Токсикокинетика охратоксина А у животных: В модельных опытах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.03, кандидат ветеринарных наук Ерошкин, Алексей Анатольевич

• Ерошкин, Алексей Анатольевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Ерошкин, Алексей Анатольевич

Введение.

1. Обзор литературы

1.1 Происхождение и особенности биогенеза охратоксинов.

1.2 Охратоксин А как фактор риска для человека и животных.

1.3 Пути миграции и метаболизм в организме животных.

1.4 Проблема диагностики охратоксикозов

1.4.1 Клинические и патологоанатомические признаки.

1.4.2 Гематологический и биохимический анализ.

1.4.3 Возможности микологического анализа кормов.

1.4.4 Методы индикации охратоксина А в кормах.

1-4-5 Анализ объектов животного происхождения.

2. Собственные исследования

2.1 Материалы и методы.

2.2 Результаты исследований и их обсуждение

2.2.1 Разработка методик определения охратоксина А в биологических жидкостях, органах, тканях, экскретах и шерсти крыс.

2.2.2 Подготовка зернового материала и кормосмесей, контаминированных охратоксином А.

2.2.4 Изучение токсикокинетики охратоксина А в организме крыс.

2.2.4.1 Трансмиссия в кровь.

2.2.4.2 Степень удерживания охратоксина А в органах и тканях.

2.2.4.3 Уровни выведения с экскретами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсикокинетика охратоксина А у животных: В модельных опытах»

Охратоксин А - метаболит микроскопических грибов из родов Aspergillus Mich, ex Fr. и Penicillium Link - относится к числу особо опасных природных экотоксикантов и занимает среди них одно из первых мест по степени риска для здоровья человека и животных. При попадании в организм теплокровных этот токсин способен вызывать серьезные нарушения основных систем жизнеобеспечения, обладает выраженной нефро- и гепатотоксичностью, иммунодепрессивным, тератогенным и канцерогенным действием.

Основным источником охратоксина А является зернопродукция, составляющая значительную долю в питании людей и кормлении сельскохозяйственных животных. Распространенность охратоксина А в зерне имеет эндемический характер и на отдельных территориях становится массовой. Верхний порог естественного загрязнения агропродукции чрезвычайно высок и может достигать 27500 мкг/кг.

По данным ВОЗ известное заболевание «балканская нефропатия населения» является хроническим охратоксикозом, вызванным регулярным употреблением в пищу контаминированного зерна. В ряде европейских стран установлена статистически достоверная корреляция между положительными результатами исследований крови людей на охратоксин А и случаями диагноза специфической патологии почек.

Интоксикации сельскохозяйственных животных и птицы, вызванные охратоксином А, часто регистрируются в различных странах мира, в том числе и в России. Охратоксикозы, как и микотоксикозы в целом, относятся к числу трудно диагностируемых заболеваний, поскольку их клинические проявления являются недостаточно специфичными. В связи с этим все исследования, направленные на разработку эффективных приемов диагностики этого вида отравлений, являются особенно актуальными.

В схемах диагностики охратоксикозов, предложенных в нашей стране в 80-х годах, наряду с клиническим и патологоанатомическим анализом, важную роль отводили микологическим исследованиям, однако, практика показала, что анализ микофлоры кормов с целью обнаружения грибов-продуцентов мало пригоден для диагностики интоксикаций не только из-за длительности и сложности выполнения, но и из-за малой эффективности. В условиях интенсивной смены микофлоры хранящегося зерна вероятность выделения продуцентов оказалась крайне низкой.

Научные данные, полученные в последние два десятилетия, дают убедительные доказательства того, что для диагностики охратоксикозов может быть использован лабораторный токсикометрический анализ. Развитие новых методологических подходов, таких как иммуноферментный анализ, открывает перспективу создания экспрессных и высокочувствительных методов определения охратоксина А, которые могут позволить своевременно и надежно установить причину возникновения интоксикации.

Для создания эффективных приемов диагностики необходимо располагать не только экспрессными и высокочувствительными методами количественного определения токсина в объектах анализа, но и исчерпывающей информацией о его распределении в организме животных и характере удерживания в биологических жидкостях и тканях. Цель и задачи исследования

Исходя из вышесказанного целью данной работы являлось изучение токсикокинетики охратоксина А в условиях модельных опытов на крысах для выработки научно-обоснованных подходов к диагностике охратоксикозов.

Для достижения этой цели были определены следующие задачи:

- разработать методики определения остаточных количеств охра-токсина А в биологических жидкостях, органах и тканях, экскретах и шерсти крыс с использованием иммуноферментного анализа;

- подготовить зерновой материал для формирования кормосмесей с широким диапазоном контаминации охратоксином А - от 20 до 10000 нг/г;

- определить зависимость концентрации охратоксина А в крови от степени контаминации и длительности поступления корма;

- изучить характер трансмиссии охратоксина А в мышечную ткань и внутренние органы;

- установить динамику и уровни экскреции охратоксина А с фекалиями;

- оценить возможность удерживания остатков охратоксина А в волосяном покрове крыс.

Научная новизна работы состоит в следующем:

- разработаны экспрессные и высокочувствительные методики иммуноферментного определения охратоксина А в биологических жидкостях, органах и тканях, экскретах и волосяном покрове крыс;

- проведен поиск активного продуцента охратоксина А и подобраны условия его культивирования, обеспечивающие высокий уровень накопления токсина в зерновом субстрате;

- установлен характер распределения остаточных количеств охратоксина А в организме крыс при длительном потреблении конта-минированных кормов;

- определены основные пути миграции охратоксина А в организме при алиментарном поступлении в организм; 7

- определена зависимость уровней экскреции токсина с фекалиями от степени контаминации корма и сроков скармливания. Практическая значимость работы

Экспериментальные данные об основных путях миграции охраток-сина А в организме животных, установленные в модельных опытах на крысах, предназначены для создания эффективных приемов диагностики охратоксикозов.

Разработанные методики иммуноферментного определения охраток-сина А в биологических жидкостях, тканях и экскретах животных, сочетающие высокую специфичность и чувствительность с быстротой и простотой выполнения, могут быть использованы для обеспечения аналитических приемов диагностики охратоксикозов, а также для контроля безопасности продукции.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология», Ерошкин, Алексей Анатольевич

3. ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики количественного определения охратоксина А в биологических жидкостях, тканях и экскретах крыс с использованием непрямого гетерогенного ИФА с чувствительностью 4,0 нг/мл сыворотки крови и мочи, 8,0 нг/г животных тканей и 20,0 нг/г фекалий.

2. В условиях модельных экспериментов определены основные пути миграции охратоксина А в организме крыс - активное удерживание в крови, накопление в мышечной ткани и внутренних органах, экскреция с фекалиями и мочой и отсутствие трансмиссии в волосяной покров.

3. Показано, что выведение OA из организма происходит преимущественно с фекалиями (11-20% от дозы), доля выделения с мочой гораздо ниже и составляет 1,8 %.

4. Установлено, что при регулярном поступлении с кормом удерживание токсина в крови, мышечной ткани и внутренних органах носит дозоза-висимый характер и достигает равновесных значений через 2 недели скармливания.

5. При поступлении кормов с широким диапазоном контаминации охра-токсином А от 20 до 10000 мкг/кг, наибольшие коэффициенты трансмиссии установлены для крови - 1,6, фекалий - 1,1 и ткани легких - 0,5; для мышечной ткани, почек, печени, сердца и селезенки эти показатели составили 0,1-0,2.

6. По результатам исследований разработаны «Методические рекомендации по определению охратоксина А в органах и тканях животных с применением иммуноферментного анализа», предназначенные для научно-исследовательских и практических ветеринарных лабораторий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Ерошкин, Алексей Анатольевич, 2001 год

1. Scott de В. Toxigenic fungi isolated from cereal and legume products // My-copathol. Mycol. Appl. - 1965. - V.25. -No 3-4. - P. 213-222.

2. Van der Merve K.J., Steyn P.S., Fourie L., Scott de В., and Theron J.J. Ochratoxin A, a toxic metabolite produced by Aspergillus ochraceus Wilh. II Nature. 1965. -V. 205. - No 4976. - P. 1112-1113.

3. Van der Merve K.J., Steyn P.S., and Fourie L. Mycotoxins. Part II. The constitution of ochratoxins А, В and C, metabolites of Aspergillus ochraceus Wilh. /I J. Chem. Soc. 1965. - P. 7083-7088.

4. Nesheim S. The ochratoxins and other related compounds// From "Advances in chemestry series, number 149. Mycotoxins and other fungal food problems" / Rodricks J.V. (ed.). 1976. - P. 276-295.

5. Wei R.-D. and Chu F.S. Synthesis of ochratoxins ТА and TC, analogs of ochratoxins A and С // Experientia. 1974. - V. 30. - No 2. - P. 174-175.

6. Hadidane R., Bacha H., Creppy E.E., Hammami M., Ellouse F., and Dirheimer G. Isolation and structure determination of natural analogues of the mycotoxin, ochratoxin A produced by Aspergillus ochraceus II Toxicology. 1992. - V. 76. - No 2. - P. 233-243.

7. Ciegler A. and Fennell D,J. Ochratoxin synthesis by Penicillium species // Naturwissenschaften. 1972. - V. 59. - No 8. - P. 365-366.

8. Stack M.E., Mialivec P.B., Gibson R., and Pohland A.E. Mycotoxins produced by Aspergillus ochraceus found in coffee // Proceedings. Y International IUPAK Symposium on Mycotoxins and Phycotoxins. Vienna, Austria, September 1-3, 1982. P. 196-199.

9. Van Walbeek W., Scott P.M., Harwig J., and Lawrence J.W. Penicillium viridicatum Westling'. a new source of ochratoxin A // Can. J. Microbiol. -1969.-V. 15.-No 11.-P. 1281-1285.

10. Pitt J.I. Penicillium viridicatum, Penicillium verrucosum, and production of ochratoxin A // Appl. Environ. Microbiol. 1987. - V. 53. - No 2. - P. 266269.

11. Hesseltine C.W., Vandegraft E.E., Fennell D.I., Smith M.L., and Shotwell O.L. // Aspergilli as ochratoxin producers // Mycologia. 1972. - V. 64. - No 3.-P. 539-550.

12. Ciegler A. Bioproduction of ochratoxin A and penicillic acid by Aspergillus ochraceus group // Can. J. Microbiol. 1972. - V. 18. - No 5. - P. 631-636.

13. Abarca M.L., Bragulat M.R., Castella G., and Cabanes F.J. Ochratoxin A production by strains of Aspergillus niger var. niger // Appl. Environ. Microbiol. 1994. - V. 60. - No 7. - P. 2650-2652.

14. Turner W.B. and Aldridge D.C. Fungal metabolites. II. Academic Press. 1983.-P. 90.

15. Sweeney M.J:, White S., and Dobson A.D.W. Mycotoxins in agriculture and food safety // Irish J. Agricult. Food Res. 2000. Y. - 32. - No 2. - P. 235244.

16. Schindler A.F. and Nesheim S. Effect of moisture and incubation time on ochratoxin A production by isolate of A. ochraceus II J.A.O.A.C. 1970. - V. 53. - No 1.- P. 89-91.

17. Tsubouchi H., Terada H., Yamamoto K., Hisada K., and Sacabe Y. Coffeine degradation and increased ochratoxin A production by toxigenic streins of A. ochraceus isolated from green coffee beans // Mycopathologia. 1985. - V. 90.-No3. P. - 182-186.

18. Trenk H.L., Butz M.E., and Chu F.S. Production of ochratoxins in different cereal products by Aspergillus ochraceus // Appl. Environ. Microbiol. 1971. -V.21.-No6.-P. 1032-1036.

19. Boley A. and Miiller H.-M. Production of ochratoxin A, citrinin and ergos-terol by P. viridicatum in autoclaved and non autoclaved wheat at low temperature // Mycotoxin Research. - 1986. - V. 2. - No 1. P. - 99-103.

20. Damaglou A.P., Downey G.A., and Shannon w. The production of ochratoxin A and citrinin in barley // J. Sci. Food Agric. 1984. - V.35. - No 4. - P. 395-400.

21. Ferreira N.P. Recent advances in research of ochratoxin. Part II. Microbiological aspects // From " Biochemestry of some food-borne microbial toxins" / R.I. Matelles and G.N. Wogan (eds.). M.I.T. Press. Cambrige.1967. P. 157-168.

22. Davis N.D., Searcy J.W., and Diener U.L. Production of ochratoxin A by A. ochraceus in a semisynthetic medium // Appl. Environ. Microbiol. 1969. -V. 17.-No 5.-P. 742-744.

23. Lai M., Semeniuk G., and Hesseltine C.W. // Condition for production of ochratoxin A by Aspergillus species in a synthetic medium // Appl. Environ. Microbiol. 1970. - V. 19. - No 3. - P. 542-544.

24. Van Walbeek W., Scott P.M., Thatcher F.S. Mycotoxins from food-borne fungi // Can. J. Microbiol. 1968. - V.14. - No 2. - P. 131-137.

25. Harwig J. and Chen Y.-K. Some conditions favoring production of ochratoxin A and citrinin by P. viridicatum in wheat and barley // Can. J. Plant Sci. 1974.-V. 54.-No l.-P. 17-22.26. JARC. 1997.-V56.

26. Lusky K., Tesch D., Gobel R., Doberschutz K.D. Ochratoxin A residues in pigs and food prepared from pig meat // Fleischwirtschaft. 1994. - V. - 74. No 5. - P.558-560.

27. Josefsson B.G.E. and Moller Т.Е. Heat stability of ochratoxin A in pig products//J. Sci. FoodAgric. 1980.-V.31.-No 12. - P. 1313-1315.

28. Кравченко Л.В. Микотоксины как природные контаминанты пищевых продуктов и кормов // В кн.: Оценка загрязнения пищевых продуктов микотоксинами / Сборник учебно-методических материалов под редакцией В.А. Тутельяна. М., 1985. Т.2. - С.7-28.

29. Breitholtz-Emanuelsson A., Olsen M., Palminger I., and Hult K. Ochratoxin A in cow's milk and human milk with corresponding human blood samples // J.A.O.A.C. 1993. - V. 76. - No 4. - P. 842-846.

30. Marquardt R.R., Frohlich A.A., Sreemannayana O., Abramson D., and Ber-natsky A. Ochratoxin A in blood from slaughter pigs in Western Canada // Can. J. Vet Res. 1996. - V. 52. - No 2. - P. 186-190.

31. Ominski K.H., Frohlich A.A., Marquardt R.R., Crow G.N., Marquardt R.R. The incidence and distribution of ochratoxin A in Western Canadian swain // Food Addit. Contam. 1996. - V. 13. - No 2. - P. 185-198.

32. Fucal L. Spontaneous occurence of ochratoxin A residues in Czechoslovak slaughter pigs determinated by immunassay // Deutsche Lebensmittel-Rundschau.- 1991.-V. 87.-No 10. P.316-319.

33. Speijers G.J.F., van Egmond A. Worldwide ochratoxin A levels in food and feeds // In: Human ochratoxicosis and its pathologies / E.E. Creppy, M. Castegnara, G. Dirteimer (Eds.). P. 85-100.

34. Koller B. Occurence of ochratoxin A in samples of liver and kidney from pigs slaughter in Steiermark, Austria // Wiener Tieraztliche Monatsschrift. -1992.-V. 79.-No l.-P. 31.

35. Langseth W., Nynoen U., and Bersjo B. Ochratoxin A in plasma of Norwegian swine determinated by an HPLC column-switching method. // Natural Toxins. 1993. - V. 1.-No 4.-P. 216-221.

36. Kotowski K., Kostecki M., Grobarkiewicz-Szczeska J., and Golinski P. Residues of ochratoxin A in kidneys and blood pigs // Medycyna Weterynaryjna. 1993. - V. 49. - No 12. - P. 554-556.

37. Canela R., Viladrich R., Velazques C.A., Sanchis V. A survey of porcine kidneys and chicken liver for ochratoxin A in Spain // Mycopathologia. -1994.-V.- 125.-No 1.-P.29-32.

38. Рекомендации по диагностике и профилактике охратоксикоза у свиней // Разраб. Украинским ветеринарным НИИ. Утв. Гл. упр. ветеринарии Министерства сельского хозяйства 21.03. 1985 г 7 С.

39. Peckcham J.C., Doupnik В., and Jones О.Н. Acute toxicity of ochratoxins A and В in chicks // Appl. Environ. Microbiol. 1971. - Y. 21. - No 3. - P. 492494.

40. Chu F.S. and Chang C.F. Sensitivity of chicks to ochratoxins // J.A.O.A.C. -1971. V. 54. - No 5. - P. 1032-1034.

41. Chang C.F., Doerr J.A., and Hamilton P.B. Experimental ochratoxicosis in turkey poults // Poultry Sci. 1976. - V. 55. - No 2. - P. 586-790.

42. Prior M.G., Sisodia C. S., and O'Neil J.B. Acute oral ochratoxicosis in day-old white leghorns, turkeys and Japanese quail // Poultry Sci. 1981. - Y. 60. -No l.-P. 114-119.

43. Doster R.C., Arscott G.H., and Sinnhuber R.o. Comparative toxicity of ochratoxin A and crude Aspergillus ochraceus culture extract in Japanese quail (Coturnics coturnics japonica) // Poultry Sci. 1973. - V. 52. - No 6. -P. 2351-2353.

44. Mycotoxic fungi. Mycotoxins Mycotoxicosis // An encyclopedic handbook / Eds. by T.D. Wyllie and L.G. Morehouse. New York, 1978. V. 2. - PP. 570.

45. Krogh P. Ochratoxins: occurrence, biological effects and causal role in diseases // From: "Natural Toxins" / D. Eaker and T. Wadstrom (eds.). Oxford, Pergamon Press, 1980. P. 673-680.

46. Brown M.H., Szczech G.M., and Purmalis B.P. Teratogenic and toxic effects of ochratoxin A in rats // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1976. - V. 37. - No 2. -P.331-338.

47. Joubert H.J.B. andNel W. Acute liver injury in ducklings and rats as a result of ochratoxin poisoning //J. Pathol. Bact.- 1966. V. 91. - No 2. - P.521-529.

48. Kanisawa M., Suzuki S., and Yamasaki M. Histopathological studies on the toxicity of ochratoxin A in rats. I. Acute oral toxicity // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1977. - V. 42. - No 1. - P.55-64.

49. Kanisawa M. and Suzuki S. Induction of renal and hepatic tumors in mice by ochratoxin A, a mycotoxin // Gann. 1978. - V. 69. - No 4. - P.599-600.

50. Boorman G.A., McDonald M.R., Imoto S., Persing R. Renal lesions induced by ochratoxin A exposure in the F 344 rat // Toxicol. Patol. 1992. - V. 20. -No 2. - P.236-245.

51. Tillmann T. Alteration of the urinary sitem in rats after treatment with mycotoxin (ochratoxin A) // Thesis. Tierarztliche Hochschule. Hannover, Germany, 1995. 135 PP.

52. Mayara K., Stein A.F., Berndt W.O., and Phillips T.D. Teratogenic effects of ochratoxin A in rats with impaired renal function // Toxicology. 1984. - V. 32. - No 4. - P;277-285.

53. Still P.E., Macklin A.W., Ribelin W.E., Smalley E.B. Relationship of ochratoxin A to foetal death in laboratory and domestic animals // Nature. -1971. V. 234. - No 5331. - P.563-564.

54. Niemiec J., Borzemska W., Roszkowski J., Karpinska E., Kosowska G., and Szeleszczuk P. Pathological changes in chick embryos from layers given feed contaminated with ochratoxin A // Medycyna Weterynaryjna. 1995. - V. 51. - No 9. - P.538-540.

55. Hayes A.W., Hood R.D., and Lee H.L. Teratogenic effects of ochratoxin A in mice // Toxicology. 1974. - V. 9. - No 1. - P. 93-98.

56. Arora R.G. Transplasental ochratoxicosis: a study on the morphology of chondrocranium in the mouse // J. Toxicol., Toxins Rewiews. 1990. - V. 9. -No l.-P. 99.

57. Wei X. and Sulik K.K. Pathogenesis of craniofacial and body wall malformation indused by ochratoxin A in mice // Am. J. Med. Genetics. 1993. - V. 47.-No 6.-P. 862-871.

58. Creppy E.E., Stormer F.C., Roschenthaler R., and Dirheimer G. Effects of two metabolites of ochratoxin A, (4R)-4-hydroxiochratoxin A and ochratoxin A, on immune response in mice // Infect. Immun. 1983. - V. 39. - No 3. - P. 1015-1018.

59. Luster M.I., Germobec D. R., Burleson G.R., Jameson C.W., Ackermann M.F., Lamm K.R., Hayes H.T. Selective immunosuppresion in mice of natural killer cell activity by ochratoxin A // Cancer Res. 1987. - V. 47. - Nol 1. -P. 2259-2263.

60. Thuvander A., Breitholtz-Emanuelsson A., Olsen M. Effects of ochratoxin A on the mouse immune system after subchronic exposure // Food Chem. Toxicol. 1995. - V. 33. - No 12. - P. 1005-1011.

61. Galtier P., Boneu В., Charpenteau J.L., and Moore J. Phisiopatology of haemorragic syndrome related to ochratoxin A intoxication in rats // Food Cosmet. Toxicol. 1979. - V. 17. - Nol. - P. 49-53.

62. Thuvander A., Funseth E., Breitholtz-Emanuelsson A., Hallen I.P., and Os-carsson A. Effects of ochratoxin A on the rat immune system after perinotal exposure // Natural Toxins. 1996. - V. 4. - No 3. - P. 131-147.

63. Divivedi P. and Burns R.B. Effects of ochratoxin A on immunoglobulins in broiler chickens//Res. Vet. Sci. 1984. - V. 36. -No 1. - P.l 17-121.

64. ChangC.F. and Hamilton P.B. Impairment of phagocytosis by heterophils from chickens during ochratoxicosis // Appl. Environ. Microbiol. 1980. - V. 39.-No3.-P. 572-575.

65. Farshid A.A. and Rajan A. Assessment of the humoral immune response of Japanese quails in experimental ochratoxicosis // Indian Vet. J. 1995. - V. 72.-No2.-P. 122-125.

66. Harvey R.B., Ellissalde M.H., Kubena L.F., Weaver E.A., Corner D.E., and Clement B.A. Immunotoxicity of ochratoxin A to growing gilts // Am. J. Vet. Res. 1992. - V. 53. - No 10. - P. 1966-1970.

67. Subramanian S., Kanthasamy A., Balasubramanian N., Secar N., and Govin-dasamy S. Ochratoxin A toxicity on carbohydrate metabolism in rats // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1989. - V. 43. - No 2. - P. 180-184.

68. Suzuki S., Satoh Т., and Yamasaki M. Effect of ochratoxin A on carbohydrate metabolism in rat liver. I. Acute oral toxicity // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1975. - V. 32. - No l.-P.l 16-122.

69. Cole R.J. and Cox R.H. Handbook of toxic fungal metabolites. New York, Academic Press, 1981. P. 128-151.

70. Marquardt R.R. and Frochlich A.A. A review of recent advances in understanding ochratoxicosis // J. Anim. Sci. 1992. - V. 70. - No - 12. - P.3968-3988.

71. Roschenthaler R., Creppy E.E., Dreismann S., and Dirheimer G. Ochratoxin A on the mechanism of action // In: Toxigenic fungi - their toxins and health hasard / Eds. by Kurata H. and Ueno Y. Tokyo, Kodansha Ltd., 1984. -P. 255-264.

72. Moore J.H. and Truelove B. Ochratoxin A: inhibition of mitochondrial respiration// Science. 1970. - V. 168. - No 3935. - P. 1102-1103.

73. Chu F.S. and Chang C.F. The fate of ochratoxin A in rats // Food Cosmet. Toxicol. 1977. - V. 15. - No 3. - P. 199-204.

74. Van Walbeek W., Moodie C.A., Scott P.M., Harwig J., and Grice H.C. Toxicity and excretion of ochratoxin A in rats intubated with pure ochratoxin

75. A or fed cultures of Penicillium viridicatum // Toxicol. Appl. Pharmacol. -1971. V. 20. - No 3. - P.439-441.

76. Chong X. and Rahimtula A.D. Stimulation of renal endoplasmic reticulum calcium uptake by ochratoxin A // FASEB J. 1991. - V. 5. - No 4. - A 485.

77. Meisner H. and Meisner P. Ochratoxin as an in vivo inhibitor of renal phos-phoenolpyruvate carboxikinase // Arch. Biochem. Biophys. 1981. - V. 208. -No 1. -P.146-151.

78. Galtier P. Devenir de rochratoxin A dans l'organisme animal. I. Transport sanguin de le rat // Ann. Rech. Veter. - 1974. - V. 5. - No 3. - P. 311-318.

79. Kumagai S. and Aibara K. Intestinal absorption and secretion of ochratoxin A in the rat // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1982. - V. 64. - No 1. - P. 94-102.

80. Galtier P., Alvenerie M., and Charpenteau J.-L. The pharmacockinetic profile of ochratoxin A in pigs, rabbits and chickens // Food Cosmet. Toxicol. -1981.-V. 19.-No 6.-P. 735-738.

81. Galtier P., Charpenteau J.-L., Alvenerie M. The pharmacockinetic profile of ochratoxin A in the rat after oral and intravenous administration // Drug Me-tab. Disposit. 1979. - V. 7. - No 5. - P. 429-434.

82. Hagelberg S., Hult K., and Fuchs R. Toxicokinetics of ochratoxin A in several species and its plasma-binding properties // J. Appl. Toxicol. 1989. - V. 9.-No 2.-P. 91-96.

83. Galtier P. and Alvenerie A. In vitro transformation of ochratoxin A by animal microbial floras // Ann. Rech. Veter. 1976. - V. 7. - No 1. - P. 91-98.

84. Suzuki S., Satoh Т., and Yamasaki M. The pharmacokinetics of ochratoxin A in rats // Jap. J. Pharmacol. 1977. - V. 27. - No 5. - P. 735-744.

85. Storen О., Holm H., and Stormer F.C. Metabolism of ochratoxin A by rats // Appl. Environ. Microbiol. 1982. - V. 44. - No 4. - P. 785-789.

86. Stormer F.C. and Pedersen J.I. Formation of 4-hydroxiochratoxin A by rat liver microsomes // Appl. Environ. Microbiol. 1980. - V. 39. - No 5. - P. 971-975.

87. Hansen C.E., Dueland S., Drevon C.A, and Stormer F.C. Metabolism of ochratoxin A by primary cultures of rat hepatocytes // Appl. Environ. Microbiol. 1982. - V. 43. - No 6. - P. 1267-1271.

88. Stormer F.C., Hansen C.E., Pedersen J.I., Hvistendahl G., and Aasen A.I. Formation of (4R)~ and (4S)- hydroxiochratoxin A by liver microsomes from various species // Appl. Environ. Microbiol. 1981. - V. 42. - No 6. - P. 1051-1058.

89. Lillehoj E.B., Kwolek W.F., Elling F., and Krogh P. Tissue distribution of radioactivity from ochratoxin A-14C in rats // Mycopathologia. 1979. - V. 68.-No 3.-P. 175-177.

90. Appelgrin L.-T. and Arora R.G. Distribution of 14C-labelled ochratoxin A in pregnant mice // Food Cosmet. Toxicol. 1983. - V. 21. - No 5. - P. 735-744.

91. Curtis F.E. and Chu F.S. Distribution of ochratoxin A in chicken tissues and pigs // J. Food Safety. 1977. - V. 1. - No 2. - P. 147-159.

92. Justkkiewicz Т., Piskorska-Opacka J. Zawartocs mikotoxyn w przemysloych mieszankach i koncentratach paszowych // Med. Wet. 1977. - V. 33. - No 4. -P. 193-196.

93. Kumagai S. Ochratoxin A: plasma concentration and excretion into bile and urine in albumine-deficient rats // Food Chem. Toxicol. 1985. - V. 23. - No 10.-P. 941-943.

94. Fuchs R., Radic В., Peraica M., Hult K., and Plestina R. Enterohepatic circulation of ochratoxin A in rats // Periodicum Biologorum (C). 1988. - V. 90.-No l.-P. 39-42.

95. Kiihn I., Yalenta H., and Rohr K. Determination of ochratoxin A in bile of swine by high-performance liquid chromatography // J. Chromatography. -1995. V. 668. - No 2. - P. 333-337.

96. Breitholtz-Emanuelsson A., Palminger-Hallen I., Wohlin P.O., Oscarsson A., Hult K., and Olsen M. Transfer of ochratoxin A from lactating rats to their offspring: a short-term study // Natural Toxins. 1993. - V. 1. - No 6. -P. 347-352.

97. Krogh P. Causal associations of mycotoxic nephropathy // Acta Pathol. Microbiol. Scand. (Sect. A). 1978. - Suppl. No 269. - PP. 28.

98. Macic Z., Rajic I., Knezevich N., and Pavkov S. Pathomorphological and pathohistological changes due to ochratoxicosis in pigs //. Acta Veterinaria (Beograd). 1995. - V. 45. - No 2/3. - P. 143-148.

99. Huff W.E., Wiatt R.D., Tucker T.L., and Hamilton P.B. Ochratoxicosis in the broiler chicken // Poultry Sci. 1974. - V. 53. - No 4. - P. 1585-1591.

100. Prior M.G. and Sisodia C.S. Ochratoxicosis in white leghorns hens // Poultry Sci. 1978. - V. 57. - No 3. - P. 619-623.

101. Бондарчук А.И., Каспрук И.М. Охратоксикоз утят // Ветеринария. -1984. No 2. - С. 67-68.

102. Patterson D.S.P. Effect on calves of barley naturally contaminated with ochratoxin A and groudmit meal contaminated with low concentrations of aflatoxin B! // Res. Vet. Sci. 1981. - V. 31. - No 2. - P. 213-218.

103. Chang C.F., Huff W.E., and Hamilton P,B. // A leucocytopenia induced in chickens by dietary ochratoxin A // Poultry Sci. 1979. - V. 58. - No 3. - P. 555-558.

104. Huff W.E., Chang C.F., Warren M.F., and Hamilton P.B. Ochratoxin A -induced iron deficiency anemia// Appl. Environ. Microbiol. 1979. - V. 37. -No 3. - P. 601-604.

105. Huff W.E. and Hamilton P.B. The interaction of ochratoxin A with environmental extremes //Poultry Sci. 1975. - Y. 54. - No 5. - P. 1659-1662.

106. Nesheim S. Isolation and purification of ochratoxin A and В and preparation of their methyl and ethyl esters // J.A.O.A.C. 1969. - V. 52. - No 5. - P. 975-979.

107. Scott P.M., Kennedy В., and van Walbeek W. Notes. Detection of myco-toxins by thin-layer chromatography: application to screening of fungal extracts //Appl. Environ. Microbiol. 1970. - V. 20. - No 5. - P. 839-842.

108. Nesheim S., Hardin N.F., Francis O.J., and Langham D. Analisis of ochratoxin A and В and their esters in barley, using partition and thin-layer chromatography. I. Development of the method // J.A.O.A.C. 1973. - V. 56. -No 4.-P. 817-821.

109. Nesheim S. Analisis of ochratoxin A and В and their esters in barley, using partition and thin-layer chromatography. II. Collaborative study. // J.A.O.A.C. 1973. - V. 56. - No 4. - P. 822-826.

110. Balzer I., Bogdanic C., and Pepeljnjak S. Rapid thin-layer chromatographic method for determining aflatoxin Bb ochratoxin A, and zearalenone in corn // J.A.O.A.C. 1978. - V. 61. - No 3. - P. 584-585.

111. Patterson D.S.P. and Roberts B.A. Mycotoxins in animal feed stuffs: sensitive thin-layer chromatographic detection of aflatoxin, ochratoxin A, sterig-matotoxin, zearalenone and T-2 toxin // J.A.O.A.C. 1979. - V. 62. - No 6. -P. 1265-1267.

112. Takeda Y., Isohata E., Amano R., and Uchiyama M. Simultaneus extraction and fractionation and thin-layer chromatographic determination of 14 mycotoxins in grains // J.A.O.A.C. 1979. - V. 62. - No 3. - P. 573-578.

113. Marley E. C., Nicol W.C., and Candlish A.A.G. Determination of ochratoxin A by immunoaffmity column clean-up and HPLC in wheat and pig liver // Mycotoxin Research. 1995. - У. 11. - No 2. - P. 111-116.

114. Delgadillo I. Isolation of secondary metabolites of Aspergillus ochraceus by HPLC // Mycotoxin Research. 1986. - V. 2. - No 1. - P. 9-17.

115. Abramson D. Measurement of ochratoxin A in barley extracts by liquid chromatography-mass spectrometry//J. Chromatography. 1987. - V. 391. -No 1.-P. 315-320.

116. Corneli S. and Maragos C.M. Capillary electroforesis with laser-induced fluorescence: method for the mycotoxin ochratoxin A // J. Agric. Food Chem. 1998. - V. 46. - No 8. - P. 3162-3165.

117. Xiao H., Marquardt R.R., Frohlich A.A., and Ling Y.Z. Synthesis and structural elucidation of analogs of ochratoxins // J. Agric. Food Chem. -1998. V. 46. - No 8. - P. 3162-3165.

118. Scott P.M., Kennedy В., and van Walbeek W. Simplified procedure for the purification of ochratoxin A from extracts of Penicillium viridicatum II J.A.O.A.C. 1971. -V. 54.-No 6.-P. 1445-1447.

119. Steyn P.S. and van der Merwe K.J. Detection and estimation of ochratoxin A//Nature. 1966. - V. 211. - No 5047. - P. 418.

120. Krogh P., Hald В., and Pedersen E.J. Occurence of ochratoxin A and citri-nin in cereal associated with mycotoxin porcine nephropaty // Acta Pathol. Microbiol. Scand. (Sect. B). 1973. - V. 81. - No 6. - P. 681-689.

121. Scott P.M. and Hand T.B. Method for detection and estimation of ochratoxin A in some cereal products // J.A.O.A.C. 1967. - V. - 50. - No 2. - P. 366-370.

122. Vorster L.J. A method for analysis of cereals and groundnuts for three my-cotoxins //Analyst. 1969. - V. 94. - P. 136-142.

123. Chu F.S. and Butz M.E. Spectrophotofluorodensitometric measurement of ochratoxin A in cereal products // J.A.O.A.C. 1970. - V. 53. - No 6. - P. 1253-1257.

124. Stoloff L., Nesheim S., Yin L., Rodricks J.V., Stack M., and Cambell A.D. A multimycotoxin detection method for aflatoxins, ochratoxins , zearalenone, sterigmatotoxin, and patulin // J.A.O.A.C. 1971. - V. 54. - No 1. - P. 91-97.

125. Scott P.M., van Walbeek W., Kennedy В., and Anyety D. Mycotoxins (ochratoxin A, citrinin, and sterigmatotoxin) and toxigenic fungi in grains and other agricultural products // J. Agric. Food Chem. 1972. - V. 20. - No 6. - P. 1103-1109.

126. Wilson D.M., Tabor W.H., and Trucksess M.W. Screening method for the detection of aflatoxin, ochratoxin, zearalenone, penicillic acid , and citrinin // J.A.O.A.C.- 1976.-V. 59.-No l.-P. 125-127.

127. Barna-Vetro I., Solti L., Teren J., Gyongyosi A., Szabo E., and Wolfing A. Sensitive ELISA test for determination of ochratoxin A // J. Agric. Food Chem. 1996. - V. 44. - No 12. - P. 4071-4074.

128. Lee S.C. and Chu F.C. Enzyme-linked immunosorbent assay of ochratoxin A in wheat // J.A.O.A.C. 1984. - V. 67. - No 1. - P. 45-49.

129. Candlish A.A.G., Stimson W.H., and Smith J.E. Determination of ochratoxin A by monoclonal antibody-based immunoassay // J.A.O.A.C. 1988. -V. 71.-No 5.-P. 962-964.

130. Morgan M.R., McNerney R., and Chan H.W.-S. Enzyme-linked immunosorbent assay of ochratoxin A in barley // J.A.O.A.C. 1983. - V. 66. - No 6. -P. 1481-1484.

131. Kawamura O., Sato S., Nagura M., Kishimoto S., Ueno I., Uda Т., Ito Y., and Ueno Y. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection and survey of ochratoxin A in livestock sera and mixed feeds // Food Agric. Immun. 1990.-V. 2.-No 1. P. 135-143.

132. Kawamura O., Sato S., Kajii H., Hagayama S., Ohtani K., Chiba., Ueno Y. A sensitive enzyme-linked immunosorbent assay of ochratoxin A based on monoclonal antibodies // Toxicon. 1989. - V. 27. - No 8. - P. 887-897.

133. Pauslch W.E., van Egmond H.P., and Schuller P.L. Thin layer chromatographic method for analysis and chemical confirmation of ochratoxin A in kidneys of pigs // Proc. Y Int. IUPAK Symposium on mycotoxins and phy-cotoxins, 1982. P. 40-43.

134. Buchmann N.B. and Hald B. Analysis, occurence and control of ochratoxin A in Danish pig kidneys // Food Addit. Contam. 1985. - V. 2. - No 3. - P. 193-194.

135. Phillips T.D., Stein A.F., Ivie G.V., Kubena L.F., Hayes A.W., and Haidel-baugh N.D. High pressure liquid chromatographic determination of an omethyl, methyl ester derivative of ochratoxin A // J.A.O.A.C. 1983. - V. 66.- No 3. P. 570-576.

136. Bauer J. and Gareis M. Ochratoxin A in der nahrung smittelkette // J. Vet. Med. Ser. B. 1987. - V. 34. - No 8. - P. 617-627.

137. Wilken C., Baltes W., Mehlitz I., Tiebach R., and Weber R. Ochratoxin A in pork kidneys description of a method // Zeitschrift fur Lebensmittel -Unters. - Forsh. - 1985. - V. 180. - No 6. - P. 496-497.

138. Ngiloriti E.M. and Kroll J. Determination of aflatoxins and ochratoxin A in animal tissues // Die Nahrung. 1990. - V. 34. - No 1. - P. 97-98.

139. Unglaub W. and Holl F. Determination and content of ochratoxin A in the blood and sera of pigs // Fleischwirtschaft. 1990. - V. 70. - No 4. - P. 406408.

140. Lerch C.M. and Miiller H.M. Analysis of ochratoxin A from buffered by re-versed-phase high-performance liquid chromatography (HPLC) // Chromato-graphia. 1990. - V. 30. - No 7-8. - P. 424-427.

141. Takeda N., Akiyama Y., and Shibasa S. Solid-phase extraction and clean-up for liquid chromatographic analysis of ochratoxin A in pig serum // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1991. - V. 47. - No 2. - P. 198-203.

142. Langseth W., Nymoen U., and Bergsjo B. Ochratoxin A in plasma of Norwegian swine determinated by HPLC column switching method // Natural Toxins. - 1993. - V. 1. - No 4. - P. 216-221.

143. Valenta H., Kiihn I., and Rohr K. Determination of ochratoxin A in urine and feaces of swine by high-performance liquid chromatography // J. Chromatography. 1993. - V. 613. - No 2. - P. 292-302.

144. Valenta H. and Goll M. Determination of ochratoxin A in regional samples of cow's milk from Germany // Food Addit. Contam. 1996. - V. 13. - No 6.- P. 669-676.

145. Дерффель К. Статистика в аналитической химиии .// Пер. с нем. М.: «Мир», 1994.-268 с.84

146. Доспехов Б.А. Методика полевого опыта (с основами статистической обработки результатов исследований) // М.: Агропромиздат, 1885.-351 с.

147. Purshase I.F.H. and Theron J.J. The acute toxicity of ochratoxin A to rat // Food Cosmet. Toxicol. 1968. - V. 6. - No 4. - P. 479-483.

148. Munro I.C., Moodie C.A., Kuiper-Goodman Т., Scott P.M., and Grice H.C. Toxicological changes in rats fed graded dietary levels of ochratoxin A // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1974. - V. 28. - No 2. - P. 180-188.

149. Hult K., Hokby E., Hagglund U., Gatenbeck S., Rutquist L., and Sellyey G. Ochratoxin A in pig blood: method of analisis and use as a tool for feed studies // Appl. Environ. Microbiol. 1979. - V. 38. - No 5. - P. 772-776.

150. Hult K., Hokby E., Gatenbeck S., and Rutquist L. Ochratoxin A in blood from sloughter pigs in Sweden: use in evaluation of toxin content of consumed feed // Appl. Environ. Microbiol. 1980. - V. 39. - No 4. - P. 828-830.

151. Gleixner A., Sauerwein H., and Meyer H.H.D. Accumulation of the xenobi-otic anabolic steroids ethinoloestradiol and methyltestosterone in calf hair // Food Agricult. Immunol. 1997. - V. 9. - No 1. - P. 27-35.

152. Буркин A.A., Зорян В.Г., Соболева H.A., Кононенко Г.П. Т-2 токсин и роридин А в крови, тканях и экскретах крыс при пероральном введении // Baltic J. Lab. Anim. Sci. 2000. - V. 10. - No 1. - P. 26-32.