РЕГУЛЯЦИЯ NMDA-РЕЦЕПТОРАМИ ФУНКЦИЙ Т-ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Кузьмина Ульяна Шафкатовна

• Кузьмина Ульяна Шафкатовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмина Ульяна Шафкатовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГЛУТАМАТ И ЕГО РЕЦЕПТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза

1.2. Этиология рассеянного склероза

1.3. Иммунопатогенез рассеянного склероза

1.4. Роль глуматата в патогенезе рассеянного склероза

1.4.1. Глутамат как нейромедиатор центральной нервной системы

1.4.2. Глутаматная эксайтотоксичность

1.4.3. Потенциальные источники и механизмы образования избыточного глутамата при рассеянном склерозе

1.5. Рецепторы глутамата и их участие в патогенезе рассеянного склероза

1.5.1. Метаботропные рецепторы глутамата

1.5.2. Ионотропные рецепторы глутамата

1.5.3. КМБА-рецепторы глутамата

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Объект исследования

2.1.2. Клиническая характеристика доноров

2.1.3. Перечень использованных реактивов и материалов

2.2. Методы исследований

2.2.1. Забор крови/биоматериала

2.2.2. Выделение лимфоцитов периферической крови

2.2.3. Культивирование лимфоцитов периферической крови

2.2.4. Количественное определение цитокинов с помощью иммуноферментного анализа

2.2.5. Иммунофенотипирование лимфоцитов

2.2.6. Внутриклеточное иммуноцитохимическое окрашивание цитокинов

2.2.7. Выделение суммарной РНК

2.2.8. Синтез комплиментарной ДНК (кДНК) с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы

2.2.9. Количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени

2.2.10. Методы исследования дифференциальной экспрессии генов

2.2.11. Биоинформатические методы анализа

2.2.12. Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Регуляция КМОА-рецепторами продукции цитокинов Т-лимфоцитами

3.1.1. Влияние блокады КМОА-рецепторов на продукцию цитокинов Т-клетками здоровых доноров

3.1.2. Эффекты блокады КМОА-рецепторов на продукцию цитокинов Т-клетками доноров - больных рассеянным склерозом

3.2. Регуляция КМОА-рецепторами дифференцировки Т-лимфоцитов

3.2.1. Эффект (+)-МК801 на экспрессию генов транскрипционных факторов, специфичных для Т-клеточных субпопуляций, в лимфоцитах здоровых доноров и доноров - больных рассеянным склерозом

3.2.2. Влияние (+)-МК801 на соотношение СБ4+ и СБ8+ Т-клеточных субпопуляций у здоровых и доноров - больных рассеянным склерозом доноров

3.2.3. Эффект блокады ММОА-рецепторов на направление дифференцировки и баланс СБ4+ Т-клеточных субпопуляций у здоровых доноров и доноров - больных рассеянным склерозом

3.2.4. Эффект блокады ММОА-рецепторов на направление дифференцировки и баланс СБ8+ Т-клеточных субпопуляций у здоровых доноров и доноров - больных рассеянным склерозом

3.3. Гены, дифференциально экспрессирующиеся при блокаде КМОА-рецепторов в Т-лимфоцитах

3.3.1. Экспрессионный профиль генов в Т-лимфоцитах здоровых доноров в условиях блокады КМОА-рецепторов

3.3.2. Экспрессионный профиль генов в Т-лимфоцитах доноров -больных рассеянным склерозом в условиях блокады КМОА-рецепторов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БСА - бычий сывороточный альбумин Глу - глутамат

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ДЭГ - дифференциально экспрессирующие гены

МКА - моноклональные антитела

ПЦР - полимеразная цепная реакция

PC - рассеянный склероз

СМЖ - спинномозговая жидкость

ФМА - форбол-меристат-ацетат

ЦНС - центральная нервная система

ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит FBS - эмбриональная бычья сыворотка

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

iGluR - ионотропные рецепторы глутамата

IL-10 - интерлейкин-10

IL-17 - интерлейкин-17

IL-4 - интерлейкин

IL-6 - интерлейкин-6

INFy - интерферон гамма

mGluR - метаботропные рецепторы глутамата

NMDA - ^-метил-О-аспартат

PBS - натрий-фосфатный буфер

Tc - цитотоксические Т-клетки

TCR - T-клеточный комплекс

TGFP - трансформирующий фактор роста в

Th - Т-хелперы

TNFa - фактор некроза опухоли альфа Treg - Т-регуляторные клетки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РЕГУЛЯЦИЯ NMDA-РЕЦЕПТОРАМИ ФУНКЦИЙ Т-ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы. Рассеянный склероз (РС) - широко распространенное хроническое прогрессирующее аутоиммунное демиелинизирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста и неизбежно ведущее к инвалидизации (Столяров и др., 2008; Шмидт и др., 2012). Несмотря на многочисленные и многолетние молекулярно-биологические, генетические и клинические исследования РС, в настоящее время существует ряд нерешенных проблем. Так, до сих пор не удалось установить ключевой фактор, индуцирующий развитие РС, поэтому общепринято рассматривать РС как мультифакториальное заболевание, имеющее полигенную природу, развивающееся в результате влияния внешних повреждающих факторов у лиц с наследственной предрасположенностью (Зовреёга й а1., 2005; Гусев и др., 2011). Важно отметить, что число применяемых препаратов для лечения РС ограничено, но и они оказывают лишь модулирующее влияние на течение заболевания, уменьшая частоту обострений, замедляя прогрессирование патологии. Кроме того, известно, что проводимая ими терапия для значительной части (до 50 %) больных РС неэффективна (Бойко и др., 2009). Таким образом, РС остается важной медико-социальной проблемой, а исследование патогенетических процессов, характерных для данного заболевания, и поиск путей их коррекции является крайне актуальным направлением, как в биологии, так и в медицине.

Существующие на сегодняшний день знания о РС позволяют рассматривать его патогенез как сложный многокомпонентный процесс, ведущую роль в котором играют аутоиммунные механизмы, обуславливающие развитие воспаления в ЦНС и последующую демиелинизацию нервных волокон, гибель нейронов и олигодендроцитов (Гусев и др., 2011). Установлено, что возможными причинами срыва

иммунологической толерантности и развития аутоиммунной реактивности при РС являются нарушение функций, дифференцировки, а также изменение субпопуляционного баланса эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов (Kuchroo et al., 2012; Raphael et al., 2014). Следует отметить, что на данный момент интенсивно изучается функциональная значимость в инициации, формировании, прогрессии и ремиссии PC недавно открытых IL-17-продуцирующих CD4+ Т-клеток (Brucklacher-Waldert et al., 2009; Jadidi-Niaragh et al., 2011; Huber et al., 2013). Особое внимание также уделяется определению роли также эффекторных субпопуляций CD8+ Т-лимфоцитов (Saxena et al., 2011; Gravano et al., 2013). Известно, что данные клетки не обладают выраженной цитотоксической активностью вследствие довольно низкой экспрессии в них факторов цитолитического комплекса (гранзима B, перфорина, Fas-лиганда) и имеют схожие с CD4+ Т-клетками функции и паттерны секретируемых цитокинов (Sandberg et al., 2001). Кроме того, большое значение в формировании патологического процесса в мозге при РС имеет избыточная продукция провоспалительных цитокинов, сопровождающаяся снижением синтеза противовоспалительных цитокинов (Hollifield et al., 2003; Mikulkova et al., 2010; Kallaur et al., 2013).

Помимо аутоиммунных механизмов, значительная роль в разрушении миелина, гибели нейронов и особенно олигодендроцитов отводится нейромедиатору ЦНС глутамату, который образуется в больших количествах в мозге под влиянием провоспалительных цитокинов (IL-1 в, TNFa) и энцефалитогенных Т-лимфоцитов, индуцирующих воспаление в ЦНС при РС (Pitt et al., 2000; Werner et al., 2000; Matute et al., 2001). Посредством ионотропных рецепторов, главным образом NMDA-подтипа, глутамат запускает эксайтотоксические программы, что, как полагают, вносит вклад в формирование и поддержание нейродегенарации при PC (Pitt et al., 2000). Отметим, однако, что функциональное значение рецепторов глутамата в патогенеза PC и его in vivo модели - экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) практически не исследовано. По данным ряда

авторов, антагонисты NMDA-рецепторов мемантин и (+)-МК801 снижают выраженность неврологических нарушений у животных с ЭАЭ, не препятствуя при этом развитию демиелинизации, однако уменьшают воспаление в ЦНС вследствие ограничения проницаемости ГЭБ для цитокинов и T-лимфоцитов (Paul et al., 2002; Abdurasulova et al., 2004). В тоже время антагонисты AMPA-рецепторов более эффективно, чем антагонисты NMDA-рецепторов устраняют неврологический дефицит, но не оказывают влияния на развитие воспаления в ЦНС (Smith et al., 2000). Имеющиеся литературные данные также свидетельствуют об участии глутамата в механизмах нейровоспаления, осуществляемом, в том числе за счет регуляции функций как поступивших в мозг аутореактивных T-клеток, так и периферических T-лимфоцитов (Schori et al., 2001).

К настоящему времени доказана экспрессия ионотропных рецепторов глутамата на поверхности T-клеток человека, а также установлена их роль в регуляции ключевых функций иммунокомпетентных клеток. Так, показано, что рецепторы глутамата участвуют в регуляции секреции цитокинов и механизмов дифференцировки субпопуляций CD4+ T-лимфоцитов, контроле клеточного цикла, пролиферации и апоптоза, изменений мембранного потенциала клеток, модуляции активности ионных каналов, экспрессии генов, усилении образования свободных радикалов,

интегрин-опосредованной адгезии к гликопротеинам экстраклеточного матрикса (Ganor et al., 2003; Lombardi et al., 2004; Miglio et al., 2005; Зайнуллина и др., 2011; Ganor et al., 2012). Тем не менее, молекулярные механизмы регуляции ионотропными рецепторами глутамата функций иммунокомпетентных клеток практически не изучены.

Важно отметить, что на настоящий момент в доступной литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению роли NMDA-рецепторов, экспрессированных на клетках иммунной системы, в функционировании T-лимфоцитов больных с рассеянным склерозом. Между тем на модели ЭАЭ было убедительно показано существование

протективного иммунного механизма, опосредованного периферическими T-клетками, направленного, как полагают, на снижение токсического действия глутамата в ЦНС (Schori et al., 2001).

Цель и задачи исследования: Изучение роли NMDA-рецепторов в регуляции функций Т-лимфоцитов у больных рассеянным склерозом. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить вовлеченность NMDA-рецепторов в регуляцию продукции про- и противовоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, полученных от здоровых лиц и больных рассеянным склерозом;

2. Охарактеризовать влияние NMDA-рецепторов на содержание CD4+ и CD8+ популяций Т-лимфоцитов и их соотношение у здоровых лиц и больных рассеянным склерозом;

3. Исследовать роль NMDA-рецепторов в регуляции дифференцировки эффекторных субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов у здоровых лиц и больных рассеянным склерозом;

4. Оценить участие NMDA-рецепторов в регуляции дифференцировки эффекторных субпопуляций CD8+ Т-лимфоцитов у здоровых лиц и больных рассеянным склерозом;

5. Установить спектр генов, дифференциально регулируемых NMDA-рецепторами, в Т-клетках здоровых лиц и больных рассеянным склерозом.

Научная новизна. В проведенном исследовании впервые получены данные о роли NMDA-рецепторов Т-лимфоцитов в иммунопатонезе РС. Выявлены особенности регуляции NMDA-рецепторами функций Т-клеток при РС. Охарактеризовано влияние NMDA-рецепторов на секрецию и синтез Т-лимфоцитами, полученных от больных РС доноров, провоспалительных (IFNy, TNF а) и противовоспалительных (IL-10) цитокинов, а также обладающего плейотропным действием IL-6. Показано, что уменьшение секреции цитокинов при блокаде NMDA-рецепторов селективным антагонистом (+)-MK801 связано с ингибированием экспрессии генов

соответствующих белков. По сравнению со здоровыми донорами, у больных РС данный негативный эффект блокады типа рецепторов выражен слабее.

Показано, что блокада КМОА-рецепторов Т-лимфоцитов неконкурентным антагонистом (+)-МК801 не сопровождается изменением относительного количества СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов, а также иммунорегуляторного индекса (ИРИ, соотношения содержания СБ4+/СБ8+ Т-клеток) у пациентов с РС и здоровых лиц.

Установлена вовлеченность глутаматных рецепторов КМБА подтипа в регуляцию дифференцировки и поддержание баланса эффекторных субпопуляций СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов при РС. Впервые показано ингибирующее действие неконкурентного антагониста КМБА-рецепторов (+)-МК801 на экспрессию цитокинов (1Ь-4, 1Ь-17, ШКу) и генов транскрипционных факторов (ТВХ21, ОАТА3, ЯОЯу1;, БОХР3) при РС. Отмечено, что различные субпопуляции СБ4+ и СБ8+ Т-клеток обладают разной чувствительностью к блокаде КМБА-рецепторов. Так, у больных РС по сравнению со здоровыми лицами меньше всего блокада ММОА-рецепторов (+)-МК801 оказывала влияние на ТЫ и Тс1 клетки, а сильнее всего отразилась на содержании ТЫ7 и Тс 17 лимфоцитов. Выявлено, что блокада рецепторов антагонистом (+)-МК801 приводит к смещению субпопуляционного баланса СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов в сторону клеток 1 типа (ТЫ и Тс1).

Идентифицированы паттерны генов, регулируемые КМБА-рецепторами у здоровых лиц и пациентов с РС. Определены биологические процессы, в регуляцию которых могут быть вовлечены КМБА-рецепторы Т-лимфоцитов при РС. Установлено ингибирующее влияние (+)-МК801 на экспрессию важных с точки зрения патогенеза РС генов (ССЬ20, ¡Ь-8 и др.), что подтверждает предположения о протективных свойствах блокаторов данного подтипа глутаматных рецепторов.

Научно-практическая значимость. Выполненная работа имеет как фундаментальное, так и практическое значение. Полученные в ходе

выполнения работы новые экспериментальные данные расширяют и углубляют представления о роли глутаматных рецепторов NMDA подтипа в регуляции функции Т-клеток и в развитии иммунопатологических процессов при РС. Результаты проведенных экспериментов раскрывают возможные механизмы, посредством которых реализуются иммуномодулирующие функции NMDA-рецепторов Т-лимфоцитов, и позволяют рассматривать данные рецепторы в качестве новой мишени для фармакотерапевтической коррекции РС и, возможно, других аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. NMDA-рецепторы Т-лимфоцитов участвуют в модуляции их функциональной активности посредством влияния на синтез и секрецию ключевых цитокинов (IL-4, IL-10, IL-17, IL-6, TNF а, IFNy).

2. Глутаматные рецепторы NMDA подтипа регулируют процесс и направление дифференцировки Т-клеток на уровне продукции цитокинов и экспрессии генов транскрипционных факторов, специфичных для эффекторных субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.

2. Действие блокады NMDA-рецепторов на исследуемые функции Т-клеток у здоровых лиц и больных РС сходны, однако степень выраженности эффектов отличается.

3. Потенциальное протекторное действие канального блокатора NMDA-рецепторов (+)-MK801 может быть обусловлено подавлением экспрессии провоспалительных цитокинов, а также его выраженным влиянием на IL-17-продуцирующие Т-клетки и экспрессию ряда важных для патогенеза РС генов (CCL20, IL-8 и др.).

4. Блокада глутаматных рецепторов NMDA подтипа Т-клеток у здоровых доноров и доноров - больных РС вызывает изменение экспрессии генов, которые являются компонентами различных сигнальных путей, задействованных в таких фундаментальных процессах в Т-клетках, как пролиферация, активация, секреция цитокинов, дифференцировка и апоптоз.

Личное участие автора. Автором самостоятельно собрана и проанализирована научная литература для написания литературного обзора и обсуждения результатов исследований. При непосредственном участии автора проводилась формулировка задач исследования, выбор методов исследования, планирование и проведение экспериментов. Обработка и интерпретация полученных данных осуществлялись лично автором.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на III Съезде Общества клеточной биологии (Санкт-Петербург, 2012), V Международной школе молодых ученых по молекулярной генетике «Непостоянство генома» (Звенигород, 2012), Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2013), VI Российском Симпозиуме «Белки и пептиды» (Уфа, 2013), 38-м Конгрессе Федерации европейских биохимических сообществ «Биологические механизмы» (Санкт-Петербург, 2013), VII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Аутоиммунные заболевания нервной системы» - единство и многообразие» (Новосибирск, 2015), XX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2015).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в журнале из перечня ВАК.

Конкурсная поддержка. Исследования были поддержаны грантом РФФИ № 15-04-01441 и грантом Президента РФ для ведущих научных школ НШ - 5923.2014.4.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы (глава 1), описание материалов и методов исследования (глава 2), результаты исследования и их обсуждение (глава 3), заключение, выводы. Список цитированной литературы включает 559 наименования, в том числе 46 работы отечественных и 506 работы иностранных авторов. Работа изложена на 204

страницах машинописного текста и иллюстрирована 15 таблицами, 13 рисунками.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность и признательность своим научным руководителям д.б.н. Вахитовой Ю.В. и д.м.н. Бахтияровой К.З. за постоянное внимание к работе, за неоценимую помощь в проведении экспериментальной работы, конструктивную критику и плодотворное обсуждение полученных результатов, а также за помощь в подготовке к защите диссертационной работы. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории молекулярной иммунологии и фармакологии ИБГ УНЦ РАН за ценные советы и моральную поддержку в период выполнения диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ГЛУТАМАТ И ЕГО РЕЦЕПТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) - хроническое аутоиммунное воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). РС является одним из самых распространенных неврологических заболеваний ЦНС, занимая 4 место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте - второе место после эпилепсии (Столяров и др., 2008; Шмидт и др., 2012).

По данным ВОЗ в мире насчитывается около 3 миллионов больных рассеянным склерозом, в том числе в России около 200 тысяч. Следует отметить, что в последние годы наблюдается неуклонный рост заболеваемости и распространенности РС в мире. Полагают, что это связано как с медико-социальными факторами (улучшение диагностики и возможностей лечения и т.д.), так и с истинным увеличением заболеваемости (СошрБ1;оп й а1., 2008; Гусев и др., 2011).

Повышенное внимание к проблемам РС обусловлено также социально важными особенностями этой патологии. Манифестация заболевания приходится на наиболее активный трудоспособный возраст - от 18 до 45 лет. Для РС характерен высокий процент ранней инвалидизации больных. Последствия заболевания за 10-15 лет приводят практически к полной потере трудоспособности (Завалишин и др., 2003; Иашег й а1., 2006; Луговцова и др., 2013).

РС является одним из догоростоящих для терапии заболеваний. По литературным данным в зависимости от степени инвалидизации на одного больного в год в Европе тратится от 18 до 70 тысяч евро, а в США от 12 до 80 тысяч долларов (Шварц и др., 2001; Лихачев и др., 2012).

Распространенность РС неодинакова в различных регионах земного шара. Отличительной особенностью РС является так называемый «географический градиент», когда наблюдается уменьшение частоты встречаемости заболевания по мере приближения к экватору. На основе показателей распространенности РС выделяют три географические зоны. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев на 100 000 населения) включает северную и часть центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска (от 10 до 59 случаев на 100 000 населения) - некоторые области центральной и северной Европы, восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. Зона низкого риска РС (менее 10 случаев на 100 000 населения) - большинство регионов центральной и южной Америки, Азии, Африки и Океании (Киг17ке, 2000; Томпсон й а1., 2001). Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска (Гусев и др., 2011). Согласно последним данным, в настоящее время происходит стирание «географического градиента» в распределении РС и изменение критериев деления зон риска (Столяров и др., 2008; Шмидт и др., 2012; Гусев и др., 2011).

По данным клинико-эпидемиологических исследований женщины в среднем болеют РС в 2.5 раза чаще, чем мужчины (Найег е! а1., 2004; АвсИепо е! а1., 2007). Данная патология встречается практически во всех этнических группах (Малкова и др., 2006). Кроме того, известно, что в большей степени РС подвержены европеоиды. Отмечается также, что воздействие различных факторов (географическая зона проживания, факторы окружающей среды на территории проживания, пищевая диета и т.д.) в возрасте до 15 лет существенно влияет на вероятность развития этого заболевания (Гусев и др.,

2011). Многие исследователи отмечают расширение возрастного диапазона и выявление заболевания в «атипичных» этнических группах (Шмидт и др.,

2012).

Таким образом, РС является социально и экономически значимым заболеванием, важность исследования которого возрастает в связи с увеличением количества пациентов с данной патологией.

1.2. Этиология рассеянного склероза

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области изучения патогенеза и клиники рассеянного склероза, четкого понимания этиологии РС до сих пор не существует. Наиболее распространенной является гипотеза о том, что РС - мультифакториальное заболевание, в инициировании и развитии которого критическую роль играет взаимодействие генетических и средовых факторов (Ишманова, 2003; Спирин и др., 2003; Sospedra et al., 2005; Ebers, 2008; Столяров и др., 2008; Шмидт и др., 2012).

Существование наследственной предрасположенности к этому заболеванию было выявлено в результате эпидемиологических, популяционных и близнецовых исследований. Описаны семейные случаи РС, составляющие в разных популяциях 5 - 7 % от общего числа больных. Достоверно установлено увеличение риска развития РС у родственников больного (Barcellos et al., 2002; Willer et al., 2003; Ebers et al., 2004). Конкордантность РС составляет 31 % среди монозиготных близнецов, что в 6 раз выше частоты заболевания среди дизиготных близнецов (5 %) (Sadovnick et al., 1993; Zuvich et al., 2009).

Большинство работ, посвященных изучению генетических факторов РС, указывают на то, что заболевание развивается вследствие независимого действия, либо взаимодействия множества генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в развитие болезни (Dyment et al., 2004; Forte et al., 2006; Столяров и др., 2008; Zuvich et al., 2009). На данный момент насчитывается более 100 потенциальных «генов-кандидатов», чье участие изучается в патогенезе РС (Гусев и др., 2011). К ним относятся: гены главного комплекса гистосовместимости человека (ГКГС/HLA), гены цитокинов и их рецепторов

(IL-10, IL-1ra, IL-1b, IL-4, TNF, TGFB1, IL7RA, IL2RA), гены хемокинов и их рецепторов (CCR5, RANTES), гены костимулирующих молекул и рецепторов лимфоцитов (CTLA4, CD24), гены молекул, участвующих в адгезии (ICAM-1, CD58, CD6), гены Т-клеточного рецептора (TCRbeta), гены компонентов миелиновой оболочки аксона (MOG, МВР), иммуноглобулинов и белков системы комплемента (Bomprezzi et al., 2003; GAMES, 2003; Baranzini et al., 2009; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, 2013). Сравнительно недавно было высказано предполоние, что мутации и некоторые полиморфные варианты генов митохондриальной ДНК также могут участвовать в формировании предрасположенности к РС (Mihailova et al.,

2007).

Одной из доказанных на сегодняшний день генетических детерминант РС являются гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), расположенные на 6-й хромосоме (Dyment et al., 2005; Hafler et al., 2007; Шмидт и др., 2012). Система ГКГС играет важнейшую роль в распознавании чужеродных антигенов Т-лимфоцитами и развитии иммунного ответа. Ассоциация с РС определена для разных аллелей генов (области DR, DP или DQ) ГКГС класса II (Barcellos et al., 2003, 2006; Yeo et al., 2007; Chao et al.,

2008).

На предрасположенность к данной патологии могут также оказывать влияние гены, кодирующие рецептор витамина D (VDR), остеопонтин (OPN) и аполипопротеин Е (APOE) (Chabas et al., 2001; Burwick et al., 2006; Бабенко и др., 2009). Аполипопротеин Е (АроЕ) участвует в регенерации аксонов и миелина в центральной и периферической нервной системах. Было показано, что АроЕ также участвует в презентации молекулами CD1 сывороточных липидных антигенов специфическим Т-клеткам. При исследовании РС была выявлена корреляция между аллелями гена, кодирующего АроЕ, и тяжестью заболевания. Так, аллель эпсилон-4 (ApoEs4) был ассоциирован с тяжелым течением РС, а аллель эпсилон-2 (ApoEs2) - с более благоприятным исходом (Burwick et al., 2006).

Таким образом, генетические факторы не только влияют на риск возникновения, но и могут обуславливать особенности течения заболевания, тем самым, формируя разнообразие клинических форм патологии.

Дополнительным подтверждением этого являются результаты исследования экспрессионного профиля генов в тканях мозга (Graumann et al., 2003; Dutta et al., 2012) и в мононуклеарных клетках периферической крови больных РС (Bomprezzi et al., 2003). Благодаря использованию метода транскрипционного профилирования были выявлены не только группы генов, специфичные для РС, но и паттерны генов, изменяющие свою экспрессию в зависимости от стадии заболевания (Achiron et al., 2004; Brynedal et al., 2007) и принимаемой терапии (Singh et al., 2007; Sellebjerg et al., 2008; Данилова и др., 2014). Среди дифференциально экспрессирующихся генов обнаружены гены врожденного и адаптивного иммунитета, клеточного цикла, передачи сигнала, систем воспаления, окислительного стресса, апоптоза, транскрипции, трансляции, деградации и др. (Tajouri et al., 2007). Ряд авторов подчеркивает необходимость изучения изменений в работе тех или иных генов в мононуклеарах периферической крови больных РС. Было показано, что они отражают интенсивность течения патологии (Brynedal et al., 2007) и могут служить в качестве прогностических маркеров и, возможно, терапевтических мишеней (Achiron et al., 2004; Brynedal et al., 2007).

Реализации наследственной предрасположенности к РС, безусловно, способствуют внешние факторы. Наиболее значимыми среди них являются географические факторы (инсоляция), вирусные и бактеральные инфекции, стресс, некоторые интоксикации и особенности диеты (Завалишин и др., 2003; Спирин и др., 2003; Compston et al., 2008).

Нарушения в обмене витамина D, мелатонина и витамина А, как отмечается в ряде исследований, повышают риск развития РС в зависимости от степени инсоляции (Holick, 2004). Кроме того, доказана роль этого витамина в иммунорегуляции, в частности при аутоиммунных заболеваниях (Adorini et al., 2008; Kamen et al., 2010). В условиях ЭАЭ недостаток

витамина D у модельных животных значительно усиливал патологические проявления. Установлено, что у больных витамин D влияет на активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), участвующих в иммунопатогенезе РС (Ascherio et al., 2010; Simon et al., 2012).

В качестве инфекционной причины РС рассматриваются некоторые вирусные и бактериальные патогены (Sospedra et al., 2005; Гусев и др., 2011). Известно, что некоторые вирусы способны напрямую повреждать олигодендроциты и миелин, запускать аутоиммунные реакции по механизмам молекулярной мимикрии, вызывать поликлональную активацию иммунокомпетентных клеток (Т-клетки, В-клетки, макрофаги, микроглия, дендритные клетки и т.д.), а также модулировать уровень экспрессии молекул представления антигена, действовать как суперантигены и т.д. (Ascherio et al., 2007; Compston et al., 2008).

В последние годы особое внимание уделяется изучению роли вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в инициации РС. В тоже время существуют исследования, демонстрирующие участие в развитии РС и других вирусных патогенов, таких как ретровирусы, вирус герпеса, вирус гриппа, вирус ветряной оспы, TTV (Torque Teno virus). Однако эти сведения требуют дальнейшего изучения (Ломакин, 2014).

Наблюдается положительная корреляция между риском возникновения заболевания и длительными контактами с органическими растворителями или продуктами переработки бензина. Люди, проживавшие в детстве в непосредственной близости от металлургических или нефтеперерабатывающих заводов, более подвержены развитию РС (Ebers, 2008).

Кроме того, некоторые особенности пищевой диеты также являются факторами риска РС (Шмидт и др., 2012).

Обзор литературных данных показывает, что факторы внешней среды принимают участие в запуске патологического процесса при РС. Помимо этого, их действие играет важную роль и в условиях уже развившейся

болезни, влияя на интенсивность и тяжесть процесса (Смагина и др., 2012). Некоторые авторы отмечают, что аллергические реакции на продукты питания могут вызывать приступы РС (Нижегородова и др., 2005). Хронический эмоциональный стресс и бактериальная инфекция способны инициировать развитие обострений РС. В литературе имеются сообщения о связи курения с вероятностью развития РС, а также с ранним переходом от ремиттирующего к более тяжелому вторично-прогрессирующему типу течения заболевания (Hawkes et al., 2005; Healy et al., 2009).

Как уже отмечалось выше, на данный момент известно, что развитие, характер течения, клинические проявления РС зависят от сочетания и взаимодействия как генетических, так и внешнесредовых факторов. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день знания о РС не позволяют однозначно прогнозировать его развития, в связи с чем, требуется дальнейшее исследование РС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмина Ульяна Шафкатовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурасулова, И.Н. Комбинированная блокада КМОА и 01иЯ1 АМРА рецепторов уменьшает тяжесть неврологических нарушений и длительность течения экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс / И.Н. Абдурасулова, С.Е. Сердюк, В.Е. Гмиро // Нейроиммунология. - 2007. - Том У(1). - С. 4 - 11.

2. Антонов, С.М. Механизмы удаления глутамата как факторы, ограничивающие его постсинаптическое действие / С.М. Антонов // Физиология и биохимия глутаматергических синапсов. - 1989. -С. 110-121.

3. Антонов, С.М. Переносчики нейромедиаторов: рецепторная, транспортная и канальная функция / С.М. Антонов // Журн. эвол. биохим. и физиол. - 2001. - Т. 37(4). - С. 248-252.

4. Бабенко, С. А. Полиморфизм гена УОЯ у больных рассеянным склерозом / С.А. Бабенко, В.М. Алифирова, Ю.Ю. Орлова, В.П. Пузырёв // Ж. невр. и псих. - 2009. - Т. 7(2). - С. 23-27.

5. Бархатова, В.П. Нейротрансмиттерные механизмы двигательных нарушений при рассеянном склерозе / В.П. Бархатова, Е.А. Пантелеева, В.П. Алферова и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 2. - С. 43-48.

6. Бембеева, Ю.В. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе [Текст] / Ю.В. Бембеева, А.С. Микадзе, А.С. Петрухин [и др.]// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. -№ 12. - С. 11-19.

7. Бойко, А.Н. Механизмы развития нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе - нейропротективное влияние препаратов бета-интерферона сегодня и нейротрофические факторы завтра / А.Н. Бойко, С.В. Петров, В. А. Нестерова // Журн. Неврол. и психиат. Приложение «Рассеянный склероз». - 2003. - С. 83-90.

8. Бойко, А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее / А. Н. Бойко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2009. - № 7. - С. 90-99.

9. Болдырев, А. А. NMDA-рецепторы в клетках иммунной системы / А.А. Болдырев, Е.А. Брюшкова, Е.А. Владыченская // Биохимия. -2012. - V. 77. - С. 160-168.

10. Гусев, Е.И. Клинико-иммунологический мониторинг состояния больных рассеянным склерозом / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко, М.Ю. Татаринова // Ж.невр. и псих. - 1992. -Т. 2. - C. 14 -18.

11. Гусев, Е.И. Нейропротективное влияние длительного курса бета-интерферонов при рассеянном склерозе: прямые и непрямые механизмы / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко, Н. В. Хачанова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. - 2006. - Т. 106(6). - С. 70-73.

12. Данилова, Л.В. Активация сигнального пути интерферонов типа I у больных рассеянным склерозом под воздействием российского аналога ß-интерферона-1а (по данным транскрипционного профилирования) / Л.В. Данилова, Е.В. Попова, О.Г. Кулакова, Е.Ю. Царева, А.В. Фаворов, О.О. Фаворова, А.Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. -2014. - № 2. - С. 72-77.

13. Донецкова, А. Д. Экспрессия генов транскрипционных факторов, контролирующих дифференцировку адаптивных субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов, в покоящихся и активированных лимфоцитах у здоровых людей / А. Д. Донецкова, М. Ф. Никонова, А. А. Ярилин // Иммунология. -2011. - №4. - C. 184.

14. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и патогенетического лечения / И.А. Завалишин, А. В. Переседова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т. 1(1). - C. 32-40.

15. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: современные аспекты этиологии и патогенеза. / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Журн. неврол. и психиат. - 2003. - № 103. - С. 2: 10-17.

16. Зайнуллина, Л.Ф. NMDA-рецепторы - возможные компоненты депозависимого входа Ca{2+} в Т-лимфоциты человека [Текст] / Л.Ф. Зайнуллина, Р.С. Ямиданов, Вахитов В.А., Вахитова Ю.В. // Биохимия.

- 2011. - Т. 76. -№ 11. - С. 1517-1524.

17. Зайнуллина, Л.Ф. Регуляция NMDA-рецепторами функций Т-лимфоцитов человека: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Зайнуллина Лиана Фанзилевна. - Уфа, 2013. - 24 с.

18. Ишманова, С. А. Экзогенные и эндогенные факторы, определяющие особенности клиники и течения рассеянного склероза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13/ Ишманова Саида Адиповна.

- Казань, 2003. - 18c.

19. Камышный, А.М. ТН17-клетки и их роль в развитии аутоиммунных заболеваний / А.М. Камышный, И.В. Гриневич, А.С. Деген, И.А. Топол, Т.М. Буга // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - № 6.- C. 81-87.

20. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб: ФОЛИАН, 2008. - С. 550.

21. Клиническая картина, диагностика и лечение рассеянного склероза руководство для врачей / Под ред. Ф. А. Хабирова, А. Н. Бойко. - Казань: Медицина, 2010. - 86 с.

22. Ковтун, О.П. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА / О.П. Ковтун, К.С. Невмержицкая, А.Д. Смолкин, А.В. Молдованов // Электронный научный журнал «Системная интеграция в здравоохранении». - 2010. - №4(10). -C. 60-69.

23. Кузьмина, У .Ш. NMDA рецепторы регулируют продукцию IL-17 CD4+ и CD8+ Т-клетками при рассеянном склерозе / У.Ш. Кузьмина,

Л.Ф. Зайнуллина, К.З. Бахтиярова, Ю.В. Вахитова // Иммунология. -2013. - Т. 36(1). - C. 13-18.

24. Лихачев, С. А. Фармакоэкономические исследования препаратов иммуномодулирующего действия при лечении рассеянного склероза / С.А. Лихачев, А.Г. Буняк // Медицинские новости. - 2012. - №1. -С. 45-49.

25. Ломакин, Я. А. Структурно-функциональный анализ моноклональных антител, кроссреактивных к вирусным антигенам, при рассеянном склерозе: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.03 / Ломакин Яков Анатольевич - Москва, 2014.

26. Луговцова, Ю.А. Структура и динамика инвалидности больных рассеянным склерозом [Текст] / Ю.А. Луговцова, В.Н. Карнаух // Нейроиммунология. - 2013. - Т. XI, № 1/2. - С. 90-91.

27. Магазаник, Л.Г. Синаптические рецепторы - молекулярная основа коммуникации нервных клеток / Л.Г. Магазаник // Вестник молодых ученых. Серия: науки о жизни. - 2004. - Т. 2. - C. 100-112.

28. Малкова, Н.А. Иерусалимский А.П. Рассеянный склероз / Н.А. Малкова, А.П. Иерусалимский. - Новосибирск, 2006. -198 с.

29. Нижегородова, Д. Б. Современные аспекты иммунопатогенеза рассеянного склероза [Текст] / Д.Б. Нижегородова, М. Эберль, М.М. Зафранская // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. -2005. - № 2. - С. 44-55.

30. Николс, Дж. Г. От нейрона к мозгу / Николлс Дж.Г., Мартин А.Р., Валлас Б. Дж., Фукс П.А. - М.: Едиториал УРСС, 2003. -671 с.

31. Ноздрачев, А. Д. Начала физиологии / Ноздрачев А. Д., Баженов Ю. И., Баранникова И. А. -СПб: Лань, 2001. -1088 с.

32. Останин, А.А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной

флюориметрии / А.А. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление.

- 2005. -Т. 4(2). - С. 25-32.

33. Петров, В.И. Возбуждающие аминокислоты / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И. А. Григорьев. - Волгоград: изд. Волг. мед. акад., 1997.

- 167 с.

34. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / Под редакцией И. Д. Столярова, А. Н. Бойко. - СПб.: ЭЛБИ - СПб, 2008. -320 с.

35. Рассеянный склероз: клиническое руководство / под редакцией Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. - М.: Реал Тайм, 2011, 528 с.

36. Селедцов Д.В. Антиген-специфическая иммунотерапия рассеянного склероза /Д.В. Селедцов, В.И. Селедцов, И.П. Иванова, Л.С. Литвинова // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т.9(1). - С. 3 - 12.

37. Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1(1). - С. 9-16.

38. Смагина, И.В. Факторы риска развития и быстрого прогрессирования рассеянного склероза [Текст]: монография / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, В.М. Алифирова. - Барнаул, 2012. - 118 с.

39. Спирин, Н.Н. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза / Н.Н. Спирин, Д.А. Качура, А.Н. Качура, А.Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии. - 2003. - № 2. - С. 111-113.

40. Стрельникова, О.В. Клинико-эпидемиологические аспекты рассеянного склероза в Краснодарском крае [Текст] / О.В. Стрельникова, М.А. Барабанова // Нейроиммунология. - 2013. - Т. XI.

- № 1/2. - С. 132-133.

41. Томпсон, А.Д. Рассеянный склероз. Клинические аспекты и спорные вопросы / Томпсон А.Д., Полман К., Хелфельд Р. - СПб.: Политехника, 2001. - 422 с.

42. Фаткуллина, У.Ш. NMDA-рецепторы Т-лимфоцитов регулируют синтез цитокинов у больных рассеянным склерозом / У.Ш. Фаткуллина, Л.Ф. Зайнуллина, К.З. Бахтиярова, Ю.В. Вахитова // Иммунология. - 2013. - Т. 34(6). - C. 339-343.

43. Фрейдлин, И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская Иммунология. - 2005. -Т. 7(4). - C. 347-354.

44. Черний, В.И. Демиелинизирующие заболевания нервной системы и возможности дифференцированной терапии в остром и подостром периодах / В.И. Черний, Е.К. Шраменко, И.В. Бувайло, Т.В. Островая // Международный неврологический журнал. - 2007. - №3. -C.14-20.

45. Шварц, Г.Я. Фармакоэкономическое обоснование применения лекарственных препаратов превентивного ряда в лечении больных рассеянным склерозом / Г.Я. Шварц // Неврологический журнал. -2001. - № 1. - С. 43-47.

46. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 271 с.

47. Achiron, A. Blood transcriptional signatures of multiple sclerosis: unique gene expression of disease activity / A. Achiron, M. Gurevich, N. Friedman, N. Kaminski, M. Mandel // Ann. Neurol. - 2004. - V. 55. -P. 410-17.

48. Achiron, A. Peripheral blood gene expression signature mirrors central nervous system disease: the model of multiple sclerosis / A. Achiron, M. Gurevich // Autoimmun Rev. - 2006. - V. 5(8). - P. 517-522.

49. Adorini, L. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system / L. Adorini, G. Penna // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. -2008. - V. 4. - P. 404-12.

50. Affaticati, P. Sustained calcium signalling and caspase-3 activation involve NMDA receptors in thymocytes in contact with dendritic cells / P. Affaticati, O. Mignen, F. Jambou, M.C. Potier, I. Klingel-Schmitt // Cell Death Differ. - 2011. - V. 18(1). - P. 99-108.

51. Alagarsamy, S. Coordinate regulation of metabotropic glutamate receptors / S. Alagarsamy, S.D. Sorensen, P.J. Conn // Curr. Opin. Neurobiol. - 2001. - V. 11(3). - P. 357-62.

52. Alam, M.S. Counter-regulation of T cell effector function by differentially activated p38 / M.S. Alam, M.M. Gaida, Y. Ogawa, A.G.A. Kolios, F. Lasitschka, J.D. Ashwell // J. Exp. Med. - 2014. -V. 211(6). - P. 1257-1270.

53. Alberdi, E. Ca2+ influx through AMPA or kainate receptors alone is sufficient to initiate excitotoxicity in cultured oligodendrocytes / E. Alberdi, M.V. Sanchez-Gomez, A. Marino, C. Matute // Neurobiol. Dis. - 2002. -V.9. - P. 234-243.

54. Alberdi, E. Activation of kainate receptors sensitizes oligodendrocytes to complement attack / E. Alberdi, M.V. Sanchez-Gomez, I. Torre, M. Domercq, A. Perez-Samartin, F. Perez-Cerda, C. Matute // J. Neurosci. - 2006. - V.26. - P. 3220-3228.

55. Ando, D.G. Encephalitogenic T cells in the B10.PL model of experimental allergic encephalomyelitis (EAE) are of the Th-1 lymphokine subtype / D.G. Ando, J. Clayton, D. Kono, J.L. Urban, E.E. Sercarz // Cell. Immunol. - 1989. - V. 124. - P. 132-143.

56. Annunziato, F. Phenotypic and functional features of human Th17 cells / Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V et al. // J. Exp. Med. - 2007. -V. 204. - P. 1849-1861.

57. Arima, Y. Regional Neural Activation Defines a Gateway for Autoreactive T Cells to Cross the Blood-Brain Barrier / Y. Arima, M. Harada, D. Kamimura, J.-H. Park, F. Kawano et al. // Cell. - 2012. - V. 148(3). - P. 447-457.

58. Arnett, H.A. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination. / H.A. Arnett, J. Mason, M. Marino, K. Suzuki, G.K. Matsushima, J.P. Ting // Nat. Neurosci. - 2001. -V.4. -P.1116-1122.

59. Arriza, J.L. Functional comparisons of three glutamate transporter subtypes cloned from human motor cortex / J.L. Arriza, W.A. Fairman, J.I. Wadiche, G.H. Murdoch, M.P. Kavanaugh, S.G. Amara // J. Neurosci. -1994 - V.14(9). - P. 5559-5569.

60. Ascherio, A. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection / A. Ascherio, K.L. Munger // Ann. Neurol. - 2007. -V. 61(4). - P. 288-299.

61. Ascherio, A. Vitamin D and multiple sclerosis / A. Ascherio, K.L. Munger, K.C. Simon // Lancet. Neurol. - 2010. - V. 9(6). -P. 599-612.

62. Ashwell, J.D. The many paths to p38 mitogen-activated protein kinase activation in the immune system / J.D. Ashwell // Nat. Rev. Immunol. - 2006. -V.6. - P. 532-540.

63. Aung, L.L. Multiple Sclerosis-linked and Interferon-beta-regulated Gene Expression in Plasmacytoid Dendritic Cells / L.L. Aung, A. Brooks, S.A. Greenberg, M.L. Rosenberg, S. Dhib-Jalbut, K.E. Balashov // J. Neuroimmunol. -2012. - V. 250(1-2). - P. 99-105.

64. Axtell, R.C. T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-beta in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis / R.C. Axtell, B.A. de Jong, K. Boniface, L.F. van der Voort, R. Bhat et al. // Nat. Med. - 2010. - V. 16(4). - P. 406-412.

65. Azenshtein, E. The angiogenic factors CXCL8 and VEGF in breast cancer: regulation by an array of pro-malignancy factors / E. Azenshtein,

T. Meshel, S. Shina, N. Barak, I. Keydar, and A. Ben-Baruch // Cancer Letters. - 2005. -V. 217(1). - P. 73-86.

66. Bading, H. N-methyl-D-aspartate receptors are critical for mediating the effects of glutamate on intracellular calcium concentration and immediate early gene expression in cultured hippocampal neurons / H. Bading, M.M. Segal, N.J. Sucher, H. Dudek, S.A. Lipton, M.E. Greenberg // Neuroscience. - 1995. -V. 64(3). - P. 653-664.

67. Bakin, A.V. Phosphatidylinositol 3-kinase function is required for transforming growth factor p-mediated epithelial to mesenchymal transition and cell migration / A.V. Bakin, A.K. Tomlinson, N.A. Bhowmick, H.L. Moses, C.L. Arteaga // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275. - P. 3680336810.

68. Balashov, K.E. Increased interleukin 12 production in progressive multiple sclerosis: Induction by activated CD41 T cells via CD40 ligand / K.E. Balashov, D.R. Smith, S.J. Khoury, D.A. Hafler, H.L. Weiner // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. -V. 94. - P. 599-603.

69. Balashov, K.E. CCR5(+) and CXCR3(+) T cells are increased in multiple sclerosis and their ligands MIP-1alpha and IP-10 are expressed in demyelinating brain lesions / K.E. Balashov , J.B. Rottman , H.L. Weiner , W.W. Hancock // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. - V. 96(12). -P. 6873-6878.

70. Balashov, K.E. Defective regulation of IFN-gamma and IL-12 by endogenous IL-10 in progressive MS / K.E. Balashov, M. Comabella, T. Ohashi, S.J. Khoury, H.L. Weiner // Neurology. -2000. -V. 55(2). -P. 192-198.

71. Balkwill, F. Chemokine biology in cancer / F. Balkwill // Seminars in Immunology. - 2003. - V. 15(1). - P. 49-55.

72. Ballesteros-Tato, A. Cell cycle inhibitors in T cell tolerance and autoimmunity control / A. Ballesteros-Tato, C.F. Arias, D. Balomenos // Immunologia. - 2007. - V. 26(4). - P. 184-192.

73. Balomenos, D. Cell-cycle regulation in immunity, tolerance and autoimmunity / D. Balomenos, A.C. Martinez // Immunol. Today. - 2000. -V. 21. - P. 551-555.

74. Banke, T.G. Protons trap NR1/NR2B NMDA receptors in a nonconducting state / T.G. Banke, S.M. Dravid, S.F. Traynelis // J Neurosci.

- 2005. - V. 25. - P. 42-51.

75. Baranzini, S.E. Transcriptional analysis of multiple sclerosis brain lesions reveals a complex pattern of cytokine expression / S.E. Baranzini, C. Elfstrom, S.Y. Chang, C. Butunoi, R. Murray et al. // J. Immunol. - 2000.

- V. 165. - P. 6576-6582.

76. Baranzini, S.E. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S.E. Baranzini, J. Wang, R.A. Gibson, N. Galwey, Y. Naegelin, F. Barkhof, E.W. Radue, R.L. Lindberg, B.M. Uitdehaag, M.R. Johnson et al. // Hum. Mol. Genet. - 2009.

- V. 18. - P. 767-778.

77. Baranzini, S.E. Genetic variation influences glutamate concentrations in brains of patients with multiple sclerosis / S.E. Baranzini, R. Srinivasan, P. Khankhanian, D.T. Okuda, S.J. Nelson, P.M. Matthews, Hauser S.L., Oksenberg J.R., Pelletier D // Brain. - 2010. - V. 133. - P. 2603-2611.

78. Barcellos, L.F. Genetic basis for clinical expression in multiple sclerosis / L. Barcellos, J. Oksenberg, A. Green, P. Bucher, J. Rimmler, S. Schmidt et al. // Brain. - 2002. - V. 125(1). - P. 150-158.

79. Barcellos, L.F. HLA-DR2 dose effect on susceptibility to multiple sclerosis and influence on disease course / L.F. Barcellos, J.R. Oksenberg, A.B. Begovich, E.R. Martin, S. Schmidt, E. Vittinghoff et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V. 72. - P. 710-716.

80. Barcellos, L.F. Heterogeneity at the HLA-DRB1 locus and risk for multiple sclerosis / L.F. Barcellos, S. Sawcer, P.P. Ramsay, S.E. Baranzini, G. Thomson, F. Briggs et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - V. 15. -P. 2813-2824.

81. Basu, R. The Th17 family: flexibility follows function / R. Basu, R.D. Hatton, and C.T. Weaver // Immunol Rev. - 2013. - V. 252. -P. 89-103.

82. Becher, B. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferonbeta therapy / B. Becher, P.S. Giacomini, D. Pelletier, E. McCrea, A. Prat, J.P. Antel // Ann. Neurol. - 1999. - V. 45(2). - P. 247-250.

83. Beck, J. Increased production of interferon gamma and tumor necrosis factor precedes clinical manifestation in multiple sclerosis: do cytokines trigger off exacerbations? / J. Beck, P. Rondot, L. Catinot et al. // Acta. Neurol. Scand. - 1988. - V. 78(4). - P. 318-323.

84. Beebe, A.M. The role of interleukin-10 in autoimmune disease: systemic lupus erythematosus (SLE) and multiple sclerosis (MS) / A.M. Beebe, D.J. Cua, R. Malefyt // Cytokine & Growth Factor Reviews. -2002. - V.13. - P. 403-412.

85. Benjamini, Y. Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological). - 1995. - V. 57(1). - P. 289-300.

86. Bennett, C.L. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3 / C.L. Bennett, J. Christie, F. Ramsdell et al. // Nat. Genet. - 2001. - V. 27. -P. 20-21.

87. Bertram, J. HLA antigen frequencies in multiple sclerosis / J. Bertram, E. Kuwert // Eur. J. Neurol. -1982. - V. 7. - P. 74-79.

88. Besson, A. p27Kip1 modulates cell migration through the regulation of RhoA activation / A. Besson, M. Gurian-West, A. Schmidt, A. Hall, J.M. Roberts // Genes Dev. - 2004. - V. 18. - P. 862-876.

89. Bettelli, E. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells / E. Bettelli, Y. Carrier, W.

Gao, T. Korn, T.B. Strom, M. Oukka et al. // Nature. - 2006. - V. 441. -P. 235-238.

90. Bettelli, E. Induction and effector functions of T(H)17 cells / E. Bettelli, T. Korn, M. Oukka, V.K. Kuchroo // Nature. - 2008. -V. 453(7198). - P. 1051-1057.

91. Betz, A.L. Blood- brain- cerebrospinal fluid barriers / A.L. Betz, G.W. Goldstein, R. Katzman // In: Siegel, G., Agranoff, B., Albers, R.W., Molinoff, P.B. (Eds.), Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. Raven Press, New York, 1994. - P. 681-699.

92. Bezzi, P. Prostaglandins stimulate calcium-dependent glutamate release in astrocytes / P. Bezzi, G. Carmignoto, L. Pasti, S. Vesce, D. Rossi, B.L. Rizzini, T. Pozzan, A. Volterra // Nature. - 1998. - V. 391. -P. 281-285.

93. Bezzi, P. CXCR4-activated astrocyte glutamate release via TNFalpha: amplification by microglia triggers neurotoxicity / P. Bezzi, M. Domercq, L. Brambilla, R. Galli, D. Schols et al. // Nat. Neurosci. - 2001. -V. 4(7). - P. 702-710.

94. Bianchi, T. c-Myc acts downstream of IL-15 in the regulation of memory CD8 T-cell homeostasis / T. Bianchi, S. Gasser, A. Trumpp, H.R. MacDonald // Blood. - 2006. - V. 107(10). - P. 3992-3999.

95. Biddison, W. CD8+ Myelin Peptide-Specific T cells can chemoattract CD4+ Myelin Peptide-Specific T cells: Importance of IFN-Inducible Protein 10 / W. Biddison, W. Cruikshank, D. Center, C. Pelfrey, D. Taub, R. Turner // J. Immunol. 1998. - V. 160(1). - P. 444-448.

96. Bigby, M. Phorbol myristate acetate-induced down-modulation of CD4 is dependent on calmodulin and intracellular calcium / M. Bigby, P. Wang, J.F. Fierro, M.S. Sy // J. Immunol. - 1990. - V. 144(8). -P. 3111 - 3116.

97. Bitsch, A. Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation / A. Bitsch, J. Schuchardt, S. Bunkowski, T. Kuhlmann, W. Bruck // Brain. - 2000. - V. 123(6). - P. 1174-1183.

98. Bitsch, A. Tumour necrosis factor alpha mRNA expression in early multiple sclerosis lesions: correlation with demyelinating activity and oligodendrocyte pathology / A. Bitsch, T. Kuhlmann, C. Da Costa et al. // Glia. - 2000. - V. 29(4). - P. 366-75.

99. Blackburn, D. Astrocyte function and role in motor neuron disease: a future therapeutic target? / D. Blackburn, S. Sargsyan, P.N. Monk, P.J. Shaw // Glia. 2009. - V.57 (12). - P. 1251-1264.

100. Bluestone J.A. The functional plasticity of T cell subsets / J.A. Bluestone, C.R. Mackay, J.J. O'Shea, B. Stockinger // Nat. Rev. Immunol. -2009. - V. 9(11). - P. 811-816.

101. Boldyrev, A.A. Rodent lymphocytes express functionally active glutamate receptors / A.A. Boldyrev, V.I. Kazey, T.A. Leinsoo, A.P. Mashkina, O.V. Tyulina et al. // Biochem. Biophys Res. Commun. -2004. - V. 324(1). - P. 133-139.

102. Boldyrev, A.A. Emerging evidence for a similar role of glutamate receptors in the nervous and immune systems / A.A. Boldyrev, D.O. Carpenter, P. J. Johnson // Neurochem. - 2005. - V. 95. - P. 913-918.

103. Bolton, C. Glutamate receptors in neuroinflammatory demyelinating disease / C. Bolton, C. Paul // Mediators Inflamm. - 2006. - V. 2006(2). -93684.

104. Bomprezzi, R. Gene expression profile in multiple sclerosis patients and healthy controls: identifying pathways relevant to disease / R. Bomprezzi, M. Ringner, S. Kim, M.L. Bittner, J. Khan et al. // Hum. Mol. Genet. -2003. - V. 12. - P. 2191-2199.

105. Bongioanni, P. Increased T-lymphocyte interleukin-6 binding in patients with multiple sclerosis / P. Bongioanni, S. Mosti, M.R. Romano,

F. Lombardo, G. Moscato, G. Meucci // Eur. J. Neurol. - 2000. - V. 7. -P. 291-297.

106. Boussiotis, V.A. p27kip1 functions as an anergy factor inhibiting IL-2 transcription and clonal expansion of alloreactive human and murine helper T lymphocytes / V.A. Boussiotis, G.J. Freeman, P.A. Taylor, A. Berezovskaya, I. Grass, B.R. Blazar, L.M. Nadler // Nat. Med. - 2000. -V. 6. - P. 290 - 297.

107. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 1968. -V. 97. - P. 77 - 89.

108. Brand-Schieber, E. Calcium channel blockers ameliorate disease in a mouse model of multiple sclerosis / E. Brand-Schieber, P. Werner // Exp. Neurol. - 2004. - V.189. - P. 5 - 9.

109. Brosnan, C.F. Cytokine localization in multiple sclerosis lesions: Correlation with adhesion molecule expression and reactive nitrogen species / C.F. Brosnan, B. Cannella, L. Battistini, C.S. Raine // Neurology. - 1995. -V. 45. - P. 6 - 11.

110. Brucklacher-Waldert, V. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis / V. Brucklacher-Waldert, K. Stuerner, M. Kolster, J. Wolthausen, E. Tolosa // Brain. - 2009. -V. 132(Pt 12). - P. 3329-3341.

111. Brunkow, M.E. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse / M.E. Brunkow, E.W. Jeffery, K.A. Hjermid et al. // Nat. Genet. - 2001. -V. 27. - P. 68-73.

112. Brunner, T. Expression of Fas Ligand in Activated T Cells Is Regulated by c-Myc / T. Brunner, S. Kasibhatla, M.J. Pinkoski, C. Frutschi, N.J. Yoo, F. Echeverri, A. Mahboubi and D.R. Green. // J. Biol. Chem. -2000. -V. 275. - P. 9767-9772.

113. Brynedal, B. HLA-A confers an HLA-DRB1 independent influence on the risk of multiple sclerosis / B. Brynedal, K. Duvefelt, G. Jonasdottir, I.M. Roos, E. Akesson, J. Palmgren, J. Hillert // PLoS ONE. - 2007. - V. 2.

- e664.

114. Brysse, A. Regulation of CXCL8/IL-8 expression by zonula occludens-1 in human breast cancer cells / A. Brysse, M. Mestdagt, M. Polette et al. // Molecular Cancer Research. -2012. - V. 10(1). -P.121-132.

115. Burwick, R.M. APOE epsilon variation in multiple sclerosis susceptibility and disease severity: some answers / R.M. Burwick, P.P. Ramsay, J.L. Haines et al. // Neurology. - 2006. - V. 66. -P. 1373-1383.

116. Byrnes, A.A. Interferon-beta therapy for multiple sclerosis induces reciprocal changes in interleukin-12 and interleukin-10 production / A.A. Byrnes, J.C. McArthur, C.L. Karp // Ann. Neurol. - 2002. - V. 51(2). -P. 165-174.

117. Campbell, I.L. Transgenic mice and cytokine actions in the brain: bridging the gap between structural and functional neuropathology / I.L. Campbell // Brain Res. Brain Res. Rev. - 1998. - V. 26. - P. 327-336.

118. Carlton, S.M. Colocalization of metabotropic glutamate receptors in rat dorsal root ganglion cells / S.M. Carlton, G.L. Hargett // J. Comp. Neurol. -2007. - V. 501(5). - P. 780-789.

119. Carroll, H.P. Crossed signals: the role of interleukin-15 and -18 in autoimmunity / H.P. Carroll, V. Paunovic, M. Gadina // Rheumatology. -2008. - V. 47. - P. 1269-1277.

120. Chabas, D. The influence of the proinflammatory cytokine, osteopontin, on autoimmune demyelinating disease / D. Chabas, S.E. Baranzini, D. Mitchell, C.C. Bernard, S.R. Rittling et al. // Science. - 2001.

- V. 294. - P. 1731-1735.

121. Chan, D.V. Differential CTLA-4 expression in human CD4+ versus CD8+ T cells is associated with increased NFAT1 and inhibition of CD4+ proliferation / D.V. Chan, H.M. Gibson, B.M. Aufiero, A.J. Wilson, M.S. Hafner, Q.S. Mi, H.K. Wong // Genes. Immun. - 2014. - V. 15(1). -P. 25-32.

122. Chao, M.J. HLA class I alleles tag HLA-DRB1*1501 haplotypes for differential risk in multiple sclerosis susceptibility / M.J. Chao, M.C.N.M. Barnardo, M.R. Lincoln, S.V. Ramagopalan, B.M. Herrera, D.A. Dyment, A. Montpetit, A.D. Sadovnick, J.C. Knight, G.C. Ebers // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.-2008.- V. 105(35). - P. 13069-13074.

123. Chatterton, J.E. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits / J.E. Chatterton, M. Awobuluyi, L.S. Premkumar, H. Takahashi, M. Talantova, Y. Shin, J. Cui, S. Tu, K.A. Sevarino, N. Nakanishi, G. Tong, S.A. Lipton, and D. Zhang // Nature. -2002. - V.415. - P. 793-798.

124. Chaudhury, S. Hsp90 as a Target for Drug Development / Chaudhury S., Welch T.R., Blagg B.S.J. // Chem. Med. Chem. - 2006. - V. 1. -P. 1331-1340.

125. Cheng, W. Chemokines and Chemokine Receptors in Multiple Sclerosis / W. Cheng and G. Chen // Mediators of Inflammation. - 2014. -V. 2014. - Article ID 659206.

126. Chiocchetti, A. Group I mGlu receptor stimulation inhibits activation-induced cell death of human T lymphocytes / A. Chiocchetti, G. Miglio, R. Mesturini, F. Varsaldi, M. Mocellin, E. Orilieri, C. Dianzani, R. Fantozzi, U. Dianzani, and G. Lombardi // Br. J. Pharmacol. - 2006. - 148. -P. 760-768.

127. Choi, D.W. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture is calcium dependent / D.W. Choi // Neurosci. Lett. -1985. - V. 58(3). - P. 293-297.

128. Chung, R.S. Glutamate induces rapid loss of axonal neurofilament proteins from cortical neurons in vitro / R.S. Chung, G.H. McCormack,

A.E. King, A.K. West, J.C. Vickers // Exp. Neurol. -2005. - V. 193. -P. 481-488.

129. Coan, E.J. MK-801 blocks NMDA receptor-mediated synaptic transmission and long-term potentiation in rat hippocampal slices / E.J. Coan, W. Saywood, G.L. Collingridge // Neurosci. Lett. - 1987. -V. 80. - P. 111-114.

130. Comabella, M. Elevated interleukin-12 in progressive multiple sclerosis correlates with disease activity and is normalized by pulse cyclophosphamide therapy / M. Comabella, K. Balashov, S. Issazadeh, D. Smith, H.L. Weiner and S.J. Khoury // J. Clin. Invest. - 1998. - V.102. -P. 671-678.

131. Compston, A. Multiple sclerosis / A. Compston, A.Coles // Lancet. -2008. - V. 372. - P. 1502-1517.

132. Conn, P.J. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors / P.J. Conn, J.P. Pin // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1997. -V.37. - P. 205-237.

133. Coomes, S.M. Plasticity within the aP + CD4 + T-cell lineage: when, how and what for? / S.M. Coomes, V.S. Pelly, M.S. Wilson // Open Biol. -2013. - V. 3(1). -120157.

134. Correale, J. Patterns of cytokine secretion by autoreactive proteolipid protein-specific T cell clones during the course of multiple sclerosis / J. Correale, W. Gilmore, M. McMillan, S. Li, K. McCarthy, T. Le, L.P. Weiner // J. Immunol. - 1995. -V. 154(6). - P. 2959-2968.

135. Cosmi, L. T helper cells plasticity in inflammation / L. Cosmi, L. Maggi, V. Santarlasci, F. Liotta, F. Annunziato // Cytometry A. -2014. -V. 85(1). - P. 36-42.

136. Craner, M.J. Molecular changes in neurons in multiple sclerosis: altered axonal expression of Nav1.2 and Nav1.6 sodium channels and Na + /Ca2 + exchanger / M.J. Craner, J. Newcombe, J.A. Black, C. Hartle,

M.L. Cuzner, S.G. Waxman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. -V. 101. - P. 8168-8173.

137. Cua, D.J. Transgenic interleukin 10 prevents induction of experimental autoimmune encephalomyelitis / D.J. Cua, H. Groux, D.R. Hinton, S.A. Stohlman, R.L. Coffman // J. Exp. Med. - 1999. -V. 189(6). - P. 1005-1010.

138. Cua, D.J. Central nervous system expression of IL-10 inhibits autoimmune encephalomyelitis / D.J. Cua, B. Hutchins, D.M. LaFace, S.A. Stohlman, R.L. Coffman // J. Immunol. - 2001. - V. 166. - P. 602-608.

139. Culbertson, N. Decreased FOXP3 levels in multiple sclerosis patients / N. Culbertson, L. Spencer et al. // J. Neurosci. Res. - 2005. - V. 8. -P. 45-52.

140. Danbolt, N.C. Glutamate uptake / N.C. Danbolt // Prog Neurobiol. -2001. - V. 65. - P. 1-105.

141. Dang, C.V. c-Myc Target Genes Involved in Cell Growth, Apoptosis, and Metabolism / C.V. Dang // MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY. -1999. -V. 19(1). - P. 1-11.

142. Danke, N.A. Autoreactive T. cells in healthy individuals / N.A. Danke, D.M. Koelle, C. Yee, S. Beheray, W.W. Kwok // J. Immunol. -2004. - V. 172. - P. 5967-5972.

143. Deng, W. Role of metabotropic glutamate receptors in oligodendrocyte excitotoxicity and oxidative stress / W. Deng, H. Wang, P.A. Rosenberg, J.J. Volpe and F.E. Jensen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. - V. 101. - P. 7751-7756.

144. Deng, X. Defective ATM-p53-mediated apoptotic pathway in multiple sclerosis / X. Deng, A. Ljunggren-Rose, K. Maas, S. Sriram. // Ann. Neurol. -2005. -V. 58. - P. 577-584.

145. Derfuss, T. Contactin-2/TAG-1-directed autoimmunity is identified in multiple sclerosis patients and mediates gray matter pathology in animals

/ T. Derfuss, K. Parikh, S. Velhin, M. Braun, E. Mathey, M. Krumbholz et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V. 106. - P. 8302-8307.

146. Dittel, B.N. CD4 T cells: Balancing the coming and going of autoimmunemediated inflammation in the CNS / B.N. Dittel // Brain Behav. Immun. - 2008. - V. 22. - P. 421-430.

147. Divino, F.J.C. Glutamate concentration in plasma, erythrocyte and muscle in relation to plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-1 and insulin in patients on haemodialysis /

F.J.C. Divino, S.J. Hazel, P. Furst, J. Bergstrom, K. Hall // J. Endocrinol. -1998. - V.156. - P. 519-527.

148. Dolmetsch, R.E. Differential activation of transcription factors induced by Ca2+ response amplitude and duration / R.E. Dolmetsch, R.S. Lewis, C.C. Goodnow, and J.I. Healy // Nature. - 1997. - V. 386. -P. 855 -888.

149. Domercq, M. Expression of glutamate transporters in rat optic nerve oligodendrocytes / M. Domercq, M.V. Sanchez-Gomez, P. Areso, C. Matute // Eur. J. Neurosci. - 1999. - V. 11. - P. 2226-2236.

150. Domercq, M. System xc- and glutamate transporter inhibition mediates microglial toxicity to oligodendrocytes / M. Domercq, M.V. Sanchez-Gomez, C. Sherwin, E. Etxebarria, R. Fern, C. Matute // J. Immunol. -2007. -V. 178. - P. 6549-6556.

151. Dröge, W. Plasma glutamate concentration and lymphocyte activity / W. Dröge, H.P. Eck, M. Betzler, P. Schlag, P. Drings, W. Ebert // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1988. - V. 114(2). - P. 124-128.

152. Durelli, L. T-Helper 17 Cells Expand in Multiple Sclerosis and Are Inhibited by Interferon-ß / L. Durelli, L. Conti, M. Clerico, D. Boselli,

G. Contessa et al. // Ann. Neurol. - 2009. - V. 65. - P. 499-509.

153. Dutta, R. Gene expression profiling in multiple sclerosis brain / R. Dutta, B.D. Trapp // Neurobiol. Dis. - 2012. - V. 45. - P. 108-114.

154. Dyment, D.A. Genetics of multiple sclerosis / D.A. Dyment, G.C. Ebers, A.D. Sadovnick // Lancet Neurol. - 2004. - V. 3. - P. 104-110.

155. Dyment, D.A. Complex interactions among MHC haplotypes in multiple sclerosis: susceptibility and resistance / D. A. Dyment et al. // Hum. Mol. Genet. - 2005. - V. 14. - P. 2019-2026.

156. Ebers, G.C. A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis / G.C. Ebers, A.D. Sadovnick, N.J. Risch // Canadian Collaborative Study Group. Nature. - 1995. - V. 377. - P.150-151.

157. Ebers, G.C. Parent-of-origin effect in multiple sclerosis: observations in half-siblings / G.C. Ebers, A.D. Sadovnick, D.A. Dyment, I.M. Yee, C.J. Willer, N. Risch // Lancet. - 2004. - V. 363. - P. 1773-1774.

158. Ebers, G.C. Environmental factors and multiple sclerosis / G.C. Ebers, // Lancet. Neurol. - 2008. - V. 7(3). - P. 268-277.

159. Eguchi, K. Apoptosis in autoimmune diseases / K. Eguchi // Intern. Med. - 2001. - V. 40. - P. 275-284.

160. Eischen, C.M. Bcl-2 is an apoptotic target suppressed by both c-Myc and E2F-1 / C.M. Eischen, G. Packham, J. Nip, B.E. Fee, S.W. Hiebert, et al. // Oncogene. -2001. - V. 20(48). - P. 6983-6993.

161. Elliott, C. Functional identification of pathogenic autoantibody responses in patients with multiple sclerosis / C. Elliott, M. Lindner, A. Arthur, K. Brennan, S. Jarius et al. // Brain. -2012. - V. 135(6). -P. 1819-1833.

162. Elovaara, I. Adhesion molecules in multiple sclerosis: relation to subtypes of disease and methylprednisolone therapy / I. Elovaara, M. Ukkonen, M. Leppakynnas et al. // Arch. Neurol. - 2000. - V. 57. -P. 546-551.

163. Fallarino, F. Metabotropic glutamate receptor-4 modulates adaptive immunity and restrains neuroinflammation / F. Fallarino, C. Volpi, F. Fazio, S. Notartomaso, C. Vacca et al. // Nat. Med. -2010. - V. 16. - P. 897-902.

164. Fancy, S.P. Dysregulation of the Wnt pathway inhibits timely myelination and remyelination in the mammalian CNS / S.P. Fancy , S.E. Baranzini , C. Zhao , D.I. Yuk, K.A. Irvine et al. // Genes Dev. - 2009. - V. 23. - P. 1571-1585.

165. Fanger, C.M. Differential Ca2+ influx, KCa channel activity, and Ca2+ clearance distinguish Th1 and Th2 lymphocytes / C.M. Fanger, A.L. Neben, M.D. Cahalan // J. Immunol. - 2000. -V. 164. - P. 1153-1160.

166. Fazio, F. Switch in the expression of mGlu1 and mGlu5 metabotropic glutamate receptors in the cerebellum of mice developing experimental autoimmune encephalomyelitis and in autoptic cerebellar samples from patients with multiple sclerosis / F. Fazio, S. Notartomaso, E. Aronica, M. Storto, G. Battaglia et al. // Neuropharmacology. - 2008. - V. 55. -P.491-499.

167. Feger, U. Increased frequency of CD4+ CD25+ regulatory T cells in the cerebrospinal fluid but not in the blood of multiple sclerosis patients / U. Feger, C. Luther, S. Poeschel, A. Melms, E. Tolosa, H. Wiendl // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - V. 147(3). - P. 412-418.

168. Ferber, I.A. Mice with a disrupted IFN-gamma gene are susceptible to the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) / I.A. Ferber , S. Brocke, C. Taylor-Edwards, W. Ridgway, C. Dinisco, L. Steinman, D. Dalton, C.G. Fathman // J. Immunol. - 1996. - V. 156(1). -P. 5-7.

169. Fernandez, O. DQB1*0602 allele shows a strong association with multiple sclerosis in patients in Malaga / O. Fernandez, V. Fernandez, A. Alonso, A. Caballero, G. Luque et al. // Spain. J. Neurol. -2004. -V. 251. - P. 440-444.

170. Fero, M.L. A syndrome with multiorgan hyperplasia with features of gigantism, tumorigenesis and female sterility in p27kip1-deficient mice / M.L Fero, M. Rivkin, M. Tasch, P. Porter, C.E. Carow // Cell. - 1996. -V. 85. - P. 733-744.

171. Ferraguti, F. Metabotropic glutamate receptors / F. Ferraguti, R. Shigemoto // CellTissue Res. -2006. - V.326. - P. 483-504.

172. Feske, S. Gene regulation mediated by calcium signals in T lymphocytes / S. Feske, J. Giltnane, R. Dolmetsch, L.M. Staudt, A. Rao // Nat. Immunol. - 2001. - V. 2. - P. 316-324.

173. Filippi, M. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis / M. Filippi, M. Bozzali, M. Rovaris, O. Gonen, C. Kesavadas, A. Ghezzi, V. Martinelli, R.I. Grossman, G. Scotti, G. Comi, A. Falini // Brain. -2003. - V. 126(2). - P. 433-437.

174. Flatman, J.A. Multiple actions of N-methyl-D-aspartate on cat neocortical neurons in vitro / J.A. Flatman, P.C. Schwindt, W.E. Crill, C.E. Stafstrom // Brain Res. - 1983. - V. 266. - P. 169 -173.

175. Fleetwood, A.J. Functions of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor / A.J. Fleetwood, A.D. Cook and J. A. Hamilton // Crit. Rev. Immunol. -2005. -V.25. - P. 405-428.

176. Fogdell-Hahn, A. Multiple sclerosis: a modifying influence of HLA class I genes in an HLA class II associated autoimmune disease / A. Fogdell-Hahn, A. Ligers, M. Gronning, J. Hillert, O. Olerup // Tissue Antigens. -2000. - V. 55. - P. 140-148.

177. Forte, G.I. Search for genetic factors associated with susceptibility to multiple sclerosis / G.I. Forte, P. Ragonese, G. Salemi, L. Scola et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2006. - V. 1067. - P. 264-269.

178. Foster, A.C. Acidic amino acid binding sites in mammalian neuronal membranes: their characteristics and relationship to synaptic receptors / A.C. Foster, G.E. Fagg // Brain Res. - 1984. - V. 319. - P. 103-164.

179. Fox, E.J. Immunopathology of multiple sclerosis / E.J. Fox // Neurology. -2004. - V. 63(12 Suppl 6). - P. 3-7.

180. Franceschini, D. Polyfunctional Type-1, -2, and -17 CD8+ T Cell Responses to Apoptotic Self-Antigens Correlate with the Chronic Evolution of Hepatitis C Virus Infection / D. Franceschini, P. Del Porto, S. Piconese,

E. Trella, D. Accapezzato et al. // PLoS Pathogens. - 2012. - V. 8(6). -e1002759.

181. Franconi, F. NMDA receptors play an anti-aggregating role in human platelets / F. Franconi, M. Miceli, M.G. De Montis, E.L. Crisafi,

F. Bennardini, A.Tagliamonte // Thromb. Haemost. - 1996. -V. 76. -P. 84-87.

182. Frei, K. Interleukin-6 is elevated in plasma in multiple sclerosis / K. Frei, S. Fredrikson, A. Fontana, H. Link // J. Neuroimmunol. - 1991. -V. 31. - P. 147-153.

183. Galimberti, D. GSK3beta genetic variability in patients with multiple sclerosis / D. Galimberti , J. Macmurray, D. Scalabrini, C. Fenoglio, M. Deiz et al. // Neurosci. Lett. - 2011. - V. 497. - P. 46-48.

184. GAMES, Transatlantic Multiple Sclerosis Genetics Cooperative. A metaanalysis of whole genome linkage screens in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2003. - V. 143. - P. 39-46.

185. Ganor, Y. Human T cells express a functional ionotropic glutamate receptor GluR3, and glutamate by itself triggers integrin-mediated adhesion to laminin and fibronectin and chemotactic migration / Y. Ganor, M. Besser, N. Ben-Zakay, T. Unger and M. Levite // J. Immunol. - 2003. - V.170. -P. 4362-4372.

186. Ganor, Y. TCR activation eliminates glutamate receptor GluR3 from the cell surface of normal human T cells, via an autocrine/paracrine granzyme B-mediated proteolytic cleavage / Y. Ganor, V.I. Teichberg and M. Levite // J. Immunol. -2007. - V.178. - P. 683-692.

187. Ganor Y. Glutamate in the Immune System: Glutamate Receptors in Immune Cells, Potent Effects, Endogenous Production and Involvement in Disease / Y. Ganor, M. Levite // Nerve-Driven Immunity. Edited by Levite M, Vienna: Springer Vienna, 2012. - P.121-61.

188. Ganor, Y. The neurotransmitter glutamate and human T cells: glutamate receptors and glutamate-induced direct and potent effects on

normal human T cells, cancerous human leukemia leukemia and lymphoma T cells, and autoimmune human T cells / Y. Ganor, M. Levite // J. Neural. Transm. - 2014. - V. 121(8). - P. 983-1006.

189. Gao, M. Effect of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist on T helper cell differentiation induced by phorbol-myristate-acetate and ionomycin / M. Gao, W. Jin, Y. Qian, L. Ji, G. Feng and J. Sun // Cytokine. - 2011. - 56. - P. 458-465.

190. Gattinoni, L. Wnt signaling arrests effector T cell differentiation and generates CD8+ memory stem cells / L. Gattinoni, X.S. Zhong, D.C. Palmer, Y. Ji, C.S. Hinrichs et al. // Nat. Med. - 2009. - V. 15. - P. 808-813.

191. Geurts, J.J. Altered expression patterns of group I and II metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis / J.J. Geurts, G. Wolswijk, L. Bo, C.H. Polman, D. Troost, E. Aronica // Brain. -2003. - V.126. - P. 17551766.

192. Gibson, A.W. The Role of IL-10 in Autoimmune Pathology / A.W. Gibson, J.C. Edberg, J. Wu and R.P. Kimberly // Interleukin-10 [edited by] F.M. Marincola. - 2006. - P. 135-146.

193. Gielen, M. Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits / M. Gielen, B. Siegler Retchless, L. Mony, J.W. Johnson, and P. Paoletti // Nature. - 2009. - V.459. - P. 703-707.

194. Gijbels, K. Administration of neutralizing antibodies to interleukin-6 (IL-6) reduces experimental autoimmune encephalomyelitis and is associated with elevated levels of IL-6 bioactivity in central nervous system and circulation / K. Gijbels, S. Brocke, J.S. Abrams, L. Steinman // Mol. Med. - 1995.- V. 1. - P. 795-805.

195. Girolamo, F. Angiogenesis in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis / F. Girolamo, C. Coppola, D. Ribatti, M. Trojano // Acta Neuropathologica Communications. - 2014. - V. 2. -P. 84.

196. Gol-Ara, M. The Role of Different Subsets of Regulatory T Cells in Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis / M. Gol-Ara,

F. Jadidi-Niaragh, R. Sadria, G. Azizi, A. Mirshafiey // Arthritis. -2012. -V. 2012. - Article ID 805875.

197. Goldsby, R.A. Immunology / R.A. Goldsby, T.K. Kindt, B.A. Osborne, J. Kuby. - 5th Edition. -New York: W.H. Freeman and Company. - 2003.

198. Graumann, U. Molecular changes in normal appearing white matter in multiple sclerosis are characteristic of neuroprotective mechanisms against hypoxic insult / U. Graumann, R. Reynolds, A.J. Steck, N. Schaeren-Wiemers // Brain Pathol.- 2003.- V. 13.- P. 554-573.

199. Gravano, D.M. Promotion and prevention of autoimmune disease by CD8+ T cells / D.M. Gravano, K.K. Hoyer // J. Autoimmun. - 2013. -V. 45. - P. 68-79.

200. Gregory, S.G. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis / S.G. Gregory, S. Schmidt, P. Seth, J.R. Oksenberg, J. Hart, A. Prokop et al. // Nat Genet. -2007. - V. 39(9). - P. 1083-1091.

201. Gressens, P. The effects of AMPA receptor antagonists in models of stroke and neurodegeneration / P. Gressens, M. Spedding, G. Gigler, S. Kertesz, P. Villa, F. Medja, T. Williamson, G. Kapus, G. Levay,

G. Szenasi, J. Barkoczy, L.G. Harsing, Jr // Eur. J. Pharmacol. - 2005. -V. 519(1-2). - P. 58-67.

202. Groom, A.J. Multiple sclerosis and glutamate / A.J. Groom, T. Smith, L. Turski // Ann. NY Acad. Sci. - 2003. - V. 993. - P. 229 - 275.

203. Grueter, B. A. Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs): Functions / B. A. Grueter, D.G. Winder // Encyclopedia for Neuroscience. Elselvier. - 2009. - P. 795-800.

204. Guiliani, F. Vulnerability of human neurons to T cell-mediated cytotoxicity / F. Giuliani, C.G. Goodyer, J.P. Antel, V.W. Yong // J. Immunol. - 2003. - V. 171(1). - P. 368-379.

205. Gulyaeva, N.V. Non-apoptotic functions of caspase-3 in the nervous tissue / N.V. Gulyaeva // Biochemistry (Mosc.). - 2003. - V. 68. -P. 1459-1470.

206. Gurwitz, D. Peroxynitrite generation might explain elevated glutamate and aspartate levels in multiple sclerosis cerebrospinal fluid / D. Gurwitz, Y. Kloog // European Journal of Clinical Investigation. - 1998. - V. 28(9). -P. 760-761.

207. Hafler, D.A. Multiple sclerosis / Hafler, D.A. // J. Clin. Invest. - 2004.

- V. 113(6). - P. 788-794.

208. Haines, J.L. Linkage of the MHC to familial multiple sclerosis suggests genetic heterogeneity / J.L. Haines, H.A. Terwedow, K. Burgess, M.A. Pericak-Vance, J.B. Rimmler et al. // The Multiple Sclerosis Genetics Group. Hum. Mol. Genet. - 1998. - V. 7. - P. 1229-1234.

209. Haines, J.L. Multiple susceptibility loci for multiple sclerosis / J.L. Haines, Y. Bradford, M.E. Garcia, A.D. Reed, E. Neumeister et al. // Hum. Mol. Genet. - 2002. - V. 1. - P. 2251-2256.

210. Hamilton, J. AGM-CSF in inflammation and autoimmunity / J. Hamilton // Trends Immunol. - 2002. - V. 23. - P. 403-408.

211. Hardingham, G.E. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders / G.E. Hardingham, H. Bading // Nature Rev. Neurosci. - 2010. - V. 11(10). - P. 682-696.

212. Hardingham, G.E. Regulation of neuronal oxidative and nitrosative stress by endogenous protective pathways and disease processes / G.E. Hardingham and S.A. Lipton // Antioxid Redox Signal. - 2011. - V.14.

- P. 1421-1424.

213. Harrington, L.E. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages /

L.E. Harrington, R.D. Hatton, P.R. Mangan, H. Turner, T.L. Murphy, K.M. Murphy, C.T. Weaver // Nat. Immunol. - 2005. - V. 6(11). -P. 1123-1132.

214. Hauser, S.L. Cytokine accumulations in CSF of multiple sclerosis patients: frequent detection of interleukin-1 and tumor necrosis factor but not interleukin-6 / S.L. Hauser, T.H. Doolittle, R. Lincoln et al. // Neurology. -1990. - V. 40(11). - P. 1735-1739.

215. Hauser, S.L. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration / S.L. Hauser, J.R. Oksenberg // Neuron. - 2006. - V. 52. - P. 61-76.

216. Hawkes, C.H. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis: a metanalysis / C.H. Hawkes // Mult. Scler. -2005. - V. 13. - P. 610-615.

217. Hawkins, R.A. The blood-brain barrier and glutamate / R.A. Hawkins // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - V. 90(suppl). - P. 867-874.

218. Haxhinasto, S. The AKT-mTOR axis regulates de novo differentiation of CD4+Foxp3+ cells / S. Haxhinasto, D. Mathis, C. Benoist // J. Exp. Med. - 2008. -V. 205. - P. 565-574.

219. Healy, B.C. Smoking and disease progression in multiple sclerosis / B.C. Healy, E.N. Ali, C. Guttmann et al. // Arch. Neurol. -2009. - V. 66. -P. 858-864.

220. Hebb, A.L.O. Expression of the inhibitor of apoptosis protein family in multiple sclerosis reveals a potential immunomodulatory role during autoimmune mediated demyelination / A.L.O. Hebb, C.S. Moore, V. Bhan, T. Campbell, J.D. Fisk, H.A. Robertson // Multiple Sclerosis. - 2008. -V.14. - P. 577-594.

221. Hedegaard, M. Molecular pharmacology of human NMDA receptors / M. Hedegaard, K.B. Hansen, K.T. Andersen, H. Brauner-Osborne, and S.F. Traynelis // Neurochem Int. - 2012. - V. 61. - P. 601-609.

222. Hemmer, B. Immunopathogenesis and immunotherapy of multiple sclerosis / B. Hemmer, S. Nessler , D. Zhou, B. Kieseier, H.P. Hartung // Nat. Clin. Pract . Neurol. - 2006. - V. 2. - P. 201-211.

223. Hermann-Kleiter, N. NFAT pulls the strings during CD4+ T helper cell effector functions / N. Hermann-Kleiter and G. Baier // Blood. - 2010. -V. 115(15). - P. 2989-2997.

224. Hillert, J. HLA and MS / J. Hillert, O. Olerup // Neurology. - 1993. -V.43. - P. 2426-2427.

225. Hinoi, E. Glutamate signaling in peripheral tissues / E. Hinoi, T. Takarada, T. Ueshima, Y. Tsuchihashi, Y. Yoneda // Eur. J. Biochem. -2004. - V. 271. - P. 1-13.

226. Hoffman, B. The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis / B. Hoffman, A. Amanullah, M. Shafarenko, D.A. Liebermann // Oncogene. - 2002. - V. 21. -P. 3414-3421.

227. Hogan, P.G. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT / P.G. Hogan, L. Chen, J. Nardone, A. Rao // Genes Dev. - 2003. -V. 17. - P. 2205 -2232.

228. Holick, M.F. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease / M.F. Holick // Am. J. Clin. Nutr . - 2004. - V. 80(suppl). - P. 1678-1688.

229. Hollifield, R.D. Evidence for cytokine dysregulation in multiple sclerosis: peripheral blood mononuclear cell production of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines during relapse and remission / R.D. Hollifield, L.S. Harbige, D. Pham-Dinh, M.K. Sharief // Autoimmunity. - 2003. - V. 36(3). - P. 133-141.

230. Hollmann, M. Structure of ionotropic glutamate receptors. / M. Hollmann // In: Ionotropic glutamate receptors in the CNS (Jonas P, Monyer H, eds). - Berlin: Springer, 1999. - PP. 3-98.

231. Holmes, W.E. Structure and functional expression of a human interleukin-8 receptor / W.E. Holmes, J. Lee, W.J. Kuang, G.C. Rice and W.I. Wood // Science. - 1991. - V. 253(5025). - P. 1278-1280.

232. Huan, J. Decreased FOXP3 levels in multiple sclerosis patients / J. Huan, N. Culbertson, L. Spencer, R. Bartholomew, G.G. Burrows, Y.K. Chou, D. Bourdette, S.F. Ziegler, H. Offner, A.A. Vandenbark // J. Neurosci. Res. - 2005. - V. 81. - P. 45-52.

233. Huang, W. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources / W. Huang, B.T. Sherman, R.A. Lempicki // Nat. Protoc. - 2009. - V. 4(1). - P. 44-57.

234. Huber, M. IL-17A secretion by CD8+ T cells supports Th17-mediated autoimmune encephalomyelitis / M. Huber, S. Heink, A. Pagenstecher, K. Reinhard, J. Ritter et al. // J. Clin. Invest. - 2013. - V. 123(1). -P. 247-260.

235. Huettner, J.E. Kainate receptors and synaptic transmission / J.E. Huettner // Prog Neurobiol. - 2003. - V. 70. - P. 387-407.

236. Huseby, E.S. Pathogenic CD8 T cells in multiple sclerosis and its experimental models / E.S. Huseby, P.G. Huseby, S. Shah, R. Smith, B.D. Stadinski // Front. Immunol. - 2012. - V. 3. - P. 64.

237. Ichiyama, K. Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat / K. Ichiyama,

H. Yoshida, Y. Wakabayashi et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - V. 283(25). -P.17003-17008.

238. Iglesias, M. p27Kip1 Inhibits Systemic Autoimmunity Through the Control of Treg Cell Activity and Differentiation / M. Iglesias, J. Postigo,

I. Santiuste, J. Gonzalez, L. Buelta et al. // ARTHRITIS & RHEUMATISM.

- 2013. - V. 65(2). - P. 343-354.

239. Imitola, J. Cytokines in multiple sclerosis: from bench to bedside / J. Imitola, T. Chitnis, S.J. Khoury // Pharmacology & Therapeutics. - 2005.

- V. 106. - P. 163- 177.

240. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Hafler, D.A. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, D.A. Hafler, A. Compston, S. Sawcer, E.S. Lander, M.J. Daly et al. // N. Engl. J. Med. -2007.- V. 357.- P. 851-862.

241. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Network-Based Multiple Sclerosis Pathway Analysis with GWAS Data from 15,000 Cases and 30,000 Controls // Am. J. Hum. Genet. -2013. - 92(6). - P. 854-865.

242. Isakov, N. Protein Kinase C (PKC) in T cell activation / N. Isakov, A. Altman // Annu Rev. Immunol. - 2002. - V. 20. - P. 761 -794.

243. Itsumi, M. IL-15 is critical for the maintenance and innate functions of self-specific CD81 T cells / M. Itsumi, Y. Yoshikai, H. Yamada // Eur. J. Immunol. -2009. -V. 38. - P. 1784-1793.

244. Ivanov, I.I. The orphan nuclear receptor RORyt directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells / I.I. Ivanov, B.S. McKenzie, L. Zhou et al. // Cell. - 2006. - V. 126(6). -P. 1121-1133.

245. Izquierdo, J.H. Calcium, channels, intracellular signaling and autoimmunity / J.H. Izquierdo, F. Bonilla-Abadía, C.A. Cañas, G.J. Tobón // Reumatol. Clin. - 2014. - V. 10(1). - P. 43-47.

246. Jackson, J.R. The codependence of angiogenesis and chronic inflammation / J.R. Jackson, M.P. Seed, C.H. Kircher, D.A. Willoughby, J.D. Winkler // FASEB J. - 1997. -V. 11. - P. 457-465.

247. Jacobs, L.D. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis / L.D. Jacobs, D.L. Cookfair, R.A. Rudick et al. // Ann. Neurol. -1996. - V. 39. - P. 285-94.

248. Jadidi-Niaragh, F. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis / F. Jadidi-Niaragh, A. Mirshafiey // Scand. J. Immunol. - 2011. - V. 74(1). - P. 1-13.

249. Jafarzadeh, A. Higher Circulating Levels of Chemokine CCL20 in Patients with Multiple Sclerosis: Evaluation of the Influences of Chemokine Gene Polymorphism, Gender, Treatment and Disease Pattern / A. Jafarzadeh, S. Bagherzadeh, H.A. Ebrahimi, H. Hajghani, M.R. Bazrafshani et al. // Journal of Molecular Neuroscience. - 2014. -V. 53(3). - P. 500-505.

250. Ji, N. More than just a T-box: the role of T-bet as a possible biomarker and therapeutic target in autoimmune diseases / N. Ji, R.A. Sosa, T.G. Forsthuber // Immunotherapy. - 2011. - V. 3. - P. 435-441.

251. Jirmanova, L. Gadd45alpha regulates p38-dependent dendritic cell cytokine production and Th1 differentiation / L. Jirmanova, D. Jankovic, A.J. Fornace, Jr, J.D. Ashwell // J. Immunol. - 2007. - V. 178. -P. 4153-4158.

252. Jirmanova, L. Lack of the T cell-specific alternative p38 activation pathway reduces autoimmunity and inflammation / L. Jirmanova, M.L. Giardino Torchia, N.D. Sarma, P.R. Mittelstadt, J.D. Ashwell // Blood.

- 2011. - V. 118(12). - P. 3280-3289.

253. Johnen, H. The Role of Gadd45a in Suppression of Autoimmunity / H. Johnen, J.M. Salvador // Mol. Cell. Pharmacol. - 2009. - V. 1(5). -P. 290-298.

254. Johnson, K.P. Interferon-b-1b: prophylactic therapy in multiple sclerosis / K.P. Johnson, P.A. Calabresi // In: Cook S.D. (ed.) Handbook of multiple sclerosis. 3d ed. Marcel Dekker Inc. - 2001. - P. 503-518.

255. Julio-Pieper, M. Exciting times beyond the brain: metabotropic glutamate receptors in peripheral and non-neural tissues / M. Julio-Pieper, P.J Flor, T.G. Dinan, J.F. Cryan // Pharmacol. Rev. - 2011.

- V. 63(1). - P. 35-58.

256. Kallaur, A.P. Cytokine profile in relapsing-remitting multiple sclerosis patients and the association between progression and activity of the disease / A.P. Kallaur, S.R. Oliveira, A.N. Colado Simäo, E.R. Delicato de

Almeida, H. Morimoto et al. / Mol. Med. Rep. - 2013. - V. 7(3). -P. 1010-1020.

257. Kamen, D.L. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity / D.L. Kamen, V. Tangpricha // J. Mol. Med. - 2010. - V. 88. - P. 441-50.

258. Kaminska, B. MAPK signalling pathways as molecular targets for anti-inflammatory therapy--from molecular mechanisms to therapeutic benefits / B. Kaminska // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - V. 1754. -P. 253-62.

259. Karadottir, R. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia / R. Karadottir, P. Cavelier, L.H. Bergersen and

D. Attwell // Nature. - 2005. - V. 438. - P. 1162-1166.

260. Karandikar, N.J. CTLA-4: a negative regulator of autoimmune disease / N.J. Karandikar, C.L. Vanderlugt et al. // J. Exp. Med. - 1996. - V. 4(2). -P. 783-788.

261. Karni, A. IL-18 is linked to raised IFN-gamma in multiple sclerosis and is induced by activated CD4+ T cells via CD40-CD40 ligand interactions / A. Karni, D.N. Koldzic, P. Bharanidharan, S.J. Khoury and H.L. Weiner // J. Neuroimmunol. - 2002. - V. 125. - P. 134-140.

262. Kearsey, J.M. Gadd45 is a nuclear cell cycle regulated protein which interacts with p21Cip1 / J.M. Kearsey, P.J. Coates, A.R. Prescott,

E. Warbrick, P.A. Hall // Oncogene. - 1995. - V. 11. - P. 1675-1683.

263. Kebir, H. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation / H. Kebir, K. Kreymborg, I. Ifergan, A. Dodelet-Devillers, R. Cayrol, M. Bernard et al. // Nat. Med. - 2007. - V. 13. - P. 1173-1175.

264. Kennedy, M.K. Analysis of cytokine mRNA expression in the central nervous system of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis reveals that IL-10 mRNA expression correlates with recovery /

M.K. Kennedy, D.S. Torrance, K.S. Picha, K.M. Möhler // J. Immunol. -1992. - V. 149. - P. 2496-2505.

265. Kew, J.N. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology / J.N. Kew, J.A. Kemp // Psychopharmacology. - 2005. -V. 179. - P. 4-29.

266. Khodorov, B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurons / B. Khodorov // Progr. Biophys. Molec. Biol. -2004. - V. 86(2). - P. 279-351.

267. Kikly, K. The IL-23/Th(17) axis: therapeutic targets for autoimmune inflammation / K. Kikly, L. Liu, S. Na, J.D. Sedgwick // Curr. Opin. Immunol. - 2006. - V. 18. - P. 670-675.

268. Killestein, J. Cytokine producing CD8+ T cells are correlated to MRI features of tissue destruction in MS / J. Killestein, M.J. Eikelenboom, T. Izeboud, N.F. Kalkers, H.J. Ade'r, C.H. Polman // Journal of Neuroimmunology. - 2003. - V. 142. - P. 141- 148.

269. Kimura, A. IL-6: Regulator of Treg/Th17 balance / A. Kimura, T. Kishimoto // Eur. J. Immun. - 2010. - V. 40(7). - P. 1830-1835.

270. Kivisakk, P. IL-15 mRNA expression is up-regulated in blood and cerebrospinal fluid mononuclear cells in multiple sclerosis (MS) / P. Kivisakk, D. Matusevicius, B. He, M. Soderstrom, S. Fredrikson, H. Link // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - V. 111. - P. 193-197.

271. Kleinewietfeld, M. CCR6 expression defines regulatory effector/memory-like cells within the CD25+CD4+ T-cell subset / M. Kleinewietfeld, F. Puentes, G. Borsellino, L. Battistini, O. Rotzschke, K. Falk // Blood. - 2005. - V. 105. - P. 2877-2886.

272. Kohler, R.E. A Role for Macrophage Inflammatory Protein-3/CC Chemokine Ligand 20 in Immune Priming During T Cell-Mediated Inflammation of the Central Nervous System / R.E. Kohler, A.C. Caon, D.O. Willenborg, I. Clark-Lewis, S.R. McColl // The Journal of Immunology. - 2003. - V. 170. - P. 6298-6306.

273. Komuro, H. Modulation of neuronal migration by NMDA receptors / H. Komuro, P. Rakic // Science. - 1993. - V. 260. - P. 95-97.

274. Korn, T. Autoantigen specific T cells inhibit glutamate uptake in astrocytes by decreasing expression of astrocytic glutamate transporter GLAST: a mechanism mediated by tumor necrosis factor-alpha / T. Korn, T. Magnus, S. Jung // FASEB J. - 2005. - V. 19. - P. 1878 - 1880.

275. Korn, T. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinfl ammatory Th17 cells / T. Korn, E. Bettelli, W. Gao et al. // Nature. - 2007. -V. 448. - P. 484-487.

276. Kornek, B. Distribution of a calcium channel subunit in dystrophic axons in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis / B. Kornek, M.K. Storch, J. Bauer, A. Djamshidian, R. Weissert et al. // Brain. - 2001. - V. 124. - P. 1114-1124.

277. Kostic, M. Multiple sclerosis and glutamate excitotoxicity / M. Kostic, N. Zivkovic, I. Stojanovic // Rev Neurosci. - 2013. - V. 24(1). -P. 71-88.

278. Kroenke, M.A. IL-12- and IL-23-modulated T cells induce distinct types of EAE based on histology, CNS chemokine profile, and response to cytokine inhibition // M.A. Kroenke, T.J. Carlson, A.V. Andjelkovic, B.M. Segal // JEM. - 2008. - V. 205(7). - P. 1535-1541.

279. Kuchroo, V.K. Emerging new roles of Th17 cells / V.K. Kuchroo, A. Awasthi // Eur. J. Immunol. - 2012. -V. 42(9). - P. 2211 - 2214.

280. Kukley, M. Vesicular glutamate release from axons in white matter / M. Kukley, E. Capetillo-Zarate, D. Dietrich // Nat. Neurosci. - 2007. -V. 10. - P. 311 -320.

281. Kumar, S. p38 MAP kinases: key signalling molecules as therapeutic targets for inflammatory diseases / S. Kumar, J. Boehm, J.C. Lee // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. - V. 2. - P. 717-726.

282. Kurihara, T. N-type Ca2 + channels / T. Kurihara, T. Tanabe // Nihon Yakurigaku Zasshi. - 2003. - V. 121. - P. 211-222.

283. Kurtzke, J. F. Multiple sclerosis in time and space-geographic clues to cause / J. F. Kurtzke // J. Neurovirol. - 2000. - V. 6 (2). - P. 134-140.

284. Kwon, T.K. The regulation of p27kip1 expression following the polyclonal activation of murine Go T cells / T.K. Kwon, M.A. Buchholz, P. Ponsalle, F.J. Chrest, A.A. Nordin // J. Immunol. - 1997. - V. 158. -P. 5642-5648.

285. Lassmann, H. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy / H. Lassmann, W. Brück,

C. Lucchinetti // Trends. Mol. Med. - 2001. - V. 7(3). - P. 115 -121.

286. Lassmann, H. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis / H. Lassmann, J. van Horssen // FEBS Lett. - 2011. - V. 585(23). - P.3715-3723.

287. Lee, J.S. Peripheral metabotropic glutamate receptor 5 mediates mechanical hypersensitivity in craniofacial muscle via protein kinase C dependent mechanisms / J.S. Lee, J.Y. Ro // Neuroscience. - 2007. -V. 146(1). - P. 375-383.

288. Lenardo, M. Nature T-lymphocyte apoptosis-immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment / M. Lenardo, F.K.-M. Chan, F. Hornug et al. // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - V. 17. -P. 221-253.

289. Leppert, D. Matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B) is selectively elevated in CSF during relapses and stable phases of multiple sclerosis /

D. Leppert, J. Ford, G. Stabler et al. // Brain. - 1998. - V. 121. -P. 2327-2334.

290. Lerma, J. Kainate receptor physiology / J. Lerma // Curr. Opin. Pharmacol. - 2006. - V. 6. - P. 89-97.

291. Leung S. The cytokine milieu in the interplay of pathogenic Th1/Th17 cells and regulatory T cells in autoimmune disease / S. Leung, X. Liu, L. Fang, X. Chen, T. Guo, J. Zhang // Cellular & Molecular Immunology. -2010. - 7. - P. 182-189.

292. Levite, M. Neurotransmitters activate T-cells and elicit crucial functions via neurotransmitter receptors / M. Levite // Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - V. 8. - P. 460-471.

293. Lewis, R.S. Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes / R.S. Lewis // Annu Rev Immunol. - 2001. - V. 19. - P. 497-521.

294. Li, S. Novel injury mechanism in anoxia and trauma of spinal cord white matter: glutamate release via reverse Na + -dependent glutamate transport / S. Li, G.A. Mealing, P. Morley, P.K. Stys // J. Neurosci. - 1999. - V.19. -RC16.

295. Libbey, J.E. Molecular mimicry in multiple sclerosis / J.E. Libbey, L.L. McCoy, R.S. Fujinami // Int. Rev. Neurobiol. - 2007. - V. 79. -P. 127-147.

296. Lim, S.-Y. TNF-a: A Paradigm of Paradox and Complexity in Multiple Sclerosis and its Animal Models / S.-Y. Lim and C.S. Constantinescu // The Open Autoimmunity Journal. - 2010. - V. 2. -P. 160-170.

297. Liu, H.N. AMPA receptor-mediated toxicity in oligodendrocyte progenitors involves free radical generation and activation of JNK, calpain and caspase 3 / H.N. Liu, B.I. Giasson, W.E. Mushynski, G. Almazan // J. Neurochem. - 2002. - V. 82(2). - P. 398-409.

298. Liu, J.S. Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in multiple sclerosis lesions / J.S. Liu, M.L. Zhao, C.F. Brosnan, S.C. Lee // Am. J. Pathol. - 2001. - V. 158. - P. 2057-2066.

299. Lombardi, G. Characterization of ionotropic glutamate receptors in human lymphocytes / G. Lombardi, C. Dianzani, G. Miglio, P.L. Canonico, and R. Fantozzi // Br. J. Pharmacol. - 2001. - V. 133. - P. 936-944.

300. Lombardi, G. Glutamate modulation of human lymphocyte growth: in vitro studies / G. Lombardi, G. Miglio, C. Dianzani, R. Mesturini, F. Varsaldi, A. Chiocchetti, U. Dianzani, and R. Fantozzi // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - V. 318. - P. 496-502.

301. Low, C.M. Molecular determinants of proton-sensitive ^-methyl-D-aspartate receptor gating / C.M. Low, P. Lyuboslavsky, A. French, P. Le, K. Wyatte et al. // Mol. Pharmacol. - 2003. - V. 63(6). - P. 1212-1222.

302. Lublin, F.D. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey / F.D. Lublin, S.C. Reingold // Neurology. - 1996. - V. 46. - P. 906-911.

303. Lucchinetti, C. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination / C. Lucchinetti, W. Bruck, J. Parisi, B. Scheithauer, M. Rodriguez, H. Lassmann // Ann. Neurol. - 2000. - V. 47. - P. 707-717.

304. Luyt, K. Oligodendroglial metabotropic glutamate receptors are developmentally regulated and involved in the prevention of apoptosis / K. Luyt, A. Varadi, C.F. Durant and E. Molnar // J. Neurochem. -2006. -V.99. - P. 641- 656.

305. Ma, X. IL-17 enhancement of the IL-6 signaling cascade in astrocytes / X. Ma, S.L. Reynolds, B.J. Baker, X. Li, E.N. Benveniste, H. Qin // J. Immunol. -2010. - V. 184(9). - P. 4898-4906.

306. Macian, F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function / F. Macian // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - V. 5. - P. 472-484.

307. Magliozzi, R. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology / R. Magliozzi, O. Howell, A. Vora, B. Serafini, R. Nicholas, M. Puopolo, R. Reynolds, F. Aloisi // Brain. -2007. - V.130(4). -P. 1089-1104.

308. Maimone, D. IL-6 detection in multiple sclerosis brain / D. Maimone, G.C. Guazzi, P. Annunziata // J. Neurol. Sci. - 1997. - V. 146. - P. 59-65.

309. Maniati, E. Control of apoptosis in autoimmunity / E. Maniati, P. Potter, N.J. Rogers, B.J. Morley // J. Pathol. - 2008. - V. 214. -P. 190-198.

310. Marusic, S. Local delivery of granulocyte macrophage colony-stimulating factor by retrovirally transduced antigen-specific T cells leads to severe, chronic experimental autoimmune encephalomyelitis in mice / S. Marusic, J.S. Miyashiro, J. Douhan 3rd, R.F. Konz, D. Xuan, J.W. Pelker, V. Ling, J.P. Leonard and K.A. Jacobs. // Neurosci. Lett. - 2002. -V. 332. - P. 185-189.

311. Mashkina, A.P. The excitotoxic effect of NMDA on human lymphocyte immune function / A.P. Mashkina, O.V. Tyulina, T.I. Soloviova, E.I. Kovalenko, M. Kanevski, P. Johnson, A. Boldyrev // Neurochem. Int. - 2007. - V.51. - P. 356 -360.

312. Masson, J. Neurotransmitter transporters in the central nervous system / J. Masson, C. Sagne, M. Hamon, S.E. Mestikawy // Pharmacol. Rev. -1999. - V. 51(3). - P. 439-464.

313. Masterman, T. HLA-DR15 is associated with lower age at onset in multiple sclerosis / T. Masterman, A. Ligers, T. Olsson, M. Andersson, O. Olerup, J. Hillert // Ann. Neurol. - 2000. - V. 48. - P. 211-219.

314. Mathey, E.K. Neurofascin as a novel target for autoantibody-mediated axonal injury / E.K. Mathey, T. Derfuss, M.K. Storch, K.R. Williams, K. Hales et al. // J. Exp. Med. - 2007. - V. 204(10). - P. 2363-2372.

315. Matsushima, K. Interleukin-8 and MCAF: novel leukocyte recruitment and activating cytokines / K. Matsushima, E. T. Baldwin and N. Mukaida // Chemical Immunology. -1992. - V. 51. - P. 236 - 265.

316. Mattson, M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders / M.P. Mattson // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2000. - V. 1(2). - P. 120-129.

317. Mattson, M.P. Gene-diet interactions in brain aging and neurodegenerative disorders / M.P. Mattson // Ann. Intern. Med. - 2003. -V. 139. - P. 441-444.

318. Matusevicius, D. Interleukin-17 mRNA expression in blood and CSF mononuclear cells is augmented in multiple sclerosis / D. Matusevicius,

P. Kivisakk, B. He, N. Kostulas, V. Ozenci, S. Fredrikson, H. Link // Mult. Scler. -1999. - V. 5(2). - P. 101-104.

319. Matute, C. Glutamate receptor-mediated toxicity in optic nerve oligodendrocytes / C. Matute, M.V. Sanchez-Gomez, L. Martinez-Millan and R. Miledi // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94. -P. 8830-8835.

320. Matute, C. Calcium dyshomeostasis in white matter pathology / C. Matute // Cell Calcium. -2010. - V.47 (2). - P. 150-157.

321. Mayer, M.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system / M.L. Mayer, G.L. Westbrook // Prog. Neurobiol. - 1987. - V. 28. - P. 197-276.

322. McDonald, J.W. Oligodendrocytes from forebrain are highly vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated excitotoxicity / J.W. McDonald, S.P. Althomsons, K.L. Hyrc, D.W. Choi, M.P. Goldberg // Nat. Med. - 1998. - V. 4(3). - P. 291-297.

323. McFarland, H.F. Correlation between MR and clinical findings of disease activity in multiple sclerosis / H.F. McFarland // Am. J. Neuroradiol. -1999. - V. 20. - P. 1777-1778.

324. McFarland, H.F. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity / H.F. McFarland, R. Martin // Nat. Immunol. - 2007. -V. 8(9). - P. 913-919.

325. McQualter, J. L. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor: a new putative therapeutic target in multiple sclerosis / J.L. McQualter, R. Darwiche, C. Ewing, M. Onuki, T.W. Kay, J.A. Hamilton, H.H. Reid and C.C. Bernard // J. Exp. Med. - 2001. - V. 194. - P. 873-881.

326. Mei, X.W. Induction and detection of apoptosis in human periphery blood T-cells / X.W. Mei, Z. Ao, J.F. Daley, S.F. Schlossman // J. Immunological methods. - 1997. - V. 206. - P. 153-162.

327. Miglio, G. Human T lymphocytes express N-methyl-D-aspartate receptors functionally active in controlling T cell activation / G. Miglio,

F. Varsaldi, and G. Lombardi // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. -V. 338. - P. 1875-1883.

328. Miglio, G. Stimulation of N-methyl-D-aspartate receptors modulates Jurkat T cell growth and adhesion to fibronectin / G. Miglio, C. Dianzani, S. Fallarini, R. Fantozzi, and G. Lombardi // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. -V. 361. - P. 404-409.

329. Mihailova, S.M. Mitochondrial DNA variants in Bulgarian patients affected by multiple sclerosis / S.M. Mihailova, M.I. Ivanova, L.M. Quin et al. // Eur. J. Neurol. - 2007. - V.14 (1). - P. 44-47.

330. Mikulkova, Z. Imbalance in T_cell and cytokine profiles in patients with relapsing_remitting multiple sclerosis / Z. Mikulkova, P. Praksova, P. Stourac, J. Bednarik, J. Michalek // Journal of the Neurological Sciences.

- 2010. - V. 300. - P. 135-141.

331. Miller, E. Multiple sclerosis / E. Miller // Adv. Exp. Med. Biol. -2012. - V. 724. - P. 222-238.

332. Mitosek-Szewczyk, K. Expression of glutamate transporters GLT-1 and GLAST in different regions of rat brain during the course of experimental autoimmune encephalomyelitis / K. Mitosek-Szewczyk,

G. Sulkowski, Z. Stelmasiak, L. Struzynska // Neuroscience. - 2008. -V. 155. - P. 45-52.

333. Mittelstadt, P.R. Activating p38 MAPK: new tricks for an old kinase / P.R. Mittelstadt, J.M. Salvador, A.J. Fornace, Jr, J.D. Ashwell // Cell Cycle.

- 2005. - V. 4. - P. 1189-1192.

334. Mony, J.T. Chemokine receptor expression by inflammatory T cells in EAE / J.T. Mony, R. Khorooshi, T. Owens // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2014. - V. 8. - Article 187.

335. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman, A. O'Garra // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - V.19. - P. 683-765.

336. Morimoto, R.I. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators / R.I. Morimoto // Genes Develop. - 1998. - V. 12. -P. 3788-3796.

337. Mullen, A.C. Role of T-bet in commitment of TH1 cells before IL12-dependent selection / A.C. Mullen, F.A. High, A.S. Hutchins et al. // Science. - 2001. -V. 292. - P. 1907-1910.

338. Multhoff, G. Heat shock proteins in immunity / G. Multhoff // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2006. - V. 172. - P. 279-304.

339. Murphy, A.C. Infiltration of Th1 and Th17 cells and activation of microglia in the CNS during the course of experimental autoimmune encephalomyelitis / A.C. Murphy, S.J. Lalor, M.A. Lynch, K.H. Mills // Brain Behav. Immun. - 2010. - V. 24. - P. 641-651.

340. Murphy, P.M. Cloning of complementary DNA encoding a functional human interleukin-8 receptor / P.M. Murphy and H.L. Tiffany // Science. -1991. - V. 253(5025). - P. 1280-1283.

341. Mycko M.P. Microarray gene expression profiling of chronic active and inactive lesions in multiple sclerosis / M.P. Mycko, R. Papoian, U. Boschert, C.S. Raine, K.W. Selmaj // Clin. Neurol. Neurosurg. -2004. -V. 106. - P. 223-229.

342. Nanou, E. Separate signalling mechanisms underlie mGluR1 modulation of leak channels and NMDA receptors in the network underlying locomotion / E. Nanou , A. Kyriakatos , P. Kettunen , A. El Manira // J. Physiol. - 2009. - V.587. - P. 3001-3008.

343. Nedergaard, M. Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter / M. Nedergaard, T. Takano, A.J. Hansen // Nat Rev Neurosci. - 2002. - V. 3. - P. 748-755.

344. Neumann, H. Cytotoxic T lymphocytes in autoimmune and degenerative CNS diseases / H. Neumann, I. M. Medana, J. Bauer, H. Lassmann // Trends Neurosci. - 2002. - V. 25(6). - P. 313-319.

345. Newcombe, J. Glutamate receptor expression in multiple sclerosis lesions / J. Newcombe , A. Uddin, R. Dove, B. Patel, L. Turski, Y. Nishizawa, T. Smith // Brain Pathol. -2008. - V.18(1). - P. 52-61.

346. Newsholme, P. Glutamine and glutamate--their central role in cell metabolism and function / P. Newsholme, J. Procopio, M.M. Lima, T.C. Pithon-Curi, R. Curi // Cell Biochem. Funct. - 2003. - V. 21(1). -P. 1-9.

347. Nicot, A. Regulation of gene expression in experimental autoimmune encephalomyelitis indicates early neuronal dysfunction / A. Nicot, P.V. Ratnakar, Y. Ron, C.C. Chen, S. Elkabes // Brain. - 2003. -V. 126(Pt 2). - P. 398 -412.

348. Noble, A. The Balance of Protein Kinase C and Calcium Signaling Directs T Cell Subset Development / A. Noble, J.P. Truman, B. Vyas, C.M. Vukmanovic-Steji, W.J. Hirst, D.M. Kemeny // J. Immunol. - 2000. -V. 164. - P. 1807-1813.

349. Nourse, J. Interleukin-2-mediated elimination of the p27kip1 cyclin-dependent kinase inhibitor prevented by rapamycin / J. Nourse, E. Firpo, W.M. Flanagan, S. Coats, K. Polyak, M.H. Lee, J. Massague, G.R. Crabtree, J.M. Roberts // Nature. - 1994. - V. 372. - P. 570-573.

350. Nowak, L. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones / L. Nowak, P. Bregestovski, P. Ascher, A. Herbet, A. Prochiantz // Nature. - 1984. - V. 307. - P. 462-465.

351. O'Kane, R.L. Na(+)-dependent glutamate transporters (EAAT1, EAAT2, and EAAT3) of the blood-brain barrier: a mechanism for glutamate removal / R.L. O'Kane, I. Martinez-Lopez, M.R. DeJoseph, J.R. Vin~a, R.A. Hawkins // J. Biol. Chem. 1999. - V.274. - P. 31891-31895.

352. Ogura, H. Interleukin-17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction / H. Ogura, M. Murakami, Y. Okuyama, M. Tsuruoka, C. Kitabayashi et al. // Immunity. - 2008. - V.29. - P. 628-636.

353. Ohgoh, M. Altered expression of glutamate transporters in experimental autoimmune encephalomyelitis / M. Ohgoh, T. Hanada, T. Smith, T. Hashimoto, M. Ueno, Y. Yamanishi, M. Watanabe, Y. Nishizawa // J. Neuroimmunol. - 2002. - V. 125. - P. 170-178.

354. Ohkura, N. Development and maintenance of regulatory T cells / N. Ohkura, Y. Kitagawa, S. Sakaguchi // Immunity. - 2013. - V. 38(3). -P. 414 - 423.