Тестостерон и экстракт миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии животных: экспериментальные исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат наук Олейников, Дмитрий Аркадьевич

• Олейников, Дмитрий Аркадьевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Олейников, Дмитрий Аркадьевич

СОДЕРЖАНИЕ

Список условных сокращений

Введение

ГЛАВА 1. ДОКСОРУБИЦИНОВАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

1.1. Этиология и патогенез доксорубициновой кардиомиопатии

1.2. Энергетический метаболизм в здоровом миокарде и при патологии

1.3. Диагностика и современные методы лечения доксорубициновой

32

кардиомиопатии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Макроморфологические и гематологические аспекты течения доксорубициновой кардиомиопатии и при корректировке их по 64 сравнению с интактными животными

3.2. Биохимические параметры тканевого метаболизма доксорубициновой кардиомиопатии и при патогенетической 71 коррекции в сравнении с интактными животными

3.3. Гистологическая характеристика миокарда в условиях эксперимента и у интактных животных

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1. Выводы

4.2. Практические предложения 111 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

123I-BMIPP - 123йод-бета-метил-р-йодфенилпентадекановая кислота

BrdU - бромдезоксиуридин

GDF11 - фактор роста и дифференциации

MIBG - метайодобензилгуанидин

NO - оксид азота

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АМФ - аденозинмонофосфат

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

Ацетил-КоА - ацетил-коэнзим А

ГАФДГ - глицеральдегид 3-фосфат дегидрогеназа

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТ - группа доксорубицин-тестостерон

ДТЭ - группа доксорубицин-тестотерон-экстракт

И - интактные животные

КД - группа контроль-доксорубицин

КК - креатинкиназа

КМЦ - кардиомиоциты

КоА - коэнзим А

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

Малонил-КоА - малонил-коэнзим А

МКТ - монокарбоксилатный транспортер

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПДГ - пируватдегидрогеназа

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

СЖК - свободные жирные кислоты

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗ исследование - ультразвуковое исследование

ФАД - флавинадениндинуклеотид

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ШИК - реактив Шиффа и йодная кислота

ЭКГ - электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тестостерон и экстракт миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии животных: экспериментальные исследования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Кардиомиопатии являются гетерогенными болезнями миокарда, ассоциированными со структурными и функциональными изменениями сердечной ткани. До недавнего времени в клинической практике патологии этой группы не различались ввиду неясностей классификации, симптоматики и патогенетического процесса. В последние десятилетия был достигнут существенный прогресс в понимании патофизиологии, генетических источников и молекулярных основ кардиомиопатий как в гуманной, так и ветеринарной медицине [20, 39, 92, 98, 112, 128, 151, 211], что позволило классифицировать их, разработать эффективное лечение при некоторых видах этих патологий, а понимание молекулярных механизмов позволило обосновать превентивные мероприятия [55, 63, 128, 174].

За последние два десятилетия химиотерапия у онкологических больных сделала большой прорыв, существенно увеличив выживаемость. Однако несмотря на все положительные аспекты, у многих современных химиотерапевтических препаратов встречаются побочные эффекты, оказывающие влияние на сердечно-сосудистую систему. Развитие кардиотоксических эффектов, даже при бессимптомном течении, ведет не только к ухудшению прогноза, ассоциированного с сердечной недостаточностью, но и к ограничению терапевтических возможностей в борьбе как с онкологическим процессом, так и с сердечной дисфункцией. Клиническая манифестация данного токсического эффекта связана со множеством нарушений - от незначительного изменения сердечного ритма до смертельно опасных аритмий и развития кардиомиопатии, тем самым ограничивая оптимальный подход к противоопухолевой терапии. Таким образом, сохранение нормальной функции сердца является важным аспектом

в фармакотерапии онкологических больных. Рациональный подход при работе с данной группой больных животных должен включать оценку рисков развития кардиотоксичности, превентивные меры и наиболее раннее лечение обнаруженных отклонений.

Доксорубицин - эффективное химиотерапевтическое средство, применяемое в онкологии, обладает дозозависимым кардиотоксическим эффектом, который приводит к необратимой дилатационной кардиомиопатии у человека и собак, однако, несмотря на это, он остается одним из самых широко применяемых препаратов в онкологии [131, 211]. У людей и животных после лечения данным антрациклином происходит повреждение миокардиальных структур, но чаще всего этот процесс остается в латентной форме, а затем манифестирует быстрым развитием бивентрикулярной недостаточности и смертью [70, 89, 183, 211]. При данной патологии неинвазивные техники слабо отражают реальное состояние миокарда в латентный период, поэтому «золотым стандартом» ранней диагностики доксорубициновой кардиомиопатии является эндомиокардиальная биопсия. В биоптатах обнаруживается характерная патологическая картина: вакуолизация и лизис кардиомиоцитов, интерстициальный отек, диапедез и инфильтрация лейкоцитами [24, 189, 191].

Механизм развития доксорубициновой кардиомиопатии до конца не изучен и остается спорным, но наиболее вероятной причиной является образование свободных радикалов и развивающийся оксидативный стресс [55, 63, 174, 211].

Нарушение метаболизма в сердечной мышце приводит к дистрофии миокарда и, как следствие, к дилатации полостей сердца, нарушению сократительной функции, ослаблению скорости кровотока и сопутствующим этим процессам симптомам. Развитие кардиомиопатии сопровождается апоптозом кардиомиоцитов (КМЦ), снижением систолического выброса,

активацией ренин-ангиотензиновой системы, вазоконстрикцией, что приводит к порочному кругу их взаимодействия [55, 63, 174].

Согласно современным данным отечественных и зарубежных исследователей, тестостерон играет важную роль в метаболитических процессах миокарда и способствует снижению развития отягчающих патологий в течении болезни [189, 191]. Таким образом анаболический эффект этого гормона можно использовать для восстановления некоторых поврежденных функций миокарда.

В настоящее время для лечения подобных патологий необходимы, помимо медикаментов, действующих непосредственно на сократительную функцию миокарда, энерготропные препараты [55, 63, 174].

С учетом особенностей регенерации КМЦ особую актуальность приобретает разработка оптимального способа консервативного лечения, способствующего активации естественных компенсаторных процессов в виде гипертрофии структурных единиц сердечной мышцы, нормализации трофики и метаболизма в них.

Степень разработанность темы. На сегодняшний день единого мнения в вопросе лечения доксорубициновой кардиомиопатии нет. Существует несколько препаратов, рекомендованных в качестве превентивных (дексразоксан, триметазидин, мельдоний), но их применение имеет незначительный эффект при уже развившейся патологии, а с учетом патогенеза заболевания эффективность профилактических мер не может быть достаточно оценена. Также представляет интерес изменение метаболических путей получения энергии для миокарда в условиях доксорубициновой кардиотоксичности и при воздействии на пораженный миокард медикаментов. Со стороны морфологии, имеет значение оценка обеспеченности КМЦ

энергетическим субстратом и возможности реверсирования процессов соединительнотканного перерождения сердечной мышцы.

Цель и задачи исследования.

Целью нашего исследования являлось раскрытие патогенетических аспектов энергетического метаболизма при экспериментальной доксорубициновой кардиомиопатии, а также теоретическое обоснование и предложение методов диагностики и коррекции выявляемых нарушений при данной патологии.

Задачи:

• Изучить механизмы развития доксорубициновой кардиомиопатии на экспериментальной модели у белых крыс линии Вистар.

• Исследовать основные компоненты энергетического метаболизма миокарда в условиях физиологической нормы и в условиях индуцированной доксорубициновой кардиомиопатии.

• Выявить структурные изменения миокарда у контрольных и животных с индуцированной доксорубициновой кардиомиопатией.

• Разработать и предложить экспериментальную коррекционную схему и исследовать ее эффект на миокардиальный метаболизм при доксорубициновой кардиомиопатии.

Научная новизна.

В ходе нашей работы получены данные о некоторых компонентах тканевого метаболизма у здоровых крыс и при доксорубициновой кардиомиопатии, а также проведено гистологическое исследование образцов миокарда крыс в условиях эксперимента. Определены патогенетические механизмы влияния тестостерона и коррекционной схемы на тканевой метаболизм в поврежденном миокарде. Выявлены некоторые особенности ремоделирования миокардиальной ткани в условиях корректируемой

предложенными препаратами доксорубициновой кардиомиопатии. Разработана схема применения компонентов коррекционной схемы для экспериментальных животных.

Теоретическая и практическая значимость работы. Работа выявила один из путей терапевтического подхода при доксорубициновой кардиомиопатии. Полученная в экспериментальном исследовании информация позволяет предположить положительную экстраполяцию экспериментальных методов терапии изучаемой патологии у животных другого вида. Выявленные данные, характеризующие тканевой метаболизм у здоровых животных и его изменения при доксорубициновой кардиомиопатии, будут полезны для разработки медикаментозной корректировки рассматриваемой патологии.

Методология и методы исследований. Для исследования проявления доксорубициновой кардиомиопатии у крыс линии Вистар использовали комплекс морфологических, гистологических, гистохимических, биохимических методов. Проводилась сравнительная оценка живой массы на момент начала эксперимента и по его завершению. Посмертно производился отбор материала для гистологического и биохимического исследования миокарда, а также определение массы сердца и сердечного индекса. Гистологические и гистохимические методы включали окрашивание гематоксилином и эозином, железным гематоксилином и докрашивание пикрофуксином, выявление соединительнотканных структур по Маллори и Ван Гизону, нейтральных гликопротеидов ШИК-реакцией по Мак-Манусу. Биохимическая оценка включала определение внутриклеточной концентрации пирувата, лактата, общего содержания макроэргических фосфатов и активность лактатдегидрогензы, креатинкиназы. Полученные данные подвергались анализу статическими методами, представленными в пакете программ БТАШТТСА 7.0.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплекс морфологических и метаболических изменений, характеризующий доксорубициновую кардиомиопатию.

2. Разработанная терапевтическая схема, корректирующая побочные эффекты доксорубицина.

3. Патогенетический эффект тестостерона на морфологические и метаболические параметры миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии.

4. Оценка эффектов коррекционной схемы на миокард при доксорубициновой кардиомиопатии и их отличие от монотерапии тестостероном.

5. Теоретическая основа применения коррекционной схемы у животных с доксорубициновой кардиомиопатией

Степень достоверности и апробация результатов работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на внутренних и международных конференциях (Международный ветеринарный конгресс VetIstanbul 2015, Санкт-Петербург; Актуальные направления научных исследований XXI века 2014, Воронеж; Современные проблемы и пути их решения в науке, производстве и образовании 2014, Темрюк; Инновационные разработки молодых ученых - развитию агропромышленного комплекса» 2014, Ставрополь; Международная научная конференция профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов СПбГАВМ 2016, 2017, Санкт-Петербург; Proceedings of the 9th European Conference on Biology and Medical Sciences, 2016, Vienna).

Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе при проведении лабораторных практикумов и чтении лекций в курсе дисциплины «Внутренние незаразные болезни» следующих вузах: ФГБОУ ВО «СПбГАВМ», ФГБОУ ВО Вятская ГСХА,

ФГБОУ ВО «Белгородский ГАУ им. В.Я. Горина», ФГБОУ ВО Ульяновская ГСХА, ФГБОУ ВО Южно-Уральский ГАУ, ФГБОУ ВО «Бурятская ГСХА им. В.Р. Филиппова».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Личный вклад. Личное участие автора охватывает все разделы диссертации. Автором самостоятельно поставлена цель и определены задачи исследований по изучению и контролю рассматриваемой патологии, проведен эксперимент, а также проведено обобщение и анализ полученных результатов. Разработана и обоснована схема метаболической коррекции доксорубициновой кардиомиопатии. В статьях, опубликованных в соавторстве с А.В. Яшиным и С.В. Васильевой, основная часть работы выполнена диссертантом. Соавторы не возражают в использовании полученных результатов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста. Состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы, включающего 242 источника. Диссертация содержит 8 таблиц и 31 микрофотографию.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплекс морфологических и метаболических изменений, характеризующий доксорубициновую кардиомиопатию.

2. Разработанная терапевтическая схема, корректирующая побочные эффекты доксорубицина.

3. Патогенетический эффект тестостерона на морфологические и метаболические параметры миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии.

4. Оценка эффектов коррекционной схемы на миокард при доксорубициновой кардиомиопатии и их отличие от монотерапии тестостероном.

5. Теоретическая основа применения коррекционной схемы у животных с доксорубициновой кардиомиопатией

ГЛАВА 1. ДОКСОРУБИЦИНОВАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ЗДОРОВОМ И ПОРАЖЕННОМ

СЕРДЦЕ

1.1. Этиология и патогенез доксорубициновой кардиомиопатии

Современные разработки в лечении опухолевых заболеваний позволяют существенно повысить процент выживаемости онкологических пациентов и, иногда, контролировать агрессивность патологического процесса. Наряду с этим применение химиотерапевических препаратов существенно отражается на состоянии сердечно-сосудистой системы.

Чаще всего кардиотоксичность отмечается при применении антрациклиновых антибиотиков. Эти препараты предупреждают деление клеток вследствие нарушения структуры ДНК и выключения ее функций. В качестве противоопухолевых агентов в ветеринарной онкологии чаще всего используется один из представителей антрациклинов — доксорубицин (адриамицин), а также схемы с комбинированием доксорубицина, циклофосфамида и/или винкристина [140]. Данный препарат обладает достаточной эффективностью и одновременно по своим побочным проявлениям гораздо слабее, чем предшествующие поколения из той же группы антрациклинов [53].

Кардиотоксичность доксорубицина может развиваться остро, в течении 2-3-х дней после введения. Встречаемость такого течения относительно высока - до 11% [205, 211, 226]. Механизм острого воздействия не совсем ясен. Полагают, что он, скорее всего, связан с обратимым отеком миокарда [24, 189].

Хроническое воздействие доксорубицина встречается гораздо реже - в 2% случаев [229]. Обычно оно проявляется через 30 дней после введения препарата, но может обнаружиться и спустя несколько лет. Так как лечение опухолевых заболеваний требует неоднократного введения препарата, то достижение кумулятивной кардиотоксической дозы в 160 мг/м2 нередко, к тому же, если у пациента, проходящего курс химиотерапии были заболевания миокарда, протекающие в латентной форме, то критической может быть доза и в 100 мг/м2 [131].

Токсические эффекты доксорубицина на миокард можно объяснить несколькими общепринятыми теориями: оксидативный стресс; эффекты симпато-адреналовой системы и цитокинов; изменение структур или полное разрушение митохондриального аппарата клетки; повреждение молекулы ДНК; изменения, связанные с транспортом ионов Са+2 в кардиомиоцитах (КМЦ); апоптоз [8, 9, 12, 28].

Среди метаболических процессов превалирует активация перекисного окисления жиров. Под действием доксорубицина увеличивается содержание альдегидов, снижение активности антиоксидантных механизмов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы), которое прямо пропорционально кумулятивной дозе препарата. Пусковым механизмом данной реакции является связывание метаболитов антрациклина с железом, и появление 13-дигидрометаболитов, вытесняющих ионы Бе+2 из неферритиновых связей. Специфичность этого явления в миокарде, предположительно, обусловлена большим количеством миоглобина [79, 101, 157, 159, 211].

Образующиеся свободные радикалы вызывают повреждения липидов цитоплазматической мембраны КМЦ, увеличивая тем самым её проницаемость. При этом нарушается естественная регулировка работы мембранных белков-транспортеров, что приводит к усиленному движению

ионов Са+2 и последующим отрицательным эффектам на возбудимость и сократимость клетки. Как показывают опыты, эффект антрациклина на мембранно-транспортный аппарат КМЦ связан не только с дозой препарата, но и с продолжительностью его циркуляции в организме [54, 140, 157, 183].

Помимо действия на транспортные механизмы, доксорубицин (через ионы Са+2) влияет и на сократимость кардиомиоцитов. Из-за повышения концентрации Са+2 ослабляется чувствительность к нему тропонина, что приводит к снижению силы сокращения. В одном из экспериментов, в котором сердце перфузировали раствором с высоким содержанием Са+2, вплоть до его остановки, было показано, что сердцам тех животных, которые получили предварительно виоламицин в дозе 2 мг/кг (антрациклиновый антибиотик), требовалась меньшая концентрация Са+2, чем здоровым (8 и 19 моль, соответственно) [16, 146].

Особый эффект антрациклин оказывает на митохондрии. Например, андриамицин имеет высокую тропность к кардиолипину (структурному липиду митохондриальной мембраны). К тому же, митохондрии КМЦ легко отдают свободные электроны антрациклину и обратно, что приводит к резкому увеличению концентрации активного (синглетного) кислорода. К патогенетическим особенностям митохондрий КМЦ можно отнести наличие особенной НАДФ-дегидрогеназы, взаимодействие которой с молекулой антрациклинового антибиотика ведет к ее дестабилизации и формированию свободных кислородных радикалов [70, 79].

Влияние антрациклиновых антибиотиков на ДНК заключается в нарушении репаративно-регенераторных процессов в структурах нуклеиновых кислот и, в частности, в способности интеркалировать в молекулу ДНК. Последующее образование свободных радикалов ведет к нарушению компартментной системы, поражению наружных и внутренних

клеточных мембран, что, в свою очередь, изменяет сигнальные механизмы и пути, активируя защитный механизм апоптоза [9].

Гистологический уровень включает в себя изменения структурной характеристики ткани, изменение соотношения стромальных и паренхиматозных компонентов, организации соединительнотканного остова, хода мышечных клеток, размеров КМЦ, их цитоплазматической и ядерной структуры, соотношения цитозоля и ядра. На ультрамикроскопическом уровне определяется малое количество миофибрилл из-за лизиса миофиламентов, нехарактерные растяжения и сокращения саркомеров, набухание митохондрий, вакуолизация цитоплазмы, образование грубых глыбок хроматина и их пограничное расположение, увеличение перинуклеарного пространства. При усугублении - развиваются литические процессы, ведущие к разрушению внутренних структур клетки, ее апоптозу и далее - к фиброзу [5, 24, 31, 62, 225].

1.2. Энергетический метаболизм в здоровом миокарде и при

патологии

Установлено, что доксорубициновая кардиомиопатия напрямую приводит к нарушению обменных процессов в миокардиальных клетках.

В отсутствие патологических изменений в сердце до 95% энергии миокард получает за счет окислительного фосфорилирования в митохондриях, а остальные 5% покрываются за счет гликолиза и расхода гуанозинтрифосфата (получаемого из цикла трикарбоновых кислот), схематичное изображение представлено на рисунке 1.2.1. [91, 163].

Fatly Acids 1 Glucose Lactate I

NADH

rN '"У

Electron I

Trdftsptvi Chain i

72 Xadpi/

+pi

I Electron

Transport

V Chain

^ NADH <l>

Рис. 1.2.1 Взаимосвязь между окислительными процессами и

$Н Сз1' рит

ton .'^..^.'сократительной функцией миокарда.

(Схема по William C. Stanley et al., 2005)

SR Ca+2 pump- кальциевый насос саркоплазматического ретикулума

Как показано на схеме, источниками электронов для НАД являются свободные жирные кислоты, глюкоза, лактат. В процессе их метаболизма образуется НАДН, который передает свой электрон на цепь электронного транспорта. При наличии достаточного количества кислорода из АДФ и фосфата образуется АТФ, который, в свою очередь, обеспечивает сократительную функцию миокарда. Эти процессы взаимозависимы: при недостаточном поступлении энергетического субстрата будет тормозиться образование АТФ и, соответственно, снижаться сократительная способность КМЦ.

В норме в самом миокарде содержится мало АТФ и много АТФ-гидролаз. В среднем, оборот всего пула АТФ в сердечной мышце занимает 10

секунд [60, 85]. До 70% энергетических запасов используется на сократительную функцию, остальное - для работы ионных насосов (К-№ и Ca-ионного насоса АТФ-аза). Таким образом, в здоровом сердце интенсивность синтеза и потребления АТФ не разобщается даже в условиях физической нагрузки или воздействия симпато-адреналовой системы [69, 203].

Окислительное фосфорилирование в митохондриях вырабатывает энергию при реакциях дегидрирования НАДН и ФАДН2, полученных в основном при бета-окислении жиров и, в меньшей степени, из гликолиза и других источников. Схематическое изображение, разработанное William C. Stanley et al представлено на рисунке1.2.2.

G lu с о ас

Lactate,

Glycogen

Contractile Work. S, fi, Сй" иракш,

ton flMTlMI5ÜSJS

ADP * Pi

A

BHftNl Transport

I

NADH

AtítyUCSA^

ATP

Fatty Acid /)-Ox'dPtiorr

TG t

Mitochondrion

и

Рис. 1.2.2. Сопряженные метаболические процессы в клетке и митохондрии КМЦ. Схема по William C. Stanley et al, 2005

GLUT - ГЛЮТ G-6-P-глюкоза-6-фосфат MCT-монокарбоксилатный транспортер

PDH-пируватдегидрогеназа FAT-трансмембранный переносчик жирных кислот TG - триглицериды CPT-1-карнитин-пальметилтрансфераза-1

Все цепи биохимического ресинтеза АТФ напрямую влияют на сократительную функцию миокарда. Метаболизм в миокарде зависит от концентраций углеводов, гормонов в притекающей крови, эффективности перфузии тканей и доступа их к энергетическим субстратам [161, 200, 210].

АТФ в цитозоле клетки расходуется для поддержания ионного гомеостаза и контрактильной функции. Его восстановление происходит из нескольких источников (см. рис. 1.2.2). Рассматривать их в отдельности невозможно, так как промежуточные метаболиты одних являются стартовыми

субстратами для других. Через специальный переносчик ГЛЮТ глюкоза попадает в цитоплазму и включается в образование гликогена и запасается, или подвергается гликолизу с образованием пирувата, который с помощью пируватдегидрогеназы (ПДГ) переносится в матрикс митохондрии, где участвует в образовании ацетил-КоА. Параллельно с этим через мембрану клетки диффундируют или переносятся свободные жирные кислоты (СЖК), которые трансформируются в триглицериды. Затем они с помощью карнитина проникают в митохондриальный матрикс и включаются в бета-окисление жиров, с образованием ацетил-КоА.

Цикл Кребса запускается за счет получения ацетил-КоА из процессов бета-окисления жирных кислот или декарбоксилирования пирувата. Полученные далее НАДН и ФАДН2 передают эквиваленты в цепи переноса электронов, что ведет к синтезу АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. В здоровом миокарде процессы образования АТФ пропорциональны и сопряжены с АТФ-азной активностью КМЦ (см. рис. 1.2.2).

Интенсивность прохождения процессов через разные метаболические пути определяется активностью регулирующих компонентов (ферменты) и принципом обратной связи (субстрат - конечный продукт). Митохондриальный аппарат сердца рассчитан на большие нагрузки, то есть эффективность поглощения кислорода может подниматься до 85% от общей оксидатационной способности митохондрий. Эта особенность играет большую роль, так как обычно потребление кислорода составляет до 25% от максимальной мощности [141]. Таким образом, экспрессия ферментативных систем может регулировать синтез макроэргических соединений в КМЦ, и, в то же время, благодаря обратной связи может менять метаболический путь образования АТФ, при накоплении избыточного количества конечных продуктов или избыточной активности регуляторных белков, что играет одну

из первых ролей при дефиците окисляемых субстратов, ассоциированных с ишемией миокарда [60, 61].

При нормальных условиях сердце один из основных потребителей лактата, который под действием лактатдегидрогеназы превращается в пируват, а затем включается в цикл Кребса. Когда нарушается нормальный метаболизм, миокард начинает выделять молочную кислоту в кровеносную систему. Такой процесс развивается при недостаточном поступлении кислорода и необходимости получения энергии через гликолиз в условиях ишемии или не контролированного сахарного диабета [74, 97, 130, 199].

Транспорт глюкозы в КМЦ зависит от специфических транспортёров: ГЛЮТ-4 и 1. Под влиянием инсулина экспрессия рецепторов на наружной мембране усиливается и, соответственно, потребление глюкозы [199].

Ввиду накопления избыточных объемов лактата, он удаляется из КМЦ и, соответственно, не происходит его конвертация в пируват. Ответственными за транспорт лактата через клеточную мембрану является семейство монокарбоксилатных транспортеров (МКТ), которых известно 4, но в миокарде основная масса их представлена МКТ 1 [66, 95]. Так же данная структура участвует в переносе кетоновых тел [78].

В нормальных условиях у образовавшегося в процессе гликолиза пирувата есть несколько путей (графическое изображение рисунок 1.2.3): превращение в лактат, декарбоксилирование в ацетил-КоА, карбоксилирование в малат или оксалоацетат. Декарбоксилирование -необратимый процесс, катализируемый пируватдегидрогеназой (ПДГ). Активация ПДГ напрямую зависит от концентрации Ca+2 и Mg+2 адренергического воздействия на миокард, а ингибирование - от концентрации свободных жирных кислот в плазме [132, 133, 134]. Потребление пирувата растет при снижении окисления жирных кислот в

цитозоле или при ингибировании этих процессов. Оборот жирных кислот и глюкозы в митохондриях объясняется циклом Рэндла, и, исходя из него, можно определить, что активность ПДГ пропорциональна и детерминирована субстратом, потребление которого превалирует в данный момент [170, 172, 229].

1.2.3. Превращение пирувата рмальном миокарде. Схема по am С. Stanley et al, 2005

Kinase-киназа ПДГ

Phosphatase -ПДГ фосфатаза

Уровень потребления жирных кислот здоровым миокардом напрямую зависит от концентрации неэстерифицированных жирных кислот в плазме и к тому же, может увеличиваться до 4-х раз в течение дня. Они транспортируются в неэстерифицированном виде, связанными с альбумином или в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, после чего попадают в КМЦ и окисляются. Высвобождаются жирные кислоты из адипоцитов под действием катехоламинов на гормон-зависимую липазу [239]. Соответственно, уровень свободных жирных кислот в плазме активно растет при выбросе катехоламинов и снижении уровня инсулина [110, 186].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Олейников, Дмитрий Аркадьевич, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Биологическая химия: методическое пособие к лабораторным занятиям по биохимии для студентов ветеринарных факультетов и врачей ФПК / авт.-сост. Н.В. Пилаева, Б.М. Федоров, Л.Ю. Карпенко, В.В. Поспелов - С.-Петербург: СпБГАВМ, 2002. - 68 с.

2. Биоэнергетика: методическое пособие к лабораторным занятиям, задания для самостоятельной работы и контроля знаний студентов / авт.-сост.: О. И. Губич, С. И. Мохорева. - Минск: БГУ, 2010. - 40 с.

3. Горальський Л.П. Основи гютолопчно! техшки i морфофункцюнальш методи дослщження у нормi та при патологи: навчальний поЫбник / Л.П. Горальський, В.Т. Хомич, О.1. Кононський. — Житомир: Полюся, 2005. — 288 с

4. Mейеp Д, Хapви Дж. Bетеpинapнaя лaбopaтopнaя Медициш. Интеpпpeтaция и Диагнoстикa. Пеp. с aнгл. - М.: Coфиoн. 2007,456 е., 169 ил.

5. Капелько В.И., Попович М.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий. Штиинца, Кишинев.-1990.-С.6-56.

6. Шубич М.Г. Комплексное применение красителей в гистохимическом исследовании белка / М.Г. Шубич, Б.И. Рукавцов, Г.М. Могильная // Архив анатомии. —1975. — Т. 68, №. 4. — С. 52-59.

7. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. — М.: Мир, 1969. — 646 с.

8. Лушникова Е.Л. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии / Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П.,Непомнящих Л.М.// Бюллетень экспериментальной биологии.- 2005.- № 4.- С. 470-475.

9. Матяш М.Г. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: Механизмы развития и клинические проявления/ Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В. // Сибирский онкологический журнал.-2008.- № 6.- С. 66-75

10. Мелкие домашние животные. Болезни и лечение./ Пер. с нем. И.Кравец. Изд.2, испр. И доп. - М.: ООО «АКВАРИУМ ПРИНТ», 2006. -224с., с илл.

11. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. — Л.: Медицина, 1969. — 424 с

12. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: Молекулярно-биологические механизмы и морфологические основы // Архив патологии.- 2007.- № 3.- С. 3-12.

13. Непомнящих Л.М. Влияние препаратов с противоопухолевой активностью - доксорубицина и циклофосфана- на структурную реорганизацию миокарда крыс и численность кардиомиоцитов/ Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л.//Сибирский онкологический журнал.- 2011.- №4.- С 3035.

14. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: Морфологические основы и молекулярные механизмы/ Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. // М.: Изд-во РАМН.- 2003.- 255 с

15. Энциклопедия клинических лабораторных тестов (под ред. Н.У.Тица) «Лабинформ», Москва,1997, с.289-290.

16. Al-Nasser I.A. In vivo prevention of adriamycin cardiotoxicity by cyclosporin A or FK 506.Toxicology.- 1998.- №131.- Р. 175-181.

17. Aon MA. Redox-optimized ROS balance: a unifying hypothesis/ Aon MA, Cortassa S, O'Rourke B// Biochim Biophys Acta.- 2010.- №1797.- Р. 865877.

18. Arai AE. Active downregulation of myocardial energy requirements during prolonged moderate ischemia in swine/ Arai AE, Pantely GA, Anselone CG, Bristow J, Bristow JD// Circ Res.- 1991.- №69.- Р. 1458-1469.

19. Ascheim DD. Thyroid hormone metabolism in patients with congestive heart failure: the low triiodothyronine state/ Ascheim DD, Hryniewicz K// Thyroid.- 2002.- №12.- P. 511-515.

20. Baandrup U. Electron microscopic investigation of endomyocardial biopsy samples in hypertrophy and cardiomyopathy/Baandrup U, Florio RA, Rotes F, Olsen EG// Circulation.- 1981.- №63.- P. 1289-1297.

21. Baker SK. Training intensity-dependent and tissue-specific increases in lactate uptake and MCT-1 in heart and muscle/ Baker SK, McCullagh KJA, Bonen A// J Appl Physiol.- 1998.- №84.- P. 987-994.

22. Beltrami AP. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction. N Engl J Med.- 2001.- №344.- P. 1750.

23. Bergersen. Upregulation of the Cardiac Monocarboxylate Transporter MCT1 in a Rat Model of Congestive Heart Failure./ Bergersen, Andrew P. Halestrap, Theodor W. Blackstad, Ole Petter Ottersen and Ole M. Sejersted Erlingur Johannsson, Per Kristian Lunde, Catherine Heddle, Ivar Sjaastad, Marion J. Thomas, Lind //Circulation.- 2001.- №104.- P. 729-734.

24. Billingham ME. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphologic changes/ Billingham ME, Mason JW, Bristow MR, Daniels JR// Cancer Treat Rep.- 1978.- №62(6).- P. 865-72.

25. Bonen A. Lactate transporters (mct proteins) in heart and skeletal muscles. Med Sci Sports Exerc.- 2000.- №32.- P. 778-789.

26. Brenta G. Potential therapeutic applications of thyroid hormone analogs/ Brenta G, Danzi S, Klein I// Nat Clin Pract Endocrinol Metab.- 2007.- № 3.- P. 632-640.

27. Bristow MR. Acute and chronic cardiovascular effects of doxorubicin in the dog: the cardiovascular pharmacology of drug-induced histamine release/ Bristow MR, Sageman WS, Scott RH, Billingham ME, Bowden RE, Kernoff RS, Snidow GH, Daniels JR// J Cardiovasc Pharmacol.- 1980.- № 2(5).- P. 487-515.

28. Broder H: Chemotherapy and cardiotoxicity/ Broder H, Gottlieb RA, Lepor NE// Rev Cardiovasc Med.- 2008.- №9.- P. 75-83.

29. Brooks DE. Activity and androgenic control of enzymes associated with the tricarboxylic acid cycle, lipid oxidation and mitochondrial shuttles in the epididymis and epididymal spermatozoa of the rat. Biochem J.- 1978.- №174.- P. 741 - 52.

30. Buja LM. Cardiac ultrastructural changes induced by daunorubicin therapy/ Buja LM, Ferrans VJ, Mayer RJ, Roberts WC ,Henderson ES// Cancer.-1973.- №32.- P. 771-788.

31. Bunger R. Pyruvate-enhanced phosphorylation potential and inotropism in normoxic and postischemic isolated working heart/ Bunger R, Mallet RT, Hartman DA// Eur J Biochem.- 1988.-№180.- P. 221-233.

32. Burkhoff D. Influence of metabolic substrate on rat heart function and metabolism at different coronary flows/ Burkhoff D, Weiss RG, Schulman SP, Kalil-Filho R, Wannenburg T, and Gerstenblith G// Am J Physiol Heart Circ Physiol.-1991.- №261.- P.741-750.

33. Cadenas E., Davies K. J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging/ Cadenas E., Davies K. J// Free Radical Biol. Med.-2000.- №29.- P. 222-230.

34. Canto C. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity/ Canto, C., Gerhart-Hines, Z., Feige, J.N., Lagouge, M., Noriega, L., Milne, J.C., Elliott, P.J., Puigserver, P., and Auwerx, J// Nature.-2009.- №458.- P. 1056-1060.

35. Capaldo B. Forearm muscle insulin resistance during hypoglycemia: role of adrenergic mechanisms and hypoglycemia per se/ Capaldo B, Napoli R, Guida R, Di Bonito P, Antoniello S, Auletta M, Pardo F, Rendina V, Sacca' L// Am J Physiol.- 1995.- №268.- P. 248-254.

36. Chaitman BR. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial/ Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, Skopal J, Chumakova G, Kuch J, Wang W, Skettino SL, and Wolff AA// JAMA.- 2004.-№291.- P. 309-316.

37. Chen V. Regulation of substrate oxidation in isolated myocardial cells by beta-hydroxybutyrate/Chen V, Wagner G, Spitzer JJ// Horm Metab Res.- 1984.-№16(5).- P. 243-7.

38. Cheryl D. Waring. The adult heart responds to increased workload with physiologic hypertrophy, cardiac stem cell activation, and new myocyte formation/ Cheryl D. Waring, Vicinanza C, Papalamprou A, Smith A, Purushothaman S, GoldspinkD, Nadal-Ginard B, Torella D, Ellison G// European Heart Journal.-2014.- №35.- P. 2722-2731.

39. Chiu HC. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy/ Chiu HC, Kovacs A, Ford DA, Hsu FF, Garcia R, Herrero P, Saffitz JE, and Schaffer JE// J Clin Invest.- 2001.- №107.- P. 813-822.

40. Claire L. Testosterone Modulates Cardiomyocyte Ca2+ Handling and Contractile Function/ Claire L., Lea M. D. Delbridge, Benedict J. Canny and Igor R. Wendt// Physiol. Res.- 2009.- №58.- P. 293-297.

41. Conboy IM. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment/ Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA// Nature.- 2005.- № 433.- P. 760-764.

42. Costello LC. Testosterone regulates pyruvate dehydrogenase activity of prostate mitochondria/ Costello LC, Franklin RB// Horm Metab Res. - 1993.- №25.-P. 268 - 70.

43. Costford S.R. Skeletal muscle NAMPT is induced by exercise in humans/ Costford, S.R., Bajpeyi, S., Pasarica, M., Albarado, D.C., Thomas, S.C., Xie, H., Church, T., Jubrias, S.A., Conley, K.E., and Smith, S.R. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2009.- №10.- P. 1152

44. Cross HR. Is lactate-induced myocardial ischaemic injury mediated by decreased ph or increased intracellular lactate?/ Cross HR, Clarke K, Opie LH, Radda GK// J Mol Cell Cardiol.- 1995.- №27.- P. 1369-1381.

45. Cross HR. The role of Na/K ATPase activity during low flow ischemia in preventing myocardial injury: a 31p, 23na and 87rb NMR spectroscopic study/ Cross HR, Radda GK, Clarke K// Magn Reson Med.- 1995.- №34.- P. 673-685.

46. Davila-Roman VG. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy/ Davila-Roman VG, Vedala G, Herrero P, de las FL, Rogers JG, Kelly DP, and Gropler RJ// J Am Coll Cardiol.-2002.- № 40.- P. 271-277.

47. Dawson AG. Oxidation of cytosolic NADH formed during aerobic metabolism in mammalian cells.Trends Biochem Sci.- 1979.- №4.- P. 171-176.

48. De Sousa E. Subcellular Creatine Kinase Alterations Implications in Heart Failure/ De Sousa E, Veksler V, Minajeva A, Kaasik A, Mateo P, Mayoux E, Hoerter J, Bigard X, Serrurier B, Ventura-Clapier R// Circ Res.- 1999.- №85.- P. 6876.

49. Depre C. Cyclic GMP in the perfused rat heart. Effect of ischaemia, anoxia and nitric oxide synthase inhibitor/ Depre C and Hue L// FEBS Lett.- 1994.-№345.- P. 241-245.

50. Depre C. Inhibition of myocardial glucose uptake by cGMP/ Depre C, Gaussin V, Ponchaut S, Fischer Y, Vanoverschelde JL, and Hue L// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 1998.- №274.- P. 1443-1449.

51. Depre C. Protection against ischemic injury by nonvasoactive concentrations of nitric oxide synthase inhibitors in the perfused rabbit heart/ Depre C, Vanoverschelde JL, Goudemant JF, Mottet I, and Hue L// Circulation.- 1995.-№92.- P. 1911-1918.

52. Depre C. Structural and metabolic correlates of the reversibility of chronic left ventricular ischemic dysfunction in humans/ Depre C, Vanoverschelde JL, Melin JA, Borgers M, Bol A, Ausma J, Dion R, Wijns W// Am J Physiol.- 1995.-№268.- P. 1265-1275.

53. Di Marco A. Adriamycin (NSC-123,127): a new antibiotic with antitumor activity/ Di Marco A, Gaetani M, Scarpinato B .// Cancer Chemother Rep.- 1969.- №53(1).- 33-7.

54. Doroshow JH: Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in ratheart. Cancer Res. - 1983.- №43.- P. 460-472.

55. Dyck JR. Malonyl coenzyme a decarboxylase inhibition protects the ischemic heart by inhibiting fatty acid oxidation and stimulating glucose oxidation / Dyck JR, Cheng JF, Stanley WC, Barr R, Chandler MP, Brown S, Wallace D, Arrhenius T, Harmon C, Yang G, Nadzan AM, and Lopaschuk GD// Circ Res.-2004.- №94.- P. 78-84.

56. Dzeja PP. Reduced activity of enzymes coupling ATP-generating with ATPconsuming processes in the failing myocardium/ Dzeja PP, Pucar D, Redfield MM, Burnett JC, and Terzic A// Mol Cell Biochem.- 1999.- №201.- P. 33-40.

57. Dzeja PP. Failing energetics in failing hearts/ Dzeja PP, Redfield MM, Burnett JC, and Terzic A// Curr Cardiol.- 2000.- №2.- P. 212-217.

58. Erdmann E. Weighing up the cardiovascular benefits of thiazolidinedione therapy: the impact of increased risk of heart failure/ Erdmann E, Wilcox RG / Erdmann E, Wilcox RG //Eur Heart J.- 2008.- №29.- P. 12-20.

59. Estorch M, Carrio I. Indium-111-antimyosin scintigraphy after doxorubicin therapy in patients with advanced breast cancer/ Estorch M, Carrio I, Berna L, Martinez-Duncker C, Alonso C, Germa JR, Ojeda B// J Nucl Med.- 1990.-№31(12).- P. 1965-9.

60. Fell DA. Metabolic control analysis. The effects of high enzyme concentrations/ Fell DA and Sauro HM// Eur J Biochem.- 1990.- №192.- P. 183187.

61. Fell DA. Increasing the flux in metabolic pathways: a metabolic control analysis perspective. Biotechnol Bioeng.- 1998.- 58.- P. 121-124.

62. Ferrans V.J. Pathogenesis and prevention of doxorubicin cardiomyopathy/ Ferrans V.J., Clark J.R., Jun Zhang// Cytology.- 1997.- №39 (10).-P. 928-937.

63. Folmes CD. High rates of residual fatty acid oxidation during mild ischemia decrease cardiac work and efficiency/ Folmes CD, Sowah D, Clanachan AS, Lopaschuk GD// J Mol Cell Cardiol.- 2009.- №47.- P. 142-148.

64. Growth Differentiation Factor 11 is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy/Francesco S. Loffredo, Matthew L. Steinhauser,

Steven M. Jay, Joseph Gannon, James R. Pancoast, Pratyusha Yalamanchi, Manisha Sinha, Claudia Dall'Osso, Danika Khong, Jennifer L. Shadrach, Christine M. Miller, Britta S. Singer, Alex Stewart, Nikolaos Psychogios, Robert E. Gerszten, Adam J. Hartigan, Mi-Jeong Kim, Thomas Serwold, Amy J. Wagers, and Richard T. Lee// Cell.- 2013.-№ 153(4).- P. 828-839.

65. Galuppo V. Cardiac stem and progenitor cell identification: different markers for the same cell?/ Galuppo V, Vicinanza C, Aquila I, Waring CD, Leone A, Indolfi C, Torella D// Front Biosci (Schol Ed).- 2010.- №2.- P. 641 - 652.

66. Garcia CK. Molecular characterization of a membrane transporter for lactate, pyruvate, and other monocarboxylates: implications for the Cori cycle / Garcia CK, Goldstein JL, Pathak RK, Anderson RG, and Brown MS// Cell.- 1994.-№76.- P. 865-873.

67. Gertz EW. Myocardial lactate extraction: multi-determined metabolic function/ Gertz EW, Wisneski JA, Neese RA, Houser MS, Korte R, Bristow JD// Circulation.- 1980.- № 61.- P. 256-261.

68. Gibbons RJ. ACC/AHA Guidelines for Exercise Testing. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing)/ Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW// J Am Coll Cardiol.- 1997.- №30.- P. 260-311.

69. Gibbs CL. Cardiac energetics. Physiol Rev.- 1978.- 58.- P. 174-254.

70. Gille L. Analyses of the molecular mechanism of adriamycin-induced cardiotoxicity/ Gille L., Nohl H// Free Radic Biol Med.- 1997.- №23 (Suppl. 5).- P. 775-782.

71. Golden KL. Acute Actions of Testosterone on Contractile Function of Isolated Rat Ventricular Myocytes/ Golden KL, Kish L., James D. Marsh, Yang Jiang and Jerome Moulden// European Journal of Endocrinology.- 2005.- №152.-P. 479-483.

72. Golden KL. Gonadectomy of adult male rats reduces contractility of isolated cardiac myocytes/ Golden KL, Kish L., James D. Marsh, Yang Jiang, Tiane

Brown and Jerome Moulden// Am. J. Physiol Endocrinol Metab.- 2003.- №285.- P. 449-453.

73. Halestrap AP. Lactate transport in heart inrelation to myocardial ischemia/ Halestrap AP, Wang X, Poole RC// Am J Cardiol.- 1997.- №80.- P. 1725.

74. Hall JL. Impaired pyruvate oxidation but normal glucose uptake in diabetic pig heart during dobutamine-induced work/ Hall JL, Stanley WC, Lopaschuk GD, Wisneski JA, Pizzurro RD, Hamilton CD, and McCormack JG// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 1996.- №271.- P. 2320-2329.

75. Hardie DG AMP-activated protein kinase: a master switch in glucose and lipid metabolism. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders.- 2004.- №5.-P. 119-125.

76. Hasenfuss G. Influence of Pyruvate on Contractile Performance and Ca2 Cycling in Isolated Failing Human Myocardium/ Hasenfuss G, Maier L, Hermann HP, Lüers C, Hünlich M, Zeitz O, Janssen P, Pieske B// Circulation.-2002.-№105.- P. 194-199.

77. Hasselbaink DM. Ketone bodies disturb fatty acid handling in isolated cardiomyocytes derived from control and diabetic rats/ Hasselbaink DM, Glatz JF, Luiken JJ, Roemen TH, and van der Vusse GJ// Biochem J.- 2003.- №371.-P. 753760.

78. Hawkins RA: Uptake of ketone bodies by rat brain in vivo. Biochem J.-1971.- №121.- P. 17.

79. Herman E.N. Comparison of the structural changes induced by doxorubicin and mitoxantrone in the heart, kidney and intestine and characterization of the Fe(III)-mitoxantrone/ Herman E.N., Zhang J., Hasinoff B.B //J Mol Cell Cardiol.- 1997.- №29 (Suppl. 9).- P. 2415-2430.

80. Hermann HP. Pyruvate potentiates inotropic effects of isoproterenol and Ca21 in rabbit cardiac muscle preparations/ Hermann HP, Zeitz O, Keweloh B// Am J Physiol.- 2000.- №279.- P. 702-708.

81. Hickson-Bick DL. Palmitate-mediated alterations in the fatty acid metabolism of rat neonatal cardiac myocytes/ Hickson-Bick DL, Buja ML, and McMillin JB// J Mol Cell Cardiol.- 2000.- №32.- P. 511-519.

82. Higgins AJ. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart/ Higgins AJ, Morville M, Burges RA, Gardiner DG, Page MG, and Blackburn KJ// Life Sci.- 1980.- № 27: P. 963-970.

83. Hiroe M. Myocardial uptake of 111In monoclonal antimyosin Fab in detecting doxorubicin cardiotoxicity in rats/ Hiroe M, Ohta Y, Fujita N, Nagata M, Toyozaki T, Kusakabe K, Sekiguchi M, Marumo F// Morphological and hemodynamic findings. Circulation.- 1992.- №86(6).- P. 1965-72.

84. Hosoda T. Adolescent Feline Heart Contains a Population of Small, Proliferative Ventricular Myocytes With Immature Physiological Properties/ Hosoda T, Mosna F, Cribbs L, Leri A, KajsturaJ, Xiaoying Zhang P, Jaleel N, MacDonnell S, Bearzi C, Tillmanns J, Xiongwen Chen I, Wilson R, Kubo H, Berretta R, Harris D// Circ. Res.- 2007.- №100.- P. 536-544.

85. Houtkooper RH. The secret life of nad: an old metabolite controlling new metabolic signaling pathways/ Houtkooper RH, Canto C, Wanders RJ, Auwerx J// Endocr Rev.- 2010.- №31.- P. 194-223.

86. Huang JM. Long-chain fatty acids activate calcium channels in ventricular myocytes/ Huang JM, Xian H, and Bacaner M// Proc Natl Acad Sci USA.- 1992.- № 89.- P. 6452-6456.

87. Iervasi G. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease/ Iervasi G, Pingitore A, Landi P, Raciti M, Ripoli A, Scarlattini M, L'Abbate A, Donato L// Circulation.- 2003.- №107.- P. 708-713.

88. Iida H. Delivery of lectin-labeled membrane to the trans-Golgi network and secretory granules in cultured atrial myocytes/ Iida H, Shibata Y// J Histochem Cytochem.- 1989.- №37.- P. 1885-1892.

89. Ikeda Y. Androgen receptor counteracts Doxorubicininduced cardiotoxicity in male mice/ Ikeda Y, Aihara K, Akaike M, Sato T, Ishikawa K, Ise

T, Yagi S, Iwase T, Ueda Y, Yoshida S, Azuma H, Walsh K, Tamaki T, Kato S, Matsumoto T// Mol Endocrinol.- 2010.- №24.- P. 1338 - 48.

90. Ingwall JS. Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function/ Ingwall JS and Weiss RG// Circ Res.- 2004.-№95.- P. 135-145.

91. Ingwall JS. ATP and the Heart. Boston, MA: Kluwer, 2001.

92. J.Schaper. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy/ J.Schaper, R. Froede, S. Hein// Circulation.- 1991.- № 83.- P. 504-514.

93. Jang S. Nicotinamide-induced mitophagy event mediated by hgh NAD/NADH ratio and SIRT1 protein activation/ Jang S, Tae Kang H, Seong Hwang E// The Journal of Biological Chemistry.- 2012.- № 23.- P. 19304-19314.

94. Jankowska EA. Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival/ Jankowska EA, Biel B, Majda J, Szklarska A, Lopuszanska M, Medras M, Anker SD, Banasiak W, Poole-Wilson PA, Ponikowski P// Circulation.- 2006.- №114.- P. 1829-1837.

95. Johannsson E. Cellular and subcellular expression of the monocarboxylate transporter MCT1 in rat heart. A high-resolution immunogold analysis/ Johannsson E, Nagelhus EA, McCullagh KJ, Sejersted OM, Blackstad TW, Bonen A, and Ottersen OP// Circ Res.- 1997.- №80.- P. 400-407.

96. Jopling C. Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation/ Jopling C, Sleep E, Raya M, Marti M, Raya A and Izpisua-Belmonte JC// Nature.- 2010.- №464(7288).-P. 606-609

97. Kaijser L. Myocardial lactate extraction and release at rest and during heavy exercise in healthy men/ Kaijser L and Berglund B// Acta Physiol Scand.-1992.- №144.- P. 39-45.

98. Kajstura J. The cellular basis of pacing-induced dilated cardiomyopathy: myocyte cell loss and myocyte cellular reactive hypertrophy /Kajstura J, Zhang X, Liu Y, Szoke E, Cheng W, Olivetti G, Hintze TH, Anversa P// Circulation.- 1995.- №92.- p. 2306-2317.

99. Kajstura J. Myocyte cellular hyperplasia and myocyte cellular hypertrophy contribute to chronic ventricular remodeling in coronary artery narrowing-induced cardiomyopathy in rats/ Kajstura J, Zhang X, Reiss K, Szoke E, Li P, Lagrasta C, Cheng W, Darzynkiewicz Z, Olivetti G, Anversa P// Circ Res.-1994.- №74.- P. 383-400.

100. Kalay N. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy/ Kalay N, Basar E, Ozdogru I, Er O, Cetinkaya Y, Dogan A, Inanc T, Oguzhan A, Eryol NK, Topsakal R, Ergin A// J Am Coll Cardiol.- 2006.-№48(11).- P. 2258-62.

101. Kalyanaraman B. Spin-trapping and direct electron spin resonance investigations of the redox metabolism of quinone anticancer drugs/ Kalyanaraman B, Perez-Reyes E, Mason RP// Biochim Biophys Acta.- 1980.-№ 630.- P. 119-130.

102. Kashiwaya Y. Control of glucose utilization in working perfused rat heart/ Kashiwaya Y, Sato K, Tsuchiya N, Thomas S, Fell DA, Veech RL, Passonneau JV// J Biol Chem.- 1994.- №269.- P. 25502-25514.

103. Kerner J. Radiochemical malonyl-CoA decarboxylase assay: activity and subcellular distribution in heart and skeletal muscle/ Kerner J and Hoppel CL// Anal Biochem.- 2002.- №306.- P. 283-289.

104. Kisacik HL. Comparison of exercise stress testing with simultaneous dobutamine stress echocardiography and technetium-99m isonitrile single-photon emission computerized tomography for the diagnosis of coronary artery disease/ Kisacik HL, Özdemir K, Altinyay E// Eur Heart J.- 1996.- №17.- P. 113-119.

105. Kjekshus JK. Effect of free fatty acids on myocardial function and metabolism in the ischemic dog heart/ Kjekshus JK and Mjos OD// J Clin Invest.-1972.- №51.- P. 1767-1776.

106. Klapcin'ska B. Effects of castration and testosterone replacement on the antioxidant defense system in the rat left ventricle/ Klapcin'ska, B., Jagsz, S., Sadowska-Kre^pa, E., Go'rski, J., Kempa, K., & Langfort, J// Journal of Physiological Sciences.- 2008.- №58.- P. 173-177.

107. Klein I. Thyroid disease and the heart/ Klein I, Danzi S// Circulation.-2007.- №116.- P. 1725-1735.

108. Kontoleon PE. Hormonal profile in patients with congestive heart failure/ Kontoleon PE, Anastasiou-Nana MI, Papapetrou PD, Alexopoulos G, Ktenas V, Rapti AC, Tsagalou EP, Nanas JN// Int J Cardiol.- 2003.- №87.- P. 179183.

109. Korvald C. Myocardial substrate metabolism influences left ventricular energetics in vivo/ Korvald C, Elvenes OP, and Myrmel T// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2000.- №278.- P. 1345-1351.

110. Kruszynska YT. Effects of glycogen stores and non-esterified fatty acid availability on insulinstimulated glucose metabolism and tissue pyruvate dehydrogenase activity in the rat/ Kruszynska YT, McCormack JG, and McIntyre N// Diabetologia.- 1991.- №34.- P. 205-211.

111. Kurzelewski M. Nitric oxide synthase inhibition and elevated endothelin increase oxygen consumption but do not affect glucose and palmitate oxidation in the isolated rat heart/ Kurzelewski M, Duda M, Stanley WC, Boemke W, and Beresewicz A// J Physiol Pharmacol.- 2004.- №55.- P. 27-38.

112. Laflamme MA. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans/ Laflamme MA, Murry CE // Nat Biotechnol Jul.- 2005.- №23.- P. 845.

113. Langfort J. Testosterone affects hormone-sensitive lipase (HSL) activity and lipid metabolism in the left ventricle/ Langfort, J., Jagsz, S., Dobrzyn, P., Brzezinska, Z., Klapcinska, B., Galbo, H.// Biochemical and Biophysical Research Communications.- 2010.- №399.- P. 670-676.

114. LaNoue KF. Interrelationships between malate-aspartate shuttle and citric acid cycle in rat heart mitochondria/ LaNoue KF, Williamson JR// Metabolism.- 1971.- №20.- P. 119-140.

115. Le Corvoisier P. Cardiac effects of growth hormone treatment in chronic heart failure: a meta-analysis/ Le Corvoisier P, Hittinger L, Chanson P, Montagne O, Macquin-Mavier I, Maison P// J Clin Endocrinol Metab.- 2007.- №92.-P. 180-185.

116. Lei B. Paradoxical downregulation of the glucose oxidation pathway despite enhanced flux in severe heart failure/ Lei B, Lionetti V, Young ME, Chandler MP, D' Agostino C, Kang E, Altarejos M, Matsuo K, Hintze TH, Stanley WC, and Recchia FA// J Mol Cell Cardiol.- 2004.- №36.- P. 567-576.

117. Lembo G. Acute noradrenergic activation induces insulin resistance in human skeletal muscle/ Lembo G, Capaldo B, Rendina V, Iaccarino G, Napoli R, Guida R, Trimarco B, Sacca L// Am J Physiol.- 1994.- №266.- P. 242-247.

118. Liao R. Cardiac-specific overexpression of GLUT1 prevents the development of heart failure attributable to pressure overload in mice/ Liao R, Jain M, Cui L, D'Agostino J, Aiello F, Luptak I, Ngoy S, Mortensen RM, Tian R// Circulation.- 2002.- №106.- P. 2125-2131.

119. Liao R. Decreased energy reserve in an animal model of dilated cardiomyopathy. Relationship to contractile performance/ Liao R, Nascimben L, Friedrich J, Gwathmey JK, and Ingwall JS// Circ Res.- 1996.- №78.- P. 893-902.

120. Liedtke AJ. Effects of treatment with pyruvate and tromethamine in experimental myocardial ischemia/ Liedtke AJ, Nellis SH, Neely JR, Hughes HC// Circ Res.- 1976.- №39.- P. 378-387.

121. Lin S. J.,. Nicotinamide adenine dinucleotide, a metabolic regulator of transcription, longevity and disease / Lin S. J., Guarente L // Current opinion in cell biology.- 2003.- № 2.- P. 241-246.

122. Lipshultz SE. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia/ Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, Levy DE, Silverman LB, Lipsitz SR, Colan SD, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, Hurwitz CA, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Gelber RD, Sallan SE// N Engl J Med.- 2004.- №351(2).- P. 145-53.

123. Little JR. Effect of ketones on metabolism of FFA by dog myocardium and skeletal muscle in vivo/ Little JR, Goto M, and Spitzer JJ// Am J Physiol.- 1970.-№219.- P. 1458-1463

124. Liu PY. Androgens and cardiovascular disease/ Liu PY, Death AK, Handelsman DJ// Endocr Rev.- 2003.-№24.- P. 313-340.

125. Liu Y. Myocyte nuclear mitotic division and programmed myocyte cell death characterize the cardiac myopathy induced by rapid ventricular pacing in dogs/ Liu Y, Cigola E, Cheng W, Kajstura J, Olivetti G, Hintze TH, Anversa P// Lab Invest.- 1995.- №73.- P. 771-787.

126. Lopaschuk GD. The relative contribution of glucose and fatty acids to ATP production in hearts reperfused following ischemia/ Lopaschuk GD, Saddik M// Mol Cell Biochem.- 1992.- №116.- P. 111-116.

127. Luiken JJ. Electrostimulation enhances FAT/CD36-mediated long-chain fatty acid uptake by isolated rat cardiac myocytes/ Luiken JJ, Willems J, van der Vusse GJ, and Glatz JF// Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2001.- №281.- P. 704-712.

128. Malcom J. Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference guidelines on heart failure-2008 update: best practices for the transition of care of heart failure patients, and the recognition, investigation and treatment of cardiomyopathies. Canadian Cardiovascular Society/Malcom J, Arnold O, Howlett JG, Ducharme A, Ezekowitz JA, Gardner M, Giannetti N, Haddad H, Heckman GA, Isaac D, Jong P, Liu P, Mann E, McKelvie RS, Moe GW, Svendsen AM, Tsuyuki RT, O'Halloran K, Ross HJ, Sequeira EJ, White M// Can J Cardiol.- 2008.- №24(1).-P.21-40.

129. Mallet RT. Energetic modulation of cardiac inotropism and sarcoplasmatic reticular calcium uptake/ Mallet RT, Bunger R// Biochim Biophys Acta.- 1994.- №1224.- P. 22-32.

130. Massie BM. Myocardial metabolism during increased work states in the porcine left ventricle in vivo/ Massie BM, Schwartz GG, Garcia J, Wisneski JA, Weiner MW and Owens T// Circ Res.- 1994.- № 74.- P. 64-73.

131. Mauldin GE. Doxorubicin-induced cardiotoxicosis: clinical features in 32 dogs/ Mauldin GE, Fox PR, Patnaik AK, Bond BR, Mooney SC, Matus RE // J Vet Intern Med.- 1992.- №6.- P. 82-88.

132. McCormack JG. Influence of calcium ions on mammalian intramitochondrial dehydrogenases/ McCormack JG and Denton RM// Methods Enzymol.- 1989.- №174.- P. 95-118.

133. McCormack JD. Role of Ca2 ions in the regulation of intramitochondrial metabolism in rat heart. Evidence from studies with isolated mitochondria that adrenaline activates the pyruvate dehydrogenase and 2-oxoglutarate dehydrogenase complexes by increasing the intramitochondrial concentration of Ca2/ McCormack JG and Denton RM// Biochem J.- 1984.- №218: P. 235-247.

134. McCormack JG. Role of calcium ions in regulation of mammalian intramitochondrial metabolism/ McCormack JG, Halestrap AP, and Denton RM// Physiol Rev.- 1990.- №70.- P. 391-425.

135. McGarry JD. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion/ McGarry JD and Dobbins RL// Diabetologia.- 1999.- № 42.- P.128-138.

136. Minotti G. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L// Pharmacol Rev 2004.- №56.- P. 185-229.

137. Missiry MA. Attenuation of the acute adriamycin-induced cardiac and hepatic oxidative toxicity by N-(2-mercaptopropionyl) glycine in rats/ Missiry MA, Othman AI, Amer MA, Abd el-Aziz MA// Free Radic Res.- 2001.- №35(5).- P. 57581.

138. Mjos OD. Increased local metabolic rate by free fatty acids in the intact dog heart /Mjos OD and Kjekshus J// Scand J Clin Lab Invest.- 1971.- №28.- P.389-393.

139. Mongillo M. Myocardial pre-synaptic sympathetic function correlates with glucose uptake in the failing human heart/ Mongillo M, John AS, Leccisotti L, Pennell DJ, Camici PG// Eur J Nucl Med Mol Imaging.- 2007.- 34.- P. 1172-1177.

140. Monti E.Free radical-dependent DNA lesions are involved in the delayed cardiotoxicity induced by Adriamycin in the rat/ Monti E, Prosperi E, Supino R, Bottiroli G// Anticancer Res.- 1995.- №15: P. 193-197.

141. Mootha VK. Maximum oxidative phosphorylation capacity of the mammalian heart/ Mootha VK, Arai AE, and Balaban RS// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 1997.- №272.- P.769-775.

142. Morandi P. Serum cardiac troponin I levels and ECG/Echo monitoring in breast cancer patients undergoing high-dose (7 g/m2) cyclophosphamide/ Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM, La Vecchia L, Mezzena G, Raimondi R// Bone Marrow Transplant.- 2001.- № 28(3).- P. 277-82.

143. Morkin E. Pilot studies on the use of 3,5-diiodothyropropionic acid, a thyroid hormone analog, in the treatment of congestive heart failure/ Morkin E, Pennock G, Spooner PH, Bahl JJ, Fox KU, Goldman S// Cardiology.- 2002.- №97.-P. 218-225.

144. Muller W. Die Massenverhdltnisse des menschlichen Herzens. Hamburg und Leipzig: Leopold Voss.- 1883

145. Murakami Y. Myocardial oxygenation during high work states in hearts with postinfarction remodeling/ Murakami Y, Zhang Y, Cho YK// Circulation.-1999.- №99.- P. 942-948

146. Nachbar A. Changes of the calcium tolerance in anthracycline treated mice/ Nachbar A., Biewald G.A// Exp Toxicol Pathol.- 1999.-№ 51 (Suppl. 3).- P. 235-238.

147. Napoli R. Acute effects of triiodothyronine on endothelial function in human subjects/ Napoli R, Guardasole V, Angelini V, Zarra E, Terracciano D, D'Anna C, Matarazzo M, Oliviero U, Macchia V, Sacca L// J Clin Endocrinol Metab.- 2007.- №92.- P.250-254.

148. Napoli R. Growth hormone corrects vascular dysfunction in patients with chronic heart failure/ Napoli R, Guardasole V, Matarazzo M, Palmieri EA, Oliviero U, Fazio S, Sacca L// J Am Coll Cardiol.- 2002.- №39.- P. 90-95.

149. Nascimben L. Creatine kinase system in failing and nonfailing human myocardium/ Nascimben L, Ingwall JS, Pauletto P// Circulation.- 1996.- №94.- P. 1894 - 901.

150. Neely JR. Role of glycolytic products in damage to ischemic myocardium: dissociation of adenosine triphosphate levels and recovery of function of reperfused ischemic hearts/ Neely JR, Grotyohann LW// Circ Res.- 1984.- №55.-P. 816-824.

151. Neubauer S. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy/ Neubauer S, Horn M, Cramer M, Harre K, Newell JB, Peters W, Pabst T, Ertl G, Hahn D, Ingwall JS, and Kochsiek K// Circulation.- 1997.- №96.- P. 2190- 2196.

152. Neubauer S. The failing heart: an engine out of fuel. N Engl J Med.-2007.- №356.- P. 1140-1151.

153. Newsholme EA. Regulation of glucose uptake by muscle. Effects of fatty acids, ketone bodies and pyruvate, and of alloxan diabetes, starvation, hypophysectomy and adrenalectomy, on the concentrations of hexose phosphates, nucleotides and inorganic phosphate in perfused rat heart Newsholme EA, Randle PJ// Biochem J.- 1964.- №93.- P. 641-651.

154. Niebauer J. Deficient insulin-like growth factor I in chronic heart failure predicts altered body composition, anabolic deficiency, cytokine and neurohormonal activation/ Niebauer J, Pflaum CD, Clark AL, Strasburger CJ, Hooper J, PooleWilson PA, Coats AJ, Anker SD// J Am Coll Cardiol.- 1998.- № 32.- P. 393397.

155. Nikolaidis LA. The development of myocardial insulin resistance in conscious dogs with advanced dilated cardiomyopathy/ Nikolaidis LA, Sturzu A, Stolarski C, Elahi D, Shen YT, Shannon RP// Cardiovasc Res.- 2004.- №61.- P. 297306.

156. O'Donnell JM. Mitochondrial transporter responsiveness and metabolic flux homeostasis in postischemic hearts/ O'Donnell JM, White LT, Lewandowski ED// Am J Physiol.- 1999ro- №277.- P.866-873.

157. Odom AL. Biochemical determinants of Adriamycin toxicity in mouse liver, heart and intestine/ Odom AL, Hatwig CA, Stanley JS, Benson AM// Biochem Pharmacol.- 1992.- №43.- P. 831-836.

158. Olaf Bergmann. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans/ Olaf Bergmann, Bhardwaj R, Bernard S, Zdunek S, Barnabe-Heider F, Walsh S, Zupicich S, Alkass K, Buchholz B, Druid H, Jovinge S, Frisen J// Science.- 2009.- №324 (5923).- P. 98-102.

159. Olson RD. Regulatory role of glutathione and soluble sulfhydryl groups in the toxicity of Adriamycin/ Olson RD, MacDonald JS, van Boxtel CJ, Boerth RC, Harbison RD, Slonim AE, Freeman RW, Oates JA// J Exp Ther.- 1980.- № 215.- P. 450-454.

160. Opie LH. Metabolism of the heart in health and disease. Am Heart J.-1968.- №76.- P. 685-693.

161. Opie LH. The Heart: Physiology and Metabolism. New York:Raven,

1991.

162. Osorio JC. Impaired myocardial fatty acid oxidation and reduced protein expression of retinoid X receptor-alpha in pacing-induced heart failure/ Osorio JC, Stanley WC, Linke A, Castellari M, Diep QN, Panchal AR, Hintze TH, Lopaschuk GD, and Recchia FA// Circulation.- 2002.- №106.- P. 606-612.

163. Ostrander DB. Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome c release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis/ Ostrander DB, Sparagna GC, Amoscato AA, McMillin JB, and Dowhan W// J Biol Chem.- 2001.-№276.- P. 38061-38067.

164. Pagani ED. Changes in myofibrillar content and Mg-ATPase activity in ventricular tissues from patients with heart failure caused by coronary artery disease, cardiomyopathy or mitral valve insufficiency/ Pagani ED, Alonsi AA, Grant AM, Older TM, Dziuban SW, Allen PD// Circ Res.- 1988.- №63.- P. 380-385.

165. Paolisso G. Total body and myocardial substrate oxidation in congestive heart failure/ Paolisso G, Gambardella A, Galzerano D, D'Amore A, Rubino P, Verza M, Teasuro P, Varricchio M, and D'Onofrio F// Metabolism.-1994.- №43.- P. 174-179.

166. Passier R. Stem-cell-based therapy and lessons from the heart/ Passier R, van Laake LW, Mummery CL// Nature.- 2008.- №453.- P. 322.

167. Pepine CJ. A controlled trial with a novel antiischemic agent, ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is responsive to conventional antianginal agents. Ranolazine Study Group/ Pepine CJ and Wolff AA// Am J Cardiol.- 1999.- №84.- P. 46-50.

168. Poole RC. Transport of lactate and other carboxylates across the mammalian plasma membranes/ Poole RC, Halestrap AP// Am J Physiol.- 1993.-№264.- P. 761-782.

169. Pressman BC. Effects of surface active agents on the latent ATPase of mitochondria/ Pressman BC and Lardy HA// Biochim Biophys Acta.- 1956.- № 21.-P. 458-466.

170. Randle PJ. Short term and longer term regulation of pyruvate dehydrogenase kinase/ Randle PJ and Priesman DA// Alpha-keto Acid Dehydrogenase Complexes. Basel: Birkhauser Verlag.- 1996.- p. 151-161.

171. Randle PJ. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus/ Randle PJ, Hales CN, Garland PB, Newsholme EA// Lancet.- 1963.- №2.- P. 785-789.

172. Randle PJ. Fuel selection in animals. Biochem Soc Trans.- 1986.-№14.- P. 799-806.

173. Recchia FA. Reduced nitric oxide production and altered myocardial metabolism during the decompensation of pacing-induced heart failure in the conscious dog/ Recchia FA, McConnell PI, Bernstein RD, Vogel TR, Xu X, and Hintze TH// Circ Res1998.- №83.- P. 969-979.

174. Recchia FA. Reduced synthesis of NO causes marked alterations in myocardial substrate metabolism in conscious dogs/ Recchia FA, Osorio JC, Chandler MP, Xu X, Panchal AR, Lopaschuk GD, Hintze TH, and Stanley WC// Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2002.- №282.- P. 197-206.

175. Regitz V. Biochemical mechanism of infarct size reduction by pyruvate/ Regitz V, Azumi T, Stephan H, Naujocks S, Schaper W// Cardiovasc Res.-1981.- №15.- P. 652-658.

176. Rovetto MJ. Mechanisms of glycolytic inhibition in ischemic rat hearts/ Rovetto MJ, Lamberton WF, Neely JR// Circ Res.- 1975.- №37.- P. 742-751.

177. Rupert BE. Metabolic adaptation of the hypertrophied heart: role of the malate/aspartate and alpha-glycerophosphate shuttles/ Rupert BE, Segar JL, Schutte BC, Scholz TD// J Mol Cell Cardiol.- 2000.- №32.- P. 2287-2297.

178. Russell RR. Pyruvate carboxylation prevents the decline in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate/ Russell RR, Taegtmeyer H// Am J Physiol.- 1991.- №261.- H1756 -H1762.

179. Sacca' L. Growth hormone therapy for heart failure: swimming against the stream. J Card Fail.- 1999.- №5.- P. 269-275.

180. Schaffer JE. Fatty acid transport: the roads taken. Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2002.- №282.- P. 239-246.

181. Schaffer JE. Lipotoxicity: when tissues overeat. Curr Opin Lipidol.-2003.- №14.- P. 281-287.

182. Schaper J. Ultrastructural morphometric analysis of myocardium from dogs, rats, hamsters, mice and from human hearts/ Schaper J, Meiser E, Stammler G// Circ Res.- 1985.- №56.- P. 377-391.

183. Schimmel K.J. Cardiotoxicity of cytoxic drugs/ Schimmel K.J., Richel D.J., van den Brink R.B., Guchelaar H.J.// Cancer Treat. Rev.- 2004.- № 30 (2).- P. 181-191.

184. Schneider CA. Fasting in vivo delays myocardial cell damage after brief periods of ischemia in the isolated working rat heart/ Schneider CA, Taegtmeyer H// Circ Res 1991.- №68.- P.1045-1050.

185. Scholz TD. Effect of substrate on mitochondrial NADH, cytosolic redox state, and phosphorylated compounds in isolated hearts/ Scholz TD, Laughlin MR, Balaban RS// Am J Physiol.- 1995.-268.- P. 82-91.

186. Schwartz GG. Inhibition of fatty acid metabolism alters myocardial high-energy phosphates in vivo/ Schwartz GG, Greyson C, Wisneski JA, and Garcia J// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 1994.- №267.- P224-231.

187. Shaddy RE. Efficacy and safety of metoprolol in the treatment of doxorubicin-induced cardiomyopathy in pediatric patients/ Shaddy RE, Olsen SL, Bristow MR, Taylor DO, Bullock EA, Tani LY, Renlund DG// Am Heart J.- 1995.-№129(1).-P. 197-9.

188. Simonsen S. The effect of free fatty acids on myocardial oxygen consumption during atrial pacing and catecholamine infusion in man /Simonsen S and Kjekshus JK// Circulation.- 1978.- №58.- P. 484-491.

189. Singal PK. Subcellular effects of adriamycin in the heart: a concise review/ Singal PK, Deally CM, Weinberg LE// J Mol Cell Cardiol.- 1987.-№19(8).-P. 817-28

190. Singal PK. Doxorubicin-induced cardiomyopathy/ Singal PK, Iliskovic NN// Engl J Med.- 1998.- №339(13).- P. 900-5.

191. Singal PK. Combination therapy with probucol prevents adriamycin-induced cardiomyopathy/ Singal PK, Siveski-Iliskovic N, Hill M, Thomas TP, Li T// J Mol Cell Cardiol.- 1995.- №27(4).- P. 1055-63.

192. Singer M: Mitochondrial function in sepsis: acute phase versus multiple organ failure. Crit Care Med.- 2007.- №35.- P. 441-448.

193. Sisson JC. Metaiodobenzylguanidine as an index of the adrenergic nervous system integrity and function/ Sisson JC, Wieland DM, Sherman P, Mangner TJ, Tobes MC, Jacques S Jr// J Nucl Med.- 1987.- №28(10).- P. 1620-4.

194. Smith CJ. Reduced gene expression of vascular endothelial NO synthase and cyclooxygenase-1 in heart failure/ Smith CJ, Sun D, Hoegler C, Roth BS, Zhang X, Zhao G, Xu XB, Kobari Y, Pritchard K Jr, Sessa WC, and Hintze TH// Circ Res.- 1996.- №78.- P. 58-64.

195. Solaro RJ. Differential effects of pH on calcium activation of myofilaments of adult and perinatal dog hearts: evidence for developmental differences in thin filament regulation/ Solaro RJ, Kumar P, Blanchard EM// Circ Res.- 1986.- №58.- P. 721-729.

196. Solomon SD. Ventricular remodeling does not accompany the development of heart failure in diabetic patients after myocardial infarction/

Solomon SD, St John SM, Lamas GA, Plappert T, Rouleau JL, Skali H, Moye L, Braunwald E, and Pfeffer MA// Circulation.- 2002.- №106.- P. 1251-1255.

197. Sparagna GC. A metabolic role for mitochondria in palmitate-induced cardiac myocyte apoptosis/ Sparagna GC, Hickson-Bick DL, Buja LM, and McMillin JB// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2000.- №279.- P. 2124- 2132.

198. Stanley WC. Regulation of muscle carbohydrate metabolism during exercise/ Stanley WC, Connett RJ// FASEB J.- 1991.- №5.- P. 2155-2159.

199. Stanley WC. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart/ Stanley WC, Lopaschuk GD, and McCormack JG// Cardiovasc Res.- 1997.-№34.- P. 25-33.

200. Stanley WC. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions/ Stanley WC, Lopaschuk GD, and McCormack JG// Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res.- 1997.- №33.- P. 243-257.

201. Stanley WC. Beta-Hydroxybutyrate inhibits myocardial fatty acid oxidation in vivo independent of changes in malonyl-CoA content/ Stanley WC, Meadows SR, Kivilo KM, Roth BA, Lopaschuk GD// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2003.- №285(4).- P.1626-31.

202. Stanley WC. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin Invest Drugs.- 2002.- №11.- P. 615-629.

203. Suga H. Ventricular energetics. Physiol Rev.- 1990.- №70.- P. 247277.

204. Suzuki T. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration/ Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T, Mizuno T, Kanda Y, Komuro I, Kurabayashi M, Yamaoki K, Mitani K, Hirai H, Nagai R, Yazaki Y// Am Heart J.-1998.- 1№36(2).- P.362-3.

205. Swain SM. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials/ Swain SM, Whaley FS, Ewer MS// Cancer.- 2003.- №97(11).- P. 2869-79.

206. Tada H. Myocardial glucose uptake is regulated by nitric oxide via endothelial nitric oxide synthase in Langendorff mouse heart/ Tada H, Thompson CI, Recchia FA, Loke KE, Ochoa M, Smith CJ, Shesely EG, Kaley G, and Hintze TH// Circ Res.- 2000.- №86.- P. 270-274.

207. Tadamura E. Comparison of myocardial blood flow during dobutamine-atropine infusion with that after dipyridamole administration in normal men/ Tadamura E, Iida H, Matsumoto K// J Am Coll Cardiol.- 2001.- №37.- P. 130136.

208. Taegtmeyer H. Effects of moderate hypertension on cardiac function and metabolism in the rabbit/ Taegtmeyer H, Overturf ML// Hypertension.- 1988.-№11.- P. 416-426.

209. Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Circulation.- 2004.- №110.- P. 894-896

210. Taegtmeyer H. Energy metabolism of the heart: from basic concepts to clinical applications. Curr Prob Cardiol.- 1994.- №19.- P. 59-113.

211. Takemura G. Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management/ Takemura G, Fujiwara H// Prog Cardiovasc Dis.- 2007.- №49.- P. 330-352

212. Thornell LE. Intermediate filament and associated proteins in the human heart: An immunofluorescence study of normal and pathological hearts/ Thornell LE, Johanson B, Erikson A, Lehto VP, Virtanen I// Eur Heart J.- 1984.-№5(suppl F).- P. 231-241

213. Tian R. Depletion of energy reserve via the creatine kinase reaction during the evolution of heart failure in cardiomyopathic hamsters/ Tian R, Nascimben L, Kaddurah-Daouk R, and Ingwall JS// J Mol Cell Cardiol.- 1996.-№28.- P. 755-765.

214. Traish AM. Testosterone and cardiovascular disease: an old idea with modern clinical implications / Traish AM, Kypreos KE// Atherosclerosis. - 2011.-№214.- P. 244 - 8

215. Treasure CB. Endothelium-dependent dilation of the coronary microvasculature is impaired in dilated cardiomyopathy/ Treasure CB, Vita JA, Cox DA, Fish RD, Gordon JB, Mudge GH, Colucci WS, Sutton MG, Selwyn AP, and Alexander RW// Circulation.- 1990.- №81.- P. 772-779.

216. Tsang S. Testosterone protects rat hearts against ischaemic insults by enhancing the effects of alpha(1)-adrenoceptor stimulation/ Tsang S, Wu S, Liu J, Wong TM// Br J Pharmacol.- 2008.- №153.- 693-709.

217. Unger RH. Lipotoxic diseases. Annu Rev Med.- 2002.- №53.- P. 319336.

218. Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology.- 2003.- №144.- P. 5159-5165.

219. Van der Vusse GJ. Glycogen and lipids endogenous substrates. In: Drake-Holland AJ, Noble MIM, eds./ Van der Vusse GJ, Reneman RS// Cardiac Metabolism. New York: Wiley.- 1983.- P215-237.

220. Van der Vusse GJ. Cardiac fatty acid uptake and transport in health and disease/ Van der Vusse GJ, van Bilsen M, and Glatz JF// Cardiovasc Res.- 2000.-№45.- P. 279-293.

221. Vanoverschelde JL. Competition between palmitate and ketone bodies as fuels for the heart: study with positron emission tomography/ Vanoverschelde JL, Wijns W, Kolanowski J, Bol A, Decoster PM, Michel C, Cogneau M, Heyndrickx GR, Essamri B, and Melin JA// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 1993.- №264.- P. 701-707.

222. Vanoverschelde J-LJ. Rate of glycolysis during ischemia determines extent of ischemia injury and functional recovery after reperfusion/ Vanoverschelde J-LJ, Janier MF, Bakke JE, Marshall DR, Bergmann SR// Am J Physiol. - 1994.-№267.- P. 1785-1795.

223. Veksler V. In situ study of myofibrils, mitochondria and bound creatine kinases in experimental cardiomyopathies/ Veksler V, Ventura-Clapier R// Mol Cell Biochem.- 1994.- №133.- P. 287-298

224. Ventura-Clapier RF. Energy metabolism in heart failure./ Ventura-Clapier RF, Garnier A, and Veksler V// J Physiol.- 2004.- №555.- P. 1-13.

225. Villani F.. Effect of amrinone on anthracyclineinduced lethal and cardiac toxicity in mice and rats/ Villani F., Manzotti C., Mella M.// Med. Oncol.-1990.- №7.- P. 227-232.

226. Von Hoff DD. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure / Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rozencweig M, Muggia FM// Ann Intern Med. - 1979.- №01.- P. 710-717

227. Wakasugi S. Myocardial substrate utilization and left ventricular function in adriamycin cardiomyopathy/ Wakasugi S, Fischman AJ, Babich JW, Callahan RJ, Elmaleh DR, Wilkinson R, Strauss HW// J Nucl Med.- 1993.- №4(9).-P. 1529-35.

228. Wang Xiaofei. Testosterone suppresses ventricular remodeling and improves left ventricular function in rats following myocardial infarction/ Wang Xiaofei, Qu Xingqian, Zhang Tiantian, Zhang Junfeng// J Am Coll Cardiol.- 2014.-№64.- P. 55-58.

229. Whitehouse S. Mechanism of activation of pyruvate dehydrogenase by dichloroacetate and other halogenated carboxylic acids/ Whitehouse S, Cooper RH, and Randle PJ// Biochem J.- 1974.- №141.- P. 761-774.

230. Whitmer JT. Control of fatty acid metabolism in ischemic and hypoxic hearts/ Whitmer JT, Idell-Wenger JA, Rovetto MJ, Neely JR// J Biol Chem.- 1978.-№253.- P. 4305-4309.

231. Williamson D.H. The redox state of free nicotinamideadenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver/ Williamson D.H., Lund P., Krebs H.A// Biochem J.- 1967.- №103.- P. 514-527.

232. Wilson MA. The energy-yielding oxidation of nadh by fumarate in submitochondrial particles of rat tissues / Wilson MA, Cascarano J// Biochim Biophys Acta.- 1970.- №216.- P. 54-62.

233. Wisneski JA. Dual carbon-labeled isotope experiments using D-[6-14C]glucose and L-[1,2,3-13C3]lactate: a new approach for investigating human

myocardial metabolism during ischemia/ Wisneski JA, Gertz EW, Neese RA, Gruenke LD, and Craig JC// J Am Coll Cardiol.- 1985.- №5.- P. 1138-1146.

234. Witteles RM. Insulin-resistant cardiomyopathy: clinical evidence, mechanisms, and treatment options/ Witteles RM, Fowler MB. // J Am Coll Cardiol.- 2008.- №51.- P. 93-102.

235. Yagyu H. Lipoprotein lipase (LpL) on the surface of cardiomyocytes increases lipid uptake and produces a cardiomyopathy/ Yagyu H, Chen G, Yokoyama M, Hirata K, Augustus A, Kako Y, Seo T, Hu Y, Lutz EP, Merkel M, Bensadoun A, Homma S, and Goldberg IJ// J Clin Invest.- 2003.- №111.- P. 419426.

236. Yamanaka S. Amlodipine inhibits doxorubicin-induced apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes / Yamanaka S, Tatsumi T, Shiraishi J, Mano A, Keira N, Matoba S, Asayama J, Fushiki S, Fliss H, Nakagawa M// J Am Coll Cardiol.-2003.-№ 41(5).- P. 870-8.

237. Yassen KA. Mitochondrial redox state in the critically ill / Yassen KA, Galley HF, Lee A, Webster NR// Br J Anaesth. - 1999.- №83.- P. 325-327.

238. Yazaki Y. Assessment of myocardial fatty acid metabolic abnormalities in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy using 123I BMIPP SPECT: correlation with clinicopathological findings and clinical course/ Yazaki Y, Isobe M, Takahashi W, Kitabayashi H, Nishiyama O, Sekiguchi M, and Takemura T// Heart.- 1999.- №81.- P. 153-159.

239. Yokoyama M. Apolipoprotein B production reduces lipotoxic cardiomyopathy: studies in heart specific lipoprotein lipase transgenic mouse/ Yokoyama M, Yagyu H, Hu Y, Seo T, Hirata K, Homma S, and Goldberg IJ// J Biol Chem.- 2004.- №279.- P. 4204-4211.

240. Young M E. Nitric oxide stimulates glucose transport and metabolism in rat skeletal muscle in vitro/ Young ME, Radda GK, and Leighton B. // Biochem J.- 1997.- №322.- P.223-228.

241. Zhou Y T. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity/ Zhou YT, Grayburn P, Karim A, Shimabukuro M, Higa M, Baetens D, Orci L, and Unger RH// Proc Natl Acad Sci USA.- 2000.- №97.- P. 1784-1789.

242. Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol.- 2009.- №5.- Pro 673 - 81.