ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС И ОБМЕН БИОГЕННЫХ АМИНОВ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Мельников Михаил Валерьевич

• Мельников Михаил Валерьевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Мельников Михаил Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности этиологии, патогенеза РС, клиника и социальная значимость

1.1.1. Эпидемиология и этиология РС

1.1.2. Основные теории иммунопатогенеза РС

1.2. Участие адаптивной иммунной системы в патогенезе РС

1.2.1. Значение цитокинов в иммунопатогенезе РС

1.2.2. ТЫ7-клетки и их роль при РС

1.3. Психонейроиммуномодуляция и РС: значение стресса, влияние биогенных аминов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных РС и группы здоровых доноров, включенных в исследование

2.1.1. Клиническая характеристика больных РС основной группы

2.1.2. Клиническая характеристика больных РС второй группы

2.1.3. Клиническая характеристика больных РС третьей группы

2.1.4. Клиническая характеристика здоровых доноров

2.2. Методы клинического обследования больных

2.2.1. Оценка неврологического статуса больных РС

2.2.2. Методы нейропсихологического тестирования

2.3. Методы оценки иммунологических показателей

2.3.1. Многоцветная проточная цитофлуорометрия

2.3.2. Выделение и культивирование мононуклеарных клеток периферической крови

2.3.3. Иммуноферментный анализ

2.4. Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ НАБЛЮДАВШИХСЯ

БОЛЬНЫХ

3.1. Результаты клинического и нейропсихологического обследования больных РС

3.2. Результаты иммунологического обследования больных РС

3.2.1. Распределение субпопуляций Т-хелперов у больных РС

3.2.2. Продукция ИЛ-17 и ИФН-у МНКПК у больных РС

3.2.3. Концентрация биогенных аминов в сыворотке крови больных

РС

3.2.4. Влияние биогенных аминов на продукцию ИЛ-17 и ИФН-у у больных РС

3.2.5. Влияние антагонистов дофаминовых рецепторов и дофамина

на продукцию ИЛ-17 МНКПК больных РС третьей группы

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Цитокиновый статус и обмен биогенных аминов у больных РС

в стадии обострения и ремиссии

4.2. Цитокиновый статус и обмен биогенных аминов у больных РС

с депрессией

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антигенпрезентирующие клетки ВМК - ванилилминдальная кислота

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДА - дофамин

ДК - дендритные клетки

ИЛ-1Р - интерлейкин 1-бета

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-Р - интерферон-бета

МАГ - миелин-ассоциированный гликопротеин

МАО - моноаминоксидаза

МАТ - моноклональные антитела

МНКПК - мононуклеарные клетки периферической крови

МОГ - миелин-олигодендроцитарный гликопротеин

МРТ - магнитно-резонансная томография

НА - норадреналин

ОБМ - основный белок миелина

ПИТРС - препараты изменяющие течение рассеянного склероза

ПЛП - протеолипидный протеин

РС - рассеянный склероз

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

СЕ - серотонин

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СМЖ - спинно-мозговая жидкость

ТРФ-Р - трансформирующий ростовой фактор-бета

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО - фактор некроза опухоли

ФС - функциональная система

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит

EDSS - расширенная шкала инвалидизации

FITC - флюоресцеин-изотиоцианат

FS - шкала функциональных систем

1САМ-1 - молекула межклеточной адгезии

IgG - иммуноглобулины класса G

LFA-1 - функциональный антиген лейкоцитов

МНС - главный комплекс гистосовместимости

МК-клетки - натуральные киллерные клетки

РАМР - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

РЕ - фикоэритрин

ТЫ -Т-хелперы 1-го типа

ТМ -Т-хелперы 2-го типа

ТЫ7 - Т-хелперы 17-го типа

Т^ - Т-регуляторные клетки

УСАМ-1 - сосудистая молекула адгезии-1

УЬА-4 - молекула поздней активации-4

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС И ОБМЕН БИОГЕННЫХ АМИНОВ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ»

ВВЕДЕНИЕ

Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее сложных и социально значимых проблем в современной неврологии, что определяется широкой распространенностью, постоянной тенденцией к росту заболеваемости и тяжелой инвалидизацией больных РС. Этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную социальную деятельность [2].

Этиология РС остается до конца не выясненной. РС является аутоиммунным заболеванием [1]. Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение о нарушении иммунологической толерантности и активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга аутореактивных Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина, которые активно пролиферируют и запускают каскад воспалительных реакций, в результате которых повреждаются миелин и аксоны. При этом вырабатываются цитокины, которые, с одной стороны, оказывают повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой -привлекают большое количество клеток крови в ткань мозга путем усиления экспрессии молекул межклеточной адгезии и антиген-представления [1].

Исследования последних 10 лет показали, что Т-хелперы 17-го типа (ТЫ7-клетки) могут играть существенную роль в патогенезе рассеянного склероза [22,28,50]. Иммунный ответ по ТЫ7-типу носит, как правило, выраженный аутоагрессивный характер, в связи с чем, предполагается критическая патогенетическая роль этого ответа при ряде аутоиммунных заболеваний, включая РС. Устанволено, что активный РС сопровождается повышением количества циркулирующих ТЫ7-клеток в периферической крови по сравнению с неактивным или группой здоровых доноров [49]. Показано ингибирующее влияние на ТЫ7-клетки препаратов, используемых для купирования обострения РС [88], а также препаратов, изменяющих

течение РС (ПИТРС) [81,87,95,97,115,163].

6

Несмотря на то, что этиология РС не установлена, общеизвестно, что психоэмоциональные факторы, такие как стресс, депрессия и др. могут влиять не только на развитие РС, но и на особенности его патогенеза и течения. Так, показано, что психоэмоциональный стресс при РС усиливает выработку провоспалительных цитокинов [143] и стимулирует развитие обострений [24,25,59,103], снижая качество жизни [104]. Подтверждением участия психоэмоционального стресса в патогенезе рассеянного склероза является и клиническая эффективность применения «стресс-управляющей» терапии: лечение антидепрессантами, модификация образа жизни, выработка и использование копинг-стратегий [23,91,92,102].

В то же время механизмы этой взаимосвязи не вполне ясны. Полагают, что ключевое значение в этой зависимости принадлежит взаиморегуляции иммунной и нервной систем через нейроэндокринные механизмы, вегетативную нервную систему, центральные органы иммунорегуляции и т.д. В настоящее время все большее внимание привлекают прямые медиаторы этого взаимодействия, такие как нейротрансмиттеры, в первую очередь биогенные амины и опиоидные пептиды, имеющие рецепторы на клетках как нервной, так и иммунной систем. Существуют многочисленные данные об иммуномодулирующих свойствах нерйротрансмиттеров [41,42,121,122]. В то же время влияние биогенных аминов на функциональную активность ТЫ7-клеток, играющих критическую патогенетическую роль при РС не изучено.

Цель исследования: Изучить связь между клиническими характеристиками РС, нейропсихологическим статусом больных, характеристиками циркулирующих ТЫ7-клеток и уровнями биогенных аминов на разных стадиях заболевания, а также уточнить влияние биогенных аминов на функционирование ТЫ7-клеток при РС.

Задачи исследования:

1. Оценить нейропсихологический статус у больных ремиттирующим РС (РРС).

2. Изучить содержание ТЫ7-клеток в периферической крови больных РРС.

7

3. Оценить уровень продукции интерлейкина-17 (ИЛ-17), интерлейкина-23 (ИЛ-23) и интерферона-гамма (ИФН-у) мононуклеарными клетками периферической крови (МНКПК) больных РРС.

4. Определить уровни серотонина, дофамина (ДА), норадреналина (НА) и адреналина, а также ИЛ-17 и ИЛ-23 в сыворотке крови больных РРС.

5. Изучить взаимосвязь между уровнями серотонина, ДА и НА и показателями продукции ИЛ-17 и ИФН-у МНКПК больных РРС in vitro.

6. Оценить связь между показателями нейропсихологического статуса (наличие депрессии), показателями ТЫ7-клеток и уровнями биогенных аминов в сыворотке у больных РРС.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка клинико-эпидемиологических и нейропсихологических показателей больных РС в сопоставлении с количественными характеристиками Th17-клеток на разных стадиях РС. Впервые выявлены реципрокные изменения функциональной активности ТЫ7-клеток и концентраций дофамина и норадреналина в сыворотке крови при обострении РС. Впервые показано ингибирующее влияние дофамина, норадреналина и серотонина на функциональную активность Th17- и Thl-клеток in vitro у больных РС и здоровых доноров. Впервые показано, что ингибирующее влияние дофамина на ТЫ7-клетки опосредовано через D2-рецепторы.

Практическая значимость работы. Полученные результаты могут быть использованы для обоснования применения селективных антагонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов обратного захвата серотонина для воздействия на воспалительный процесс при РС. Исследование ТЫ7-звена иммунной системы может использоваться при комплексной оценке активности патологического процесса при РС.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Обострение РС сопровождается повышением количества ТЫ7-клеток в крови и повышенной продукцией ИЛ-17 и ИФН-у стимулированными МНКПК.

2. У больных РРС в стадии обострения отмечается снижение концентрации ДА и НА в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров.

3. Дофамин и НА оказывают супрессивный эффект на продукцию ИЛ-17 и ИФН-у МНКПК больных РРС in vitro, серотонин - на продукцию ИЛ-17.

4. Ингибирующий эффект ДА на продукцию ИЛ-17 опосредован D2-дофаминовыми рецепторами.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников неврологических отделений ГБУЗ ГКБ №1 19.01.2016 г., а также на заседании секции №2 Ученого совета ФГБУ ГНЦ Институт Иммунологии ФМБА России 03.02.2016 г. Основные результаты работы представлены и обсуждены на XX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 28-31 мая 2015 г.); The 1st Congress of the European Academy of Neurology (EAN) (Berlin, Germany, June 20-23 2015); II Конгресс российского комитета исследователей рассеянного склероза (РОКИРС) (Ярославль, 10-12 сентября 2015г.); The 31st Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (Barcelona, 7-10 October 2015); XXII World Congress of Neurology (WCN) (Santiago, October 31 - November 5, 2015).

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений ГКБ№1, ГКБ№24. Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам, ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ. Некоторые аспекты диссертационной работы явились основанием

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (21 отечественный и 144 зарубежных источника). Работа содержит 25 таблиц и 8 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

социальная значимость

1.1.1.Эпидемиология и этиология рассеянного склероза

Рассеянный склероз - хроническое воспалительное демиелинизирующее, нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся инфильтрацией мононуклеарных клеток в ЦНС.

РС развивается преимущественно в возрасте от 18 до 45 лет. Распространенность РС ежегодно увеличивается, что связано как с истинным ростом заболеваемости, так и с медико-социальными факторами: увеличением средней продолжительности жизни больных, в первую очередь из-за повышения возможностей патогенетического лечения, улучшением качества диагностики, что приводит к более ранней постановке диагноза и к увеличению числа зарегистрированных «мягких» случаев РС. В России это заболевание встречается с частотой от 30 до 100 случаев на 100000 населения. Болезнь, как правило, поражает лиц молодого и среднего возраста, которые сначала утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях иногда и способность к передвижению и самообслуживанию, что обуславливает большую социальную значимость РС [2,3,32]. По некоторым данным, при отсутствии патогенетической терапии, через 10 лет болезни до 50 % больных имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет - более 50 % больных имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет - проблемы в самообслуживании [3]. По данным ВОЗ, среди неврологических заболеваний РС является наиболее распространенной причиной стойкой нетрудоспособности у молодых людей, особенно у

женщин [3].

Этиология РС в настоящее время остается невыясненной. Общепринятым является мнение, что РС - это мультифакториальное заболевание, в инициировании и развитии которого важную роль играет вирусная инфекция, наследственная предрасположенность, реализуемая полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа и определенного типа метаболизма, а также пока не уточненные географические факторы. Среди наследственных факторов, повышающих риск развития РС, следует отметить в первую очередь гены главного комплекса гистосовместимости ^Я2-гаплотип на хромосоме 6), гены цитокинов, иммуноглобулинов, белков миелина и ряд других генов, белковые продукты которых принимают участие в иммунорегуляции [1, 4,40].

Значение экзогенного фактора риска РС определяется временем и силой воздействия, а также сочетанием с наследственной предрасположенностью [5,32,51]. Среди внешних факторов, связанных с повышенным риском РС, наибольшее внимание привлекают инфекционные агенты, в первую очередь вирусы (вирусы кори, краснухи, ретровирусы и др.) [2,123,124], воздействие психоэмоционального стресса

[46,59,71,75,90,93,98,99,104,105,130], а в последнее время - влияние курения [17,26,35,70,]

Механизмы патогенного действия других факторов риска, таких как интоксикации, особенности питания и прочие факторы, вероятнее всего также связаны с иммунорегуляцией и изменением биохимических и иммунологических свойств миелина.

1.1.2.Основныетеории иммунопатогенезарассеянного склероза

Рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием.

Аутоиммунными заболеваниями называют патологические процессы, в

12

основе которых лежит иммунный ответ, направленный на собственные антигены организма - аутоантигены. Факторы, подавляющие иммунный ответ, ослабляют проявления этих патологий, а стимулирующие, наоборот, усиливают аутоиммунный процесс. Клинические проявления аутоиммунных процессов во многом определяются локализацией аутоантигена в организме. При РС таковыми являются белки миелиновой оболочки ЦНС (основный белок миелина (ОБМ), протелипидный протеин (ПЛП), миелин-ассоциированный гликопротеин (МАГ), миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (МОГ) и др.), главные функции которой - защита нервного волокна, его питание, изоляция и ускорение проведения импульса [11]. В связи с невозможностью удаления аутоантигена из организма (т.е. его персистированием) аутоиммунные процессы всегда имеют затяжной характер с признаками самоподдержания. Все закономерности развития аутоиммунного ответа находят отражение в патогенезе РС.

Среди основных доказательств участия иммунной системы в патогенезе РС можно привести:

1) наличие активированных иммунокомпетентных клеток в ткани мозга, ликворе, крови больных РС;

2) повышение уровней экспрессии молекул адгезии и антиген-представления в «активных» очагах демиелинизации;

3) повышенная локальная продукция иммуноглобулина класса G (IgG), образующего в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) олигоклональные группы, а также антител к антигенам миелина и вирусам;

4) эффективность иммуномодулирующей терапии для лечения и профилактики обострений РС (кортикостероиды эффективны для лечения обострений РС, интерферон-бета (ИФН-Р) - для предупреждения обострений, а некоторые иммуносупрессоры - для замедления вторичного прогрессирования);

5) выявление связи РС с полиморфизмом генов, белковые продукты

которых связаны с иммунорегуляцией (наиболее устойчива связь в разных

13

популяциях с генами главного комплекса гистосовместимости на шестой хромосоме - гаплотип

6) близость клинических и патоморфологических проявлений РС и экспериментальных демиелинизирующих заболеваний, развивающихся у животных по аутоиммунным механизмам [1].

Для развития аутоиммунного воспаления при РС необходима сенсибилизация аутореактивных Т-клеток на периферии, вероятно, в сочетании с нарушением механизмов иммунологической толерантности, в том числе и с повышением проницаемости гистогематических барьеров в условиях воспаления.

Иммунная система способна отличать свои антигены и чужие (механизмы естественной аутотолерантности), контролировать иммунные реакции на собственные антигены, в том числе антигены иммунопривилегированных органов, к которым относится и ткань мозга [21]. Иммунологическая толерантность включает в себя активные и пассивные механизмы. К активным относятся:

1. элиминация аутоспецифических клонов

2. индукция анергии аутоспецифических клонов

3. подавлении аутоспецифического ответа Т-регуляторными клетками

Пассивным механизмам иммунологической толерантности является

изоляция иммунопривилегированных органов. Эти органы имеют особые

гистогематические барьеры для дополнительного отделения ткани от

иммунной системы крови (например гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно

связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического

дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы в связи с

выключением афферентного звена иммунных процессов. Само

существование иммунопривилегированных зон объясняется необходимостью

предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным

процессам и, нередко, повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое

14

повреждение органов особенно нежелательно, например повреждение ЦНС, то эти органы «снабжаются» иммунологическими привилегиями. Позже тщательный анализ показал, что в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе и активные, а изоляция, несмотря на реальное наличие барьера, не является абсолютной. Также было установлено, что в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание. В настоящий момент доказано, что каждый «забарьерный» орган имеет свои клетки, как правило, стромальные, которые служат для запуска и поддержания иммунных реакций в этих тканях с привлечением эффекторных клеток крови, а иногда и выполняя одновременно часть их эффекторных функций. В центральной нервной системе в качестве таких антигенпрезентирующих клеток могут выступать не только дендритные клетки (присутствие которых в ЦНС доказано), но и эндотелий сосудов, микроглия и астроциты. Существует мнение о наличии в ЦНС самостоятельной иммунной системы, в то же время убедительных доказательств, подтверждающих эту гипотезу нет. Тем не менее, при сохранном гематоэнцефалическом барьере можно предполагать некоторую автономность функционирования иммунной системы мозга [4].

При этом важно отметить, что в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего, из-за наличия гистогематических барьеров). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии.

Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание

нарушения гистогематического барьера с развитием локального воспаления,

порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая

антигенпрезентирующие клетки (АПК). Такая активация приводит к

усилению экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости

второго класса (МНС-П), костимулирующих молекул и секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по ТЫ - и ТЫ7-зависимым путям [21].

Таким образом, пусковой механизм аутоиммунных реакций непосредственно в ЦНС связан с миграцией иммунокомпетентных клеток через ГЭБ. Причины и механизмы проникновения Т-клеток через ГЭБ являются одним из важнейших вопросов нейроиммунологии. Процесс миграции контролируется регуляцией экспрессии молекул межклеточной адгезии (преимущественно из класса интегринов и селектинов, конститутивно экспрессирующихся соответственно на эндотелии сосудов и на Т-клетках).

При развитии воспаления под влияние провоспалительных факторов попадают клетки эндотелия мелких сосудов - капилляров и посткапиллярных венул. Эндотелиальные клетки конститутивно экспрессируют рецепторы для этих цитокинов. Под влиянием цитокинов происходит активация эндотелиальных клеток с трансформацией из плоских в высокие клетки и экспрессией ряда мембранных молекул, включая Р- и Е-селектины, рецепторы L-селектинов (адрессины) и интегринов (1САМ-1, УСДМ-1), а также секрецией провоспалительных цитокинов и хемокинов. На лейкоцитах крови конститутивно экспрессированы L-селектины, рецепторы для Р- и Е-селектинов, а также интегрины LFA-1, находящиеся в неактивной форме. Процесс трансэндотелиальной миграции условно можно разделить на несколько стадий:

- краевое стояние. В описанной исходной ситуации имеются условия для взаимодействия L-селектинов лейкоцитов пристеночного слоя с адрессинами на эндотелиальных клетках, а также Е- и Р-селектинов эндотелиальных клеток с адрессинами лейкоцитов. Однако это взаимодействие слабое (из-за невысокой степени сродства и легкого смывания селектинов с поверхности клеток) и клетки перекатываются вдоль стенки капилляра или венулы по направлению тока крови.

- активация. После генерации сигнала «снаружи внутрь» происходит

16

- прочная адгезия. В результате описанных выше изменений взаимодействие лейкоцитарных интегринов с рецепторами эндотелиальных клеток становится прочным, и клетки останавливаются. Во взаимодействии со стороны лейкоцитов участвуют преимущественно молекулы LFA-1, а со стороны эндотелия - 1САМ-1. Важное значение в адгезивных взаимодействиях имеют бета 1- интегрины лимфоцитов (молекулы группы УЬА), в особенности молекула УЬА-4, лигандом которой является молекула УСАМ-1.

- экстравазация. После остановки лейкоцит становится доступным для хемотаксических сигналов, поставляемых хемокинами и другими хемотаксическими факторами. Дальнейшее продвижение лейкоцитов осуществляется за счет адгезивных взаимодействий с межклеточным матриксом и хемотаксического вектора.

При РС показано повышение различных молекул межклеточной адгезии, среди которых УСАМ-1, 1САМ-1, LFA-1, ^А-4 и др. [52,106,141]. Участие этих молекул в патогенезе рассеянного склероза также подтверждается клинической эффективностью применения терапии, влияющей на уровень экспрессии различных адгезивных молекул [43,52,53,67,72,84,119,125,129,131,136,150].

Таким образом, несмотря на то, что повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера является неспецифическим фактором развития иммунопатологического процесса в ЦНС (подобные изменения могут наблюдаться при различных воспалительных и невоспалительных заболеваниях ЦНС и не сопровождаться демиелинизацией), состояние ГЭБ -исключительно важный фактор, осуществляющий как «пассивную» защиту мозга от иммунной системы крови, так и способный «активно» отбирать

клетки, допуская их проникновение в ткань мозга.

Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки запускают каскад воспалительных реакций, при этом, характерным является разрушение оболочки нервных волокон - миелина. Миелин - белково-липидная мембрана, которая многократно закручивается вокруг нервного волокна и сопровождает его на всем протяжении, за исключением перехватов Ранвье. Основные функции миелина - защита нервного волокна, его питание, изоляция и ускорение проведения нервного импульса. Миелин в ЦНС синтезируется глиальными клетками - олигодендроцитами. При РС под воздействием различных факторов повреждается миелин [83], сами нервные волокна, погибают олигодендроциты, а на их месте формируется астроглиальный рубец. В результате повреждения нервных волокон и миелина нарушается проведение нервного импульса. Снижение скорости проведения нервного импульса вначале обратимо, но по мере прогрессирования заболевания формируется стойкая блокада проведения, приводящая к необратимым неврологическим нарушениям. При этом поражаются различные отделы ЦНС: чаще всего белое вещество вокруг желудочков мозга, в мозжечке, стволе мозга и шейном отделе спинного мозга. Наиболее часто это приводит к развитию нарушений локомоторной функции, координации, чувствительности, нейропсихологическим нарушениям, что является основой преходящей, а затем и постоянной нетрудоспособности.

1.2. Участие адаптивной иммунной системы в патогенезе РС

1.2.1. Значение цитокинов в иммунопатогенезе РС

По существующим, представлениям ведущую роль в развитии и регуляции характерного для РС аутоиммунного воспалительного процесса отводят цитокинам - низкомолекулярным белкам, продуцируемыми в иммунной системе преимущественно лимфоцитами и макрофагами.

Цитокины участвуют во многих процессах: их нельзя назвать факторами, относящимися исключительно к иммунной системе, поскольку они играют важную роль в кроветворении, тканевом гомеостазе, межсистемной передаче сигналов. Цитокины можно определить как белковые или полипептидные факторы, лишенные специфичности в отношении антигенов, продуцируемые преимущественно активированными клетками кроветворной и иммунной систем и опосредующие межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунных процессах и межсистемных коммуникациях. Эти взаимодействия осуществляются путем связывания цитокинов с высокоафинными рецепторами на клетках-мишенях, что приводит к изменению поведения последних.

Рассматривая роль цитокинов в различных процессах, следует учитывать некоторые функциональные особенности, характерные для этих медиаторов иммунного ответа. Ни один из цитокинов не существует и не проявляет своей активности изолированно. Наличие множественных перекрестных взаимодействий в системе цитокинов послужило причиной введения понятия «цитокиновая сеть», достаточно четко отражающего суть явления [15].

Для цитокиновой сети характерны следующие свойства. Во-первых,

действие многих цитокинов плейотропно; этот термин обозначает, что

действие одного и того же цитокина на разные клетки-мишени при

определенных обстоятельствах может приводить к различным эффектам. Во-

вторых, действию цитокинов свойственна избыточность. Это означает, что

практически любую выполняемую конкретным цитокином функцию

дублируют другие цитокины, действующие через один и тот же или разные

рецепторы. В-третьих, цитокины, будучи короткоживущими веществами,

действуют в основном аутокринно или паракринно. Свойство

близкодействия отличает цитокины от гормонов [15]. И, наконец,

установлено, что характер действия цитокинов напрямую зависит от места и

времени введения антигена, а также его дозы. Таким образом, по-разному

19

воздействуя на клетки-мишени, взаимодействуя синергично или антагонистично друг с другом, регулируя свой собственный синтез и синтез молекул-антагонистов, цитокины образуют сложную сеть, обеспечивающую нормальное функционирование организма и в первую очередь его иммунной системы. Нарушение баланса цитокинов в этой сети может приводить к развитию заболевания [12,15,19].

При РС, а также экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) установлено повышение различных провоспалительных цитокинов, среди которых фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), ИФН-у, интерлейкин 1-бета (ИЛ-1р), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-23 и др. [27,28,37,44,57,79,137,138,148].

1.2.2. Th17-клетки и их роль при РС

Основными цитокин-продуцирующими клетками в процессе адаптивного иммунного ответа являются Т-хелперы. Различающиеся фенотипически, функционально, а также по спектру экспрессируемых цитокинов Т-хелперы принято относить к различным субпопуляциям. В ходе иммунного ответа CD4+ Т-клетки дифференцируются в нескольких направлениях, в результате чего формируется несколько адаптивных субпопуляций Т-хелперов: ТЫ, ТЬ2, ТЬЭ, ^9, ТЫ7, а также регуляторные Т-лимфоциты [18,20].

Исследования последних 10 лет показали, что Т-хелперы 17-го типа

могут играть существенную роль в патогенезе рассеянного склероза

[22,50,54,56,65,66,69,81,86,89]. Иммунный ответ по ТЫ7-типу носит, как

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельников Михаил Валерьевич, 2016 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гусев Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. / Гусев Е.И., Бойко А.Н. // М. 2000, 128с.

2. Гусев Е.И. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. II. Сочетание экзогенных и наследственных факторов. / Гусев Е.И., Бойко А.Н., Демина Т.Л. // Журнал Неврологии и психиатрии 1999,6: 47-52.

3. Гусев Е.И. Рассеянный склероз. Справочник. / Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д. // 2009г. Стр. 86-96.

4. Гусев Е.И. Механизмы воспалительных и иммунологических реакций в ЦНС. / Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. // Рассеянный склероз. 1997г.

5. Гусев Е.И. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. I. Экзогенные факторы риска. / Гусев Е.И., Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф., Демина Т.Л. // Ж. Неврологии и психиатрии 1999, 5: 3240.

6. Гущин Г.В. Адренергические и холинергические механизмы регуляции функций лимфоидных клеток. / Гущин Г.В. // Иммунофизиология. СПб.: Наука,1993 - С.243-293.

7. Девойно Л.В. Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК). / Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. // Нейроиммунология, 2005. Т.3, №1. С. 1-8.

8. Девойно Л.В. Психонейроиммуномодуляция. Поведение и иммунитет. / Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. // Новосибирск. Наука, 2009.

9. Дибривная К.А. Особенности совладающего поведения (копинг-стратегий) у больных рассеянным склерозом (обзор). / Дибривная К.А., Ениколопова Е.В., Зубкова Ю.В., Бойко А.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013; 2: 48-52.

10.Евсеев В.А. Нейрогенный иммунодифицит. / Евсеев В.А., Магаева С.В. // Вестн. АМН СССР,1988. №11. - С. 85-92.

97

11.Завалишин И.А. Основные аспекты патогенеза рассеянного склероза. / Завалишин И.А., Захарова М.Н., Переседова А.В., Елисеева Д.Д. // Рассеянный склероз. Клиническое руководство, 2011г. стр. 43-71.

12.Ковальчук Л.В. Система цитокинов. / Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. // Клиническая иммунология и аллергология, 2011г. стр. 114-132.

13.Крыжановский Г.Н. Стресс и иммунитет. / Крыжановский Г.Н. // Вести АМН СССР, 1985. №7. С. 3-12.

14.Крыжановский Г.Н. Нейроиммунные процессы в механизмах недемиелинизирующей патологии ЦНС. / Крыжановский Г.Н., Магаева С.В. // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология,1990. Т. 25. С. 121-168.

15.Кулакова О.Г. Роль цитокинов в иммуннопатогенезе рассеянного склероза. / Кулакова О.Г., Бойко А.Н., Фаворова О.О. // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, 2004г. Под редакцией Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н.Бойко.

16.Орлова Е.В. Роль дофамина в регуляции взаимодействия нервной и иммунной систем при рассеянном склерозе. / Орлова Е.В., Пащенков М.В., Давыдовская М.В., Климова С.В., Хозова А.А., Мугутдинова Б.Т., Бойко А.Н. // Журн невр и психиат 2011, 8: 53-56.

17.Шарафутдинова Л.Р. Курение как фактор риска развития и прогрессирования рассеянного склероза (обзор и собственные данные). / Шарафутдинова Л.Р., Магжанов Р.В., Рахматуллин А.Р., Бахтиярова К.З. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013; 10: 18-22.

18.Ярилин А.А. Регуляторные Т-клетки. / Ярилин А.А. // Иммунология. 2010г. стр. 512-517.

19.Ярилин А.А. Цитокины. / Ярилин А.А. // Иммунология. 2010г. стр. 190218.

20.Ярилин А.А. Т^17 и другие адаптивные субпопуляции Т-клеток. / Ярилин А.А. // Иммунология, 2010г. стр. 190-218.

21.Ярилин А.А.. Иммунологическая толерантность. / Ярилин А.А. // Иммунология, 2010г. стр. 190-218.

22.Aranami T. Th17 Cells and autoimmune encephalomyelitis (EAE/MS). / Aranami T., Yamamura T. // Allergol Int. 2008 Jun;57(2): 115-20.

23.Arnett P.A. Relationship between coping, cognitive dysfunction and depression in multiple sclerosis. / Arnett P.A., Higginson C.I., Voss W.D., Randolph J.J., Grandey A.A. // Clin Neuropsychol. 2002 Aug;16(3):341-55.

24.Artemiadis A.K. Stress as a risk factor for multiple sclerosis onset or relapse: a systematic review. / Artemiadis A.K., Anagnostouli M.C., Alexopoulos E.C. // Neuroepidemiology. 2011;36(2): 109-20.

25.Artemiadis A.K., Vervainioti A.A., Alexopoulos E.C., Rombos A., Anagnostouli M.C., Darviri C. Stress management and multiple sclerosis: a randomized controlled trial. / Artemiadis A.K., Vervainioti A.A., Alexopoulos E.C., Rombos A., Anagnostouli M.C., Darviri C. // Arch Clin Neuropsychol. 2012 Jun;27(4):406-16.

26.Asadollahi S. Cigarette smoking and associated risk of multiple sclerosis in the Iranian population. / Asadollahi S., Fakhri M., Heidari K., Zandieh A., Vafaee R., Mansouri B. // J Clin Neurosci. 2013 Dec;20(12): 1747-50.

27.Baraczka K. Investigation of cytokine concentrations in cerebrospinal fluid of female patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. / Baraczka K., Nekam K., Pozsonyi T. // Eur J Neurol 2004; 11: 37-42.

28.Basso A.S. More stories on Th17 cells. / Basso A.S., Cheroutre H., Mucida D. // Cell Res. 2009 Apr;19(4):399-411.

29.Beck А.Т. An Inventory for Measuring Depression. / Beck А.Т., Ward C.H., Mendelson M., Mock J., Erbaugh J. // Archives of General Psychiatry, Vol.4, June 1961.

30.Bengsch B. Human Th17 cells express high levels of enzymatically active dipeptidylpeptidase IV (CD26). / Bengsch B., Seigel B., Flecken T., Wolanski J., Blum H.E., Thimme R. // J Immunol. 2012 Jun 1;188(11):5438-47.

31.Benson C.A. The MAO inhibitor phenelzine can improve functional outcomes in mice with established clinical signs in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). / Benson C.A., Wong G., Tenorio G., Baker G.B., Kerr B.J. // Behav Brain Res. 2013 Sep 1;252:302-11.

32.Boiko A. Multiple sclerosis and public health. Educational and management implications. / Boiko A., Kesserling J., Paty D.W. // World Health Organization, Department of Mental Health, Neurosience and Neurological Disorders, 1999, (2), 1-11.

33.Boniface K. Human Th17 cells comprise heterogeneous subsets including IFN-gamma-producing cells with distinct properties from the Th1 lineage. / Boniface K., Blumenschein W.M., Brovont-Porth K., McGeachy M.J., Basham B., Desai B., Pierce R., McClanahan T.K., Sadekova S., de Waal Malefyt R. // J Immunol. 2010 Jul 1;185(1):679-87.

34.Bossowski A. Evaluation of CD4+CD161+CD196+ and CD4+IL-17+ Th17 cells in the peripheral blood of young patients with Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease. / Bossowski A., Moniuszko M., Idzkowska E., D^browska M., Jeznach M., Sawicka B., Borysewicz-Sanczyk H., Bossowska A., Rusak M., Bodzenta-Lukaszyk A. // Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2012;18(3):89-95.

35.Briggs F.B. Smoking and Risk of Multiple Sclerosis: Evidence of Modification by NAT1 Variants. / Briggs F.B., Acuna B., Shen L., Ramsay P., Quach H., Bernstein A., Bellesis K.H., Kockum I.S., Hedstrom A.K., Alfredsson L., Olsson T., Schaefer C., Barcellos L.F. // Epidemiology. 2014 Jul;25(4):605-14.

36.Brinkmann V. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. / Brinkmann V., Davis M., Heise C. // J. Biol. Chem., 2002. 277: 21453-21457

37.Chen Y.C. Serum level of interleukin-6 in Chinese patients with multiple sclerosis. / Chen Y.C., Yang X., Miao L., Liu Z.G., Li W., Zhao Z.X., Sun X.J., Jiang G.X., Chen S.D., Cheng Q. // J Neuroimmunol. 2012 Aug 15;249(1-2): 109-11.

38.Cohen N. Norman Cousins Lecture. The uses and abuses of psychoneuroimmunologi: a global overview. / Cohen N. // Brain Behav Immun 2006; 20: 99-112.

39.Cohen N. Psychoneuroimmunology. / Cohen N., Kehrl H., Berglund B. // Environ Health Perspect 1997; 105: Suppl 2: 527-529.

40.Compston D. Genetic epidemiology of multiple sclerosis. / Compston D. // J Neurol Neurosurg Psych 1997, 62: 553-561.

41.Cosentino M. Catecholamine production and tyrosine hydroxylase expression in peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients: effect of cell stimulation and possible relevance for activation-induced apoptosis. / Cosentino M., Zaffaroni M., Marino F., Bombelli R., Ferrari M., Rasini E., Lecchini S., Ghezzi A., Frigo G. // J Neuroimmunol. 2002 Dec;133(1-2):233-40.

42.Cosentino M. Interferon-gamma and interferon-beta affect endogenous catecholamines in human peripheral blood mononuclear cells: implications for multiple sclerosis. / Cosentino M., Zaffaroni M., Ferrari M. // J Neuroimmunol 2005; 162: 112-121.

43.Coyle P.K. The role of natalizumab in the treatment of multiple sclerosis. / Coyle P.K. // Am J Manag Care. 2010 Jun;16(6 Suppl): S164-70.

44.Cua D.J. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. / Cua D.J., Sherlock J., Chen Y., Murphy C.A., Joyce B., Seymour B., Lucian L., To W., Kwan S., Churakova T., Zurawski S., Wiekowski M., Lira S.A., Gorman D., Kastelein R.A., Sedgwick J.D. // Nature. 2003 Feb 13;421(6924):744-8.

45.Deckx N. Neuroendocrine immunoregulation in multiple sclerosis. / Deckx N., Lee W.P., Berneman Z.N., Cools N. // Clin Dev Immunol. 2013; 2013:705232.

46.Dhabhar F.S. Low serum IL-10 concentrations and loss of regulatory association between IL-6 and IL-10 in adults with major depression. / Dhabhar F.S., Burke H.M., Epel E.S. // J Psychiatr Res 2009; 43: 962-969.

47.Dijkstra C.D. Therapeutic effect of the D2-dopamine agonist bromocriptine on acute and relapsing experimental allergic encephalomyelitis. / Dijkstra C.D., van der Voort E.R., De Groot C.J., Huitinga I., Uitdehaag B.M., Polman C.H., Berkenbosch F. // Psychoneuroendocrinology. 1994;19(2):135-42.

48.Dr. M. Wahle. Beta2-Adrenergic Receptors Mediate the Differential Effects of Catecholamines on Cytokine Production of PBMC. / Dr. M. Wahle, R.P. Neumann, F. Moritz, A. Krause, F. Buttgereit, and C.G.O. Baerwald. // Journal of Interferon & Cytokine Research. July 2005, 25(7): 384-394.

49.Durelli L. T-helper 17 cells expand in multiple sclerosis and are inhibited by interferon-beta. / Durelli L., Conti L., Clerico M., Boselli D., Contessa G., Ripellino P., Ferrero B., Eid P., Novelli F. // Ann Neurol. 2009 May;65(5):499-509.

50. El-Behi M. The encephalitogenicity of T(H)17 cells is dependent on IL-1- and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF. / El-Behi M., Ciric B., Dai H., Yan Y., Cullimore M., Safavi F., Zhang G.X., Dittel B.N., Rostami A. // Nat Immunol. 2011 Jun;12(6):568-75.

51.Ebergs G.C. Genetics of multiple sclerosis. / Ebergs G.C., Dyment D.A. // Seminars in Neurology. 1998, 18:295-299.

52.Elovaara I. Adhesion molecules in multiple sclerosis: relation to subtypes of disease and methylprednisolone therapy. / Elovaara I., Ukkonen M., Leppäkynnäs M., Lehtimäki T., Luomala M., Peltola J., Dastidar P. // Arch Neurol. 2000 Apr; 57(4):546-51.

53.Elovaara I. Methylprednisolone reduces adhesion molecules in blood and cerebrospinal fluid in patients with MS. / Elovaara I., Lällä M., Spare E., Lehtimäki T., Dastidar P. // Neurology. 1998 Dec; 51(6): 1703-8.

54.Ferreira T.B. Dopamine favors expansion of glucocorticoid-resistant IL-17-producing T cells in multiple sclerosis. / Ferreira T.B., Barros P.O., Teixeira B., Cassano T., Centuriao N., Kasahara T.M., Hygino J., Vasconcelos C.C., Filho H.A., Alvarenga R., Wing A.C., Andrade R.M., Andrade A.F., Bento C.A. // Brain Behav Immun. 2014 Oct; 41:182-90.

1U2

55.Freire-Garabal M. Administration of the 5-hydroxytryptamine (1A) receptor antagonist WAY100635 suppresses acute experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats. / Freire-Garabal M., Nunez M.J., Balboa J., García-Vallejo L.A., Argibay S., Rodrigo E., Rey-Méndez M. // Neurosci Lett. 2003 May 15; 342(1-2):33-6.

56.Furuzawa-Carballeda J. Autoimmune inflammation from the Th17 perspective. / Furuzawa-Carballeda J., Vargas-Rojas M.I., Cabral A.R. // Autoimmun Rev. 2007 Jan;6(3):169-75.

57.Gallo P. On the role of interleukin-2 (IL-2) in multiple sclerosis (MS). IL-2-mediated endothelial cell activation. / Gallo P., Pagni S., Piccinno M.G., Giometto B., Argentiero V., Chiusole M., Bozza F., Tavolato B. // Ital J Neurol Sci. 1992 Dec;13(9 Suppl 14):65-8.

58.Ghosh, M.C., Mondal, A.C., Basu, S., Banerjee, S., Majumder, J., Bhattacharya, D., Dasgupta, P.S. Dopamine inhibits cytokine release and expression of tyrosine kinases, Lck and Fyn in activated T cells. Int Immunopharmacol. 2003 Jul;3(7):1019-26.

59.Gold S.M. Stress and disease progression in multiple sclerosis and its animal models. / Gold S.M., Heesen C. // Neuroimmunomodulation. 2006; 13(5-6):318-26. 93

60.Gong X. A new track for understanding the pathogenesis of multiple sclerosis: from the perspective of early developmental deficit caused by the potential 5-HT deficiency in individuals in high-latitude areas. / Gong X., Xie Z., Zuo H. // Med Hypotheses. 2008 Oct; 71(4):580-3.

61.Gonzalez A. Serotonin, 5-HT1a serotonin receptors and proliferation of lymphocytes in major depression patients. / Gonzalez A., Fazzino F., Castillo M. // Neuroimmunomodulation, 2007.Vol. 14, №1.- P. 8-15.

62.Heesen C. Correlates of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. / Heesen C., Schulz K.H., Fiehler J., Von der Mark U., Otte C., Jung R., Poettgen J., Krieger T., Gold S.M. // Brain Behav Immun. 2010 Oct;24(7): 1148-55.

63.Hofstetter H. Th17 Cells in MS and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. / Hofstetter H., Gold R., Hartung H.P. // Int MS J. 2009 Apr;16(1):12-8.

64.Hofstetter H.H. Therapeutic efficacy of IL-17 neutralization in murine experimental autoimmune encephalomyelitis. / Hofstetter H.H., Ibrahim S.M., Koczan D., Kruse N., Weishaupt A., Toyka K.V., Gold R. // Cell Immunol. 2005 Oct; 237(2):123-30. 55

65.Jadidi-Niaragh F. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis. / Jadidi-Niaragh F., Mirshafiey A. // Scand J Immunol. 2011 Jul;74(1):1-13.

66.Jager A. Th1, Th17, and Th9 effector cells induce experimental autoimmune encephalomyelitis with different pathological phenotypes. / Jager A., Dardalhon V., Sobel R.A., Bettelli E., Kuchroo V.K. // J Immunol. 2009 Dec 1;183(11):7169-77.

67.Jensen J. Cytokines and adhesion molecules in multiple sclerosis patients treated with interferon-beta1b. / Jensen J., Krakauer M., Sellebjerg F. // Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):24-30.

68.Jiang J.L. Immunoregulatory role of endogenous catecholamines synthesized by immune cells. / Jiang J.L., Qiu Y.H., Peng Y.P., Wang J.J. // Sheng Li Xue Bao. 2006 Aug 25; 58(4):309-17.

69.Juszczak M. Th17 cells in the pathogenesis of multiple sclerosis. / Juszczak M., Glabinski A. // Postepy Hig Med Dosw (Online). 2009 Oct 23;63:492-501.

70.Hedstrom A.K. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. / Hedstrom A.K., Hillert J., Olsson T., Alfredsson L. // Eur J Epidemiol. 2013 Nov;28(11):867-74.

71.Karagkouni A., Alevizos M., Theoharides T.C. Effect of stress on brain inflammation and multiple sclerosis. / Karagkouni A., Alevizos M., Theoharides T.C. // Autoimmun Rev. 2013 Aug; 12(10):947-53.

72.Kaufman M.D. Course of relapsing-remitting multiple sclerosis before, during and after natalizumab. / Kaufman M.D., Lee R., Norton H.J. // Mult Scler. 2011 Apr;17 (4):490-4.

73.Kaestner F. Different activation patterns of proinflammatory cytokines in melancholic and non-melancholic major depression are associated with HPA axis activity. / Kaestner F., Hettich M., Peters M., Sibrowski W., Hetzel G., Ponath G., Arolt V., Cassens U., Rothermundt M. // J Affect Disord. 2005;87(2-3):305-11.

74.Kern S. Adherence to neurologic treatment. Lessons from multiple sclerosis. / Kern S., Reichmann H., Ziemssen T. // Nervenarzt. 2008 Aug;79(8):877-8.

75.Kern S. Neurological disability, psychological distress, and health-related quality of life in MS patients within the first three years after diagnosis. / Kern S., Schrempf W., Schneider H., Schultheiss T., Reichmann H., Ziemssen T. // Mult Scler. 2009 Jun;15(6):752-8.

76.Kern S. Brain-immune communication psychoneuroimmunology of multiple sclerosis. / Kern S., Ziemssen T. // Mult Scler. 2008 Jan; 14(1):6-21.

77.Komiyama Y. IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. / Komiyama Y., Nakae S., Matsuki T., Nambu A., Ishigame H., Kakuta S., Sudo K., Iwakura Y. // J Immunol. 2006 Jul 1; 177(1):566-73.

78.Korn T. IL-17 and Th17 Cells. / Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V.K. // Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517.

79.Koutsouraki E. Increase in interleukin-6 levels is related to depressive phenomena in the acute (relapsing) phase of multiple sclerosis. / Koutsouraki E., Hatzifilipou E., Michmizos D., Cotsavasiloglou C., Costa V., Baloyannis S. // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2011 Fall; 23(4):442-8.

80. Kurtzke J.F. Rating neurologyc impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). / Kurtzke J.F. // Neurology 33, 1444-1452

81.Kvarnstrom M., Ydrefors J., Ekerfelt C., Vrethem M., Ernerudh J. Longitudinal

interferon-p effects in multiple sclerosis: differential regulation of IL-10 and IL-

105

17A, while no sustained effects on IFN-y, IL-4 or IL-13. / Kvarnstrom M., Ydrefors J., Ekerfelt C., Vrethem M., Ernerudh J. // J Neurol Sci. 2013 Feb 15;325(1-2):79-85.

82.Langrish C.L. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. / Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W.M., Mattson J., Basham B., Sedgwick J.D., McClanahan T., Kastelein R.A., Cua D.J. // J Exp Med. 2005 Jan 17;201(2):233-40.

83.Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy. / Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C. // Trends Mol Med 2001; 7(3): 115-121.

84.Léger O.J. Humanization of a mouse antibody against human alpha-4 integrin: a potential therapeutic for the treatment of multiple sclerosis. / Léger O.J., Yednock T.A., Tanner L., Horner H.C., Hines D.K., Keen S., Saldanha J., Jones S.T., Fritz L.C., Bendig M.M. // Hum Antibodies. 1997; 8(1):3-16.

85.Levite M. Dopamine and T cells: dopamine receptors and potent effects on T cells, dopamine production in T cells, and abnormalities in the dopaminergic system in T cells in autoimmune, neurological and psychiatric diseases. / Levite M. // Acta Physiol (Oxf). 2015 Feb 26.

86.Li Y. Increased memory Th17 cells in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis. / Li Y., Wang H., Long Y., Lu Z., Hu X. // J Neuroimmunol. 2011 May;234(1-2): 155-60.

87.Liao J.J. Cutting edge: Alternative signaling of Th17 cell development by sphingosine 1-phosphate. / Liao J.J., Huang M.C., Goetzl E.J. // J Immunol. 2007 May 1;178(9):5425-8.

88.Liu M. Effect of high-dose methylprednisolone treatment on Th17 cells in patients with multiple sclerosis in relapse. / Liu M., Hu X., Wang Y., Peng F., Yang Y., Chen X., Lu Z., Zheng X. // Acta Neurol Scand. 2009 0ct;120(4):235-41.

89.Liu S.M. IL-21-producing Th cells in immunity and autoimmunity. / Liu S.M.,

King C. // J Immunol. 2013 Oct 1;191(7):3501-6.

106

90.Liu X.J. Relationship between psychosocial factors and onset of multiple sclerosis. / Liu X.J., Ye H.X., Li W.P., Dai R., Chen D., Jin M. // Eur Neurol. 2009;62(3):130-6.

91.Lode K. Depressive symptoms and coping in newly diagnosed patients with multiple sclerosis. / Lode K., Bru E., Klevan G., Myhr K.M., Nyland H., Larsen J.P. // Mult Scler. 2009 May;15(5):638-43.

92.Lode K. Patient information and coping styles in multiple sclerosis. / Lode K., Larsen J.P., Bru E., Klevan G., Myhr K.M., Nyland H. // Mult Scler. 2007 Jul;13(6):792-9.

93.Lovera J. Stress in multiple sclerosis: review of new developments and future directions. / Lovera J., Reza T. // Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 Nov;13(11):398.

94.Maddur M.S. Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies. Review. / Maddur M.S., Miossec P., Kaveri S.V., Bayry J. // Am J Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18.

95.Martín-Saavedra F.M. Beta interferon restricts the inflammatory potential of CD4+ cells through the boost of the Th2 phenotype, the inhibition of Th17 response and the prevalence of naturally occurring T regulatory cells. / Martín-Saavedra F.M., González-García C., Bravo B., Ballester S. // Mol Immunol. 2008 Sep;45(15):4008-19.

96.Mc Kenna F. Dopamine receptor expression on human T- and B-lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils and NK cells: a flow cytometric study. / Mc Kenna F., Mc Laughlin P.J., Lewis B.J. // J Neuroimmunol 2002; 132: 3440.

97.Mehling M. Th17 central memory T cells are reduced by FTY720 in patients with multiple sclerosis. / Mehling M., Lindberg R., Raulf F., Kuhle J., Hess C., Kappos L., Brinkmann V. // Neurology. 2010 Aug 3;75(5):403-10.

98.Mitsonis C.I. The impact of stressful life events on risk of relapse in women with multiple sclerosis: a prospective study. / Mitsonis C.I., Zervas I.M.,

Mitropoulos P.A., Dimopoulos N.P., Soldatos C.R., Potagas C.M., Sfagos C.A. // Eur Psychiatry. 2008 Oct;23(7):497-504.

99.Mitsonis C.I. The effects of stressful life events on the course of multiple sclerosis: a review. / Mitsonis C.I., Potagas C., Zervas I., Sfagos K. // Int J Neurosci. 2009; 119(3):315-35.

100. Mitsonis C.I. Effects of escitalopram on stress-related relapses in women with multiple sclerosis: an open-label, randomized, controlled, one-year follow-up study. / Mitsonis C.I., Zervas I.M., Potagas C.M., Mitropoulos P.A., Dimopoulos N.P., Sfagos C.A., Papadimitriou G.N., Vassilopoulos D.C. // Eur Neuropsychopharmacol. 2010 Feb; 20(2):123-31.

101. Mix E. Immunology and neurology. / Mix E., Goertsches R., Zettl U.K. // J Neurol. 2007 May; 254 Suppl 2:II2-7.

102. Mohr D.C. Moderating effects of coping on the relationship between stress and the development of new brain lesions in multiple sclerosis. / Mohr D.C., Goodkin D.E., Nelson S., Cox D., Weiner M. // Psychosom Med. 2002 Sep-Oct; 64(5):803-9.

103. Mohr D.C. Stress and multiple sclerosis. / Mohr D.C. // J Neurol. 2008 Feb;255(2):309-10.

104. Mohr D.C. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: a meta-analysis. / Mohr D.C., Hart S.L., Julian L., Cox D., Pelletier D. // BMJ. 2004 Mar 27; 328(7442):731.

105. Mohr D.C. A temporal framework for understanding the effects of stressful life events on inflammation in patients with multiple sclerosis. / Mohr D.C., Pelletier D. // Brain Behav Immun. 2006 Jan; 20(1):27-36.

106. Mossner R. Vascular cell adhesion molecule - a new approach to detect endothelial cell activation in MS and encephalitis in vivo. / Mossner R., Fassbender K., Kühnen J., Schwartz A., Hennerici M. // Acta Neurol Scand. 1996 Feb-Mar;93(2-3): 118-22.

107. Mostert J.P. Effects of fluoxetine on disease activity in relapsing multiple

sclerosis: a double-blind, placebo-controlled, exploratory study. / Mostert J.P.,

108

Admiraal-Behloul F., Hoogduin J.M., Luyendijk J., Heersema D.J., van Buchem M.A., De Keyser J. J Neurol Neurosurg Psychiatry. // 2008 Sep;79(9):1027-31.

108. Musgrave T. The MAO inhibitor phenelzine improves functional outcomes in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). / Musgrave T., Benson C., Wong G., Browne I., Tenorio G., Rauw G., Baker G.B., Kerr B.J. // Brain Behav Immun. 2011 Jun 22.

109. Nakano K. Antagonizing dopamine D1-like receptor inhibits Th17 cell differentiation: preventive and therapeutic effects on experimental autoimmune encephalomyelitis. / Nakano K., Higashi T., Hashimoto K. // Biochem Biophys Res Commun 2008; 22: 373: 286-291.

110. Nakano K. Dopamine as an immune-modulator between dendritic cells and T cells and the role of dopamine in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. / Nakano K., Matsushita S., Saito K., Yamaoka K., Tanaka Y. // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2009 Feb;32(1): 1-6.

111. Nakano K. Dopamine released by dendritic cells polarizes Th2 differentiation. / Nakano K., Higashi T., Takagi R., Hashimoto K., Tanaka Y., Matsushita S. // Int Immunol. 2009 Jun;21(6):645-54.

112. Nakano K. Dopamine induces IL-6-dependent IL-17 production via D1-like receptor on CD4 naive T cells and D1-like receptor antagonist SCH-23390 inhibits cartilage destruction in a human rheumatoid arthritis/SCID mouse chimera model. / Nakano K., Yamaoka K., Hanami K., Saito K. // J. Neuroimmunol. 2011. Mar; 186(6): 3745-52.

113. Okada, H. D1-like receptor antagonist inhibits IL-17 expression and attenuates crescent formation in nephrotoxic serum nephritis. / Okada, H., Inoue, T., Hashimoto, K., Suzuki, H., Matsushita, S. // Am J Nephrol. 2009;30(3):274-9.

114. Pacheco R. Role of dopamine in the physiology of T-cells and dendritic cells. Pacheco R., Prado C.E., Barrientos M.J., Bernales S. // J Neuroimmunol. 2009 Nov 30;216(1-2):8-19.

115. Pennell L.M. Immunoregulatory Effects of Interferon-P in Suppression of Th17 cells. / Pennell L.M., Fish E.N. // J Interferon Cytokine Res. 2014 May;34(5):330-41.

116. Polak M.E. Locus coeruleus damage and noradrenaline reductions in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. / Polak M.E., Kalinin S. // Brain. 2011, 134: 665-677.

117. Pollak Y. Experimental autoimmune encephalomyelitis-associated behavioral syndrome as a model of 'depression due to multiple sclerosis. / Pollak Y., Orion E., Goshen I., Ovadia H., Yirmiya R. // Brain Behav Immun. 2002 Oct; 16(5):533-43.

118. Polman C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald Criteria». / Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. // Ann Neurol 2005; 58: 840—846.

119. Prosperini L. Natalizumab treatment in multiple sclerosis: the experience of S. Andrea MS Centre in Rome. / Prosperini L., Borriello G., Fubelli F., Marinelli F., Pozzilli C. // Neurol Sci. 2011 Jan;31 Suppl 3:303-7.

120. Pucak M.L. Neuropsychiatric manifestations of depression in multiple sclerosis: neuroinflammatory, neuroendocrine, and neurotrophic mechanisms in the pathogenesis of immune-mediated depression. / Pucak M.L., Carroll K.A., Kerr D.A., Kaplin A.I. // Dialogues Clin Neurosci. 2007;9 (2): 125-39.

121. Rajda C. The norepinephrine level is decreased in the lymphocytes of long-term interferon-beta-treated multiple sclerosis patients. / Rajda C., Bencsik K., Fuvesi J., Seres E., Vécsei L., Bergquist J. // Mult Scler. 2006 Jun;12(3):265-70.163

122. Rajda C. Catecholamine levels in peripheral blood lymphocytes from multiple sclerosis patients. / Rajda C., Bencsik K., Vécsei L., Bergquist J. // J Neuroimmunol. 2002 Mar;124(1-2):93-100.

123. Ramussen H.B. Endogenous retroviruses and multiple sclerosis. / Ramussen H.B., Lucotte G., Clausen J. // J neurovirology 2000, 6 (Suppl.2): 80-84.

124. Rasmussen H.B. Possible involvement of endogenous retroviruses in the development of autoimmune disorders, especially multiple sclerosis. / Rasmussen H.B., Clausen J. // Acta Neurol Scand Suppl. 1997;169:32-7.

125. Rieckmann P. Soluble vascular cell adhesion molecule (VCAM) is associated with treatment effects of interferon beta-1b in patients with secondary progressive multiple sclerosis. / Rieckmann P., Kruse N., Nagelkerken L., Beckmann K., Miller D., Polman C., Dahlke F., Toyka K.V., Hartung H.P., Stürzebecher S. // J Neurol. 2005 May; 252(5):526-33.

126. Saha B. Circulating dopamine level, in lung carcinoma patients, inhibits proliferation and cytotoxicity of CD4+ and CD8+ T cells by D1 dopamine receptors: an in vitro analysis. / Saha B., Mondal A.C., Basu S., Dasgupta P.S. // Int Immunopharmacol. 2001 Jul;1(7):1363-74.

127. Sanders V.M. The beta2-adrenergic receptor on T and B lymphocytes: do we understand it yet? / Sanders V.M. // Brain Behav Immun. 2012 Feb;26(2): 195200.

128. Sanders V.M. Norepinephrine, the beta-adrenergic receptor, and immunity. / Sanders V.M., Straub R.H. Norepinephrine. // Brain Behav Immun. 2002 Aug;16(4):290-332.

129. Sangalli F. Efficacy and tolerability of natalizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: a post-marketing observational study. / Sangalli F., Moiola L., Bucello S., Annovazzi P., Rizzo A., Radaelli M., Vitello G., Grimaldi L.M., Ghezzi A., Martinelli V., Comi G. // Neurol Sci. 2011 Jan; 31 Suppl 3:299-302.

130. Schad J.N. Stress caused adverse entanglement of the nervous and autoimmune systems: A case for MS. / Schad J.N. // Med Hypotheses. 2013 Feb; 80(2):156-7.

131. Schreiner B. Blocking adhesion molecules with natalizumab in multiple sclerosis. / Schreiner B., Kieseier B.C., Hartung H.P., Hohlfeld R., Wiendl H. // Nervenarzt. 2005 Aug; 76(8):999-1005.

132. Schulz K.H. Psychological stress, immune function and disease development. The psychoneuroimmunologic perspective. / Schulz K.H., Gold S. // Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2006 Aug; 49(8):759-72.

133. Schumann R. Stress, depression and antidepressant treatment options in patients suffering from multiple sclerosis. / Schumann R., Adamaszek M., Sommer N., Kirkby K.C. // Curr Pharm Des; 2012;18(36):5837-45.

134. Scott C.F. Jr. Experimental allergic encephalitis; treatment with drugs which alter CNS serotonin levels. / Scott C.F. Jr, Cashman N., Spitler L.E. // J Immunopharmacol. 1982-1983; 4(3):153-62.

135. Segal B.M. Th17 cells in autoimmune demyelinating disease. / Segal B.M. // Semin Immunopathol. 2010 Mar;32(1):71-7.

136. Sellner J. Glatiramer acetate attenuates the pro-migratory profile of adhesion molecules on various immune cell subsets in multiple sclerosis. / Sellner J., Koczi W., Harrer A., Oppermann K., Obregon-Castrillo E., Pilz G., Wipfler P., Afazel S., Haschke-Becher E., Trinka E., Kraus J. // Clin Exp Immunol. 2013 Sep;173(3):381-9.

137. Seppi D. Cerebrospinal fluid IL-1ß correlates with cortical pathology load in multiple sclerosis at clinical onset. / Seppi D., Puthenparampil M., Federle L., Ruggero S., Toffanin E., Rinaldi F., Perini P., Gallo P. // J Neuroimmunol. 2014 May 15;270(1-2):56-60.

138. Shubert D.S., Foliart R.H. Increased depression in multiple sclerosis patients. A metaanalysis. / Shubert D.S., Foliart R.H. // Psychosomatic 1993, 34: 124-130.

139. Smirnov I. Chronic mild stress eliminates the neuroprotective effect of Copaxone after CNS injury. / Smirnov I., Walsh J.T., Kipnis J. // Brain Behav Immun. 2013 Jul;31: 177-82.

140. Simonini M.V. Increasing CNS noradrenaline reduces EAE severity. / Simonini M.V., Polak P.E., Sharp A., McGuire S., Galea E., Feinstein D.L. // J

Neuroimmune Pharmacol. 2010 Jun;5(2):252-9.

112

141. Simpson S. Jr. Stimulated PBMC-produced IFN-y and TNF-a are associated with altered relapse risk in multiple sclerosis: results from a prospective cohort study. / Simpson S. Jr., Stewart N., van der Mei I., Otahal P., Charlesworth J., Ponsonby A.L., Blizzard L., Dwyer T., Pittas F., Gies P., Taylor B. // J Neurol Neurosurg Psychiatry.

142. Somer E. Patients with multiple sclerosis in a war zone: coping strategies associated with reduced risk for relapse. / Somer E., Golan D., Dishon S., Cuzin-Disegni L., Lavi I., Miller A. // Mult Scler. 2010 Apr; 16 (4):463-71.

143. Sorenson M. Psychological stress and cytokine production in multiple sclerosis: correlation with disease symptomatology. / Sorenson M., Janusek L., Mathews H. // Biol Res Nurs. 2013 Apr; 15 (2):226-33.

144. Strenge H. The relationship between psychological stress and the clinical course of multiple sclerosis. An update. / Strenge H. // Psychother Psychosom Med Psychol. 2001 Mar-Apr;51(3-4):166-75.

145. Suto A. Development and characterization of IL-21-producing CD4+ T cells. / Suto A., Kashiwakuma D., Kagami S., Hirose K., Watanabe N., Yokote K., Saito Y., Nakayama T., Grusby M.J., Iwamoto I., Nakajima H. // J Exp Med. 2008 Jun 9; 205(6): 1369-79.

146. Sutton C.E. Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from gamma/delta T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity. / Sutton C.E., Lalor S.J., Sweeney C.M., Brereton C.F., Lavelle E.C., Mills K.H. // Immunity. 2009 Aug 21;31(2):331-41.

147. Taler M. The immunomodulatory effect of the antidepressant sertraline in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis. / Taler M., Gil-Ad I., Korob I., Weizman A. // Neuroimmunomodulation. 2011; 18 (2):117-22.

148. Thakker P. IL-23 is critical in the induction but not in the effector phase of experimental autoimmune encephalomyelitis. / Thakker P., Leach M.W., Kuang W., Benoit S.E., Leonard J.P., Marusic S. // J Immunol. 2007 Feb 15; 178 (4): 2589-98.

149. Tsukada N. In vitro intercellular adhesion molecule-1 expression on brain endothelial cells in multiple sclerosis. / Tsukada N., Matsuda M., Miyagi K., Yanagisawa N. // J Neuroimmunol. 1994 Jan; 49(1-2): 181-7.

150. Trojano M. Effects of rIFN-beta-1b on serum circulating ICAM-1 in relapsing remitting multiple sclerosis and on the membrane-bound ICAM-1 expression on brain microvascular endothelial cells. / Trojano M., Defazio G., Avolio C., Paolicelli D., Giuliani F., Giorelli M., Livrea P. // J Neurovirol. 2000 May;6 Suppl 2:S47-51.

151. Yuan X.Q. Fluoxetine promotes remission in acute experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. / Yuan X.Q., Qiu G., Liu X.J., Liu S., Wu Y., Wang X., Lu T. // Neuroimmunomodulation. 2012; 19(4):201-8.

152. Vallone, D. Structure and function of dopamine receptors. / Vallone, D., Picetti, R., Borrelli, E. // Neurosci Biobehav Rev. 2000 Jan;24(1): 125-32.

153. Vollmar P. The antidepressant venlafaxine ameliorates murine experimental autoimmune encephalomyelitis by suppression of pro-inflammatory cytokines. / Vollmar P., Nessler S., Kalluri S.R., Hartung H.P., Hemmer B. // Int J Neuropsychopharmacol. 2009 May;12(4):525-36.

154. Vollmer T.L. Differential effects of IL-21 during initiation and progression of autoimmunity against neuroantigen. / Vollmer T.L., Liu R., Price M., Rhodes S., La Cava A., Shi F.D. // J Immunol. 2005 Mar 1;174(5):2696-701.

155. Volpe E. Multiparametric analysis of cytokine-driven human Th17 differentiation reveals a differential regulation of IL-17 and IL-22 production. / Volpe E., Touzot M., Servant N., Marloie-Provost M.A., Hupe P., Barillot E., Soumelis V. // Blood. 2009 Oct 22;114(17):3610-4.

156. Watanabe Y. Dopamine selectively induces migration and homing of naive CD8+T cells via dopamine receptor D3. / Watanabe Y., Nakayama T., Nagakubo D. // J. Immunol.- 2006. - Vol. 176, №2.- P. 848-856.

157. Weiland T.J. The association of alcohol consumption and smoking with

quality of life, disability and disease activity in an international sample of

people with multiple sclerosis. / Weiland T.J., Hadgkiss E.J., Jelinek G.A.,

114

Pereira N.G., Marck C.H., van der Meer D.M. // J Neurol Sci. 2014 Jan 15;336(1-2):211-9.

158. Welsh C.J. Neuroimmune interactions in a model of multiple sclerosis. / Welsh C.J., Steelman A.J., Mi W., Young C.R., Storts R., Welsh T.H. Jr, Meagher M.W. // Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb;1153:209-19.

159. Wesselmann U. Altered splenic catecholamine concentrations during experimental allergic encephalomyelitis. / Wesselmann U., Konkol R.J., Leo G.L., Roerig D.L., Harder D.R. // Pharmacol Biochem Behav. 1987 Apr; 26(4):851-4.

160. Wahle M. Beta2-Adrenergic Receptors Mediate the Differential Effects of Catecholamines on Cytokine Production of PBMC. / Wahle M., Neumann R.P., Moritz F., Krause A, Buttgereit F., Baerwald G.O. // Journal of Interferon & Cytokine Research. July 2005, 25(7): 384-394.

161. White S.R. Norepinephrine depletion in the spinal cord gray matter of rats with experimental allergic encephalomyelitis. / White S.R., Bhatnagar R.K., Bardo M.T. // J Neurochem. 1983 Jun;40(6): 1771-3.

162. Zaffaroni M. Therapy with interferon-beta modulates endogenous catecholamines in lymphocytes of patients with multiple sclerosis. / Zaffaroni M., Marino F., Bombelli R., Rasini E., Monti M., Ferrari M., Ghezzi A., Comi G., Lecchini S., Cosentino M. // Exp Neurol. 2008 Dec;214(2):315-21.

163. Zhang X. IFN-beta1a inhibits the secretion of Th17-polarizing cytokines in human dendritic cells via TLR7 up-regulation. / Zhang X., Jin J., Tang Y., Speer D., Sujkowska D., Markovic-Plese S. // J Immunol. 2009 Mar 15;182(6):3928-36.

164. Zhu C.B. The proinflammatory cytokines interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha activate serotonin transporters. / Zhu C.B., Blakely R.D., Hewlett W.A. // Neuropsychopharmacology. 2006 0ct;31(10):2121-31.

165. Ziemssen T. Psychoneuroimmunology. Cross-talk between the immune and nervous systems. / Ziemssen T., Kern S. // J Neurol. -2008.-255(2).-P.309-310.