Тест генерации тромбина в оценке системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом и его осложнениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Мельничникова, Ольга Сергеевна

• Мельничникова, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мельничникова, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................... 11

1. 1 Современная концепция атеросклероза и роль системы гемостаза в формировании атеросклеротического поражения................................... 11

1.2 Роль тромбина и антикоагулянтной системы

протеина С в развитии атеросклероза............................................... 18

1.3 Тест генерации тромбина и его роль

в оценке состояния гиперкоагуляции............................................. 26

1.4 Современные представления о клинико-диагностическом

значении теста генерации тромбина.............................................. 33

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................38

2.1 Группы исследования........................................................................................................................38

2.2 Лабораторные методы исследования..................................................................................42

2.3 Инструментальные методы исследования............................................................................46

2.4 Терапия стабильной ишемической болезни сердца..................................................48

2.5 Статистические методы обработки данных..................................................................49

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................................52

3. 1 Взаимосвязь показателей теста генерации тромбина с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами, отражающими основные патогенетические звенья атеросклеротического процесса.................. 52

3.2 Роль теста генерации тромбина в оценке активности тромбинообразования у пациентов с

различными клинико-морфологическими формами атеросклероза..............61

3.3 Взаимосвязь уровня эндогенного тромбинового потенциала

и объема атеросклеротического поражения сосудистого русла по данным

инструментального обследования пациентов с атеросклерозом............ 67

3.4 Модифицированный тест генерации тромбина в оценке антикогулянтной активности системы протеина С

у пациентов с различными клиническими проявлениями

атеросклероза и различным объемом поражения сосудистого русла............72

3.5 Роль теста генерации тромбина в оценке риска повторной операции реваскуляризации миокарда

у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца,

перенёсших чрескожное коронарное вмешательство................................74

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...................................................... 82

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................99

ВЫВОДЫ.................................................................................. 101

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................... 103

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................ 104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................ 106

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тест генерации тромбина в оценке системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом и его осложнениями»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Атеросклероз, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения, это «вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая накопление липидов, липопротеинов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) сосудистой стенки» [9].

Клиническая картина атеросклероза зависит от локализации и характера поражения артерий [7]. Клинико-морфологически выделяют следующие формы атеросклероза: атеросклероз аорты, коронарных и мозговых сосудов, атеросклероз периферических артерий. Коронарный атеросклероз и ассоциированный с ним атеротромбоз, являются ведущими причинами стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной сердечной смерти. В РФ число лиц, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), ежегодно увеличивается: стенокардией - на 4,4%, ИМ - на 2,5%. Атеросклероз и тромбоз церебральных артерий приводит к транзиторным ишемическим атакам (ТИА) и инсульту. Ежегодно в РФ регистрируют в среднем около 400-450 тыс. инсультов (из них 80-85% ишемических), из которых до 200 тыс. заканчиваются летально, а из выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами [21]. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОАНК) является причиной перемежающейся хромоты и гангрены ног. Было показано что, в зависимости от возраста распространённость этой патологии варьирует от 0,9 до 7,0% [16]. Доказано, что развитие стеноза в одном сосуде в дальнейшем повышает риск сужения просвета других артерий в результате атеросклеротических изменений. У пациентов с ОАНК увеличивается риск развития ИМ в 4 раза, инсульта в 2-3 раза по сравнению с пациентами без ОАНК [40]. Таким образом, атеросклероз является прогрессирующим заболеванием сосудов.

Генерализованный или мультифокальный атеросклероз представляет собой особую категорию гемодинамически значимых атеросклеротических поражений нескольких сосудистых бассейнов, обусловливающих тяжесть заболевания и затрудняющих выбор оптимальной тактики лечения, ставящих под сомнение благоприятный прогноз [23].

Ведущую роль в атерогенезе играет накопление липидов и липопротеинов в сосудистой стенке, обусловленное нарушением целостности эндотелия. В физиологических условиях эндотелий обладает антитромботическими свойствами, которые нарушаются при атеросклеротическом поражении: происходит активация сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, что приводит к состоянию гиперкоагуляции и атеротромбозу [81]. Так, ключевой фермент системы гемостаза - тромбин, помимо основных функций участвует в регуляции тонуса сосудов, пролиферации и миграции моноцитов в очаг атеросклеротического повреждения, адгезии лейкоцитов, продукции провоспалительных цитокинов, что опосредует развитие и прогрессирование атерогенеза [43, 87]. В физиологических условиях влияние тромбина на свертывание крови уравновешивается за счёт активации антикоагулянтной системы протеина С, который обладает ещё антиапоптотическими и противовоспалительными свойствами [60]. Было обнаружено, что при атеросклеротическом поражении сосудистой стенки происходит снижение экспрессии тромбомодулина и эндотелиального рецептора протеина С (EPCR -endothelial protein C receptor, англ.), что ведет к состоянию гиперкоагуляции [51].

Лабораторная диагностика протромботического состояния представляет собой сложную задачу, поскольку скрининговые коагулогические тесты лишь косвенно отражают тромбинемию, в связи с чем продолжаются поиски технологий выявления данного состояния. Одним из таких глобальных методов оценки динамического образования тромбина in vitro является тест генерации тромбина (ТГТ) [44, 122]. Этот метод позволяет комплексно оценить действие как прокоагулянтных, так и антикоагулянтных факторов на процессы свертывания крови. Модификация ТГТ с добавлением в реагентную смесь ТМ дает

возможность проследить антикоагулянтный ответ системы протеина С на внешний стимул.

Степень разработанности темы

Диагностическая значимость ТГТ широко изучалась в оценке риска венозных тромбозов [47, 71, 72, 112]. Кроме того, имеются данные, подтверждающие связь повышения активности тромбинообразования, диагностируемой с помощью ТГТ, и риска артериальных тромбозов, обусловливающих развитие таких событий, как инфаркт миокарда и инсульт [34, 45, 81]. Также было показано, что повышение плотности бляшки по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) сопровождается увеличением генерации тромбина [80]. В недавнем исследовании ТГТ у пациентов с тромбозом стента, возникшим после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), было обнаружено, что уровень эндогенного тромбинового потенциала (ETP -endogenous thrombin potential, англ.) у таких больных выше по сравнению с группой пациентов без осложнений [125]. С другой стороны, проспективное когортное исследование ТГТ у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (СИБС), перенёсших реваскуляризацию миокарда, проведённое в 2014 г., показало, что повышенная активность тромбинообразования ассоциирована с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [85]. Таким образом, имеющиеся в литературе сведения о диагностической значимости ТГТ у больных с атеросклеротическим поражением сосудистого русла противоречивы. Остается неясной роль ТГТ в оценке распространённости атеросклеротического поражения сосудистого русла и прогноза повторного стеноза коронарных артерий.

Цель исследования - определить клинико-диагностическую значимость теста генерации тромбина для оценки системы гемостаза у больных с атеросклерозом и его осложнениями.

Задачи исследования

1. Определить взаимосвязь показателей теста генерации тромбина с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами, отражающими основные патогенетические звенья атеросклеротического процесса: дисфункцией эндотелия (фибронектин, аннексин V, фактор Виллебранда), воспалением (С-реактивный белок, фибриноген) и дислипидемией.

2. Оценить активность тромбинообразования с помощью теста генерации тромбина у пациентов с различными клинико-морфологическими формами атеросклероза.

3. Сравнить показатели теста генерации тромбина у пациентов с различной степенью атеросклеротического поражения сосудистого русла, подтвержденной данными инструментальных исследований (ангиография, ультразвуковая допплерография).

4. Оценить антикогулянтную активность системы протеина С с помощью теста генерации тромбина у пациентов с различной степенью поражения сосудистого русла и различными клиническими проявлениями атеросклероза.

5. С помощью теста генерации тромбина оценить риск рецидива стеноза коронарных артерий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство.

Положения, выносимые на защиту

1. Повышение активности тромбинообразования, выявляемое тестом генерации тромбина, ассоциировано с возрастанием распространённости поражения нескольких сосудистых бассейнов и характерными для атеросклероза изменениями в липидном спектре, увеличением продукции белков острой фазы и дисфункцией эндотелия;

2. Модифицированный тест генерации тромбина с добавлением в реагентную смесь тромбомодулина позволяет выявить снижение антикогулянтной активности системы протеина С у пациентов с атеросклерозом;

3. Повышенный уровень эндогенного тромбинового потенциала плазмы крови у больных со стабильной ишемической болезнью сердца увеличивает риск рецидива стеноза коронарных артерий после чрескожного коронарного вмешательства.

Научная новизна работы

Впервые выявлена связь повышения активности тромбинообразования с характерными для атеросклероза изменениями в липидограмме, с возрастанием концентрации фибриногена, количества тромбоцитов, концентрации высокочувствительного С-реактивного белка, с увеличением продукции фибронектина. Показана ассоциация повышения уровня эндогенного тромбинового потенциала и нарастания индекса массы тела у пациентов с атеросклерозом.

Впервые показана взаимосвязь повышения уровня эндогенного тромбинового потенциала и распространённости атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с различными клинико-морфологическими формами атеросклероза.

Впервые установлена роль уровня эндогенного тромбинового потенциала плазмы крови в оценке риска многососудистого поражения у пациентов с атеросклерозом.

Выявлено снижение антикоагулянтной активности системы протеина С, измеренной с помощью модифицированного теста генерации тромбина с добавлением тромбомодулина, у пациентов с атеросклерозом.

Впервые показана роль теста генерации тромбина для оценки риска повторной операции реваскуляризации миокарда у пациентов со стабильной

ишемической болезнью сердца, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе нашей работы получены данные о взаимосвязи состояния гиперкоагуляции и ряда аспектов патогенеза атеросклероза. Показано, что тест генерации тромбина, как интегральный метод оценки системы гемостаза, позволяет выявлять протромботическое состояние у пациентов с атеросклерозом. Выявлена ассоциация повышения активации тромбинообразования и увеличения концентрации белков острой фазы воспаления, коэффициента атерогенности и дисфункцией эндотелия. Установлено, что повышение генерации тромбина ассоциировано с распространенностью атеросклеротического поражения сосудов. Обнаружено, что модификация теста генерации тромбина с добавлением в реакционную смесь тромбомодулина позволяет выявлять снижение антикоагулянтной активности протеина С у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий.

Показано, что тест генерации тромбина может быть использован в оценке риска рецидива стеноза коронарных артерий у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, и риска развития многососудистого поражения. Сформулированы практические рекомендации с целью оптимизации диагностического подхода оценки состояния гиперкоагуляции у больных с атеросклерозом. Результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности врачей клинической лабораторной диагностики, кардиохирургов, кардиологов, неврологов, ангиохирургов и, следовательно, в системе непрерывного медицинского образования в качестве междисциплинарного модуля.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа основана на обследовании 133 человек. Из них 96 пациентов были со стабильной ишемической болезнью сердца, 17 больных с генерализованным атеросклерозом и 20 человек без клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудистого русла. Для достижения поставленной в научной работе цели был проведён анализ литературы, использованы современные методы статистической обработки полученных данных. Лабораторные исследования были выполнены на высокотехнологичном оборудовании.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность полученных результатов научной работы обеспечена детальным теоретическим анализом проблемы, репрезентативным объёмом выборок обследованных пациентов, достаточным количеством проведённых лабораторных исследований системы гемостаза и статистическим анализом полученных данных. Сформированные и обследованные группы больных были сопоставимы по полу, возрасту и характеру сопутствующих заболеваний, а также репрезентативны по количеству и могли использоваться для решения поставленных задач.

Результаты работы были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2013); на XXIII Национальном конгрессе Итальянского общества по изучению гемостаза и тромбозу (SISET XXIII NATCONAL CONGRESS) (Милан, 2014); 2-ом Международном образовательном форуме «Российские Дни Сердца» (Санкт-Петербург, 2014); XIX Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2015» (Москва, 2015); XXI Всероссийской научно-практической конференции «Качество лабораторных исследований - условие безопасности пациентов» (Москва, 2016); XXIX

Международном симпозиуме по техническим инновациям в лабораторной гематологии (БЬН 2016) (Милан, 2016).

Личный вклад автора

Диссертант лично участвовал в планировании и организации научной работы, разработал проект исследования. Автор лично выполнил исследования теста генерации тромбина, биохимический анализ крови и коагулологические исследования, в том числе индуцированную агрегацию тромбоцитов в образцах крови всех обследованных лиц. Все материалы, представленные в диссертационном исследовании, получены, обобщены, статистически обработаны и проанализированы автором лично.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов и интернов, а также в программе повышения квалификации врачей «Клинические и лабораторные проблемы патологии гемостаза» кафедры клинической лабораторной диагностики и генетики Северо-Западного федерального медицинского исследовательского центра имени В. А. Алмазова, на циклах тематического усовершенствования врачей в системе непрерывного медицинского образования на кафедре клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, включая 5 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 22 таблицы, иллюстрирована 16 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы (включает 28 отечественных и 132 зарубежных источника).

Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современная концепция атеросклероза и роль системы гемостаза в формировании атеросклеротического поражения

Атеросклероз является хроническим заболеванием артерий эластического и мышечно-эластического типа, которое возникает вследствие нарушения липидного и белкового обмена и сопровождается отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов.

На начальном этапе атерогенеза в результате воздействия различных эндогенных и экзогенных факторов происходит повреждение эндотелия. После чего эндотелий сосудистой стенки экспрессирует цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей), хемокины (моноцитарный хемоаттрактантный фактор, интерлейкин-8) и некоторые факторы роста (фактор роста тромбоцитарного происхождения, основный фактор роста фибробластов и др.). К участкам эндотелия с повышенной адгезивностью прикрепляются моноциты и Т-лимфоциты, которые мигрируют в субэндотелиальное пространство. Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные в результате перекисного окисления липопротеиды низкой плотности, и трансформируются в конечном итоге в пенистые клетки, составляющие основу так называемых липидных полосок - начальной фазы атеросклеротического поражения сосуда. Окисленные формы липопротеидов низкой плотности модифицируют реакцию сосудистой стенки на ангиотензинная II. Это приводит к нарушению вазодилатации и индуцирует протромботическое состояние, активируя тромбоциты и запуская каскад факторов коагуляции плазмы крови [7].

Морфологически атеросклеротическое поражение сосудистой стенки разделяется на VI типов. При I типе атеросклеротического повреждения бляшки содержат атерогенные липопротеиды, повышенное количество макрофагов и характеризуются начальным формированием пенистых клеток. Обычно эти

изменения возникают в местах адаптивного утолщения интимы, которое наблюдается в зонах повышенного механического воздействия тока крови. При II типе макроскопически бляшка выглядит как липидная полоска, в которой содержатся пенистые клетки и гладкомышечные клетки (ГМК), нагруженные липидами. Тип III является промежуточным между II и IV типами. При этом типе в атеросклеротической бляшке (АБ) помимо клеток, нагруженных липидами, также присутствуют рассеянные внеклеточные липидные вкрапления, и наблюдается нарушение целостности интимы. Эти внеклеточные образования являются ближайшим предшественником более крупных экстраклеточных включений, сливающихся в большое липидное ядро атеросклеротического повреждения IV типа, которое является собственно атеромой. При ее формировании часто наблюдается клиническая симптоматика. Атеросклеротические образования, имеющие липидное ядро, могут также содержать толстые слои фиброзной соединительной ткани (повреждения Va типа) и/или трещины, гематомы и внутренние тромбы (VI тип). Некоторые повреждения V типа сильно кальцифицированы (тип Vb), а некоторые состоят преимущественно из фиброзной соединительной ткани - тип Vc. Повреждения VI типа также могут подразделяться на подтипы: VI a - при наличии трещины, VI b - при геморрагии и VI c - при развитии тромба. Комбинацию всех указанных признаков патологии рассматривают как повреждение типа VI abc [7, 29].

Для атеросклероза характерно очаговое поражение артерии. Так, в артериях сердца наиболее частая локализация процесса - проксимальный отдел передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии, в сонных артериях - их бифуркация. В то же время в некоторых артериях, например, внутренней грудной, атеросклероз практически не встречается. Расположение атеросклеротических поражений зависит в основном от неблагоприятных локальных гемодинамических условий и в определённой степени от генетически детерминированных анатомических особенностей [7].

В результате гистологических и морфологических исследований было выявлено волнообразное течение атеросклероза, складывающееся из чередований

фаз прогрессирования и стабилизации [29]. Его первые проявления в виде липидных пятен и полосок находят уже в артериях новорождённых. В дальнейшем скорость роста атеросклеротических бляшек непостоянна, и периоды относительного покоя сменяются периодами быстрого прогрессирования. Иногда заболевание характеризуется многолетним бессимптомным течением, которое может смениться такими проявлениями, как ИМ, инсульт или внезапная сердечная смерть. В некоторых случаях течение болезни может приобретать хронический характер, проявляясь стабильной стенокардией напряжения, синдромом перемежающейся хромоты и другими клиническими состояниями [6]. В 1992 г. были описаны пять стадий прогрессии атеросклероза. На первой стадии присутствуют небольшие, медленно прогрессирующие АБ, которые встречаются у большинства людей в возрасте старше 30 лет. На второй стадии АБ представлены высоким содержанием липидов и, как правило, не вызывают гемодинамического значимого стеноза. Фиброзная оболочка АБ на этой стадии имеет сравнительно тонкую соединительнотканную капсулу, в результате чего может легко разорваться или изменить свою геометрию. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту липидного ядра АБ с тромбоцитами и формированию тромба. Кроме этого, ГМК, находящиеся в зоне формирования незрелой АБ и не утратившие способности к сокращению, реагируют спазмом артерии на воздействие выделяемых тромбоцитами вазоактивных соединений. Эти процессы формируют третью стадию с последующим увеличением стеноза и клиническими проявлениями в виде стенокардии напряжения. В то же время разрыв или разрушение богатой липидами фиброзной капсулы на второй стадии могут привести к острой окклюзии сосуда. Эти изменения определяются как четвертая стадия прогрессии, следствием которой является ИМ, инсульт, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть больного. На пятой стадии прогрессии пристеночные и окклюзионные тромбы, образованные ранее по мере своего роста, вызывают стеноз или окклюзию просвета сосуда. Интересно, что именно на пятой стадии прогрессии атеросклероза образуются две трети всех окклюзий [66]. Таким

образом, на ранних стадиях прогрессирования более богатые липидами АБ приводят к острым состояниям. На более поздних этапах развития АБ представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и относительно небольшое липидное ядро. Они отличаются выраженной гипертрофией гладкомышечного слоя, обычно расположены концентрически и вызывают гемодинамически значимое сужение сосуда. Кроме того, предшествующий стеноз и ишемия вызывают активное развитие коллатерального кровообращения [35, 126]. Наличие этих бляшек характерно для больных с медленно прогрессирующим стенозирующим атеросклерозом.

Клиническая картина атеросклероза зависит от его локализации и характера поражения артерии. Клинико-морфологически выделяют следующие виды: атеросклероз аорты, коронарных и мозговых сосудов, атеросклероз периферических артерий. При этом коронарный атеросклероз - ведущая причина стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Атеросклероз церебральных артерий приводит к ТИА и инсульту. Атеросклероз периферических артерий является причиной перемежающейся хромоты и гангрены нижних конечностей. Атеросклероз нередко поражает артерии брыжейки, а также почечные артерии, приводя к симптоматической реноваскулярной артериальной гипертензии.

Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы, являющихся причинами смерти, основными остаются ИБС, в том числе ИМ, цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и гипертоническая болезнь [2]. Болезни системы кровообращения (БСК) и, в первую очередь, ИБС и ЦВЗ являются для РФ одной из важнейших медико-социальных проблем, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости, первичной инвалидности и смертности [11]. Смертность от БСК в России составляет 55,4% среди всех причин смерти и является одной из самых высоких в мире. При этом на долю ИБС и ЦВЗ приходится 83,9% всех смертельных исходов, связанных с БСК [21]. Одним из факторов, обусловливающих высокий уровень смертности от этих заболеваний,

является поздняя диагностика [11]. Так, например, уровень смертности среди мужского населения превышает уровень смертности среди женщин от БСК в целом в 4,7 раза, от ИБС - в 7,2, от ИМ - в 9,1 и от ЦВЗ - в 3,4 раза [2]. Ежегодно в РФ в среднем регистрируют около 400-450 тыс. инсультов (80-85% ишемических), из которых до 200 тыс. заканчиваются летально, а из выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами, несмотря на стремительное развитие медицинских технологий, а также сотни публикаций и диссертаций об эффективном лечении данной патологии [21]. Распространённость перемежающейся хромоты, как основного клинического проявления ОАНК, изучалась в нескольких крупных популяционных исследованиях. Во Фрамингемском исследовании показана высокая распространённость случаев перемежающейся хромоты в большой группе обследованных лиц - 2336 мужчин и 2873 женщин в возрасте 28-62 лет, в ходе стандартизированного исследования, проводимого каждые 2 года, начиная с 1948 года. Распространённость критической ишемии конечностей варьирует от 50 до 100 на каждые 100 тыс. населения популяции Европейских стран и США. Исследования показали, что ежегодный прирост ОАНК повышается с возрастом и при наличии факторов риска. Представляет интерес тот факт, что от 10 до 50% больных с перемежающейся хромотой никогда не обращались к врачу по поводу этих симптомов [16]. Причём исследования распространённости ИБС среди больных с ОАНК показывают, что выяснение анамнеза, клиническое обследование и электрокардиография выявляют ИБС и атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий у 40-60% больных с ОАНК. Заболевания артерий нижних конечностей среди пациентов с ИБС, по данным различных исследований, составляют от 10 до 30%. Результаты аутопсий демонстрируют, что среди больных, умерших от ИМ, в два раза чаще наблюдаются гемодинамически значимые стенозы подвздошных и сонных артерий по сравнению с больными, умершими по другой причине [16].

Современные представления об атерогенезе свидетельствуют, о существовании хронического воспалительного ответа в артериальной стенке,

инициированного повреждением эндотелия. Воспаление способствует развитию гиперкоагуляции плазмы, так как тесно связано с активацией системы гемостаза [1, 60, 70, 91]. Первые свидетельства взаимосвязи между коагуляцией и патогенезом атеросклероза были получены при морфологических исследованиях, в результате которых в АБ были обнаружены факторы свертывания. Так, в АБ на макрофагах и клетках гладких мышц сосудов экспрессируются тканевой фактор и фактор (ф.) VII [1, 92, 158]. Оба этих прокоагулянтных фактора также принимают участие в ангиогенезе, пролиферации и миграции ГМК в места образования атеросклеротической бляшки [100, 151]. Также на поверхности макрофагов и ГМК АБ были найдены такие факторы свертывания, как ф. XII, ф. XI, ф. IX и протромбин. При патоморфологическом исследовании АБ были обнаружены фибрин и продукты его деградации (Б-димер), что подтверждает активное участие активации коагуляции в патофизиологических изменениях сосудистой стенки при атеросклерозе. Другие авторы продемонстрировали, что в участках сонной артерии без склеротических изменений, фибрин не связывается с тканевым фактором в 50% исследованных биоптатов [73]. Помимо прокоагулянтных белков был обнаружен специфический мембранный протеин -тромбомодулин, который экспрессирован на ГМК интимы рядом с эндотелиальными и пенистыми клетками АБ. При исследовании ТГТ было обнаружено, что факторы системы свертывания функционально более активны на ранних стадиях развития АБ [52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельничникова, Ольга Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активация системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / В.М. Шмелева, О.Н. Семенова, Л.П. Папаян, С И. Ягашкина // Вестн. СПб Ун-та. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 37-44.

2. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах российской федерации, участвующих в исследовании «эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С.А. Шальнова [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 5. - С. 6-10.

3. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс статистики / А. Банержи. - М.: Практическая медицина, 2007. - С. 287.

4. Березовская, Г.А. Рестеноз и тромбоз внутри стента: патогенетические механизмы развития и прогностические маркеры / Г.А. Березовская,

B.И. Ганюков, М.А. Карпенко // Рос. кардиол. журн. - 2012. - Т. 6, № 98. -

C. 91-95.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - С. 459.

6. Гржибовский, А.М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика / А.М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. - С. 52-58.

7. Гуревич, В.С. Современные представления о патогенезе атеросклероза / В.С. Гуревич // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - № 4. - С. 2-7.

8. Демографический ежегодник России 2010: стат. сб. / под ред. А.Е. Суринов, И.А. Збарская. - М., 2010. - С. 525.

9. Карпов, Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р.С. Карпов, В.А. Дудко. - Томск: 8ТТ, 1998. - С. 672.

10. Карпов, Ю.А. Стабильная стенокардия: оптимальная медикаментозная терапия / Ю.А. Карпов // Справочник поликлинического врача. - 2014. -№ 11. - С. 60-61.

11. Ким, И.В. Оценка диагностической значимости скрининговой методики выявления вероятности кардио- и цереброваскулярных заболеваний в амбулаторных условиях : дис. ...канд. мед. наук: 14.01.05 / Ким И.В. - М., 2014. - С. 110.

12. Клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению стабильной ишемической болезни сердца // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 7, № 111. - С. 7-41.

13. Момот, А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А.П. Момот // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. - С. 36-38.

14. Наместников, Ю.А. Значение теста генерации тромбина в клинической практике / Ю.А. Наместников, О.Г. Головина, Л.П. Папаян // Онкогематология. - 2011. - № 7. - С. 32-39.

15. Наместников, Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель состояния системы свёртывания крови / Ю.А. Наместников // Гематология и трансфузиология. - 2010. - Т. 55, № 2. - С. 32-35.

16. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей / Л.А. Бокерия [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013. - Т. 19. - С. 2-52.

17. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии / Р.С. Акчурин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6, Приложение 4. - 37 с.

18. Обрезан, А.Г. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа, диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокард / А.Г. Обрезан, Р.М. Бицадзе // Вестн. СПб Ун-та. - 2008. - Т. 2, № 11. - С. 47-52.

19. Панченко, Е.П. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атетромбоза / Е.П. Панченко // Атеротромбоз. -2009. - Т. 1, № 2. - С. 38-54.

20. Петухов, В.А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / В.А. Петухов // Consilium medicum. - 2008. - № 1. - С. 3-11.

21. Пряникова, Н.А. Вторичная профилактика инсульта / Н.А. Пряникова,

B.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Consilium medicum. - 2006. - № 12. -

C. 70-73.

22. Распределение численности лиц впервые признанных инвалидами по причинам инвалидности в 2000-2001 гг. // Российский статистический ежегодник. - М.: Ростат, 2012. - С. 274-275.

23. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца / О.Л. Барбараш [и др.] // Кардиология. - 2011. - № 8. - C. 66-71.

24. Распространённость и факторы риска атеросклеротического поражения экстракоронарных артерий у больных сахарным диабетом с подтверждённым коронароангиосклерозом / С.А. Грачева [и др.] // Кардиология. - 2014. -Т. 54, № 2. - C. 48-50.

25. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л.Б. Гайковая [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2009. - № 58. - С. 52-53.

26. Соловьев, О.Н. Глобальный тест оценки сотояния системы гемостаза-эндогенный потенциал тромбина / О.Н. Соловьев, Т.И. Петренко // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. - 2013. - Т. 4. - С. 41-42.

27. Тест генерации тромбина в динамике у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство / О.С. Напалкова [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2015. - № 4. - С. 40-42.

28. Условия постановки теста генерации тромбина для выявления состояний гиперкоагуляции / Ю.А. Наместников [и др.] // Клин. лаб. диагностика. -2011. - № 7. - С. 35-38.

29. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H.C. Stary [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 5. - P. 1355-1374.

30. Accelerated in vivo thrombin formation independently predicts the presence and severity of CT angiographic coronary atherosclerosis / J.I. Borissoff [et al.] // JACC Cardiovasc Imaging. - 2012. - Vol. 5, № 12. - P. 1201-1210.

31. Activated protein C attenuates endotoxin-induced pulmonary vascular injury by inhibiting activated leukocytes in rats / K. Murakami [et al.] // Blood. - 1996. -Vol. 87, № 2. - P. 642-647.

32. Acute and persistent platelet and coagulant activities in atherothrombosis / T.G. Mastenbroek [et al.] // J Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 13, Suppl. 1. -P. 272-280.

33. Aggregating human platelets stimulate the expression of thrombin receptors in cultured vascular smooth muscle cells via the release of transforming growth factor-beta1 and platelet-derived growth factorAB / V.B. Schini-Kerth [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 11. - P. 3888-3896.

34. Al Dieri, R. Thrombin generation: what have we learned? / R. Al Dieri, B. de Laat, H.C. Hemker // Blood Rev. - 2012. - Vol. 26, № 5. - P. 197-203.

35. Antithrombotic therapy and progression of coronary artery disease. Antiplateletversusantithrombins / J.H. Chesebro [et al.] // Circulation. - 1992. -Vol. 86, № 6, Suppl. - P. 100-110.

36. Aortic atherosclerosis, hypercoagulability, and stroke the APRIS (Aortic Plaque and Risk of Ischemic Stroke) study / M.R. Di Tullio [et al.] // J Am Coll Cardiol. -2008. - Vol. 52, № 10. - P. 855-861.

37. Apolipoprotein C-III predicts cardiovascular mortality in severe coronary artery disease and is associated with an enhanced plasma thrombin generation / O. Olivieri [et al.] // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 3. - P. 463-471.

38. Assessment of anti-factor Xa activity for heparin and related products by chromogenic assays and thrombin generation tests/ A. Suzuki [et al.] // Rinsho Byori. - 2013. - Vol. 61, № 7. - P. 567-575.

39. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban-an oral, direct factor Xa inhibitor / M.M. Samama [et al.] // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103, № 4. -P.815-825.

40. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Executive summary: Atherosclerotic Vascular Disease Conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association / D.P. Faxon [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 21. - P. 2595-2604.

41. Baglin, T. The measurement and application of thrombin generation / T. Baglin // Br J Haematol. - 2005. - Vol. 130, № 5. - P. 653-661.

42. Body composition as determinant of thrombin generation in plasma: the Hoorn study / H.J. Beijers [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010. - Vol. 30, № 12. - P. 2639-2647.

43. Borissoff, J.I. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis / J.I. Borissoff, H.M. Spronk, H. ten Cate // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364, № 18. - P. 1746-1760.

44. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H.C. Hemker [et al.] // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - Vol. 33, № 1. -P. 4-15.

45. Chan, M.Y. Hypercoagulable states in cardiovascular disease / M.Y. Chan, F. Andreotti, R.C. Becker // Circulation. - 2008. - Vol. 118, № 22. -P. 2286-2297.

46. Coagulation and inflammation. Molecular insights and diagnostic implications / S. Lipinski [et al.] // Hamostaseologie. - 2011. - Vol. 31, № 2. - P. 94-102.

47. Comparison of thrombin generation for paired-platelet-rich plasma collected with and without corn trypsin inhibitor from hemophiliacs treated with factor-VIII inhibitor bypassing agents / A. Tripodi [et al.] // J Thromb Haemost. - 2012. -Vol. 10, № 4. - P. 716-719.

48. Dahlback, B. Progress in the understanding of the protein C anticoagulant pathway / B. Dahlback // Int J Hematol. - 2004. - Vol. 79, № 2. - P. 109-116.

49. Diaryl ether inhibitors of farnesyl-protein transferase / S.C. Mactough [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2001. - Vol. 11, № 10. - P. 1257-1260.

50. Dotevall, A. Association between fibrinogen and other risk factors for cardiovascular disease in men and women. Results from the Goteborg MONICA

survey 1985 / A. Dotevall, S. Johansson, L. Wilhelmsen // Ann Epidemiol. - 1994. - Vol. 4, № 5. - P. 369-374.

51. Down-regulation of endothelial expression of endothelial cell protein C receptor and thrombomodulin in coronary atherosclerosis / Z.G. Laszik [et al.] // Am J Pathol. - 2001. - Vol. 159, № 3. - P. 797-802.

52. Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state / J.I. Borissoff [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 8. - P. 821-830.

53. Effects of ambient air pollution on hemostasis and inflammation / G. Rudez [et al.] // Environ Health Perspect. - 2009. - Vol. 117, № 6. - P. 995-1001.

54. Elevated endogenous thrombin potential is associated with an increased risk of a first deep venous thrombosis but not with the risk of recurrence / A. van Hylckama Vlieg [et al.] // Br J Haematol. - 2007. - Vol. 138, № 6. - P. 769-774.

55. Elevated fibrinogen levels and subsequent subclinical atherosclerosis: the CARDIA Study / D. Green [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202, № 2. -P. 623-631.

56. Endothelial cell protein C receptor plays an important role in protein C activation in vivo / F.B. Taylor [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 6. - P. 1685-1688.

57. Enhanced thrombin generation in patients with cirrhosis-induced coagulopathy / A. Gatt [et al.] // J. Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 9. - P. 1994-2000.

58. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis / E. Villa [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143, № 5. - P. 1253-1260.

59. Esmon, C.T. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins / C.T. Esmon // J Exp Med. - 2002. - Vol. 196, № 5. - P. 561-564.

60. Esmon, C.T. The interactions between inflammation and coagulation / C.T. Esmon // Br J Haematol. - 2005. - Vol. 131, № 4. - P. 417-430.

61. Evaluation of a standardized protocol for thrombin generation measurement using the calibrated automated thrombogram: an international multicentre study / Y. Dargaud [et al.] // Thromb Res. - 2012. - Vol. 130, № 6. - P. 929-934.

62. Evaluation of plaque stability of advanced atherosclerotic lesions in apo E-deficient mice after treatment with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban / Q. Zhou [et al.] // Mediators Inflamm. - 2011. - Vol. 2011. - P. 43.

63. Evaluation of pre-analytical variables in a commercial thrombin generation assay / S.E. Rodgers [et al.] // Thromb Res. - 2014. - Vol. 134, № 1. - P. 160-164.

64. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests / A. Tripodi [et al.] // Hepatology. - 2005. -Vol. 41, № 3. - P. 553-558.

65. Failure of corn trypsin inhibitor to affect the thrombin generation assay in plasma from severe hemophiliacs / B.M. Mohammed [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12, № 9. - P. 1558-1561.

66. Fuster, V. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster, A. Lewis // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 4. - P. 2126-2146.

67. Generation of C5a in the absence of C3: a new complement activation pathway / M. Huber-Lang [et al.] // Nat Med. - 2006. - Vol. 12, № 6. - P. 682-687.

68. Genetic and pharmacological modifications of thrombin formation in apolipoprotein e-deficient mice determine atherosclerosis severity and atherothrombosis onset in a neutrophil-dependent manner / J.I. Borissoff [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - P. 55784.

69. Haemostatic alterations in overweight children: associations between metabolic syndrome, thrombin generation, and fibrinogen levels / P. Fritsch [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 212, № 2. - P. 650-655.

70. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G.K. Hansson // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352, № 16. - P. 1685-1695.

71. High rate of unprovoked recurrent venous thrombosis is associated with high thrombin-generating potential in a prospective cohort study / M. Besser [et al.] // J Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 10. - P. 1720-1805.

72. High thrombin generation measured in the presence of thrombomodulin is associated with an increased risk of recurrent venous thromboembolism / A. Tripodi [et al.] // J Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 8. - P. 1327-1333.

73. Human carotid artery smooth muscle cells rarely express alpha(v)beta3 integrin at sites of recent plaque rupture / Y. Ikari [et al.] // Thromb Haemost. - 2000. -Vol. 84, № 2. - P. 338-344.

74. Hypercoagulability in cirrhosis: causes and consequences / A. Tripodi [et al.] // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, № 9. - P. 1713-1723.

75. Hypercoagulability in patients with type 2 diabetes mellitus detected by a thrombin generation assay / A. Tripodi [et al.] // J Thromb Thrombolysis. - 2011. - Vol. 31, № 2. - P. 165-172.

76. Identification and distribution of fibrinogen, fibrin, and fibrin(ogen) degradation products in atherosclerosis. Useofmonoclonalantibodies / A. Bini [et al.] // Arteriosclerosis. - 1989. - Vol. 9, № 1. - P. 109-121.

77. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation / G. Hron [et al.] // JAMA. - 2006. - Vol. 296, № 4. - P. 397-402.

78. In vivo fluorescence imaging of atherosclerotic plaques with activatable cell-penetrating peptides targeting thrombin activity / E.S. Olson [et al.] // Integr Biol (Camb). - 2012. - Vol. 4, № 6. - P. 595-605.

79. Increased thrombin generation in inflammatory bowel diseases / S. Saibeni [et al.] // Thromb Res. - 2010. - Vol. 125, № 3. - P. 278-282.

80. Increased thrombin generation in persons with echogenic carotid plaques / A.T. With Noto [et al.] // Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 99, № 3. - P. 602-608.

81. Increased thrombin generation is associated with acute ischemic stroke but not with coronary heart disease in the elderly: the Three-City cohort study / L. Carcaillon [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31, № 6. -

P. 1445-1451.

82. Influence of blood lipids on global coagulation test results / J.A. Kim [et al.] // Ann Lab Med. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P. 15-21.

83. Influence of polyvascular disease on cardiovascular event rates / C. Suarez [et al.] // Vasc Med. - 2010. - Vol. 4, №15. - P. 259-265.

84. Inhibition of Thrombin With PPACK-Nanoparticles Restores Disrupted Endothelial Barriers and Attenuates Thrombotic Risk in Experimental Atherosclerosis / R.U. Palekar [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. -Vol. 36, № 3. - P. 446-455.

85. Inverse association of the endogenous thrombin potential (ETP) with cardiovascular death: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study / J.G. Schneider [et al.] // Int J Cardiol. - 2014. - Vol. 176, № 1. -P. 139-144.

86. Is fibrin formation and thrombin generation increased during and after an acute coronary syndrome? / M. Skeppholm [et al.] // Thromb Res. - 2011. - Vol. 128, № 5. - P. 483-489.

87. Is thrombin a key player in the 'coagulation-atherogenesis' maze? / J.I. Borissoff [et al.] // Cardiovasc Res. - 2009. - Vol. 82, № 3. - P. 392-403.

88. Jackson, S.P. Arterial thrombosis-insidious, unpredictable and deadly / S.P. Jackson // Nat Med. - 2011. - Vol. 17, № 11. - P. 1423-1436.

89. Kalz, J. Thrombin generation and atherosclerosis / J. Kalz, H. ten Cate, H.M. Spronk // J Thromb Thrombolysis. - 2014. - Vol. 37, № 1. - P. 45-55.

90. Kullo, I.J. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications / I.J. Kullo, W.D. Edwards, R.S. Schwartz // Ann Intern Med. - 1998. - Vol. 129, № 12. -P. 1050-1060.

91. Levi, M. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / M. Levi, T. van der Poll, H.R. Buller // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 22. -P. 2698-2704.

92. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque / J.N. Wilcox [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - Vol. 86, № 8. -P. 2839-2843.

93. Loeffen, R. The impact of blood coagulability on atherosclerosis and cardiovascular disease / R. Loeffen, H.M. Spronk, H. ten Cate // J Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 10, № 7. - P. 1207-1216.

94. Luddington, R. Clinical measurement of thrombin generation by calibrated automated thrombography requires contact factor inhibition / R. Luddington, T. Baglin // J ThrombHaemost. - 2004. - Vol. 2, № 11. - P. 1954-1959.

95. Macfarlane, R.G. A thrombin generation test; the application in haemophilia and thrombocytopenia / R.G. Macfarlane, R. Biggs // J Clin Pathol. - 1953. - Vol. 6, № 1. - P. 3-8.

96. Management of patients undergoing percutaneous coronary revascularization /

G.N. Levine [et al.] // Ann Intern Med. - 2003. - Vol. 139, № 2. - P. 123-136.

97. Mann, K.G. Thrombin formation / K.G. Mann // Chest. - 2003. - Vol. 124, № 3, Suppl. - P. 4-10.

98. Measurement of global haemostasis in severe haemophilia A following factor VIII infusion / S.J. Lewis [et al.] // Br J Haematol. - 2007. - Vol. 138, № 6. -P. 775-782.

99. Melagatran reduces advanced atherosclerotic lesion size and may promote plaque stability in apolipoprotein E-deficient mice / F. Bea [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2006. - Vol. 26, № 12. - P. 2787-2792.

100. Mice deficient in tissue factor demonstrate attenuated intimal hyperplasia in response to vascular injury and decreased smooth muscle cell migration / R.T. Pyo [et al.] // Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 92, № 3. - P. 451-458.

101. Monitoring thrombin generation: is addition of corn trypsin inhibitor needed? /

H.M. Spronk [et al.] // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 101, № 6. - P. 1156-1162.

102. Morishima, Y. Laboratory measurements of the oral direct factor Xa inhibitor edoxaban: comparison of prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and thrombin generation assay / Y. Morishima, C. Kamisato // Am J Clin Pathol. -2015. - Vol. 143, № 2. - P. 241-247.

103. New fundamentals in hemostasis / H.H. Versteeg [et al.] // Physiol Rev. - 2013. -Vol. 93, № 1. - P. 327-358.

104. Normal to increased thrombin generation in patients undergoing liver transplantation despite prolonged conventional coagulation tests / T. Lisman [et al.] // J Hepatol. - 2010. - Vol. 52, № 3. - P. 355-361.

105. Nystedt, S. The proteinase-activated receptor 2 is induced by inflammatory mediators in human endothelial cells. Comparison with the thrombin receptor / S. Nystedt, V. Ramakrishnan, J. Sundelin // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271, № 25. - P. 14910-14915.

106. Okajima, K. Regulation of inflammatory responses by natural anticoagulants / K. Okajima // Immunol Rev. - 2001. - Vol. 184. - P. 258-274.

107. Perioperative dilutional coagulopathy treated with fresh frozen plasma and fibrinogen concentrate: a prospective randomized intervention trial / M.D. Lance [et al.] // Vox Sang. - 2012. - Vol. 103, № 1. - P. 25-34.

108. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit thrombin-induced endothelin-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway / P. Delerive [et al.] // Circ Res. - 1999. -Vol. 85, № 5. - P. 394-402.

109. Perrin, J. Large external quality assessment survey on thrombin generation with CAT: further evidence for the usefulness of normalisation with an external reference plasma / J. Perrin, F. Depasse, T. Lecompte // Thromb Res. - 2015. -Vol. 136, № 1. - P. 125-130.

110. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction / P.A. Merlini [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 1. - P. 61-68.

111. Platelet-induced thrombin generation by the calibrated automated thrombogram assay is increased in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / M. Panova-Noeva [et al.] // Am J Hematol. - 2011. - Vol. 86, № 4. -P. 337-342.

112. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer / S. Eichinger [et al.] // Clin Chem. - 2008. - Vol. 54, № 12. - P. 2042-2048.

113. Preoperative thrombin generation is predictive for the risk of blood loss after cardiac surgery: a research article / Y. Bosch [et al.] // J. Cardiothorac Surg. -2013. - Vol. 8. - P. 154.

114. Procoagulant imbalance in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. Tripodi [et al.] // J Hepatol. - 2014. - Vol. 61, № 1. - P. 148-154.

115. Proteolytic profile of cysteine proteases and inhibitors determines tumor cell phenotype in squamous cell carcinoma of the head and neck / P. Strojan [et al.] // Int J Biol Markers. - 2011. - Vol. 26, № 4. - P. 247-254.

116. Reduced Protein C Activity Might be Associated With Progression of Peripheral Arterial Disease / H. Komai [et al.] // Angiology. - 2015. - Vol. 66, № 6. -P. 584-587.

117. Response to antiplatelet therapy is independent of endogenous thrombin generation potential / T. Gremmel [et al.] // Thromb Res. - 2013. - Vol. 132, № 1. - P. 24-30.

118. Rho GTPase/Rho kinase negatively regulates endothelial nitric oxide synthase phosphorylation through the inhibition of protein kinase B/Akt in human endothelial cells / X.F. Ming [et al.] // Mol Cell Biol. - 2002. - Vol. 22, № 24. -P. 8467-8477.

119. Smith, E.B. Fibrin deposition and fibrin degradation products in atherosclerotic plaques / E.B. Smith // Thromb Res. - 1994. - Vol. 75, № 3. - P. 329-335.

120. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr. et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guide line update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol -2006- Vol.47.- P. 121.

121. Szaba, F.M. Roles for thrombin and fibrin(ogen) in cytokine/chemokine production and macrophage adhesion in vivo / F.M. Szaba, S.T. Smiley // Blood. -2002. - Vol. 99, № 3. - P. 1053-1059.

122. The calibrated automated thrombogram (CAT): a universal routine test for hyperand hypocoagulability / H.C. Hemker [et al.] // Pathophysiol Haemost Thromb. -2002. - Vol. 32, № 5-6. - P. 249-253.

123. The effect of DDAVP infusion on thrombin generation in platelet-rich plasma of von Willebrand type 1 and in mild haemophilia A patients / I.M. Keularts [et al.] // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 84, № 4. - P. 638-642.

124. The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis / M.J. Davies [et al.] // J. Pathol. - 1993. -Vol. 171, № 3. - P. 223-229.

125. The hypercoagulable profile of patients with stent thrombosis / R. Loeffen [et al.] // Heart. - 2015. - Vol. 101, № 14. - P. 1126-1132.

126. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1) / V. Fuster [et al.] // N Engl J Med. - 1992. - Vol. 326, № 4. - P. 242-250.

127. The thrombogram: monitoring thrombin generation in platelet-rich plasma / H.C. Hemker [et al.] // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83, № 4. - P. 589-591.

128. Thrombin generation, a function test of the haemostatic-thrombotic system / H.C. Hemker [et al.] // Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 96, № 5. - P. 553-561.

129. Thrombin generation and international normalized ratio in inherited thrombophilia patients receiving thromboprophylactic therapy / H. Luna-Zaizar [et al.] // Thromb Res. - 2015. - Vol. 136, № 6. - P. 1291-1298.

130. Thrombin generation assay: a new tool to predict and optimize clinical outcome in cardiovascular patients? / G. Campo [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2012. -Vol. 23, № 8. - P. 680-707.

131. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance / H.C. Hemker, R. Al Dieri, S. Beguin // Curr Opin Hematol. - 2004. - Vol. 11, № 3. - P. 170-175.

132. Thrombin generation assessed as endogenous thrombin potential in patients with hyper- or hypo-coagulability / V. Chantarangkul [et al.] // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, № 5. - P. 547-554.

133. Thrombin generation in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease: dependence on plasma factor composition / K. Brummel-Ziedins [et al.] // J. Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 1. - P. 104-110.

134. Thrombin generation in chronic obstructive pulmonary disease: dependence on plasma factor composition / A. Undas [et al.] // Thromb Res. - 2011. - Vol. 128, № 4. - P. 24-28.

135. Thrombin generation in morbid obesity: significant reduction after weight loss / L. Ay [et al.] // J. Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 4. - P. 759-765.

136. Thrombin generation in patients with a first acute myocardial infarction / M. Smid [et al.] // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, № 3. - P. 450-456.

137. Thrombin generation in platelet-rich plasma as a tool for the detection of hypercoagulability in young stroke patients / C.G. Faber [et al.] // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - Vol. 33, № 1. - P. 52-58.

138. Thrombin generation in rheumatoid arthritis: dependence on plasma factor composition / A. Undas [et al.] // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 104, № 2. -P. 224-230.

139. Thrombin generation in the Glasgow Myocardial Infarction Study / M. Smid [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 6. - P. e66977.

140. Thrombin generation increasing with age and decreasing with use of heparin indicated by calibrated automated thrombogram conducted in Chinese / J. Wu [et al.] // Biomed Environ Sci. - 2014. - Vol. 27, № 5. - P. 378-384.

141. Thrombin stimulates human endothelial arginase enzymatic activity via RhoA/ROCK pathway: implications for atherosclerotic endothelial dysfunction / X.F. Ming [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 24. - P. 3708-3714.

142. Thrombin stimulates proliferation of cultured rat aortic smooth muscle cells by a proteolytically activated receptor / C.A. McNamara [et al.] // J Clin Invest. - 1993. - Vol. 91, № 1. - P. 94-98.

143. Thrombin suppresses endothelial nitric oxide synthase and upregulates endothelin-converting enzyme-1 expression by distinct pathways: role of Rho/ROCK and

mitogen-activated protein kinase / M. Eto [et al.] // Circ Res. - 2001. - Vol. 89, № 7. - P. 583-590.

144. Tripodi, A. Acquired coagulation disorders: revisited using global coagulation/anticoagulation testing / A. Tripodi, V. Chantarangkul, P.M. Mannucci // Br J Haematol. - 2009. - Vol. 147, № 1. - P. 77-82.

145. Tripodi, A. Hemostasis abnormalities in liver cirrhosis: myth or reality? / A. Tripodi // Pol Arch Med Wewn. - 2008. - Vol. 118, № 7-8. - P. 445-448.

146. Tripodi, A. Nontransfusional approach to increased platelet count in patients with cirrhosis and thrombocytopenia / A. Tripodi, M. Primignani // Hepatology. - 2013. - Vol. 58, № 3. - P. 1177-11780.

147. Tripodi, A. The long-awaited whole-blood thrombin generation test / A. Tripodi // Clin Chem. - 2012. - Vol. 58, № 8. - P. 1173-1175.

148. Tripodi, A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory / A. Tripodi // Clin Chem. - 2016. - Vol. 62, № 5. - P. 699-707.

149. Use of calibrated automated thrombinography +/- thrombomodulin to recognise the prothrombotic phenotype / Y. Dargaud [et al.] // Thromb Haemost. - 2006. -Vol. 96, № 5. - P. 562-570.

150. Van Veen, J.J. Thrombin generation testing in routine clinical practice: are we there yet? / J.J. van Veen, A. Gatt, M. Makris // Br J Haematol. - 2008. - Vol. 142, № 6. - P. 889-903.

151. Versteeg, H.H. Emerging insights in tissue factor-dependent signaling events / H.H. Versteeg, W. Ruf // Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32, № 1. -P. 24-32.

152. Vicente, C.P. Accelerated atherogenesis and neointima formation in heparin cofactor II deficient mice / C.P. Vicente, L. He, D.M. Tollefsen // Blood. - 2007. -Vol. 110, № 13. - P. 4261-4267.

153. Viles-Gonzalez, J.F. Atherothrombosis: a widespread disease with unpredictable and life-threatening consequences / J.F. Viles-Gonzalez, V. Fuster, J.J. Badimon // Eur Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 14. - P. 1197-1207.

154. Viles-Gonzalez, J.F. Atherothrombosis: the role of tissue factor / J.F. Viles-Gonzalez, J.J. Badimon // Int J Biochem Cell Biol. - 2004. - Vol. 36, № 1. -P. 25-30.

155. Watts, V.L. Role of protease-activated receptor-1 in endothelial nitric oxide synthase-Thr495 phosphorylation / V.L. Watts, E.D. Motley // Exp Biol Med (Maywood). - 2009. - Vol. 234, № 2. - P. 132-139.

156. Webb, J.H. Vitamin K-dependent protein S localizing complement regulator C4b-binding protein to the surface of apoptotic cells / J.H. Webb, A.M. Blom, B. Dahlback // J Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 5. - P. 2580-2586.

157. Welsh, R.C. Direct oral anticoagulant use and stent thrombosis following an acute coronary syndrome: A potential new pharmacological option? / R.C. Welsh, U. Zeymer, G. Tarrantini // Arch Cardiovasc Dis. - 2016. - P 32.

158. Wilcox, J.N. Extrahepatic synthesis of factor VII in human atherosclerotic vessels / J.N. Wilcox, S. Noguchi, J. Casanova // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003. -Vol. 23, № 1. - P. 136-141.

159. Xu, J. Association of Thrombomodulin Gene Polymorphisms with Susceptibility to Atherosclerotic Diseases: A Meta-Analysis / J. Xu, J. Jin, S. Tan // Ann Hum Genet. - 2016. - Vol. 80, № 3. - P. 172-181.

160. Zellweger, M.J. Coronary artery disease progression late after successful stent implantation. / M.J. Zellweger, C. Kaiser, R. Jeger // J Am Coll Cardiol - 2012. -Vol.59, № 9. - P. 793-799.