Тромболитическая терапия при массивной тромбоэмболии легочной артерии: показания к применению, эффективность, осложнения при использовании различных тромболитиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Зеленов Максим Валерьевич

• Зеленов Максим Валерьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Зеленов Максим Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тромбоэмболия лёгочной артерии: эпидемиологические и структурные аспекты

1.2. Тромбоэмболия лёгочной артерии: патофизиологические аспекты

1.3. Системная тромболитическая терапия - патогенетическое обоснование нехирургического метода лечения массивной тромбоэмболии легочной артерии

1.4. Пути поиска наиболее эффективного тромболитического препарата в терапии массивной тромбоэмболии легочной артерии

1.5. Вопросы оценки эффективности тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии

1.6. Оценка безопасности тромболитической терапии у больных с

тромбоэмболией легочной артерии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования, критерии включения в исследование, распределение больных по группам

2.2. Клиническая характеристика групп

2.3. Методика оценки результатов исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ структуры госпитализированных больных

3.2. Анализ эффективности и безопасности тромболитической терапии у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии при применении различных тромболитических препаратов

3.2.1. Анализ частоты исходов (смерть, рецидив тромбоэмболии легочной артерии, геморрагический инсульт)

3.2.2. Анализ динамики клинических данных

3.2.3. Анализ динамики результатов эхокардиографии после тромболитической терапии

3.2.4. Анализ динамики результатов мультиспиральной компьютерной томографии - ангиографии после тромболитической терапии

3.2.5. Оценка безопасности тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии

3.2.6. Клинические наблюдения

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в начале XXI века остаётся значимой социальной и медицинской проблемой, не смотря на существенный эффект от внедрения в повседневную практику современных рекомендаций по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений (ВТОЭ), использование в лечении современных терапевтических и хирургических методов, значительного расширения арсенала используемых лекарственных препаратов [57, 98, 137, 195]. Причиной этому является широкая распространенность ТЭЛА, сохраняющийся высокий уровень летальности и инвалидизации. В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации, как и во всем мире, ТЭЛА продолжает занимать одно из лидирующих мест после инфаркта миокарда и инсульта, и признана Всемирной организацией здравоохранения одной из наиболее распространенных причин смерти [5, 68, 134, 195, 253, 271].

Заболеваемость ТЭЛА в общей популяции составляет от 23 до 160 случаев, а в старших возрастных группах - до 500 случаев на 100 000 населения в год [1, 6, 57, 98, 133, 137, 185, 191, 195].

ТЭЛА является осложнением заболеваний различного профиля: в 80 % она развивается после больших и малых оперативных вмешательств и травм, при беременности и в послеродовом периоде, при онкологических процессах, острых и хронических заболеваниях [68, 132, 133, 134, 221].

Основной целью лечения массивной ТЭЛА является спасение жизни пациентов с помощью восстановления перфузии легких, предотвращение развития хронической постэмболической легочной гипертензии (ХПЭЛГ) и рецидива ТЭЛА. Летальность среди пациентов без патогенетической терапии составляет более 30%, а при массивной ТЭЛА достигает 75%, и за последние 30 лет она практически не изменилась [18, 57, 98, 118, 137, 195]. При своевременно

начатой терапии летальность может быть снижена, по данным большинства авторов, от 2 до 8% [37, 133, 137, 195].

Восстановление проходимости легочных артерий осуществляется консервативным (тромболитическая терапия (ТЛТ)) или хирургическим методами (хирургическая эмболэктомия, катетерная эмболэктомия или фрагментация тромба) [57, 98, 137, 187, 195, 197, 250].

В настоящее время лечебная тактика при ТЭЛА определена российскими и международными рекомендациями [57, 98, 137, 195].

Основным и наиболее доступным, для большинства стационаров, методом профилактики жизнеугрожающих осложнений у пациентов с массивной ТЭЛА является своевременно назначенная ТЛТ, что закономерно улучшает легочной кровоток, разгружает малый круг кровообращения, увеличивает насыщение крови кислородом [96, 180, 243],

Степень разработанности темы исследования

Большое количество работ, посвященных массивной ТЭЛА, объясняют высокую медицинскую, социальную и экономическую значимость данной темы [57, 98, 137, 195].

Хорошо изучены показания к проведению ТЛТ при выраженной клинической манифестации ТЭЛА. В 10 % случаев начальным клиническим проявлением массивной ТЭЛА служит шок, сопровождающийся крайне высокой летальностью (до 95 %) [273]. Использование ТЛТ в такой ситуации имеет жизнеспасающее значение и не имеет абсолютных противопоказаний [57, 98, 137, 195]. В большинстве рекомендаций именно наличие шока у больного определяет показания к проведению ТЛТ [57, 98, 137, 195].

В клинической практике в большинстве случаев имеется возможность верифицировать диагноз массивной ТЭЛА у пациентов с коллапсом и минимальными клиническими проявлениями при помощи неинвазивных методик обследования, таких как эхокардиография (ЭХОКГ) и мультиспиральная компьютерная томография с контрастным усилением (МСКТ-АГ) [6, 23, 68, 159,

238]. Использование расчетного индекса тяжести ТЭЛА по данным компьтерной томографии (КТ-индекс) позволяет определить массивное поражение легочного русла при отсутствии выраженных гемодинамических расстройств [25, 57]. Доля больных с такой формой массивной ТЭЛА достигает 40 %, летальность достигает 20 %, а риск развития ХПЭЛГ повышается в несколько раз. У больных ХПЭЛГ, которым не была проведена ТЛТ, риск смерти через 3-5 лет существенно выше, чем у лиц после тромболизиса [121].

Несмотря на значительное число лекарственных средств, обладающих тромболитическими свойствами, для применения в клинической практике в международных рекомендациях закрепилось лишь 3 из них. Вместе с тем, к назначению и проведению ТЛТ при массивной ТЭЛА, в отличие от инфаркта миокарда, имеется целый ряд вопросов. Одним из ключевых является вопрос: имеются ли какие-либо преимущества одного тромболитического препарата перед другими в зависимости от сроков развития ТЭЛА, тяжести состояния больного, скорости развития патологического процесса и других особенностей клинической картины. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения современных, созданных при помощи генной инженерии, тромболитиков при лечении массивной ТЭЛА (альтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа рекомбинантная) [2, 6, 19, 22, 29, 43, 44, 68, 72].

В отличие от инфаркта миокарда (ИМ), где на основании многочисленных рандомизированных исследований четко определено лидерство некоторых селективных тромболитиков, оригинальных работ, свидетельствующих о преимуществах определенных препаратов при лечении массивной ТЭЛА, недостаточно, что требует дальнейшего изучения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромболитическая терапия при массивной тромбоэмболии легочной артерии: показания к применению, эффективность, осложнения при использовании различных тромболитиков»

Цель работы

Оценить клиническую эффективность и безопасность тромболитической терапии с использованием различных тромболитиков у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинической картины у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии.

2. Определить наиболее значимые клинические, лабораторные и инструментальные показатели оценки эффективности проведенной тромболитической терапии у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии.

3. Провести сравнительную оценку эффективности тромболитической терапии фибринспецифическими тромболитиками проурокиназой рекомбинантной и альтеплазой у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии.

4. Определить наиболее эффективные схемы использования проурокиназы рекомбинантной и альтеплазы у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии в зависимости от сроков ее развития и скорости введения тромболитиков.

5. Сравнить безопасность применения проурокиназы рекомбинантной и альтеплазы по частоте осложнений у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии в течение госпитального периода наблюдения.

Научная новизна исследования.

Впервые выполнена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности тромболитической терапии рекомбинантным активатором плазминогена урокиназного типа - проурокиназой рекомбинантной и тканевым активатором плазминогена - альтеплазой у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии в течение госпитального периода наблюдения. Доказана не только эффективность обоих тромболитиков у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии в плане снижения летальности, но и выявлены преимущества использования различных тромболитиков при различных сроках заболевания, ориентируясь на доступные высокочувствительные и неинвазивные методики обследования (эхокардиография, мультиспиральная компьютерная томография - ангиография).

Впервые выявлено, что эффективность тромболитической терапии при массивной тромбоэмболии легочной артерии зависит от вида применяемого активатора плазминогена: при сроках развития заболевания до 5 суток, эффективность проурокиназы рекомбинантной сопоставима с эффективностью альтеплазы, а через 5-14 суток - преимущество имеет проурокиназа рекомбинантная.

Впервые установлена относительная безопасность проведения тромболитической терапии при массивной тромбоэмболии легочной артерии проурокиназой рекомбинантной в дозе 6-8 млн. МЕ, в сравнении с альтеплазой в дозе 100 мг: в нашем исследовании не зарегистрировано внутричерепных кровоизлияний, а количество "малых" и больших" кровотечений оказалось сопоставимым.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного исследования дополняют имеющиеся данные о показаниях к применению различных тромболитических препаратов при массивной ТЭЛА в стационарных условиях. В результате исследования получены данные, свидетельствующие о практически одинаковой эффективности ТЛТ проурокиназой и альтеплазой при массивной ТЭЛА. Результаты проведенного исследования позволят более эффективно использовать тромболитические препараты, применяя дифференцированный подход к выбору тромболитика при лечении больных с массивной ТЭЛА. Выполнение поставленных задач будет способствовать повышению эффективности лечения, уменьшению смертности и инвалидизации, повышению фармако-экономической эффективности проводимого лечения. Учитывая полученный нами опыт, в условиях оптимизации затрат на дорогостоящее лечение пациентов с ТЭЛА, тренда на импортзамещающие технологии, интерес к отечественному препарату будет и должен расти.

Разработанные в диссертации результаты дифференцированного подхода к выбору тромболитического препарата при проведении ТЛТ у больных с

массивной ТЭЛА внедрены в практическую деятельность в кардиологическом центре ФКУ «Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка» Министерства обороны Российской Федерации (МО РФ) и клинике кардиологии ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ).

Полученные в диссертации результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре военно-морской терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» МО РФ и кафедре терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» МО РФ среди терапевтов и кардиологов.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось в 2016-2018 г.г. на базе кардиологического центра ФКУ «Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка» МО РФ (Москва) и клиники кардиологии ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ (Москва). В исследование включен анализ современной литературы, выработка и постановка цели и задач работы, разработка дизайна проведенной научной работы, сбор, обработка и анализ полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Для оценки эффективности проводимой тромболитической терапии использовались неинвазивные исследования: эхокардиография, мультиспиральная компьютерная томография-ангиография. Исследование проводилось до проводимой терапии и на следующие сутки после тромболитической терапии. Безопасность проведения тромболитической терапии оценивалась по частоте развития кровотечений, оцененных по шкале TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) [254].

Детальная характеристика исследуемых групп представлена в главе 2 «Материал и методы исследования».

Положения, выносимые на защиту

1. Расчет индекса тяжести тромбоэмболии легочной артерии по данным мультиспиральной компьютерной томографии-ангиографии позволяет оценить объём поражения лёгочного сосудистого русла, диагностировать рецидивы тромбоэмболии легочной артерии и оценивать эффективность проводимой тромболитической терапии у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии.

2. Использование проурокиназы рекомбинантной при проведении тромболитической терапии у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии сопоставимо по клиническим, лабораторным и инструментальным показателям эффективности с альтеплазой.

3. У больных с коротким анамнезом массивной тромбоэмболии легочной артерии (менее пяти суток) эффективность тромболитической терапии при использовании проурокиназы рекомбинантной и альтеплазы является сопоставимой, тогда как при длительных сроках тромбоэмболии легочной артерии (более пяти суток) предпочтительно применять проурокиназу рекомбинантную.

4. Безопасность применения проурокиназы рекомбинантной и альтеплазы у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии, оцениваемая по частоте малых и средних кровотечений, является сопоставимой.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается корректной формулировкой цели исследования и логически обоснованными для её реализации задачами, достаточным и репрезентативным объемом выборки, формированием обследуемых групп, строгим соблюдением критериев включения и исключения пациентов из исследования, применением наиболее передовых методов диагностики по стандартным методикам. Методы математического анализа полученных результатов адекватны поставленным задачам. На основании

анализа полученных в ходе исследования данных сформулированы аргументированные выводы и практические рекомендации.

Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены и используются:

- в научной, преподавательской и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники военно-морской терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» МО РФ,

- в научной и преподавательской работе кафедры терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ;

- в лечебно-диагностической работе кардиологического центра ФКУ «Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка» МО РФ (Москва) и клинике кардиологии ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ (Москва).

Основные положения диссертации доложены на III международном форуме кардиологов и терапевтов (2014, Москва), на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии внутренних болезней, вопросы гражданской и военной медицины» (2017, Москва), III Научно -практической конференции «Актуальные вопросы терапии внутренних болезней» (2018, Москва), III Всероссийской научно-практической конференции при поддержке Российского кардиологического общества Кардиологический форум «Практическая кардиология: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 2019); тезисы докладов опубликованы на XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (2014, г. Санкт-Петербург), 3-м Всемирном Конгрессе «Controversies in Thrombosis and Hemostasis» совместно с 8-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (2016, Москва), V Всероссийском конгрессе «Легочная гипертензия" (2017, Москва).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в российских рецензируемых изданиях, в том числе 4 научные публикации в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личное участие автора в исследовании

Автором самостоятельно разработан дизайн и программа исследования. Диссертант лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, непосредственно принимал участие в диагностике и лечении большинства пациентов с ТЭЛА, госпитализированных в указный период, анализировал результаты лабораторных и инструментальных исследований, проводил статистический анализ полученных данных и подготовку материалов к публикациям. Автор являлся штатным сотрудником кардиологического отделения, отделения реанимации и интенсивной терапии (для больных кардиологического профиля) ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ (2009-2014 г.г.), клиники кардиологии ФКУ ЦВКГ им.П.В. Мандрыка МО РФ (2011-2018 г.г.); во время стационарного лечения исследуемых больных он был лечащим врачом у значительной части исследуемых больных, непосредственно осуществляя их лечебно-диагностический процесс. С 2015 г. автор является преподавателем кафедры терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» МО РФ. Личный вклад автора в исследование составляет более 90%.

Объём и содержание работы

Диссертационное исследование представлено на 140 страницах, включает в себя введение, 4 главы (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследований, обсуждение результатов), выводы, практические рекомендации, список литературы, включающего 83 отечественных и 190 зарубежных источников. В диссертации отображены 23 таблицы и 10 рисунков.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тромбоэмболия лёгочной артерии: эпидемиологические и структурные аспекты

ТЭЛА — это окклюзия просвета ствола и/или ветвей легочной артерии тромбом (эмболом), первично образовавшимся в венах системы нижней или верхней полой вены, в правых полостях сердца, мигрировавшим с током крови в легочные артерии, и приводящая к внезапному уменьшению кровотока в легких [62, 72, 83, 176].

Именно этим и отличается ТЭЛА от редко встречаемого тромбоза легочных артерий, возникающего «in situ» в дистальных ветвях легочных артерий при стазе крови и полицитемии (пороки сердца и др.) [4].

Несмотря на то, что впервые ТЭЛА описал R. Laennec еще в 1819 г., данная патология и в XXI веке остается одной из важнейших проблем клинической медицины, так как она сопровождается высокой летальностью, инвалидизацией и значимым снижением качества жизни больных [5, 14, 177]. Массивная ТЭЛА продолжает занимать второе место после остановки кровообращения вследствие сердечных заболеваний среди причин внезапной смерти, и третье место после инфаркта миокарда и инсульта - по частоте смерти населения от сердечнососудистых заболеваний [271].

По мере совершенствования диагностических методов и внедрения в рутинную практику аутопсии, данные о частоте ТЭЛА постоянно растут [8, 51, 152]. Результаты исследования N. DeMonaco и соавт. (2008), и в последующем B. Hoffmann и соавт. (2010) подтвердили, что отмечается тенденция роста заболеваемости и смертности вследствие ТЭЛА [132, 160].

Ежегодно количество смертей от ТЭЛА превышает показатели смертей от СПИДа, рака молочной железы, рака предстательной железы и автомобильных катастроф вместе взятых [1, 194, 267].

В Российской Федерации эти показатели остаются одними из самых высоких в Европе [9, 67]. По данным академика В.С. Савельева (2010) в Российской Федерации регистрируется более 100000 случаев ТЭЛА в год [56].

Из-за неспецифичности проявлений и сложностей в диагностике достоверные статистические данные по заболеваемости ТЭЛА в России отсутствуют. По мнению А.А. Ермолаева и соавт. (2011), существенное различие в уровне заболеваемости и смертности вследствие ТЭЛА среди европейских стран и РФ связано с тем, что ТЭЛА является не самостоятельным заболеванием, а рассматривается как осложнение тромбоза глубоких вен (ТГВ), сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, онкологических и других заболеваний, а также с национальными особенностями системы кодировок нозологий и невозможностью объективного сопоставления данных [14].

Наиболее точные данные предоставляют патологоанатомические вскрытия, по результатам которых ТЭЛА диагностируется от 5,7 % до 8,2 случаев [8]. По данным Вишневского А.Г. и соавт. (2015) и Папановой Е.К. (2017), 8% людей в нашей стране умирают от ТЭЛА как в домашних, так и в больничных условиях [10, 50].

По данным патологоанатомической службы Министерства обороны РФ непосредственной причиной смерти ТЭЛА явилась в последние годы в 6,7-8,5% среди летальных исходов, в основном среди военнослужащих по контракту и пенсионеров Минобороны [45].

Авторы некоторых исследований (Яковлев В.Б., 2005) полагают, что в 50 -80% случаев ТЭЛА прижизненно не диагностируется; в тоже время суждение о частоте ТЭЛА только на основании секционных данных является весьма неполным, так как некоторая часть легочных эмболий заканчивается выздоровлением, а прижизненно распознать легочную эмболию, удается у 12-47% пациентов [83].

По данным R. Alikhan и соавт. (2004), а также S.Goldhaber (2004) большинство случаев ТЭЛА возникает в стационарах, при этом 50-70%

клинически значимых и 70-80% фатальных ТЭЛА приходится на долю терапевтических пациентов [138, 148].

Проведенная Яковлевым В.Б. (1994) работа по изучению данной проблемы, позволила установить, что наиболее часто осложняются развитием ТЭЛА, злокачественные новообразования (29,9%), сердечно-сосудистые (28,8%) и цереброваскулярные (26,6%) заболевания. При этом основными факторами, предрасполагающими к развитию ТЭЛА, являлись: вынужденная гиподинамия больных (45,4%), хроническая сердечная недостаточность (40,2%), перенесенный в прошлом ТГВ нижних конечностей (28,9%), различные хирургические вмешательства (20,3%) [81]. На протяжении последующих лет данные представления не изменились [233, 267].

Исследование Р^а J. (2015), основанное на результатах аутопсии пациентов, пострадавших от кардиоваскулярных проблем, выявило увеличение вероятности фатальных ТЭЛА на фоне артериальных тромботических событий [213].

По современным представлениям ТЭЛА является лидирующей причиной летальных исходов в хирургических стационарах и встречается в структуре патологоанатомического диагноза в сосудистой хирургии (4,1% больных), в абдоминальной хирургии (14,3%), в гнойной хирургии (33,3%), в нейрохирургии (30,7%), в проктологии (40%), после ортопедических операций (23,7%) [73, 142, 189, 231].

Несмотря на существенное снижение общей госпитальной летальности, относительная частота смертельной ТЭЛА в последние годы выросла. По мнению А.И. Кириенко и соавт. (2015) это связано с общим постарением населения, более частым проведением обширных онкологических, травматологических и ангиохирургических вмешательств и, по-видимому, более широким распространением тромбофилических состояний в популяции [69].

Считается, что ТЭЛА в 10% случаев характеризуется молниеносным течением, приводящим в течение часа к гибели более половины пациентов с массивным поражением легочного артериального русла [248]. Однако у оставшихся пациентов исход заболевания в значительной степени определяется своевременностью установки диагноза и адекватностью проводимого лечения [21, 24]. В 5-10% всех наблюдений ТЭЛА сопровождается гипотензией или шоком, а более чем в 50% — протекает без шока, однако с признаками правожелудочковой недостаточности, усугубляющей прогноз заболевания [6, 272].

Летальность зависит от уровня проксимальной окклюзии лёгочной артерии. При эмболии в крупные легочные артерии без патогенетической терапии она составляет 30% и более, а по некоторым данным достигает 68%, и за последние 30 лет практически не изменилась [102, 118, 137, 144]. При своевременной и адекватной патогенетической терапии летальность не превышает 2 - 8% [137].

Результаты завершенных в 2010 году исследований М. Lankeit и соавт., показали, что около 10% пациентов переживших эпизод острой ТЭЛА умирают в течение первых трех месяцев после установления диагноза [185]. ХПЭЛГ развивается у 10% лиц, перенесших ТЭЛА, и развивается, как правило, у больных, которым не удалость своевременно установить правильный диагноз ТЭЛА, а также не проводилась своевременная реперфузионная терапия, хирургическая или рентгеноэндоваскулярная профилактика повторных эпизодов тромбоэмболии [28, 106, 230, 239, 240, 251]. В свою очередь ХПЭЛГ ассоциирована со значительным риском летального исхода и плохим прогнозом - при достижении систолического давления в легочной артерии >50 мм рт.ст. риск смерти в течение 5-и лет приближается к 90% [74, 121, 166].

В настоящее время достоверных свидетельств о частоте рецидивов ТЭЛА, также как и о распространении острой тромбоэмболии, не имеется. По данным различных авторов, описываемая частота рецидивирования ТЭЛА, встречается у 2 - 18% больных, получавших терапию в связи с острой эмболией легочной артерии [132, 224, 225].

J. Widimsky (1991) описывает результаты исследования, в котором было показано, что 15% больных с острой массивной ТЭЛА ранее переносили не менее двух эпизодов эмболии, менее массивных [270]. Рецидивы ТЭЛА в течение стационарного периода наблюдения были зарегистрированы у 20% больных с массивной ТЭЛА [270].

В.Б. Яковлев с соавторами (2005) получены данные, свидетельствующие о летальности в 17-34% от рецидива эмболии у больных ТЭЛА, получавших лечение в стационаре по поводу массиной ТЭЛА [83]. Обзор рандомизированных исследований показывает, что ТЛТ снижает смертность и рецидивы ТЭЛА у пациентов, у которых имеется гемодинамическая нестабильность [260]. Marshall P.S с соавт. (2011) считают, что ТЛТ уменьшает частоту рецидивов, приводит к быстрому улучшению гемодинамики и снижению смертности по сравнению с терапией только антикоагулянтами, не только при массивной, но и при субмассивной ТЭЛА [192].

1.2. Тромбоэмболия лёгочной артерии: патофизиологические аспекты

Структурной основой патогенеза ТЭЛА являются три основных фактора, предрасполагающих к внутрисосудистому свертыванию крови, описанные более 150 лет назад R.Virchow (1856): повреждение сосудистой стенки, повышенная свертываемость крови, нарушение кровотока (стаз) [266].

Совокупные данные многочисленных исследований свидетельствуют, что факторы, раскрывающие процесс триады Вирхова, включают в себя совершенно разные заболевания, состояния или лечебные и/или диагностические процедуры [85, 124, 143, 144, 147, 161, 189, 190, 195, 216, 264, 265, 273]. Все последующие годы факторы риска неоднократно пересматривались и дополнялись. Дальнейшее развитие медицинской науки дало толчок к пониманию ТЭЛА как финалу различных нозологических единиц, связанных между собой развишимся тромбозом большого круга кровообращения [72, 77].

В настоящее время имеющиеся факторы риска развития ТЭЛА сформулированы и разносторонне охарактеризованы авторами европейских и

американских рекомендаций [57, 137, 195], причем при дальнейшем изучении данной проблемы появляются вновь выявленные факторы риска. По данным Бокарева И.Н. и соавт. (2013) предрасполагающие факторы выявляют у 80-90% больных [6]. В патогенезе ТЭЛА часто присутствует более чем один фактор риска [11, 54, 212].

Ключевым звеном в развитии ТЭЛА является венозный тромбоз любой локализации. На протяжении нескольких десятилетий данные о локализации источников эмболии оставались неизменными. В 90% случаев источником тромбоэмболов служат глубокие вены нижних конечностей, а также тазовые, почечные и нижняя полая вена; значительно реже (примерно 4%) источники ТЭЛА локализуются в притоках и в самой верхней полой вене, а также в правых отделах сердца [18, 48, 202]. По данным регистра ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry), тромбоз правых отделов сердца, выявленный при ЭХОКГ, явился источником тромбоэмболов у 3,8% больных [146]. Аналогичные результаты получены А. Torbicki (2003), И.Ю. Стукс (2005) по данным эхокардиографического исследования, а также M.Ogren и соавт. (2005) при аутопсии: частота тромбоза правых отделов сердца, осложненного ТЭЛА составила 4% [65, 219, 229]. В большинстве случаев эмбологенные тромбозы локализуются в глубоких венах нижних конечностей: илеокавальном или подвздошно-бедренном сегментах. Формирующиеся при этом флотирующие тромбы (фр. flotter - плавать), имеют единственную точку фиксации в дистальном сегменте и, в более, чем в 50 % случаев не дают клиническую картину ТГВ [58, 68, 77].

Массивная ТЭЛА характеризуется поражением легочного ствола, правой и/или левой легочных артерий, что обычно приводит к существенному повышению нагрузки на правые отделы сердца с возможным развитием острой правожелудочковой недостаточности. Возможно наличие пристеночных тромбоэмболов в главных легочных артериях, которое не сопровождается значительным затруднением кровотока в малом круге кровообращения (МКК) и не приводит к существенным гемодинамическим расстройствам. Зачастую

наоборот множественные эмболы в долевых и сегментарных артериях способны вызывать значительную легочную гипертензию [68, 69].

Основным гемодинамическим нарушением, определяющим тяжесть ТЭЛА, является гипертензия в МКК: увеличение сопротивления легочного артериального русла, повышение давления в правом желудочке (ПЖ) и несвойственное ему в норме запредельное усиление функциональной активности. Степень выраженности и характер гемодинамических расстройств зависят от объема эмболического поражения МКК, исходного функционального состояния сердечно-сосудистой системы, а также возможностей адаптации дыхательной и нейрогуморальной систем. Даже распространенное эмболическое поражение МКК может сопровождаться умеренными гемодинамическими нарушениями. Пациентам, не имеющим в анамнезе сердечно-легочной патологии, для развития легочной гипертензии необходима обструкция от 30 до 50 % объема легочного артериального русла [48, 68].

Морфологическим признаком перегрузки правых отделов сердца в условиях острой легочной гипертензии служит дилатация полостей, которая может заканчиваться правожелудочковой недостаточностью при истощении его компенсаторных возможностей. Остановка кровообращения развивается по механизму электромеханической диссоциации или асистолии, когда сопротивление в МКК превышает тот максимальный уровень, при котором ПЖ еще может обеспечивать адекватный минутный объем. Менее выраженные расстройства кардиогемодинамики проявляются снижением сердечного выброса, диастолической дисфункцией ЛЖ, обусловленной выраженной дилатацией ПЖ. Клинически это проявляется коллапсом, синкопальным состоянием, артериальной гипотензией или шоком [36, 183].

Перегрузка ПЖ приводит к высвобождению сердечных биомаркеров, в т.ч. тропонина, ^терминального пропептида мозгового натрийуретического пептида, мозгового натрийуретического пептида, каждый из которых является фактором неблагоприятного клинического исхода [182, 211].

Полная или частичная обструкция легочной артерии приводит к развитию гемодинамических и респираторных проявлений: 1) легочной гипертензии, недостаточности правого желудочка и шока; 2) одышки, тахипноэ и гипервентиляции; 3) артериальной гипоксемии; 4) инфаркту легкого [272].

Увеличение общего легочно-сосудистого сопротивления (ОЛСС) сопровождается развитием легочной гипертензии, открытием бронхолегочных шунтов и увеличением сброса крови справа налево [237].

У больных без исходных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем максимальная величина систолического давления в легочной артерии (СД ЛА) в острой стадии ТЭЛА никогда не превышает 70 мм рт. ст. Негипертрофированный ПЖ из-за невысоких резервных возможностей не позволяет обеспечить эффективное сокращение в условиях выраженной легочной гипертензии [232, 268].

«Свежие» тромбоэмболы в легочном артериальном русле в большинстве случаев полностью или частично подвергается лизису и организации. При отсутствии быстрого лизиса в течение 1-5 дней формируется инфаркт легкого, чаще при окклюзии долевых и сегментарных артерий [9]. Инфаркт легочной паренхимы развивается только у 1 из 10 больных [67, 68, 82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зеленов Максим Валерьевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Г.А. Общая заболеваемость всего населения России в 2012 году: статистические материалы / Г.А. Александрова. - Москва, 2013. - Ч.2. -С.79-80.

2. Ардашев, В.Н. Фибринолитическая терапия больных с тромбоэмболией легочной артерии тканевым активатором плазминогена и препаратами стрептокиназы / В.Н. Ардашев, Н.В. Соколянский, В.В. Быстров // Клиническая медицина. - 2000. -Т. 78, № 12. - С. 28-30.

3. Багрова, И.В. Современные подходы к диагностике тромбоэмболии легочной артерии / И.В. Багрова, Г.А. Кухарчик, В.И. Серебрякова [и др.] // Флебология. - 2012. -№ 4. - С. 35-42.

4. Баранов, В.Л. Тромбоэмболия легочной артерии / В.Л. Баранов, И.Г. Куренкова, А.В. Николаев; под ред. С.Б. Шустова. - Санкт-Петербург : Элби-СПб, 2007. - 219 с.

5. Бойцов, С.А. Смертность и факторы риска неинфекционных заболеваний в России: особенности, динамика, прогноз / С.А. Бойцов, А.Д. Деев, С.А. Шальнова // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 1. - С. 5-13.

6. Бокарев, И.Н. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова. - 2-е изд. - Москва : МИА, 2013. - 512 с.

7. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. Т. 4 / под ред. П. Либби ; пер.с англ. под ред. Р.Г.Оганова.-Москва: Логосфера,2015.-808 с.

8. Васильцев, Я.С. Некоторые аспекты распространённости тромбоэмболии ветвей легочной артерии в стационарах г. Томска в 2003-2005 гг., по данным патологоанатомических вскрытий. Причины диагностических ошибок / Я.С. Васильцев, И.Н. Ворожцова, О.Я. Васильцева [и др.] //Сибирский медицинский журнал. - 2007. - №4. - С. 19-23.

9. Верткин, А.Л. Тромбоэмболия лёгочной артерии: эпидемия, о которой все молчат / А.Л. Верткин, А.М. Грицанчук// Архивъ внутренней медицины. - 2014. -Т. 15, № 1. - С. 33-39.

10. Вишневский, А.Г. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / А.Г. Вишневский, Е.М. Андреев, С.А. Тимонин // Демографическое обозрение. - 2015. - Т. 3, №1. - С. 6-34.

11. Гринфельд, Е.С. Современные подходы к лечению венозной тромбоэмболии / Е.С. Гринфельд// Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, № 3. - С. 131-135.

12. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: клинические рекомендации/ под ред. М.Я. Руда.- Москва, 2013. - 162 с.

13. Дигби, Ж.К. Прогностическая ценность электрокардиографических изменений при тромбоэмболии легочной артерии: консенсус экспертов /Ж.К. Дигби, П. Кукла, П. Чжань [и др.] // Кардиология: Новости. Мнения. Обучение. 2016. №2 (9).

14. Ермолаев, А.А. Тромбоэмболия легочной артерии: медико-демографическая характеристика, патофизиологические особенности острого периода, факторы риска / А.А. Ермолаев, Н.Ф. Плавунов, Е.А. Спиридонова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - №2. - С. 25-33.

15. Ермолаев, А.А. Анализ причин гиподиагностики тромбоэмболии легочной артерии на догоспитальном этапе / А.А. Ермолаев, Н.Ф. Плавунов, Е.А. Спиридонова [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 6. - С. 40-47.

16. Завадовский, К.В. Радионуклидная диагностика тромбоэмболии легочной артерии: визуализация перфузии и вентиляции легких, оценки сократимости правого желудочка / К.В. Завадовский, А.Н. Панькова, Н.Г. Кривоногов [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 2-1. - С. 14-21.

17. Затейщиков, Д.А. Тромболизис: современные аспекты / Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 2014. - Т. 54, №11. -С.39-44.

18. Злочевский, П.М. Тромбоэмболия легочной артерии / П.М. Злочевский. -Москва: Медицина, 1978. - 128 с.

19. Карпенко, А.А. Тромболитическая терапия острой массивной тромбоэмболии легочных артерий рекомбинантной проурокиназой/ А.А. Карпенко, М.В. Старосоцкая, М.А. Чернявский [и др.] // Флебология. - 2010. -№4. - С.16-20.

20. Карпенко, А.А. Отдаленные результаты хирургического лечения массивной тромбоэмболии легочных артерии / А.А. Карпенко, М.В. Старосоцкая, М.А. Чернявский [и др.] //Флебология. - 2012. - Т. 6, № 1. - С. 52-55.

21. Кириенко, А.И. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга / А.И. Кириенко, Е.П. Панченко, В.В. Андрияшкин. - Москва : Планида, 2012. - 336 с.

22. Кириенко, А.И. Возможности тромболитической терапии массивной эмболии легочных артерий: урокиназа против альтеплазы / А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, А.В. Каралкин [и др.] //Флебология. - 2013. - № 3. - С. 27-33.

23. Крукович, А.А. Тромбоэмболия легочной артерии: вопросы диагностики и прогноза / А.А. Крукович, Н.В. Примак, Н.В. Захарчук [и др.] //Тихоокеанский медициснкий журнал. - 2017. -№ 4. - С. 31-37.

24. Кочмарева, Е.А. Предикторы краткосрочных осложнений тромбоэмболии легочной артерии высокого и промежуточного риска / Е.А. Кочмарева, В.А. Кокорин, А.Л. Волкова [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2017. -Т. 149, № 9. - С. 7-12.

25. Кузнеченко, А.А. Значение КТ-ангиографии в диагностике и оценке эффективности лечения тромбоэмболии легочной артерии / А.А. Кузнеченко, В.П. Тюрин, В.М. Китаев [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2008. - Т. 3, № 1. - С. 103-107.

26. Куракина, Е.А. Сравнение эффективности тромболитической и антикоагулянтной терапии гепарином при тромбоэмболии легочной артерии промежуточного риска / Е.А. Куракина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4-1. - С. 69-73.

27. Куракина, Е.А. Синкопе при немассивной тромбоэмболии легочной артерии как предиктор высокого риска летального исхода / Е.А. Куракина, Д.В. Дупляков, С.М. Хохлунов [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. -Т. 8, № 2. - С. 158-162.

28. Легочная гипертензия /под ред. И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк. -Москва: Практика, 2015. - 928 с.

29. Леонтьев, С.Г. Стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена в лечении массивной легочной эмболии. Что эффективнее? / С.Г. Леонтьев, Д.А. Чуриков // Флебология. - 2001. - № 13.- С. 22-24.

30. Леонтьев, С.Г. Осложнения тромболитической терапии массивной тромбоэмболии легочных артерий / С.Г. Леонтьев, А.В. Миронов, Ф.С. Устинов // Флебология.-2013.-№1. -С.55-61.

31. Леонтьев, С.Г. Смена тромболитического препарата в процессе лечения массивной тромбоэмболии легочных артерий /С.Г.Леонтьев, К.В.Кирсанов, О.В.Игнатенко [и др.] //Флебология. - 2016. - Т. 10, № 3. - С. 146-150.

32. Максименя, Г.Г. Клинико-фармакологическая характеристика препаратов для проведения тромболизиса / Г.Г. Максименя, А.Д. Карман // Кардиология в Белоруси.- 2015. - Т. 1, № 5. - С. 114-121.

33. Малиновский, Н.Н. Эффективность тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии / Н.Н. Малиновский, А.К. Груздев, Л.М. Бескаева [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2008. - № 7. - С. 4-7.

34. Малышенко, Е.С. Алгоритм интенсивного лечения острых тромбоэмболий легочной артерии: акцент на инвазивность / Е.С. Малышенко, В.А. Попов, Б.Л. Хаес [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2015. - № 1. - С. 71-77.

35. Масленников, М.А. Современные эндоваскулярные методики терапии венозных тромбозов и тромбоэмболий / М.А. Масленников, Н.С. Синкевич, А.П. Савченко //Consilium Medicum. - 2015. - Т. 17, № 5. - С. 44-48.

36. Матвеева, Р.В. Оценка ремоделирования полостей сердца у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии методом трансторакальной

эхокардиографии / Р.В. Матвеева, Г.П. Нарциссова, А.А. Карпенко, [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2013. - № 1. -С. 11-14.

37. Медведев, А.П. Хирургическое лечение массивной тромбоэмболии легочной артерии у больных пожилого и старческого возраста / А.П.Медведев, Р.А.Дерябин, С.В.Немирова [и др.] // Медицинский альманах. - 2013. - №4. - С. 67-71.

38. Мельник, М.В. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии: патофизиология, клиника, диагностика, лечение / М.В. Мельник, И.Д. Санодзе, И.Л. Сиротина [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2003. - № 9. - С. 12-16.

39. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - 3-е изд., перераб. и доп. -Москва : МИА, 2005. - 1536 с.

40. Морозов, К.М. Венозные тромбоэмболические осложнения. Патогенетическое обоснование и роль тромболизиса в терапии венозных тромбоэмболических осложнений / К.М. Морозов, Д.Г. Солдатов, Ю.А. Веселкова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - №3. - С. 30-39.

41. Назаров, А.М. Сравнительный анализ эффективности фибринолитических препаратов при инфаркте миокарда / А.М. Назаров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 346-353.

42. Неймарк, М.И. Сравнительная оценка эффективности локального тромболизиса различными фибринолитиками/ М.И. Неймарк, А.В. Акатов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2010. -Т. 16, № 4. - С. 43-46.

43. Никитина, О.В. Тромболитическая и антикоагулянтная терапия при тромбоэмболии легочной артерии с высоким и промежуточным риском ранней смерти. Часть 1. Летальность и осложнения / О.В. Никитина, И.П. Михайлов, Д.А. Косолапов [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2018. - Т. 7, № 1. - С. 20-29.

44. Никитина, О.В. Тромболитическая и антикоагулянтная терапия при тромбоэмболии легочной артерии: влияние на легочную перфузию (часть 2) / О.В.

Никитина, И.П. Михайлов, Н.Е. Кудряшова [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. -2018. - № 2. - С. 134-143.

45. Овчинников, Ю.В. Сравнительная характеристика альтеплазы и проурокиназы при проведении тромболизиса массивной тромбоэмболии легочной артерии / Ю.В. Овчинников, М.В. Зеленов, Д.Н. Панфилов [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - Т.93, №10. - С.58-66.

46. Овчинников, Ю.В. Успешная тромболитическая терапия пациентки с массивной тромбоэмболией легочной артерии в ранний послеоперационный период / Ю.В. Овчинников, М.В. Зеленов, Р.М. Линчак [и др.] // Военно-медицинский журнал.-2017.- № 9. -С.74-76.

47. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов. - 9-е изд., испр. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2017. - 560 с.

48. Основы клинической флебологии / В.А. Батрашов, В.Г. Гудымович, М.Н. Замятин [и др.]; под ред. Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко. - 2-е изд. испр. и доп. -Москва : Шико, 2013. - 336 с.

49. Панченко, Е.П. Венозные тромбозы в терапевтической клинике / Е.П. Панченко // Факторы риска и возможности профилактики. Сердце. - 2002. -№ 4. -С. 177-179.

50. Папанова, Е.К. Смертность от болезней системы кровообращения в России и Москве в свете мировых тенденций / Е.К. Папанова, С.А. Тимонин // Московская медицина. - 2017. - Т. 19, №4. - С.57-64.

51. Пономарева, И.А. Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии по данным аутопсий / И.А. Пономарева, Н.А. Воробьева // Экология человека. -2007. - №2. - С. 26-32.

52. Пронин, А.Г. Сравнение эффективности тромболитической и антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии средневысокого риска смерти / А.Г. Пронин, Е.А. Пожидаева // Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. - 2017. - Т. 25, № 1. - С. 67-72.

53. Пронин, А.Г. Новые возможности оценки уровня Д-димера в диагностике тромбоэмболии легочной артерии у больных хронической сердечной недостаточностью / А.Г. Пронин, О.А. Валова // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2017. - Т. 6, № 3. - С. 216-220.

54. Ройтман, Е.В. Профилактика венозных тромбозов у терапевтических пациентов / Е.В. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 2. - С. 1929.

55. Роль интервенционных методов в лечении острой легочной эмболии / Н.Т. Ватутин, Г.Г. Тарадин, И.В. Канишева [и др.] //Архивъ внутренней медицины. -2018. - № 5. - С. 346-360.

56. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / В.С. Савельев, Е.И. Чазов, Е.И. Гусев и др. //Флебология. - 2010. - Т. 4, № 2. - С. 2-37.

57. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко, и др. // Флебология. - 2015. - Т.9, № 4/2. - С. 4-46.

58. Савельев, В.С. Массивная эмболия легочных артерий / В.С. Савельев, Е.Г. Яблоков, А.И. Кириенко. - Москва : Медицина, 1990. - 335 с.

59. Савельев, В.С. Итоги проекта "Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений" /В.С. Савельев, А.И. Кириенко, В.В. Андрияшкин [и др.] //Флебология. - 2011. - № 4. - С. 4-9.

60. Семенцов, Д.П. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда / Д.П. Семенцов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С. 73-78.

61. Способ оценки массивности поражения легочных артерий при тромбоэмболии: свидетельствоо рациональном предложении № 11059/2 от 03.03.2008 / Р.М. Линчак, В.М. Китаев, А.А. Кузнеченко [и др.]

62. Станиченко, Н.С. Современные возможности диагностики и лечения тромбоэмболии легочной артерии / Н.С. Станиченко, Б.И. Загидуллин, Р.А. Якубов // Практическая медицина. - 2012. - № 5. - С. 128-132.

63. Староверов, И.И. Опыт применения отечественного тромболитикапроурокиназы рекомбинантной (пуролаза) в лечении больных острым инфарктом миокарда / И.И.Староверов, К.Л. Коткин // Практикующий врач. - 2003. - № 2. - С. 21-22.

64. Староверов, И.И. Пуролаза - отечественный тромболитический препарат третьего поколения. Использование при остром инфаркте миокарда / И.И. Староверов, К.Л. Коткин // Русский медицинский журнал. Кардиология. -2004. -Т. 12,№ 9. - С. 3-7.

65. Стукс, И.Ю. Роль эхокардиографического исследования в диагностике тромбоэмболии легочной артерии / И.Ю. Стукс, В.А. Марков, И.В. Прохорова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2005. - № 3. - С. 100-104.

66. Тромболитическая терапия тромбоэмболии легочных артерий рекомбинантным активатором плазминогена урокиназного типа Пуролазой: медицинская технология: ФС № 2011/104 от 12.05.2011 / А.М.Караськов, А.А.Карпенко, А.М.Чернявский [и др.] - Новосибирск, 2010. - 16 с.

67. Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение, профилактика / А.И. Котельников, А.А. Матюшенко, В.В. Андрияшкин, Д.А. Чуриков. - Москва, 2006. - 136 с.

68. Тромбоэмболия легочной артерии / А.И. Кириенко, В.В. Андрияшкин, С.Г. Леонтьев [и др.] // Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто. - 2-е изд., перераб. и доп.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - Гл. 34. -С.712-722.

69. Тромбоэмболия легочных артерий: как лечить и предотвращать / А.И. Кириенко, А.М. Чернявский, В.В. Андрияшкин [и др.] - Москва: МИА, 2015. -275с.

70. Труханова, И.Г. Опыт применения проурокиназы рекомбинантной на догоспитальном этапе у больных острым коронарным синдромом / И.Г. Труханова // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - № 3. - С. 60-65.

71. Федченко, Я.О. Влияние сроков проведения тромболитической терапии на развитие постэмболической легочной гипертензии / А.В. Протопопов, Т.А.

Кочкина [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - №3-4. - С. 193-196.

72. Флебология: руководство для врачей / под ред. С.Б. Савельева. -Москва : Медицина, 2001.- 664 с.

73. Хирургическая профилактика и лечение тромбоэмболии легочных артерий / А.А. Фокин, В.В. Приходько, А.П. Медведев [и др.] - Челябинск, 2010. -223 с.

74. Чернявский, А.М. Динамика клинико-функционального состояния пациентов с хронической постэмболической легочной гипертензией после операции легочной тромбэндартерэктомии / А.М. Чернявский, Е.М. Аляпкина, Н.В. Матвеева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 5661.

75. Чернявский, М.А.Эндоваскулярные методы лечения при острой тромбоэмболии легочной артерии /М.А.Чернявский, Ю.А.Кудаев, А.В. Чернов [и др.] // Трансляционная медицина. - 2018. - № 4. - С. 5-11.

76. Шилова, А.Н. Влияние тромбофилических состояний на течение ТЭЛА и эффективность тромболитической терапии / А.Н. Шилова, А.А. Карпенко, Н.А. Кармадонова [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний.

- 2012. - № 1. - С. 40-42.

77. Шевченко, Ю.Л. Клиническая флебология / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко.

- Москва.: ДПК-Пресс, 2016. - 256 с.

78. Шевченко, Е.А. Выбор оптимального алгоритма использования компьютерной томографии в практике экстренной кардиохирургии / Е.А. Шевченко, М.Б. Сухова, И.В. Шумаков // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5. - С.43.

79. Юневич, Д.С. Анализ эффективности и безопасности тромболитической терапии актилизе у пациентов пожилого и старческого возраста при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST /Д.С. Юневич, С.Б. Аксентьев, Л.В. Денискина [и др.] // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова.

- 2014. - Т. 22, № 2. - С. 101-110.

80. Юсова, Е.И. Активация плазминогена низкомолекулярной стрептокиназой и эффект фибрина / Е.И. Юсова // Biotechnologia Acta. - 2014. - Т. 7, № 3. - С. 3342.

81. Яковлев, В.Б. Проблема тромбоэмболии легочной артерии: пути ее решения в многопрофильном клиническом стационаре / В.Б. Яковлев // Военно-медицинский журнал. - 1994. - № 10. - С. 25-32.

82. Яковлев, В.Б. Венозные тромбоэмболические осложнения: диагностика, лечение, профилактика / В.Б. Яковлев, М.В. Яковлева //Российские медицинские вести. - 2002. -№ 2. - С. 4-18.

83. Яковлев, В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии / В.Б. Яковлев, М.В. Яковлева // Кардиология. - 2005. - №

84. Acute pulmonary embolism: with an emphasis on an interventional approach / W.A. Jaber, P.P. Fong, G. Weisz [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol.- 2016.- Vol. 67, N 8. -P. 991-1002.

85. Ageno, W. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a metaanalysis / W. Ageno, C. Becattini, T. Brighton // Circulation. - 2008.- Vol. 117.-Р. 9310.

86. Agnelli, G. Thrombolysis vs heparin in the treatment of pulmonary embolism: a clinical outcome-based meta-analysis / G. Agnelli, C. Becattini // Arch Intern. Med. -2002. - Vol. 162. - P. 2537-2541.

87. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion / S.Z. Goldhaber, W.D. Haire, M.L. Feldstein [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 507-511.

88. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction / GUSTO investigators // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329, N 10. - P. 673-682.

89. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism / G. Agnelli, H.R. Buller, A. Cohen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, N 8. - P. 699-708.

90. Anderson, F.A. Risk factors for venous thromboembolism / F.A. Anderson, F.A. Spencer // Circulation. - 2003. - Vol. 107, N 23, Suppl. 1. -P. 16-19.

91. Arcasoy, S.M. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: a comprehensive review of current evidence / S.M. Arcasoy, J.W. Kreit // Chest. - 1999. - Vol. 115.- P. 1695-1707.

92. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of a multicenter registry / S. Konstantinides, A. Geibel, M. Olschewski [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 882-888.

93. A randomised trial of a single bolus dosage regimen of recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute pulmonary embolism / M. Levine, J. Hirsh, J. Weitz [et al.] // Chest. - 1990. - Vol. 98. - P. 1473-1479.

94. A 10-year review of thrombolytic therapy in patients with st-segment elevation myocardial infarction in a university hospital in Hong Kong-intracranial bleeding and other outcomes [Electronic resource] / S. Lam, S. Lee, K. Chan [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59, N 13, Suppl.-URL:http ://www.onlinejacc. org/content/59/13_Supplement/E461.

95. Bell, R. Present-day thrombolytic therapy: therapeutic agents; pharmacokinetics and pharmacodynamics / R. Bell // Rev.Cardiovasc. Med. - 2002.- Vol.3, Suppl. 2 - P. S34-S44.

96. Bolus tenecteplase for right ventricle dysfunction in hemodynamically stable patients with pulmonary embolism /C.Becattini, G.Agnelli, A.Salvi [et al.] //Thromb. Res. - 2010. - Vol. 125, N 3. - P. e82-e86.

97. Boumanameaux, H. Thrombolytic treatment with recombinant tissue-type plasminogen activator in patient with pulmonary embolism / H. Boumanameaux, J. Vermylen, D. Collen // Ann Intern. Med. - 1985. - Vol. 103. - P. 64-66.

98. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism / British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - P. 470-483.

99. Brody, T. Clinical trials: study design, endpoints and biomarkers, drug safety, and FDA and ICH Guidelines / T. Brody. -Oxford: Elsevier Limited, 2016. - 896 p.

100. Browse, N.L. Streptokinase and pulmonary embolism / N.L. Browse, D.C. James // Lancet. - 1964. - Vol. 2. - P. 1039-1043.

101. Capstick, T. Efficacy of thrombolytic agents in the treatment of pulmonary embolism / T. Capstick, M.T. Henry // Eur.Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 864-874.

102. Ceylan, N. Predictors of Clinical Outcome in Acute Pulmonary Embolism: Correlation of CT Pulmonary Angiography with Clinical, Echocardiography and Laboratory Findings / N. Ceylan, S. Tasbakan, S. Bayraktaroglu// Academic Radiology.- 2011.- Vol. 18, N 1.-P. 47-53.

103. Catheter-directed interventions for pulmonary embolism / M. Zarghouni, H.W. Charles, T.S. Maldonado [et al.] //Cardiovasc.Diagn.Ther. - 2016. - Vol. 6, N 6. - P. 651-661.

104. Catheter-directed therapy for the treatment of massive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis of modern techniques / W.T. Kuo, M.K. Gould, J.D. Louie [et al.] // J. Vasc. Interv. Radiol. - 2009. - Vol. 20. - P. 1431-1440.

105. Comparative thrombolytic properties of tissue-type plasminogen activator and of a plasminogen activator inhibitor-1 -resistant glycosylation variant, in a combined arterial and venous thrombosis model in the dog / D. Collen, J.M. Stassen, T. Yasuda [et al.] //Thromb.Haemost.- 1994. - Vol. 72. - P. 98-104.

106. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension / P. Dartevelle, E. Fadel, S. Mussot [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 23. -P. 637-648.

107. Clinical characteristics, management, and outcomes of patients diagnosed with acute pulmonary embolism in the emergency department: initial report of EMPEROR (Multicenter Emergency Medicine Pulmonary Embolism in the Real World Registry) / C.V. Pollack, D. Schreiber, S.Z. Goldhaber [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. -Vol. 57,N 6. - P. 700-706.

108. Clinical validity of a negative computed tomography scan in patients with suspected pulmonary embolism: a systematic review / R. Quiroz, N. Kucher, K.H. Zou [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol. 293, N 16. - P. 2012-2017.

109. Cloning and expression of human tissue-type plasminogen activator cDNA in E. coli / D. Pennica, W.E. Holmes, W.J. Kohr [et al.] // Nature. - 1983. - Vol. 301. - P. 214-221.

110. Combined CT venography and pulmonary angiography in suspected tromboembolic diseases / P.A. Loud, D.S. Katz, D.L. Klippenstein [et al.] // AJR. -2000. - Vol. 174. - P. 61-65.

111. Comparative thrombolytic properties of tissue-type plasminogen activator and of a plasminogen activator inhibitor-1 -resistant glycosylation variant, in a combined arterial and venous thrombosis model in the dog / D. Collen, J.M. Stassen, T. Yasuda [et al.] //Thromb.Haemost.- 1994. - Vol. 72. - P. 98-104.

112. Comparison by controlled clinical trial of streptokinase and heparin in treatment of life-threatening pulmonary embolism / D.A. Tibbutt, J.A. Davies, J.A. Anderson [et al.] // BMJ. - 1974. - Vol. 1, N 5904. - P. 343-347.

113. Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism / G.A. Miller, G.C. Sutton, I.H. Kerr [et al.] // BMJ. - 1971. -Vol. 2. - P. 681-684.

114. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism / P.D. Stein, C. Athanasoulis, A. Alavi [et al.] // Circulation. - 1992. - Vol. 85, N 2. - P. 462-468.

115. Computed tomographic pulmonary angiography vs ventilationperfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial / D.R. Anderson, S.R. Kahn, M.A. Rodger [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 298,N 23. -P. 2743-2753.

116. Computed tomography-assessed right ventricular dysfunction and risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis / J. Trujillo-Santos, P.L. den Exter, V. Gomez [et al.] // J.Thromb.Haemost. - 2013. - Vol. 11, N 10. - P. 1823-1832.

117. Cukic, V. The most common detected risk and etiologic factors of pulmonary thromboembolism / V. Cukic, R. Baljic // Mater. Sociomed. - 2012. - Vol. 24, N 4. -P. 223-226.

118. Dalen, J.E. Natural history of pulmonary embolism / J.E. Dalen, J.S. Alper // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1975. - Vol. 17, N 4. - P. 259-270.

119. Dalen, J.E. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism: is it effective? Is it safe? When is it indicated? / J.E. Dalen, J.S. Alpert, J. Hirsh // Arch. Intern. Med. -1997. - Vol. 157. -P. 2550-2256.

120. Daniel, K. Assessment of cardiac stress from massive pulmonary embolism with 12-lead ECG / K. Daniel, D. Courtney, J.A. Kline // Chest. - 2001. - Vol. 120. - P. 474-481.

121. D'Armini, A.M. Diagnostic advances and opportunities in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: review / A.M. D'Armini // Eur. Respir. Rev. - 2015. - Vol. 24. - P. 253-262.

122. Devcic, Z. Percutaneous pulmonary embolism thrombectomy and thrombolysis: technical tips and tricks / Z. Devcic, W.T. Kuo //Semin. Intervent. Radiol. - 2018. -Vol. 35, N 2. - P. 129-135.

123. DeMonaco, N. Pulmonary Embolism Incidence Is Increasing with Use of Spiral Computed Tomography / N. DeMonaco, Q. Dang, W. Kapoor // Am. J. Med. -2008.-Vol. 21, N 7.-P. 611-617.

124. Dentali, F. The metabolic syndrome as a risk factor for venous and arterial thrombosis / F. Dentali, A. Squizzato, W. Ageno // Semin. Thromb. Hemost.- 2009.-Vol. 35.-P. 451-457.

125. Derivationofa simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: in- creasing the modelsutility with the Simpli REDD-dimer / P.S. Wells, D.R. Anderson, M. Rodger [et al.] //Thromb.Haemost. - 2000. - Vol. 83, N 3. -P. 416-420.

126. Early postoperative thrombolytic therapy after laparotomy / S. Klaus, L. Bahlmann, C. Mierisch [et al.] // Resuscitation. - 2001. - Vol. 50. - P. 353-355.

127. Effectiveness and safety of bolus administration of alteplase in massive pulmonary embolism / J.L. Diehl, G. Meyer, J. Igual [et al.] // Am. J.Cardiol.- 1992.-Vol. 70. - P. 1477-1480.

128. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial / G. Meyer, H. Sors, B. Charbonnier [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol.- 1992. - Vol. 19. - P. 239-245.

129. Efficacy of alteplase thrombolysis for ED treatment of pulmonary embolism with shock / P. Le Conte, L. Huchet, D. Trewick [et al.] // Am. J.Emerg. Med. - 2003. - Vol. 21. - P. 438-440.

130. Effectiveness and safety of bolus administration of alteplase in massive pulmonary embolism / J.L. Diehl, G. Meyer, J. Igual [et al.] // Am. J.Cardiol. - 1992.-Vol. 70. - P.1477-1480.

131. Endovascular treatment of a haemodynamically unstable massive pulmonary embolism using fibrinolysis and fragmentation. Experience with 111 patients in a single centre. Why don't we follow ACCP recommendations? / M.A. de Gregorio, A. Laborda, I. de Blas [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2011. - Vol. 47, N 1. - P. 17-24.

132. Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism: a population-based cohort study in patients without active cancer / C. Martinez, A.T. Cohen, L. Bamber, S. Rietbrock //Thromb.Haemost. - 2014.- Vol. 112, N 2. - P. 255-263.

133. Epidemiology, Pathophysiology, Stratification, and Natural History of Pulmonary Embolism /N.J. Giordano, P.S. Jansson, M.N. Young [et al.] //Tech.Vasc.Interv.Radiol. - 2017. - Vol. 20, N 3. - P. 135-140.

134. Epidemiology, pathophysiology, and natural history of pulmonary embolism / M. Turetz, A.T. Sideris, O.A. Friedman [et al.] // Semin. Intervent. Radiol. - 2018. - Vol. 35, N 2. - P. 92-98.

135. Experience with streptokinase treatment of major pulmonary embolism / K. Luomanmaki, P.K. Halttunen, P. Hekali [et al.] // Ann.Clin. Res. - 1983. - Vol. 15. - P. 21-25.

136. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism / S. Schulman, C. Kearon, A.K. Kakkar [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368,N 8. -P. 709-718.

137. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism / S.V. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, N 43. - P. 3069a-3069k.

138. Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review / R. Alikhan, F. Peters, R. Wilmott, A.T. Cohen // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 1254-1257.

139. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism / E.J. van Beek, J.A. Reekers, D.A. Batchelor [et al.] // Eur.Radiol.- 1996. - Vol. 6, N 4. - P. 415-419.

140. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism / G. Meyer, E. Vicaut, T. Danays [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, N 15. - P. 14021411.

141. Free-floating thrombus and embolic risk in patients with angiographically confirmed proximal deep venous thrombosis. A prospective study / G. Pacouret, D. Alison, J.M. Pottier [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157,N 3. - P. 305-308.

142. Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / W.H. Geerts // Chest. -2004. - Vol. 126. - P. 338-400.

143. Glynn, R. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism / R. Glynn, E. Danielson, F. Fonseca // N. Engl. J. Med. - 2009.- Vol. 360.-P. 1851-1861.

144. Goldhaber, S.Z. Diagnosis, treatment and prevention of pulmonary embolism. Report of the WHO/International Society and federation of Cardiology Task Force / S.Z. Goldhaber, M. Morpugo // JAMA. - 1992. - Vol. 268. - P. 1727-1733.

145. Goldhaber, S.Z. Reduced dose bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis: an international multicenter randomized trial / S.Z. Goldhaber, G. Agnelli, M.N. Levine // Chest. - 1994. - Vol. 106. - P. 718-724.

146. Goldhaber, S.Z. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) / S.Z. Goldhaber, L. Visani, M. De Rosa // Lancet. - 1999. - Vol. 353, N 9162. - P. 1386-1389.

147. Goldhaber, S.Z. Echocardiography in the Management of pulmonary embolism / S.Z. Goldhaber // Ann. Intern. Med. - 2002. - Vol. 136. - P. 691-700.

148. Goldhaber, S.Z. Pulmonary embolism / S.Z. Goldhaber // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 1295-1305.

149. Goldhaber, S.Z. Multislice computed tomography for pulmonary embolism - a technological marvel / S.Z. Goldhaber // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 17. - P. 1812-1814.

150. Guidelines for the echocardiography assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography / L.G. Rudski, W.W. Lai, J. Afilalo [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2010. - Vol. 23, N 7. - P. 685-713.

151. Gurewich, V. Fibrinolysis: an unfinished agenda / V. Gurewich // Blood Coagul.Fibrinol.- 2000.- Vol. 11. - P.401-408.

152. Heit, J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community / J.A. Heit // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, N 3. - P. 370-372.

153. Hemodynamic effects of bolus vs 2-h infusion of alteplase in acute massive pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial / H. Sors, G. Pacouret, R. Azarian [et al.] // Chest.- 1994.- Vol. 106.- P. 712-717.

154. Hemodynamic effects of double bolus reteplase versus alteplase infusion in massive pulmonary embolism / U. Tebbe, A. Graf, W. Kamke [et al.] // Am. Heart J. -2009. - Vol. 138, N 1, Pt. 1. - P. 39-44.

155. Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy in the treatment of myocardial infarction and venous thromboembolism / M.N. Levine, S.Z. Goldhaber, J.M. Gore [et al.] // Chest. - 1995. - Vol. 108, N 4, Suppl. - P. 291S-301S.

156. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism / S. Konstantinides, A. Geibel, G. Heusel [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347,N 15. - P. 1143-1150.

157. High dose and short-term streptokinase infusion in patients with pulmonary embolism: prospective with seven year follow-up trial / C. Jerjes-Sanchez, A. Ramirez-

Rivera, R. Arriaga-Nava [et al.] // J.Thromb. Thrombolysis.- 2001.- Vol. 12. - P. 237247.

158. Highly sensitive troponin T assay in normotensive patients with acute pulmonary embolism / M. Lankeit, D. Friesen, J. Aschoff [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31,N 15. - P. 1836-1844.

159. Historical evolution of imaging techniques for the evaluation of pulmonary embolism: RSNA centennial article / M. Yazdani, C.T. Lau, J.K. Lempel [et al.] // RadioGraphics. - 2015. - Vol. 35. - P. 1245-1262.

160. Hoffmann, B. Trends in mortality of pulmonary embolism - an international comparison / B. Hoffmann, C. Gross, K. Jockel //Thromb. Res.- 2010.- Vol. 125, N 4.-P. 303-308.

161. Jang, M. Metabolic syndrome is associated with venous thromboembolism in the Korean population / M. Jang, W. Choi, S. Bang // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.-2009.- Vol. 29.-P. 311-315.

162. Jolly, M. Pulmonary embolism: current role of catheter treatment options and operative thrombectomy / M. Jolly, J. Phillips // Surg. Clin. North. Am. - 2018. - Vol. 98, N 2. - P. 279-292.

163. Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism / S. Konstantinides, A. Geibel, M.Olschewski [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, N 10. - P. 1263-1268.

164. Incidence and predictors of major hemorrhagic complcations from thrombolityc therapy in patients with massive pulmonary embolism / G. Meyer, M. Gisselbrecht, J.L. Diehl [et al.] // Am. J. Med. - 1998. - Vol. 105. - P. 472-7.

165. Incidence and predictors of bleeding events after fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents. A comparison of TNK-tPA and rt-PA / F. Van de Werf, V. Barron, H.W. Armstrong [et al.] // European heart journal. - 2001. - Vol. 22. - P. 2253-2261.

166. Incidence of recurrent venosus thromboembolism and of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients after a first episode of pulmonary embolism / D. Poli, E. Grifoni, E. Antonuci [et al.] // J.Thromb. Thrombolysis. - 2010. - Vol. 30. - P. 294-299.

167. Individual risk assessment for intracranial hemorrhage during thrombolytic therapy / M.L. Simoons, A.P. Maggioni, G. Knatterud [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 1523-1528.

168. In-hospital mortality and clinical course of 20 891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin / F. Van de Werf, R.G. Wilcox, G.I. Barbash [et al.] // Lancet. -1990.- Vol. 336.- P. 71-75.

169. In-hospital and long-term outcome after sub-massive and massive pulmonary embolism submitted to thrombolytic therapy / N. Meneveau, L.P. Ming, M. Seronde [et al.] // Eur. Heart J.- 2003. - Vol. 24. - P. 1447-1454.

170. International multicentre trial protocol to assess the efficacy and safety of tenecteplase during cardiopulmonary resuscitation in patients with out-of-hospital cardiac arrest: the Thrombolysis in Cardiac Arrest (TROICA) Study / F. Spohr, H.R. Arntz, E. Bluhmki [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 35, N 5. - P. 315-323.

171. Interventional radiology treatment for pulmonary embolism / M.A. De Gregorio, J.A. Guirola, C. Lahuerta [et al.] // World J.Radiol. - 2017. - Vol. 9, N 7. - P. 295-303.

172. Intracerebral Hemorrhage with Thrombolytic Therapy for Acute Pulmonary Embolism /P.D. Stein, F. Matta, D. Steinberger, D. Keyes // Am. J. Med.- 2012.- Vol. 125, N 1. - P. 50-56.

173. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke / W. Hacke, M. Kaste, C. Fieschi [et al.] // JAMA. - 1995. -Vol. 274. - P. 1017-1025.

174. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism / M. Verstraete, G.A. Miller, H. Bounameaux [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 77. - P. 353-360.

175. Kaczynska, A. Right ventricle injury during acute pulmonary embolism leads to its remodeling / A. Kaczynska, M. Szulc, G. Styczynski// Intern. J. Cardiol.- 2008.-Vol. 125, N 1.-P.120-121.

176. Kearon, C. Epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis / C. Kearon, E.W. Salzman, J. Hirsh // Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles

and Clinical Practice / ed. J.N. George. - 4th ed. - Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 1153-1177.

177. Kearon, C. Natural History of Venous Thromboembolism / C. Kearon // Circulation. - 2003. - Vol. 107. -P. 122-130.

178. Kline, J.A. Tenecteplase to treat pulmonary embolism in the emergency department / J.A. Kline, J. Hernandez-Nino, A.E. Jones // J.Thromb. Thrombolysis. -2007. - Vol. 23, N 2. - P. 101-105.

179. Konstantinides, S. Clinical practice. Acute pulmonary embolism / S. Konstantinides // N. Engl. J. Med. - 2008.- Vol. 359,N 26. - P. 2804-2813.

180. Konstantinides, S.V. Trends in incidence versus case fatality rates ofembolism: Good news or bad news? / S.V. Konstantinides // Thromb. Haemost. - 2016. - Vol.115.

- P. 233-235.

181. Kreit, J.W. The impact of right ventricular dysfunction on the prognosis and therapy of normotensive patients with pulmonary embolism / J.W. Kreit // Chest. -2004.

- Vol. 125, N 4. - P. 1539-1545.

182. Kucher, N. Prognostic role of brain natriuretic pertide in acute pulmonary embolism / N. Kucher, G. Printzen, S.Z. Goldhaber // Circulation. -2003. -Vol. 107, N 20. - P. 2545-2547.

183. Kucher, N. Management of massive pulmonary embolism / N. Kucher, S.Z. Goldhaber //Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 28-32.

184. Kucher, N. Catheter embolectomy for acute pulmonary embolism / N. Kucher // Chest. - 2007. - Vol. 132. - P. 657-663.

185. Lankeit, M. Mortality Risk Assessment and the Role of Thrombolysis in pulmonary embolism / M. Lankeit, S. Konstantinides// Clinics in Chest Medicine.-2010.- Vol. 31, N 4.-P. 759-769.

186. Leopold, J.A. Pharmacology of thrombolytic agents / J.A. Leopold, J. Loscalzo // Thrombosis and Hemorrhage / J. Loscalzo, A.I. Shafer. - 3rd ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2003. - P. 949-977.

187. Liew, A. Tough decisions in pulmonary embolism: thrombolysis or embolectomy? [Electronic resource] / A. Liew, T.Malley// Oxf. Med. Case Reports. -

2016.- Vol. 2016, N 9. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5015420.

188. Low-Dose Urokinase in Massive pulmonary Embolism When Standard Thrombolysis Is Contraindicated / P. Bulpa, G. Carbutti, J. Osselaer [et al.] // Chest. -

2009. - Vol. 136, N 4. - P. 1141-1143.

189. Lutsey, P. Correlates and Consequences of Venous Thromboembolism: The Iowa Women's Health Study / P. Lutsey, B. Virnig, S. Durham // Am. J. Public Health.-

2010.- Vol. 100, N 8.-P.1506-1513.

190. Luxembourg, B. Cardiovascular risk factors in idiopathic compared to risk-associated venous thromboembolism: a focus on fibrinogen, factor VIII,and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) / B. Luxembourg, J. Schmitt, M. Humpich// Thromb. Haemost.- 2009.- Vol. 102.-P. 668-675.

191. Marik, P.E. Venous thromboembolic disease and pregnancy / P.E. Marik, L.A. Plante // N. Engl. J. Med.- 2008.- Vol. 359, N 19. - P. 2025-2033.

192. Marshall, P.S. Diagnosis and Management of Life-Threatening Pulmonary Embolism / P.S. Marshall, K.S. Matthews, M.D. Siegel // J. Intensive Care Med. -

2011. -Vol. 26. -P. 275-294.

193. Management Strategies and Determinants of Outcome in Acute Major Pulmonary Embolism; results of a multicenter registry (MAPPET) / W. Kasper, S. Konstantinides, A. Geibel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 30. - P. 1165-1171.

194. Management of Acut Pulmonary Embolism: A Contemporary, Risk-Tailored Approach / G.K. Chalikaias, D.N. Tziakas, D.A. Stakos, S.V. Konstantinides // Hellenic. J.Cardiol. - 2010. - Vol. 51. - P. 437-450.

195. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a scientific statement from the American Heart Association / M.R. Jaff, M.S. McMurtry, S.L. Archer [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123, N 16. - P. 1788-1830.

196. Massive Pulmonary Embolism / N. Kucher, E. Rossi, M. De Rosa, S.Z. Goldhaber // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 577-582.

197. Massive pulmonary embolism: surgical embolectomy versus thrombolytic therapy--should surgical indications be revisited? / T. Aymard, A. Kadner, A. Widmer [et al.] // Eur. J.Cardiothorac. Surg. - 2013.- Vol. 43, N 1. - P. 90-94;

198. Meneveau, N. Streptokinase vs alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction / N. Meneveau, F. Schiele, A. Vuillemenot // Eur. Heart J.- 1997.- Vol. 18.

- P. 1141-1148.

199. Meneveau, N. Comparative efficacy of a two-hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute massive pulmonary embolism: immediate clinical and hemodynamic outcome and one-year follow-up / N. Meneveau, F. Schiele, D. Metz // J. Am. Coll.Cardiol.- 1998.- Vol. 31. - P. 1057-1063.

200. Mikkola, K.M. Increasing age is a major risk factor for hemorrhagic complications after pulmonary embolism thrombolysis / K.M. Mikkola, S.R. Patel // Am. Heart J. - 1997. - Vol. 134. - P. 69-72.

201. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the "MOPETT" Trial) / M. Sharifi, C. Bay, L. Skrocki [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 111, N 2.

- P. 273-277.

202. Morpurgo, M.The spectrum of pulmonaryembolism: clinic pathologic correlations / M. Morpurgo, C. Schmid // Chest. - 1995. - Vol. 107, N 1. - Suppl. - P. 18-20.

203. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism / P.D. Stein, S.E. Fowler, L.R. Goodman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354,N 22. - P. 2317-2327.

204. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism: diagnosis and risk stratification in a single test / C. Becattini, G. Agnelli, M.C. Vedovati [et al.] // Eur. Heart J.- 2011. - Vol. 32, N 13. - P. 1657-1663.

205. Newman, D.H. Cardiac arrest and the role of thrombolytic agents / D.H. Newman, I. Greenwalk, C.W. Callaway // Ann.Emerg. Med. - 2000.- Vol. 35, N 5. - P. 472-80.

206. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism / R. Bauersachs, S.D. Berkowitz, B. Brenner [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363,N 26. - P. 2499-2510.

207. Ozsu, S. Combined risk stratification with computerized tomography/echocardiographyand biomarkers in patients with normotensive pulmonary embolism / S. Ozsu, K. Karaman, A. Mentese// Thromb. Res.- 2010.- Vol. 126, N 6.-P.486-492.

208. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism: Plasminogen Activator Italian Multicenter Study 2 / S. Dalla-Volta, A. Palla, A. Santolicandro [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol.- 1992.- Vol. 20. - P. 520-526.

209. Patel, S. Pulmonary embolism: optimization of smallpulmonary artery visualization at multi-detectorrow CT / S. Patel, E.A. Kazerooni, P.N. Cascade // Radiology. - 2003. - Vol. 227, N 2. - P. 455-460.

210. Performance of 4 clinical decision rules in the diagnostic management of acute pulmonary embolism: a prospective cohort study / R.A. Douma, I.C. Mos, P.M. Erkens [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 154, N 11. - P. 709-718.

211. Piazza, G. The acutely decompensated right ventricle: Pathways for diagnosis and management / G. Piazza, S.Z. Goldhaber // Chest. -2005. - Vol. 128, N 3. - P. 18361852.

212. Piazza, G. Venous thromboembolism and atherothrombosis: an integrated approach / G. Piazza, J. Fanikos, M. Zayaruzny// Circulation.- 2010.- Vol. 121.-P. 2146-2150.

213. Pitha, J. Common features of atherosclerosis and venous disease / J. Pitha // Reviews in Vascular Medicine. - 2015. - Vol.3.- P. 35-39.

214. Performance of age adjusted D-dimer cut-off to rule out pulmonary embolism / A. Penaloza, P.M. Roy, J. Kline [et al.] //Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10,N 7. - P. 1291-1296.

215. Perler, B. Thrombolytic therapies: the current state of affairs / B. Perler // J.Endovasc.Ther.- 2005. - Vol. 12,N 2. - P. 224-232.

216. Prabhu, W. Pulmonary Embolism in 2017: Increasing Options for Increasing Incidence / W. Prabhu, P.A. Soukas //Rhode Island medical journal.-2017. - Vol. 5.-P.27-32.

217. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score / G. Le Gal, M. Righini, P.M. Roy [et al.] // Ann. Intern. Med.- 2006. -Vol. 144, N 3. - P. 165-171.

218. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, N. Skoro-Sajer, J. Jakowitsch [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. -P. 2153-2158.

219. Prevalence and risk of pulmonary embolism in patients with intracardiac thrombosis: a population-based study of 23 796 consecutive autopsies / M. Ogren, D. Bergqvist, H. Eriksson [et al.] // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 1108-1114.

220. Prognostic clinical prediction rules to identify a lowrisk pulmonary embolism: a systematic review and metaanalysis / A. Squizzato, M.P. Donadini, L. Galli [et al.] //Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10,N 7. - P. 1276-1290.

221. Pulmonary embolism [Electronic resource] /M.V.Huisman, S.Barco, S.C. Cannegieter [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2018. - Vol. 4. -URL:https://www.nature.com/articles/nrdp201828.

222. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism / S.Z. Goldhaber, C.M. Kessler, J. Heit [et al.] // Lancet. - 1988. - Vol. 2, N 8606. - P. 293-298.

223. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism / N. Kucher, P. Boekstegers, O.J. Muller et al. // Circulation. - 2014. - Vol. 129, N 4. - P. 479-486.

224. Recurrent pulmonary embolism: importance, diagnosis, management and prevention / P. Bloch, W. Schandevyl, B. Cham [et al.] // ActaChir. Belg. - 1986. - Vol. 86. - P. 109-117.

225. Recurrence of pulmonary embolism during anticoagulant treatment: a prospective study / F. Girard, M. Mathieu, G. Simonneau [et al.] // Thorax. - 1987. - Vol. 42. - P. 481-486.

226. Reddy, K.N. Mechanism of activation of human plasminogen by streptokinase. Fibrinolysis / G. Kline; ed. K.N. Reddy. -USA: CRC Press, Inc., 1980. - P. 71-94.

227. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review / M. Nijkeuter, M.M. Hovens, B.L. Davidson, M.V. Huisman // Chest. - 2006. - Vol. 129, N 1. - P. 192-197.

228. Riedel, M. Acute pulmonary embolism 1: pathophysiology, clinicalpresentation, and diagnosis / M. Riedel // Heart. - 2001. - Vol. 85, N 2. - P. 229-240.

229. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the international Cooperative Pulmonary Embolism Registry / A. Torbicki, N. Galie, A. Covezzolli [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol.- 2003.- Vol. 41. - P. 2245-2251.

230. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, H. Wilkens, S. Wakounig [et al.] // Eur.Respir. J. - 2009. - Vol. 33. - P. 325-331.

231. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergane total hip replacement: double-bliderandomised comparison of enoxaparin versus placebo / A. Planes, N. Vochelle, J.Y. Darmon [et al.] // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 224-228.

232. Rydman, R. Right Ventricular Function in Patients With Early Pulmonary Embolism: and Late Findings Using Doppler Tissue Imaging / R. Rydman, F. Larsen, K. Caidahl// J.Am. Soc.Echocard.- 2010.- Vol. 23, N 5.-P. 531-537.

233. Secular trends in occurrence of acute venous thromboembolism: the Worcester VTe study (1985-2009) /W. Huang, R.J. Goldberg, F.A. Anderson [et al.] // Am. J. Med. - 2014. - Vol. 127, N 9. - P.829-839.e5.

234. Sharma, G.V. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Embolism / G.V. Sharma, M. Schoolman, A.A. Sasahara // Cardiac Emergencies / eds. M. Melvin, M.D. Sheinman. - Saunders W.B. Company, 1984. - P.349.

235. Smithburger, P.L. Alteplase treatment of acute pulmonary embolism in the intensive care unit / P.L. Smithburger, S. Campbell, S.L. Kane-Gill // Crit. Care Nurse. - 2013. - Vol. 33, N 2. - P. 17-27.

236. Schmitz-Rode, T. Simulated flow pattern in massive pulmonary embolism: significance for selective intrapulmonary thrombolisis/ T. Schmitz-Rode, M. Kilbinger, R.W. Gunther // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 1998. -Vol. 21. - P. 199-204.

237. Stein, P. Enlarged Right Ventricle Without Shock in Acute Pulmonary Embolism: Prognosis / P. Stein, A. Beemath, F. Matta // Am. J. Med. - 2008.- Vol. 121, N 1.-P. 34-42.

238. Stratification, imaging, and management of acute massive and submassive pulmonary embolism / A.K. Sista, W.T. Kuo, M. Schiebler [et al.] // Radiology. - 2017.

- Vol. 284, N 1. -P. 5-24.

239. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry / E. Mayer, D. Jenkins, J. Lindner [et al.] // J.Thorac.Cardiovasc. Surg. - 2011. - Vol. 141, N 3. - P. 702-710.

240. Surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D.P. Jenkins, M. Madani, E. Mayer [et al.] // Eur.Respir. J.- 2013.- Vol. 41, N 3. - P. 735742.

241. Successful thrombolysis after pulmonary embolectomy for persistent massive postoperative pulmonary embolism / F. Spohr, G.C. Rehmert, B.W. Bottiger [et al.] // Resuscitation. - 2004. - Vol. 62. - P. 113-118.

242. Tapson, V.F. Acute pulmonary embolism / V.F. Tapson // N. Engl. J. Med. 2008.

- Vol. 358, N 10. - P. 1037-1052.

243. Tapson, V.F. Systemic Thrombolysis for Pulmonary Embolism: Who and How / V.F. Tapson, O. Friedman // Tech. Vasc. Interv. Radiol. - 2017. - Vol. 20, N 3. - P. 162-174.

244. Tenn, J. Consensus Development Conference Report. Thrombolytic therapy in thrombosis: a National Institutes of Health consensus development conference / J. Tenn// Ann. Intern. Med. - 1980. -Vol. 93. -P. 141-144.

245. The role of thrombolytic therapy in pulmonary embolism / T.F. Wang, A. Squizzato, F. Dentali [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125, N 14. - P. 2191-2199.

246. The results of streptokinase therapy in acute pulmonary embolism with intermediate and high risk / G.O. ZeynepOner, F. Alibaz, A. Ali Ilker [et al.] // Turk. Toraks. Dergisi. - 2012. - Vol. 13, N 1. - P. 6-10.

247. The Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (PESI): validation of a clinical prognostic model for pulmonary embolism / M. Righini, P.M. Roy, G. Meyer [et al.] // J.Thromb.Haemost. - 2011. - Vol. 9, N 10. - P. 2115-2117.

248. The surgical prevention of pulmonary embolism. Comments on 100 patients treated by different methods / P.L. Giorgetti, A. Arpesani, A. Mattioli [et al.] // Minerva Chir. - 1991. - Vol. 46, N 19. - P. 1005-1014.

249. The Urokinase pulmonary embolism trial: a national cooperative study // Circulation. - 1973. - Vol. 47, N 2, Suppl.- P. II1-108.

250. Treatment options and strategies for acute severe pulmonary embolism /C.R. Hamilton-Craig, K. McNeil, J. Dunning [et al.] // Int. Med. J. - 2008. - Vol. 38. - P. 657-667.

251. Thromboendarterectomy for chronic, major-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Immediate and long-term results in 42 patients / K.M. Moser, P.O. Daily, K. Peterson [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1987. - Vol. 107. - P. 560-565.

252. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors / D.S. Kanter, K.M. Mikkola, S.R. Patel [et al.] // Chest.- 1997. - Vol. 111. - P. 1241-1245.

253. Thrombosis: a major contributor to global disease burden / G.E. Raskob, P. Angchaisuksiri, A.N. Blanco [et al.] //Semin. Thromb. Hemost. - 2014. - Vol. 40, N 7. - P. 724-735.

254. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial-phase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase/ S.V. Rao, C. Pratt, A. Berke [et al.] // JACCKardiol. - 1988. - Vol. 11, N 1. - P. 1-11.

255. Thrombolysis for pulmonary embolism and risk of all-cause mortality bleeding, and intracranial hemorrhage: a metaanalysis /S. Chatterjee, A. Chakraborty, I. Weinberg [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 311, N 23. - P. 2414-2421.

256. Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator during cardiopulmonary resuscitation in fulminant pulmonary embolism. A case series / M. Ruiz-Bailen, E. Aguayo-de-Hoyos, M.C. Serrano-Co'rcoles [et al.] // Resuscitation. -2001. - Vol. 51. - P. 97-101.

257. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: A meta-analysis / G. Thabut, D. Thabut, R. Myers [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol.- 2006.- Vol. 40,N 9. - P. 1660-1667.

258. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism [Electronic resource] / B.R. Dong, Q. Hao, J. Yue [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - N 3. -URL:https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004437.pub3/ful l.

259. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism [Electronic resource] / Q. Hao, B.R. Dong, J. Yue [et al.] //Cochrane Database Syst. Rev. - 2015.-N 9.-URL:https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004437.pub4/ful l.

260. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: meta-analysis of the randomized controlledtrials / S. Wan, D.J. Quinlan, G. Agnelli, J.W. Eikelboom // Circulation. - 2004. - Vol. 110, N 6. - P. 744-749.

261. Toquero, J. Allergic reaction to streptokinase / J. Toquero, L. Silva //Revistaespañola de cardiología. - 2001. - Vol. 54, N 10. - P. 1225.

262. Treatment of submassive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo: cardiopulmonary outcomes at 3 months: multicenter double-blind, placebo-controlled randomized trial / J.A. Kline, K.E. Nordenholz, D.M. Courtney [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2014. - Vol. 12, N 4. - P. 459-468.

263. Troponin based risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and metaanalysis / D. Jiménez, F. Uresandi, R. Otero [et al.] // Chest. - 2009. - Vol. 136,N 4. - P. 974-982.

264. Stralen,van K. Minor injuries as a risk factor for venous thrombosis / K. van Stralen, F. Rosendaal, C. Doggen // Arch. Intern. Med.- 2008.- Vol. 168.-P. 21-26.

265. Vandenbroucke, J. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis / J. Vandenbroucke, J. Rosing, K. Bloemenkamp// N. Engl. J. Med.- 2001.- Vol. 344.-P. 1527-1535.

266. Virchow, R. NeuerFall von todlicher Emboli der Lungernde™ / R. Virchow //Arch. Pathol. Anat. -1856. -Vol. 10. -P. 225-228.

267. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality / A.T. Cohen, G. Agnelli, F.A. Anderson et al. //Thromb.Haemost.- 2007. - Vol. 98, N 4. - P. 756-764.

268. Wang, J. The value of CT pulmonary angiography to the diagnosis of right ventricular dysfunction due to acute pulmonary embolism: compared with ultrasonographiccardiography/ J. Wang, L. Zhu, M. Liu // Nanjing Med. University.-2008.- Vol. 4.-P. 234-237.

269. White, R.H. The Epidemiology of Venous Thromboembolism / R.H. White // Circulation. - 2003. - Vol. 107. -P. 14-18.

270. Widimsky, J. Acute pulmonary embolism and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: is there a relationship? / J. Widimsky// Cor. Vasa. - 1991. -Vol. 33. - P. 315-321.

271. Wong, P. Epidemiology, risk factors and sequelae of venous thromboembolism / P. Wong, T. Baglin // Phlebology. - 2012. - Vol. 27. - P. 2-11.

272. Wood, K.E. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism / K.E. Wood // Chest. -2002. - Vol. 121,N 3. -P. 877-905.

273. Zee, R. An evaluation of candidate genes of inflammation and thrombosis in relation to the risk of venous thromboembolism: the Women's Genome Health Study / R. Zee, R. Glynn, S. Cheng // Circ. Cardiovasc. Genet.- 2009.-Vol. 2.-P. 57-62.