращением препаратов (трасилола, протамин сульфата) и может в принципе заменить гепарин.

Личный вклад автора в проведенное исследование. В качестве врача анестезиолога-реаниматолога автор принимал участие в подготовке и проведении всех экспериментов. Автором производился сбор и обработка результатов исследований, их обсуждение, написание тезисов, докладов, диссертации.

Апробация работы: основные положения исследования доложены на Российско-Немецком симпозиуме по кардиоанестезиологии (СПб 2003г.); на заседаниях кафедры анестезиологии и реаниматологии и проблемной комиссии СПбМАПО; на научно-практической конференции молодых учёных СПб МАПО(СПб, 2004г.).

Публикации: по теме исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале "Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 1. - С. 100 - 102." Объём и структура диссертации: диссертация изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, 4-х глав с обсуждением полученных

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Козлов, Владимир Викторович

Выводы

1. Пентозанполисульфат (SP-54) может обеспечить гипокоагуляцию, необходимую для применения экстракорпорального кровообращения.

2. Пентозанполисульфат (SP-54) не увеличивает субоперационную и дренажную кровопотерю по сравнению с применением препаратов коммерческого гепарина в условиях эксперимента.

3. SP-54 на фоне высоких доз трасилола действует аналогично комбинации гепарин и трасилол, способствуя достоверному снижению операционной и дренажной кровопотери по сравнению с изолированным применением SP-54 или гепарина.

4. Пентозанполисульфат (SP-54) не изменяет клинических эффектов применяемых при его использовании препаратов трасилола, протамина сульфата и в перспективе, может заменить гепарин в кардиохирургии для безопасной работы АИКа.

Практические рекомендации

1. Первое боллюсное введение препарата внутривенно и в аппарат искусственного кровообращения следует начинать с дозы пентозанполисульфата (SP-54) в 9 мг/кг массы тела с обязательным контролем активированного времени свёртывания цельной крови.

2. При достижении безопасного уровня активированного времени свёртывания крови для его поддержания на безопасном уровне следует продолжить, внутривенное введение пентозанполисульфата (SP-54) со скоростью 0,45 мг\кг\мин.

3. Нейтрализацию пентозанполисульфата (SP-54) протамина сульфатом, следует проводить в соотношении 1:1 исходя из графика «PS-54-АВС-доза действия».

117

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козлов, Владимир Викторович, 2007 год

1. Albiez G. Врождённые и приобретенные коагуляционные дефекты в общей хирургии и кардиохирургии. Материалы первого Российско-Германского симпоз. по анест. и интненс. терапии у пациентов с заболеваниями сердца. Санкт-Петербург, 4-7 октября 2003. С. 15-20.

2. Аллен Дж. Гэррот (редактор) Искусственное кровообращение. Перевод с английского п/р Б.В.Петровского, М.: Медгиз. 1960. - 464 с.

3. Амосов Н.М., Лиссов И.Л., Сидаренко JI.H. Операции на сердце с искусственным кровообращением. Гос.мед.издат. УССР. Киев. - 1962. - 247с.

4. Баркаган JI.3. Геморрагические заболевания и синдромы. М., 1988. -526с.

5. Брюхоненко С.С. Аппарат для искусственного кровообращения (теплокровн.) //Журнал эксперим. биологии и медицины. 1928. -т .10. - № 26. - С.296.

6. Брюхоненко С.С. Применение методики искусственного кровообращения для оживления организма. Сб.трудов науч.-исслед. ин-та эксперим. физиологии и терапии. -1937. вып. 1 - С.6.

7. Брюхоненко С.С. и др. Искусственное кровообращение и его использование в эксперименте и клинике. Сб. тр. науч.-исслед. ин-та экспер. хир., аппаратуры и-инструментария, 1957,. 1, 156.

8. Брюхоненко С.С. Теоретические основы искусственного кровообращения. В кн.: Новые хирургические аппараты и инструменты и опыт их применения п/р Ананьева М.Г. -М. 1957. - 151с.

9. Виньон Д. Риск, связанный с переливанием крови // Анест.и реан., прилож.: Альтернативы переливанию крови в хирургии. М.,1999, - с.27-42.

10. Воробьёв А.И. Острая кровопотеря и переливание кровим //Анест.и реан., прил.: Альтернативы переливанию крови в хирургии. М. - 1999. - С. 14-26.

11. Дементьева И.И., Савина М.Э., Пятницкая Г.Х. Использование активированного времени свёртывания для контроля за уровнем гепаринизации при операциях с искусственным кровообращением // Анест. и реаниматол.-1980.- № 4.-С. 29- 32.

12. Западнюк И.П. с соавт. Лабораторные животные. Издание 2-е переработанное. Киев Высшая школа. 1974. - 303с.

13. Зильбер А.П. Кровопотеря и гемотрансфузия. Принципы и методы бескровной хирургии.- Петрозаводск: Изд. ПетрГУ, 1999.-120 с.

14. Клюева С.К. Клиническая оценка основных показателей коагулограммы и тромбоэластограммы (Методическое пособие для врачей-курсантов). Ленинград: ЛенГИДУВ, 1972. -С.21.

15. Котомина Г. Л. Коагулопатии при критических состояниях в анестезиологической и реаниматологической практике//Санкт-Петербург: СПбМАПО, 2000.-С.38.

16. Котомина Г.Л. Коагулопатии при неотложных состояниях в анестезиололгической и реаниматологической практике (патогенез, диагностика, лечение). Пособие для врачей курсантов// Ленинград: ЛенГИДУВ, 1984,- С.20.

17. Куприянов П.А. Редактор. Искусственное кровообращние в хирургии сердца и магистральных сосудов. Ленинград. Медгиз.1962. 304с.

18. Левицкая Л.А. О методах борьбы с кровотечением после операций на сухом сердце с применением аппарата искусственного кровообращения // Грудная хир. -1961,-№6. -С.34.

19. Левицкая-Шушина Л. А. Изменения свёртывающей системы и морфологического состава крови при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения: Дис. . д-ра мед. наук. -1964.

20. Макарычев В.А., В.А.Неговский и Н.Н.Владимиров (1939) цит. По Амосову Н.М.с соавт. (1962).

21. Максименко В.А. Гемосорбция в комплексе интенсивной терапиии больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности: Дис. . канд. мед. наук. -1988.

22. Николаев А. А. Изменения гемодинамики при ипользовании цитофлавина во время операций коронарного шунтирования на работающем сердце. Автореф .дисс. к.м.н., Санкт-Петербург. 2005. -С. 21.

23. Прайс Д.У. Активированное время свёртывания цельной крови (ABC). Санкт-Петербург. «Наука-сервис», 1993. -58с.

24. Прайс Д.У. Проблемы гемостаза в интенсивной терапии при операциях на сердце с искусственным кровообращением. Научн. Доклад на соискание учёной ст. д.м.н. Санкт-Петербург-1994.- 63 с.

25. Пятницкая Г. X., Ходас М.Я., Савина М.Э., Дементьева И.И. Активированное время свёртывания при операциях с искусственным кровообращением//Анест. и реаниматол.-1991. № 5.-С. 66-74.

26. Пятницкая Г.Х. Регуляция системы свёртывания крови при операциях на сердце в условиях нормо- и гипотермической перфузии: Дис. . канд.мед.наук. -М, 1965.

27. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция (Перевод с французского). М.: Медицина. 1974. стр. 216.

28. Royston D. Применение апротинина в кардиохирургии и других областях Правовые и этические вопросы. Конспект симпозиума. Рига. - 18 и 19 апреля 1997. - С.48-61.

29. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. М.:Медицина. 1994.-368с.

30. Савина М. Э. Активированное время свёртывания в оценке адекватности гепаринизации при операциях с искусственным кровообращением: Дисс. .канд. мед. наук.-М.:, 1987.

31. Савина М.Э., Пятницкая Г.Х., Кукаева Е.А. и др. Значение определения активированного времени свёртывания для уменьшения дозы гепарина и протамина сульфата при операциях искусственного кровообращения // Анест. и реаниматол.-1981-№ 5.-С. 52-56.

32. Selleng S., Selleng К. Периоперационный мониторинг коагуляции в кардиохирургии. Материалы первого Российско-Германского симпоз. по анест. и интенс. терапии у пациентов с заболеваниями сердца. Санкт-Петербург, 4-7 октября 2003. С.21-22.

33. Таричко Ю.В. Проблемы развитияи внедрения методов бескровной хирургии в мировой практике // Бескровная хирургия (новые направления в хирургии, анестезиологии, трансфузиологии). Под ред. Ю.В.Таричко. М.: Центр образова-тельной литературы, 2003.- С.З 6.

34. Уманский-Рубин М.А. Регуляция свёртывающей системы крови при операциях с искусственным кровообращенем. Автореф.дисс .канд. мед. наук. -Киев.- 1962.

35. Уманский-Рубин М.А. Геморрагический синдром при операциях с искусственным кровообращением. Дисс. .д-ра мед. наук. Москва. -1968.

36. Хаасио К. Использование лабораторных животных в исследовательской работе по разработке лекарственных средств. Матер, симпоз. Современные методы в выращивании и содержании лабораторных животных. Москва. 11 Мая 1988.-С.З-6.

37. Ходас М. Я., Пятницкая Г.Х., Ланская И.М. и др. Использование активированного времени свёртывания для оценки уровня гепаринизации и расчёта параметров фармакокинетики гепарина // Урол. и нефрол. 1988. -№ 3.-С. 42-47.

38. Ходас М. Я., Пятницкая Г.Х., Савина М.Э., Смирнова Л.А. Активированное время свёртывания и концентрации гепарина в оценке уровня гепаринизации крови при операциях с искусственным кровообращением // Анест. и реаниматол.-1989.- № 2.-С. 11-15.

39. Холодов А. Ю., Малышев М.Ю.,. Куликов Н.О., Духин В.А Контролируемая гепаринизация при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения // Анест. и реаниматол.-1986.- № З.-С. 15-18.

40. Штернберг Ю.М. Об антикоагулянтном действии протамина сульфата и путях его устранения: Автореф .дисс. . к.м.н: Л., 1970

41. Юновидова Л.И., Савина М.Э., Кукаева Е.А. Методика контроля при искусственой гепаринизации крови //Лаб. дело. 1985.- № 11. - С. 657-659.

42. Abeles М. Uber Sekretion ausder uberlebenden, durchbluteten Niere. Sizungsbericht er math naturwissenschaftlichen Klasse der K. Akad. Wissenschaften zu Wien 87 (4): 1883. Abt. 3. - P. 187— 198:

43. Akhtai T.M, Goodchild C.S, Boylan M.K. Reversal of streptokinase-induced bleeding with aprotinin for emergency cardiac surgery // Anaesthesia. 1992. - Vol! 47, № 3. -P.226-228.

44. Anderson M. N., Mendelow M., Alfano G.A. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -I960. Vol.39. -P.613-618.

45. Arznei-Tetegramm 1/86; 8/90

46. Babka R, Colby C., El-Etr A., Pifarrf R. Monitoring of intraoperative heparinization and blood loss following cardiopulmonary bypass surgery // Thorac Cardiovasc Surg. 1977.-Vol.73. - P. 780-782.

47. Bergqvist D:, Nilsson I. M.: A sulphated polysacchande the effects in vivo and in vitro on the haemostatic system in in healthy volunteers // Thrombosis Research: -1981-Vol. 23.-P. 309-315.

48. Biagini A, Comite C, Russo V, et al. High dose aprotinin to reduce blood loss in patients undergoing redo open heart surgery // Acta Anesth Belg. 1992. - Vol. 43, № 3. -P.181-186.

49. Bidder F. Beitrage zur Lehre von der Funktion der Were.-1962.-Dissert.- Dorpat

50. Bitterwolf К. Veranderungen von Gerinnungsparametern bei kardiochirurgischen Eingriffen mit extrakorporalem Kreislauf. -1985. Dissertation. - Albert-Ludwig-Universitat Freiburg i. Br.

51. BlombackB., BlombackM., OlssonP., Wllliam-Olsson G., Senning A. Determination of heparin level of the blood //Acta chir scand.-1959.-Suppl.245-P.259-264.

52. Bucheri E. S., binder F., Rucker G., Schmutzer K. J. Intrakardiale Chirurgie mit Hilfe des extrakorporalen Krislaufs // Langenbecks Arch klin Chir. 1960. -Vol.294.-P. 379-393.

53. Bui B.C, Korpman R.A., Huse W.M., Briggs B. D. Heparin therapy during extracorpo-real circulation. 1. Problems inherent in existing heparin protocols //

54. J Thorac Cardiovasc Surg. 1975. - Vol. 69. -P. 674—684.

55. Bui В. C. Letters to the editor // Thorac Cardiovasc Surg. -1975. -v 75. -P. 791.

56. Cambell F.W., GoldsteinM.F., Atkins P.S. // Anesth. -1984.-Vol.64. -P.761.

57. Castaneda A. R., Gans H., Weber К. C., Fox I. J. Heparin neutralisation: Experimental and clinical studies // Surgery. -1976. Vol. 62. -P. 686 -687.

58. Charles A. F., Scott D.A. Observations on the chemistry of heparin // Biochem. J.-1936. Vol. 30. -P. 1927- 1933.

59. Cohen E.J., Camerlengo L.J„ Dearing J. P. Activated clotting times and cardiopulmonary bypass I: The effect of hemodilution and hypothermia upon activated clotting time // J Extra-Corp Techn. -1980. Vol. 12. -P. 139 — 141.

60. Cohen J. A. Activated coagulation time method for control of heparin is reliable during cardiopulmonary bypass // Anesthesiology. 1984. - Vol. 60. -P. 121 — 124.

61. Congdon J.E., Kardinal C.G., Wallin J.D. Operation after streptokinase treatment (see comments)//JAMA. -1973. Vol. 226. -P. 1529-1533.

62. Cosgrove D., Heric B, Lytle B. et al. Aprotinin therapy for reoperative myocardial revascularization: a placebo-controlled study // Ann Thorac Surg. -1992. -Vol. 54 № 6. P. 1031-1036.

63. Dept. of Health ahd Social Security, London: „Richtlinien zur Herstellung von Organpraparalen". Marz. -1989.

64. Derra E. Uber die operative Korrektur van Herzfehlern mittels der Herz-Lungen-Ma-schine // Schweiz Med Wschr. -1960. Vol. 90. -P. 97—102.

65. Deutschen Arbeitsgemeinschaft fur Blutgennnungsforschuhg. Munchen.

66. DoolanL., McKezie I.,.et al.//Anaesth. Intens.Care-1981.-Vol.9.-P.147-149.

67. Doty D.B, Young J.A, Kisker С. T. Adequate anticoagulation during cardiopulmonary bypass determined by activated clotting time and the appearance of fibrin monomer. Presentation at the Soc. of Thoracic. Surgeons, 1978, Florida.

68. Efstratiadis T, Munsch C, Crossman D, Taylor K. Aprotinin used in emergency coronary operation after streptokinase treatment see comments. //Ann Thorac Surg. 1991. - Vol.52(6). -P. 1320-1.

69. Egeberg 0. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia // Thromb. Diath. Haemorrh. 1965. - Vol.13. - P. 516—530.

70. Ellison N, Edmunds L.H, Caiman R.W. Platelet aggregation following heparin and protamine administration // Anesthesiology. 1978. - Vol. 48. -P. 65 - 68.

71. Erni J., Freey H.R., Loccher G. Das Heparin-induzierte Thrombose-Thrombozyto-penie-Syndrom // Dtsch.Med.Wschr. -1987. Vol.112. -P.801-805.

72. Fischer A.M., Barrowcliffe. T. W., Thomas, D. P. A comparison of Pentosan polysulphate (SP 54) and heparin I: mechanism of action on blood coagulation // Thromb. Haemostas. 1982. - Vol.47. - № 2.- P. 104-108.

73. Fiser W. P., Read R. C., Wright P. E., Vecchio T. J. A randomized study of beef lung and pork mucosal heparin in cordiac surgery. Ann Thorac Surg 35: 615-620 (83)

74. Fish KJ, Sarnquist F.H, van Steennis C. et al. A prospective randomized study of the effects of prostacyclin on platelets and blood loss during coronary bypass operations //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1986.- Vol. 91(3). -P.436-42.

75. Forestier F., Fischer A. M., Daffos F., Beguin S., Diner. H. Absence of transplacental passage of pentosan polysulfate during mid trimester of pregnancy // Thrombosis and Haemostasis 1986. - Vol.56. 3, - P. 247-249.

76. Frey V.M., Gruber M. Untersuchungen uber den Stoifwechsel isolirter Organe. I. Ein Pespirationsapparat fur isolirte Organe // Arch Physi. 1885. - Vol.9. - P.533.

77. Frick P.G., Brogli H. The mechanism of heparin rebound after extracorporeal circulation for open cardiac surgery // Surg. -1966. Vol.59. -P. 721 - 726.

78. Gennnung durch niedermolekulare Heparinanaloge. 25 Jahrestagung der Georg Thieme Verlag, Stuttgart. -1978. pp. 64—70.

79. Gibbon J. H. Artificial maintenance of circulation during experimental occlusion of pulmonary artery //Arch. Surg. 1937.-Vol. 34.-P. 1105-1131.

80. Gibbon J.H. Applicationn of a mechanical heartlunng apparatus to cardiac surgery//Minn. Med.-1954.-Vol. 37.-P. 171.

81. Godal H.C.: Thrombocytopenia and heparin // Thrombos. And Haemost. 1980. -Vol. 43.-P. 222-228.

82. Goosens N., Gastpar H., Seitz W.: Uber die Beziehungen zwischen Wirksamkeit und toxicitat bei Nativheparinen und Heparinoiden // Klin. Wschr. 1958. - Vol.36. -P.524-530.

83. Gormsen J., Haxholdt B. F. Operative and postoperative changes in blood coagulation//Actachir. Scand. -1961. Vol. 121. P. 373-383.

84. Goto H, Katajama H.,Benson K.T. et al.//Anesth.-1984.-Vol.61,№ 3- A.-P. A48.

85. Goudemand J., Hemker H. C.: Comparison between the effect of pento polysulphate graft patency. A multicenter. Haemostasis. Stockholm-1983.- July 3-8.

86. Griffith G., Nichols G., Asher J. D., Flanagan B. Heparin-osteoporosis // J.Amer.med.Ass. 1965. - Vol.193. -P. 91-94.

87. Guffin A.V, Dunbar R.W, Kaplan J.A., Bland J.W. Use of a reduced dose of protamine after cardiopulmonary bypass //Anesth. Analg.-1976.-Vol.55.-P. 110-113.

88. Hardin S.B. //J. extra-corpor. Technol. 1984. -Vol.16.-P. 27-32.

89. Hattersley P.G. Activated coagulation time of whole blood //JAMA. -1966. -Vol. 196. P. 436-440.

90. Heinrich D., Eckhardt Th„ Huge R., Muller-Berghaus G! Blutungskomplikationen wahrend und nach Einsatz der Herz-Lungen-Maschine, Pathophysiologic, Diagnostic, Prevention und Therapie // Hamostas. 1985. - Vol. 5. - P. 54—64.

91. Hill J. D., Dontigny L, de Leval NL, Mieike С. H. A simple method of heparin management during prolonged extracorporeal circulation // Ann. Thorac Surg. -1974. Vol. 17. -№ (2). -P 129—134.

92. Howell W. H., Simon С. E. Purification of heparin and its chemical and physiological reactions // Bull. J. Hopkins Hosp. 1928. - Vol. 42. -P. 199 - 206.

93. HumphreyL.,TopolE.,CasellaE.S.et.al. //Anesthes.-1984. Vol.61,№3-A.-P.A50.

94. Hurt R, Pericins H. A., Osborn J. J., Gerbode P. The neutralization of heparin by protamine in extracorporeal circulation //J. Thorac. Surg.-1956.-Vol.32.-P.612-619.

95. Hyun B.IL, Pence R.E., Davila J. C, Butcher J., Custer R.P. Heparin rebound phenomenon in extracorporeal circulation //Surg. Gyn.Obst.-l 962. -Vol.115'. P. 191.

96. Interkantonale Kontrollstelle fur Heilmittel Bern: Beschlup der IKS betreffend BSE und Humanarz-neimittel. 22 Marz 1991.

97. Inter-kantonale Kontrollstelle fur Heilmittel Bern: Beschlup der IKS be International Technidyne Inc., - 1969.

98. International Technidyne Inc., International Technidyne Corporation. 23 Nevsky Street; Edison, N. J. 08820. Hemochron System for in vitro determination of blood coagulation time. 1979. - October 22.

99. Jacoby 1890 дотировано по Прайсу Д.У. (1993)

100. Jobes D.R, Schwartz A.J:, Elison N., Andrews R., Ruffini R.A., Ruffini J.J. Monitoring heparin anticoagulation and its neutralization.// Ann. Thorac. Surg. -1981.-Vol. 31.-P. 161-166.

101. Jorpes E., Edman P., Thaning T. Neutralization of action of heparin by protamine.// Lancet. 1939. - Nov. 4. - P. 975 - 976.

102. Jurgen J. Antikoagulanzien- und Fibrinolysetherapie. Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York. -1991. 4. Auflage. - P. 294.

103. Kamath B. S. K, Fozard J. R. Control of heparinisation during cardiopulmonary bypass // Anesthesia. -1980. Vol. 35. -P. 250 - 256.

104. Kepler G., Grimes G. Zur Steuerung der temporaren Anticoagulation wahreng des extrakorporalen Kreislaufs mit Hilfe der aktivierten Gerinnungszeiti// Anaesthesist- 1984.-Vol.33.-P. 588-591.

105. Kieffer H., Preiss D.U., Heidrich F. et al. Anticoagulation with Pentosan-Polysulfate (PPS) for Cardiopulmonary Bypass in Case of Heparin and ORG 10172 Allergy//Br. J. Anaesth., 1999, Suppl. 2 June, 82.

106. Kiernan M. F., Dunn W.J., Thompson D.J. et al. //Proc. Amer.Acad. cardiovasc. Perf.- 1983.-Vol. 4. P. 174-176.

107. Kirchmaier С. M., Bender N. Heparin-induzierte Thrombopenie mit arterieller und venoser Thrombose // Inn. Med. 1988. -Vol. 15. - p. 174-178.

108. Kurucz M, Wheeldon D. // Perfusion. 1988. -Vol.3. -P. 97-112.

109. Lansen J., Diner H. Pharmacologic d'un hepahnoide derive du pentosane// Agressologie 1983.- Vol. 24.-N 12. -P. 591 595.

110. Lee R. I, White P. D. A clinical study of the coagulation time blood // Am. J. Sci. 1913. - Vol. 145. -P. 495-503.

111. Lemmer J, Stanford W, Bonney S, et al. Aprotinin for coronary bypass operations: cardiac operations. JThorac Cardiovasc Surg 1994; 107(2): 554-61.

112. Lillehei C. W. Surgical treatment of congenital and acquired heart disease by use of total cardiopulmonary bypass. Analysis of results in 350 patients //Acta chir. Scandinav.- 1957.-Vol.113. P. 496-500.

113. Loebell К. E. De conditionibus, quibus secreliones in glandulis perficiuntur. Dissertation Marburg (1849)

114. Ludwig H.: Heparinoide auf Haare und Nagel. In: Zugschwerdt L. Thies H. A. Nebenwirkungen und Blutungen bei Antikoagulantien und Fibrinjlytika. Schattauer, Stuttgart 1965

115. Mabry C. D., Thompson B. W., Read R.C., Campbell G. S. Activated clotting time monitoring of intraoperative heparinization: Our experience and comparison of two techniques. Surg . 1981, -90. -C. 889 — 895.

116. Mabry C.D., Read R.C, Thompson B. W, Williams G. D., White H.J. Identification of heparin resistance during cardiac and vascular surgery. Arch Surg. 1979.- P. 114: 129— 134.

117. MacGregor I. R., Dawes J., Paton L., Pepper D. S., Prowse С. V., Smith M.: Metabolism of sodium pentosan polysulphate in man catabolism of iodinated derivatives. Thromb. Haemostas. 1984.-51, 3, 321-325.

118. Maffrand, J. P., Herbert J., M., Bernat A., Defreyn Go., Delebassee D., Saw P., Pinot J. J., Sampol J.// Experimental and clinical pharmacology of pentosan polysulfate. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 1991.-Vol.17,Suppl.2,186-198.

119. Margolis J. The kaolin clotting time: A rapid one-stage method for diagnosis of coagu lation defects. J Clin Path 1958.-1 l.-p. 406—409.

120. Marsh N A Gaffhey P. J.: The effect of pentosanpolysulphate (SP 54) on the fibrinolytic enzyme system. An experimental study. Folia Haematol. 1986.-113. 1-2. -p.255-261.

121. Marsh N. A., Gaffhey P. J.: The effect of pentosan polysulphate (SP'54) on the fibrinolytic enzyme system. A proposal for the mode action. Progress in Fibrinolysis, VII, 77 80 (1985)

122. Marsh N. A., Gaffhey. P. H.: The effect of pentosan polysulphate (SP 54) on the fibrinolytic system of man. IX International Congr. on Thrombosis and Haemostasis, Stockholm, July 3-8,1983.

123. Marsh, N. A., Peyser, P. M. Creighton, L J. Mahmoud, M., Gaffhey, P. J.: The Effect of Pentosan Polysulphate (SP 54) on the Fibrinolytic Enzyme System ~

124. A Human Volunteer and Experimental. Animal Study. Thrombosis and Haemostasis. 1985. 54, 4, 833-837.

125. Messmore H. L., Griffin, В., Fareed J., Coyne Т., Seghatchian: In vitro studies of the interaction of hepann, low molecular weight hepann and heparinoids with platelets. Ann. NY Acad. Sci. 1989.-556, -p. 217-232.

126. Minami K, Notohamiprodjo G, Buschler H, et al. Alpha-2-antiplasmin complex and postoperative blood loss: Double blind study with aprotinin in reoperation for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106. -p. 934-5.

127. Minar E., Ehringer H., Hirschl M. u.Mitarb.: Thransaminaseanstieg: eine weittgehend unbekannte Nebenwirkung der Heparintherapie// Dtsch.Med.Wschr., 1980. 105.- p. 1713-1717)

128. Mulller N, Popov-Cenic S., Buttner W., Kladetzky R.G., Egli H. Studies of fibrinolytic and coagulation factors during open heart surgery. II. Postoperative bleeding tendency and changes in the coagulation system. Thrombos Res. 1975,- 7: -p. 589-598.

129. Murkin JM, Lux J, Shannon NA, et al. Aprotinin significantly decreases bleeding and transfusion requirements in patients receiving aspirin and undergoing cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107(2): 554-61.

130. Ofosu F.A., Blajdunan M.A, Modi G, Ceerskus A. L, Hirsh J. Activation of of factor X and prothrombin in antithrombin Ш-depleted plasma: The effects of heparin. ThrombRes. 1981.-23. p. 331—345.

131. Ofosu F.A., Modi G, Cerskus A. L, Hirsh J, Blajchman M.A. Heparin with low affinity to antithrombin П1 inhibits the activation of prothrombin in normal plasma. Thromb Res. 1982. 28. -P.37-40.

132. Pokar H., Tillsner V., 1978, Beeinflussung der Blutgerinnung bei kardiochirurgisc-hen Eingriffen. In: E. Gotz, P. Lawin (Ed) Georg Thieme Verlag, Stuttgart, pp. 64-70 (1978)

133. Preiss D. U, Bauer K, Karges H. E. Verlauf der Aktivitaten van Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren der Kontaktphase wahrend kardiochirurgischer Eingriffe mit Membranoxygenatoren. Anaesthesist. 1983. -32, Suppl. 187— 188

134. Preiss D. U, Betz P., Bauer 1С, Metz G. Anticoagulant responses to heparin in male and female cardiac surgical patients. 5. Ann Meeting, Soc Cardiovasc Anesthes, San Diego CA pp.80 — 81 (abstract) (1983)

135. Preiss D. U., Betz P., Trenk D. Beziehungen verschiedener Lab or parameter zur Heparin-ACT-Dosis-Wirkungskurve // Kardiotechnik. 1988. - Vol. 11.- P.76-88.

136. Preiss D. U., Duttlinger J, Ritter B, Berguson P. Calculating heparin and protamine requirements by computer from individual dose-response curves of the activated clotting time (ACT). ZAK, Berlin (abstract) (1981)

137. Preiss D.U, Schmidt-Bleibtreu H, Berguson P, Metz G. Blood transfusion requirements in coronary artery surgery with and without activated clotting time (ACT) technique // Klin. Wochenschr. 1985. - Vol.63. -P. 252 - 256.

138. Preiss D.U., Hobeley R. Individuelle Heparin- und Protamindosierung in der Herzchirurgie // Klin. Wochenschr. -1983. -Vol. 61. -P. 1141 — 1146.

139. Preiss D.U., Witt J, Kierfer H., Berz P. ACT and aprotinin. In: Blood use in cardiac surgery. Friedel N., Royston D., Hetzer R. (Eds.) Dietrich Steinkopff Verlag

140. Rainaut, M., Forestier, F., Daffos, F., Fisher, A. M., Aiach M.: Pharmacologie antenatale des heparines de bas poids moteculaire (HBPM) et du polysulfate de pentosane (PSP) // Journal des Maladies Vasculaires. -1987. Vol.12. - P. 119-122.

141. Roath OS, Majer RV, Smith AG. The use of aprotinin in thrombocytopenic patients: a preliminary evaluation // Blood Coagul. Fibrinolysis. -1990. -Vol. 1.2.-P.235-7.

142. Roche J.E., Stengle J.M. Open heart surgery and the demand for blood // JAMA. -1973. Vol. 225. -P.1516—1521.

143. Rothnie N. G., Kinmonth J. B. Bleeding after perfusion for open heart surgery // Brit Med. J. 1960. -Vol.73. -P. 5166 - 5171.

144. Royston D, Bidstrup BP, Taylor KM, Sapsford RN. Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open-heart surgery // Lancet 1987. - Vol. 2(8571). -P. 1289-91.

145. Royston D. Blood-sparing drugs: aprotinin, tranexamic acid, and epsilon-amino-caproic acid.// Int Anesthesiol Clin -1995. Vol.33. - № 1. -P. 155-79.

146. Sampol, J.: Etude de la tolerance et de I'activite du CB 8061 (Hemoclar) apres administration Intravelneuse de doses uniques crolssantes. Expertise clinique (1983) Sandoz Informationen. 1986

147. Schmidt-Bleibtreu H. RechnergesSutzie Heparinierung auf der Grundlage qndividueller Dosis-Wirkungskurven der aktivierten Gerinnungszeit (ACT). Dissertation, Univ. Freidurd i. Br. (1983)

148. Schneider Y., Obolenski S., Preiss D.U, Scholz M.E. Pentosanpolysulfate (PPS), a substitute for heparin in extracjrporeal circulation (ЕСС)? //Acta anaesth. Scandinavi-ca, 1996, Suppl. 109, -v. 40, 055.

149. Schriver H.G., Epstein S.E., Mintz M.D. Statistical correlation and heparin sensitivity of activated partial, thromboplastin time, -whole blood coagulation time and an automated coagulation time //Am J Clin Pathol.-1973-Vol. 60.-P. 323- 329.

150. Scully M. F., Kakkar V. V.: Identification of heparin cofactor II as the principal plasma cofactor for the antithrombin activity of pentosan polysulphate (SP 54) // Thrombosis Research. 1984. - Vol. 36. - P. 187-194.

151. Sher G., Davey D.A., Mona Ogilvie., Jacobs P.: Pregnancy, pre-eclampsia and disseminated intravascular coagulation // SA Medical Journal. О & G. 1975. -Vol.39-42.-P. 1197-2000.

152. Strieker H. u.Mitarb.:Heparin-Induzierte Hautnekrose und Thrombozytopenie //Schweiz. mmed. Wschr., 1988, 118, Suppl. 23, p.31

153. System A Human Volunteer and Experimental Animal Study.

154. Taugner R., Karsunky. K.-P.; Resorption, Verteilung und Ausscheidung von S35-markiertem SP 54 an Ratten. I. Metht Verteilung und Ausscheidung nach parenteraler Verabreichiing. I. Physiol. Institut der Universitat Heidelberg 1963

155. Thumherr N. Blood coagulation studies and extracorporeal circulation in man. Thrombos. Diathes Haemorrag- 1967. Vol.18. -P. 634—646.

156. TouchotB., Laborde F., Dune F. et al. //Perfusion.- 1986.-Vol.l.-P.99-102.

157. Utley I.Bhatt M.A.,Stephens D.B.,Ketly H.G//Perfusion.-1986.-Vol.l.-P.63-64.

158. Umlas J., Taff R. H., Gauvin G., Swierk P. Anticoagulant monitoring and neutralisation during open heart surgery A repid method for measuring heparin and calculating reduced protamine doses//Anesth.Analg.-1983.-Vol.62.-P.1095-1099.

159. Verska J.J. Control of heparinisation by clotting time during bypass with imporoved postoperative hemostasis //Ann Thorac Surg.-1977.-Vol.24.-P. 170-173.

160. Vinazzer H., Haas, S., Stemberger A.; Influence on the clotting mechanism of sodium pentosan polysulfate (SP 54) in comparison to commercial beef lung sodium heparin// Thrombosis Research. 1980. - Vol. 20. -P. 57-68.

161. Vinazzer. H., Stemberger A., Haas S., Merkl Ch.: Beeinflussung der Gennnung durch niedermolekulare Heparinanaloge. 25. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft fur Blutgennnungsforschuhg, Munchen. 19-21. Februar 1981

162. Vinazzer. H.; Isolierte Aktivierung der Xa-lnhibierung durch Pentosanpolysulfat. Dt. Angiologen KongreB, Frankfurt, 24.-27, September 1980.

163. Wakefield T.W., Whitehouse W.M., Stanley I.C. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1984. -Vol.25. -P.271-272.

164. Young J.A., Kisker С. Т., Doty D. B. Adequate anti coagulation during cardiopulmonary bypass determined by activated clotting time and the appearance of fibrin monomer // Ann Thorac Surg. 1978. -Vol.26. -P. 231 - 240.

165. Zenker R., Heberer G., Borst H. G, Gehi H., Klinner W, Beer R, Schmidt-Mende M. Eingriffe am Herzen unter Sicht.// Dtsch med Wschr. 1959. - Vol. 84. -P. 577-580.