Маркеры активации свертывающей системы у больных ишемической болезнью сердца после чрескожных коронарных вмешательств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Юдина Виктория Алексеевна

• Юдина Виктория Алексеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Юдина Виктория Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

1.1. Актуальность прогнозирования поздних осложнений

чрескожного коронарного вмешательства 12

1.2. Роль активации плазменного гемостаза в формировании тромботических осложнений 15

1.3. Тромбин и его функции 18

1.4. Лабораторные возможности выявления гиперкоагуляционных состояний 23

1.5. Тест генерации тромбина в оценки состояния гиперкоагуляции и его использование в кардиологии 26

1.6. Нерешенные проблемы диагностики состояний гиперкоагуляции системы гемостаза у пациентов стабильной ишемической болезнью

сердца после стентирования коронарных артерий 35

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 38

2.1 Группы исследования 38

2.2 Лабораторные методы исследования 42

2.3 Инструментальные методы исследования 45

2.4 Терапия пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца 46

2.5 Статистические методы обработки данных 47

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 49

3.1 Показатели коагулограммы в динамическом наблюдении

в течение 12 месяцев после ЧКВ 49

3.2 Тест генерации тромбина у больных стабильной ишемической болезнью сердца, имеющих показания к стентированию

коронарных артерий 57

3.3 Показатели теста генерации тромбина в динамическом наблюдении

пациентов после ЧКВ в течение года после вмешательства 62

3.4 Клинический случай 73

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 79

ВЫВОДЫ 80

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 81

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 81

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 83

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 84

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры активации свертывающей системы у больных ишемической болезнью сердца после чрескожных коронарных вмешательств»

Актуальность темы

Одной из основных задач клинической лабораторной диагностики является характеристика тяжести патологических состояний, прогноза и контроля за лечением и его результатами. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием, выполняющееся как при остром коронарном синдроме, так и при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), является одним из распространенных методов оперативной кардиологии [6]. Однако в послеоперационном периоде у таких пациентов сохраняется риск развития осложнений, связанных с прогрессированием атеросклероза, или рестеноз стента. Причинами возникновения осложнений могут быть гиперплазия неоинтимы и тромбозы [157, 122]. С целью их профилактики используются различные лекарственные покрытия стентов и активная фармакологическая защита, основу которой составляют антиагреганты. Несмотря на комплекс профилактических мер, острые коронарные события развиваются в послеоперационном периоде с частотой от 0,5 до 11 % и зависят от конкретной клинической ситуации, квалификации рентгеноэндоваскулярных специалистов и используемых материалов [1, 41, 144].

Тромбообразование в коронарном русле зависит, в основном, от тромбоцитарной активности. Однако, существуют доказательства активации плазменного гемостаза при атеросклерозе, в т.ч. ИБС [11]. Основным энзимом плазменного гемостаза является тромбин, который участвует также в пролиферации и миграции моноцитов в очаг атеросклеротического повреждения, где они продуцируют провоспалительные цитокины. При воздействии тромбина на эндотелиоциты происходит дополнительное высвобождение фактора фон Виллебранда, фактора VIII и тканевого активатора плазминогена, а при стимуляции им пролиферации гладкомышечных клеток экспрессируются рецепторы PAR-1 и PAR-2 (proteinase-activated receptor, англ), продуцируются внеклеточные матричные белки, факторы роста и тканевой фактор. Также тромбин активирует тромбоциты, поэтому тромбинемия может ассоциироваться с

развитием осложнений тромботического характера в коронарном русле и прогрессированием атеросклероза [28].

В связи с этим, измерение уровня тромбина как маркера активации свертывающей системы крови является важной лабораторной диагностической задачей у больных, перенесших вмешательства на коронарных артериях. Скрининговые тесты коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровень протромбина по Квику, тромбиновое время, фибриноген), отражая только 5% генерации тромбина, не решают полностью эту задачу, поскольку могут оставаться неизменными даже при развитии тромбоза [9]. Имеются данные о «протромботическом профиле» - дисбалансе факторов коагуляции и уровня ингибиторов в пределах референтного диапазона, который может потенциально способствовать формированию прокоагулянтного фенотипа [30]. Многообразие гемостатических реакций в комплексном взаимодействии про-и антикоагулянтных факторов отражают интегральные тесты, одним из которых является тест генерации тромбина (ТГТ), разработанный И.С.Ыешкег в 2003г [74]. Он отражает количество генерируемого тромбина, кинетику его образования и служит финальной характеристикой соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных факторов [36]. Модификация теста с добавлением в реагентную смесь тромбомодулина (ТМ) дает возможность изучить антикоагулянтную активность системы протеина С.

Несмотря на пристальный интерес к изучению этой проблемы [32, 89, 103, 126, 147, 149], до настоящего времени не определен набор лабораторных тестов, имеющих наибольшую информативность для оценки состояния системы гемостаза у группы больных стабильной формой ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий, не изучено их прогностическое значение, не исследовано диагностическое значение параметров ТГТ, а также отсутствуют алгоритмы выполнения этих исследований в динамическом наблюдении.

Степень разработанности темы

Многочисленными работами доказана ведущая роль тромбоцитов в развитии коронарных событий [62, 78], однако в последнее время все больше внимания уделяется маркерам активации плазменного гемостаза, в качестве которых рассматриваются фибриноген, D-димер, антиген фактора Виллебранда, активность фактора VIII, фрагменты 1+2 протромбина, тромбин-антитромбиновый комплекс [19, 26, 123, 161, 167].

Прогностическое значение D-димера изучено в популяционном исследовании MOLI-SANI: повышенный уровень D-димера был ассоциирован с риском смерти [49]. В исследованиях Reddel C.J. [139] и Tosi F. [161] у пациентов со стабильным течением ИБС определяется более высокий уровень D-димера и генерации тромбина по сравнению со здоровыми лицами. Антиген фактора Виллебранда и активность фактора VIII отражают состояние эндотелия, активность воспалительного процесса, тесно связанного с гемостатическими реакциями [4]. Однако, однофакторные анализы дают ограниченное представление о сложных реакциях коагуляции, в котором несколько разных молекул могут играть разнонаправленную роль.

Применение ТГТ позволило выявить связи между повышенным уровнем образования тромбина и вариантами течения ИБС - острым инфарктом миокарда [32], стабильным течением и рецидивами коронарных событий [147], обнаружить корреляцию между пиком генерации тромбина и уровнем фибриногена у пациентов со стабильной ИБС без ОИМ в анамнезе [126], а также обнаружить зависимость между уровнем эндогенного тромбинового потенциала и распространенностью атеросклеротических поражений [11]. Ингибирующий эффект тромбомодулина, свидетельствующий о резистентности к активированному протеину С (АРС - activated protein C, англ.), у пациентов с историей острого коронарного синдрома и без нее существенно не различается [32]. В то же время в исследовании GUSTO наблюдалась U-образная ассоциация между маркером активации тромбина F1 + 2 и первичным или вновь возникшим инфарктом [20]. В 2012 году Borissoff et al. обнаружили сходные корреляционные

связи между уровнем эндогенного тромбинового потенциала (ЕТР - endogenous thrombin potential, англ.) и степенью стеноза коронарных артерий [26], а позднее исследователи выявили значительное увеличение уровня генерации тромбина при снижении чувствительности к APC у пациентов после стентирования коронарных артерий (КА) с подтвержденным тромбозом стента по сравнению с группой пациентов без осложнений [102]. Таким образом, имеющиеся литературные данные о значимости ТГТ и его модификации с добавлением ТМ у больных с хронической ИБС противоречивы, возможное прогностическое значение в развитии осложнений после ЧКВ не изучены.

Прогностические модели с включением теста генерации тромбина (ТГТ) как интегральной характеристики коагуляционного потенциала у больных ИБС после ЧКВ не разрабатывались.

Цель исследования - оценить динамику изменения маркеров активации свертывающей системы у больных стабильной формой ишемической болезни сердца, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству со стентированием для построения лабораторной модели прогноза течения послеоперационного периода в первые 12 месяцев.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику изменения скрининговых коагуляционных тестов, маркеров активации плазменного гемостаза и тромбоцитарной функции у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца, перенесших стентирование коронарных артерий.

2. Определить группу лабораторных показателей плазменного, тромбоцитарного гемостаза и параметров теста генерации тромбина, динамика изменений которых коррелирует с характером течения послеоперационного периода у больных этой группы.

3. Построить лабораторную модель прогноза развития неблагоприятных коронарных событий в послеоперационном периоде (рестеноз/тромбоз стента,

прогрессирование атеросклероза) на основании количественных изменений показателей теста генерации тромбина у больных со стабильной ишемической болезнью сердца после стентирования коронарных артерий. 4. Создать алгоритм лабораторной оценки системы гемостаза пациентов в течение 1 года после чрескожного коронарного вмешательства для определения риска возникновения неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту

1. Показатели скрининговой коагулограммы, маркеров активации плазменного гемостаза и тромбоцитарной функции не могут быть использованы для построения лабораторной модели прогноза течения послеоперационного периода у больных со стабильной ишемической болезнью сердца.

2. Эндогенный тромбиновый потенциал в стандартной модификации теста генерации тромбина и в модификации с добавлением тромбомодулина закономерно коррелируют с характером течения послеоперационного периода у больных со стабильной ишемической болезнью сердца, перенесших стентирование коронарных артерий.

3. Основой лабораторной модели прогноза течения послеоперационного периода является эндогенный тромбиновый потенциал, измеренный в двух модификациях теста генерации тромбина на 3 сутки и через 3 месяца после операции у пациентов после плановой реваскуляризации, который включается в алгоритм лабораторной оценки состояния системы гемостаза для прогнозирования неблагоприятных исходов в первые 12 месяцев после вмешательства.

Научная новизна

Впервые изучена динамика изменения скрининговых коагуляционных тестов, маркеров активации плазменного гемостаза, тромбоцитарной функции у больных со стабильной ИБС течение года после стентирования коронарных

артерий. Выявлено отсутствие значимых корреляций этих показателей с вариантом течения послеоперационного периода.

Впервые показано, что с 3 по 12 месяц после стентирования уровень генерации тромбина сохраняется повышенным при развитии осложнений стенотического характера, а при благоприятном течении послеоперационного периода - снижается практически до уровня здоровых лиц.

Впервые по результатам ТГТ с тромбомодулином показано более выраженное снижение антикоагулянтной активности системы протеина С в раннем послеоперационном периоде после ЧКВ у пациентов, имеющих осложнения стенотического характера.

Показано, что устранение локальной ишемии не приводит к нормализации функции системы протеина С, о чем свидетельствуют параметры ТГТ с тромбомодулином.

Впервые созданы прогностические модели на основе теста генерации тромбина как интегральной характеристики коагуляционного потенциала у больных стабильной ИБС после ЧКВ.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые изучена динамика изменения параметров теста генерации тромбина в раннем и отдаленном послеоперационном периоде в зависимости от варианта клинического течения, применен метод математического моделирования для их описания.

Подтверждено снижение антикоагулянтной активности системы протеина С по результатам теста генерации тромбина при добавлении тромбомодулина у пациентов со стабильной ИБС, имеющих показания к проведению ЧКВ.

На основании полученных данных разработан алгоритм лабораторной оценки системы гемостаза у больных стабильной ИБС в течение 1 года после стентирования коронарных артерий для определения риска возникновения неблагоприятных исходов.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа основана на проспективном динамическом клиническом наблюдении и лабораторном обследовании в течение 1 года за 75 пациентами со стабильной ИБС, перенесшими стентирование коронарных артерий, а также обследовании 20 человек без клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудистого русла. Для достижения поставленной в научной работе цели был проведён анализ зарубежной и отечественной литературы, полученные данные обрабатывались современными методы статистической обработки, для моделирования динамики изменения параметром ТГТ использовался однофакторный регрессионный анализ. Лабораторные исследования проводились на сертифицированном высокотехнологичном оборудовании.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов и их обработки обеспечена проспективностью наблюдения репрезентативной выборки пациентов, адекватным ассортиментом лабораторных исследований, а также использованием современных методов статистической обработки данных и математического моделирования на основании однофакторного регрессионного анализа. Пациенты изучаемых групп и группы контроля были репрезентативны по количеству, а также сопоставимы по полу и возрасту.

Результаты работы были представлены на 1-ом Международном образовательном форуме «Российские Дни Сердца» (Санкт-Петербург, 2013); на XXIII Национальном конгрессе Итальянского общества по изучению гемостаза и тромбозу (SISET XXIII ATONAL CONGRESS) (Милан, 2014); Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2015); XIX Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2015» (Москва, 2015); XXI Всероссийской научно-практической конференции «Качество лабораторных исследований -условие безопасности пациентов» (Москва, 2016); XXVI конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH, Берлин, 2017), ХХШ

Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и новации клинической лабораторной диагностики» (Москва, 2018).

По теме исследования опубликовано 14 печатных работ, 3 из которых изданы в научно-практических журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Результаты научной работы внедрены в процесс обучения клинических ординаторов и слушателей дополнительного профессионального образования по теме «Клинические и лабораторные проблемы патологии гемостаза» кафедры лабораторной медицины и генетики ФГБУ «НМИЦ имени В.А.Алмазова». Предлагаемый автором алгоритм лабораторной оценки состояния системы гемостаза у пациентов со стабильной формой ИБС, перенесших ЧКВ, используется в лечебно-диагностическом процессе СПбГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1».

Личный вклад автора

Автор лично участвовала в планировании и организации научной работы, дизайне проекта исследования. Лично выполняла исследования теста генерации тромбина, клинический анализ крови и коагулологические исследования, в том числе определение функциональной активности тромбоцитов методом индуцированой агрегации у всех обследованных лиц. Все представленные в диссертационном исследовании материалы получены, обобщены, статистически обработаны и проанализированы автором лично.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, иллюстрирована 8 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы (включает 16 отечественных и 170 зарубежных источников).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность прогнозирования поздних осложнений чрескожного

коронарного вмешательства

Сердечно-сосудистые заболевания, и, в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, занимают лидирующее положение по причинам смерти трудоспособного населения во многих экономически развитых странах [12, 119]. По данным Росстата в 2016 г она составила 25,5% от общего количества умерших При этом, несмотря на ежегодное увеличение распространенности стенокардии - на 4,4%, инфаркта миокарда (ИМ) - на 2,5%, в 2016 г. количество смертей от ИБС несколько сократилось: в 2015 -494,6 тысяч человек, в 2016 - 481,8 тысяч человек [данные Федеральной службы государственной статистики].

Коронарное стентирование является одним из важных достижений в интервенционной кардиологии последних десятилетий и широко используется в лечении ишемической болезни сердца [6, 12, 131], и число выполненных операций увеличивается с каждым годом (в России в 2015 - 202297, в 2016 -234867). Представления о лечении ИБС значительно эволюционировали с первого аортокоронарного шунтирования, выполненного Favaloro в 1967 году и первой коронарной ангиопластики, выполненой Gruentzig в 1977 году. Идеальным решением была бы полная реваскуляризация всех поврежденных сосудов, однако она не всегда возможна в силу анатомических причин (малого диаметра, тяжелые кальцификации и, в случае ЧКВ, хронической полной окклюзии) или в случае наличия сопутствующих заболеваний, которые делают вмешательство невозможным [184]. Концепция установки в атеросклеротически измененном просвете артерии «каркаса» была предложена Charles Dotter около 40 лет назад. Первая имплантация коронарного стента была выполнена в 1986 году Puel et al. и затем Sigward et al., которые установили самораскрывающиеся стенты при чрескожной транслюминальной баллонной коронарной ангиопластике. С тех пор

количество вмешательств на коронарных артериях постоянно росло, и уже в 2003 -2004 гг в мире выполнялось более 1 900 000 стентирований. С накоплением опыта расширялись и показания к проведению ЧКВ - острый коронарный синдром (ОКС), рецидив стенокардии после АКШ, сочетание ИБС с сахарным диабетом и др. В самом начале истории внутрикоронарного стентирования (установка голых металлических стентов и послеоперационной антиагрегантной монотерапией) частота рестенозов колебалась от 20% до 5 % при использовании агрессивной антикоагулянтной терапии, которая, в свою очередь, была связана с геморрагическими осложнениями [59,113]. Colombo et al. впервые применили вместо варфарина двойную антитромбоцитарную терапию после стентирования с использованием баллона высокого давления [144]. Эта методика имплантации является распространенной до настоящего времени.

Однако, осложнения тромботического характера и рестенозы начали проявляться все чаще, поэтому появление в арсенале лечения стентов с антипролиферативным покрытием было очень актуальным за счет ожидаемого снижения частоты осложнений в отдаленном послеоперационном периоде. В исследовании, выполненном в США в 2004 г. было показано, что частота развития рестенозов при имплантации стентов с лекарственным покрытием в 21 раз ниже, чем при установке непокрытых стентов [72]. Однако вскоре начали появляться сообщения о поздних тромбозах стентов с антипролиферативным покрытием, которые связывались с отменой антиагрегантной терапии [110]. В дальнейших исследованиях, когда стали отмечаться высокие показатели рецидивирующего тромбоза стента - от 5,9 до 18,8%, актуальность проблемы развития тромбозов вновь возросла [15, 106, 115, 174].

В настоящее время частота возникновения рестеноза и/или тромбоза стента составляет от 12 до 40% в зависимости от ангиографической и клинической ситуации [2, 17, 73]. Тромбоз стента может проявиться как инфаркт миокарда с подъемом ST или кардиогенный шок в 75% и 30% случаях, соответственно, с летальностью 25% в течение госпитализации и летальностью 18% в течение 1 года после операции [23, 55, 93, 96]. Кроме того, до 39% пациентов с тромбозом стента

имеют рецидив ИМ в течение первого месяца после успешно проведенного ЧКВ [82]. Эти данные послужили основными причинами международных рекомендаций о продлении двойной антитромбоцитарной терапии до 12 месяцев и дольше у пациентов после ЧКВ, особенно после острых коронарных синдромов [131].

Механизмы развития осложнений тромботического характера до настоящего времени остаются до конца не изученными. Ыш й а1. утверждает, что у пациентов после стентирования коронарных артерий коронарная микроциркуляторная и эпикардиальная сосудистая функция существенно не отличаются от сходной по полу и возрасту группы пациентов без показаний к ЧКВ [99]. В то же время ИоЁша й а1 в 2006 при изучении изменений вазомоторной реакции стентированных артерий описал появление парадоксальной реакции коронарных артерий на действие эндотелий-зависимых вазодилататоров (ацетилхолин), причем возникающей только в стентированных сосудах и только в случае использования стентов с лекарственным покрытием. При использовании голых металлических стентов подобная реакция на ацетилхолин отсутствовала, и в обоих случаях сохранялась адекватная реакция на нитраты. Причины подобного эффекта до настоящего времени остаются неясными [76].

Известно, что сосудистое повреждение, вызванное ангиопластикой, может приводить к гиперплазии неоинтимальной оболочки артерий, опосредованной осаждением тромбоцитов, пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток (ГМК) в сочетании с их апоптозом, локальным высвобождением цитокинов, полученными из активированных тромбоцитов, макрофагов, лейкоцитов и самих ГМК, а также синтезом и осаждением внеклеточного матрикса [149].

Воспалительные процессы играют критическую роль в сосудистой реакции на травму, вызывая местный тромбоз, который может усилить воспаление [43]. ГМК, в свою очередь, не только продуцируют прокоагулянтные агенты, но также могут подвергаться воспалительной активации.

Антипролиферативный эффект стента достигается способностью лекарственного покрытия подавлять активность гладкомышечных клеток и пролиферацию эндотелия, сдерживая, таким образом, формирование неоинтимы и

эндотелизацию стента, приводящие к тромбозу [110]. Однако, в исследовании ОПтег V. было обнаружено, что на поверхности установленных стентов происходит адгезия и последующая активация тромбоцитов в статических и потоковых условиях, что индуцирует образование тромбина. В дальнейшем происходит эндотелизация поверхности стента, однако, обнаружилось переключение фенотипа эндотелиоцитов с антикоагулянтного на прокоагулянтный, сопровождающаяся значительным увеличением генерации тромбина [125]. Таким образом, эффективное заживление даже при благоприятных условиях остается под вопросом.

Поэтому изучение динамики изменения показателей системы гемостаза с целью оценки ее протромботической активности у больных с ИБС перед ЧКВ и в различные сроки после вмешательства является актуальным в комплексной оценки риска развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде.

Роль активации плазменного гемостаза в формировании тромботических

осложнений

Необходимо отметить, что все процессы, являющиеся реакцией на оперативное вмешательство, происходят на фоне хронического атеросклеротического воспалительного процесса в стенке артерии, тесно связанного с состоянием активации системы гемостаза [97]. Подтверждения этой взаимосвязи были обнаружены морфологическими исследованиями атеросклеротических бляшек (АБ), когда на макрофагах и гладкомышечных клетках обнаруживался тканевой фактор (ТФ) и фактор VII, принимающие участие в ангиогенезе и усиливающих пролиферацию и миграцию ГМК в экспериментах. Интересно отметить, что богатые липидами АБ содержали в 2,5 раза больше ТФ относительно кальцифицированных повреждений [22]. Фибрин и продукты его деградации (Б-димер) были обнаружены в АБ и отсутствовали в биоптатах неповрежденных атеросклерозом участках артерий.

Для запуска тромбообразования необходимо повреждение эндотелия сосуда в области атеросклеротической бляшки. Возникающая эндотелиальная

дисфункция приводит к развитию компенсаторных реакций, изменяющих антикоагулянтные свойства эндотелия на прокоагулянтные [179]. Благодаря этому становится возможным контакт тромбоцитов и лейкоцитов с коллагеном из более глубоких слоёв сосудистой стенки, являющимся главным стимулятором адгезии. Образуются вазоактивные молекулы, цитокины и факторы роста. Если происходит частичная нейтрализация воспалительной реакции, она может продолжаться бессрочно. При этом воспалительный ответ стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. В результате происходит утолщение стенки артерии, компенсирующееся постепенным расширением, т.н. «ремоделированием». Тромбоциты проявляют множество проатерогенных эффектов [182]. Воспаление приводит к усиленной экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как P-селектин и E-селектин. Первичная адгезия тромбоцитов на эндотелиальной поверхности осуществляется путем связывания рецепторов тромбоцитарного гликопротеина с фактором фон Виллебранда (VWF - von Willebrand factor, англ.). Тромбоциты также секретируют атерогенные медиаторы -цитокины, хемокины, факторы роста, молекулы адгезии и факторы свертывания крови. Повышенная регуляция экспрессии P-селектина на поверхности тромбоцитов и клеток эндотелия потенцирует взаимодействие с гликопротеином лейкоцитарных мембран. Связывание между тромбоцитами и циркулирующими лейкоцитами (моноцитами и нейтрофилами) приводит к образованию агрегатов, которые поддерживают дальнейшую активацию лейкоцитов, адгезию и трансмиграцию - процессы, которые считаются критическими для образования АБ и их прогрессирования [28].

Тканевой фактор (TF - tissue factor, англ) представляет собой трансмембранный рецептор цитокинов, который считается основным физиологическим триггером коагуляционного каскада [183]. TF обычно не присутствует на поверхности эндотелиоцитов, и поэтому неповрежденный эндотелий не поддерживает коагуляцию. После травмы TF из среднего и наружного слоев кровеносных сосудов становится доступным для циркулирующей крови, в результате чего активируется адгезия тромбоцитов, активация фактора

Виллебранда и механизм коагуляции плазмы, приводящий к образованию достаточного для преобразования фибриногена в фибрин количества тромбина. В АБ экспрессия TF индуцируется воспалительными цитокинами и, следовательно, TF присутствует в макрофагах, пенных клетках, гладкомышечных клетках и в некротическом ядре АБ [127]. Известно, что баланс между TF и его эндогенным ингибитором, ингибитором пути тканевого фактора TFPI (TFPI - tissue factor pathway inhibitor, англ), необходим в гемостазе, и изменение этого равновесия может вызвать прокоагулянтное состояние. Seljeflot et al. выявили связь между повышением уровня TF и развитием сердечно-сосудистых заболеваний [143, 181].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юдина Виктория Алексеевна, 2019 год

Список литературы:

1. Алекян Б.Г. Большие кардиальные осложнения при чрескожных коронарных вмешательствах - предикторы, причины развития, методы профилактики и алгоритмы лечебных мероприятий / Б.Г. Алекян [и др.] // Креативная кардиология. - 2011. -№ 1. - С. 28-40.

2. Алекян Б.Г. Непосредственные результаты ЧКВ у больных хронической ИБС и дисфункцией ЛЖ / Б.Г. Алекян [и др.] // Креативная кардиология. - 2017. -№ 1. - С. 45-55

3. Белявская О.О. Б-димер у амбулаторных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями/ О.О. Белявская, Т.В. Вавилова, А.Б. Бекоева // Современная лаборатория - 2015. - №1. - С. 49-51.

4. Белявская, О.О. Маркеры активации свертывания крови в клинической и лабораторной практике / Т.В. Вавилова, О.О. Белявская // Практическая медицина. Современные вопросы диагностики. - 2014. - №3 (79). - С. 208211

5. Березовская, Г.А. Коронарное кровообращение и возобновление клиники ишемической болезни сердца после интракоронарного стентирования / Г.А.Березовская / Региональное кровообращение и микроциркуляция - 2016.

- т.15 -3(59). - С. 57-63.

6. Стабильная ишемическая болезнь сердца / Клинические рекомендации (пересмотр 2016 г). http://cr.rosminzdrav.rU/#l/schema/133

7. Липец Е.Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза. Часть I. Патофизиология гиперкоагуляции и тромбоза/ Е.Н. Липец [и др.] // Онкогематология. - 2015.

- №10(3). - С.73-91.

8. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман. - М.: Медицина, 2012 - 412 с.

9. Момот, А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А.П. Момот // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. - С. 36-38

10. Наместников Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель состояния системы свертывания крови/ Ю.А.Наместников //Гематология и трансфузиология. - 2010. - Т.55 №2. - С.32-39.

11.Напалкова О. С. Тест генерации тромбина в диагностики гиперкоагуляции у пациентов с атеросклерозом // Медицинский алфавит. Современная лаборатория.- 2016 - том 4 - С.23

12.Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии / Р.С. Акчурин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6, Приложение 4. - 37 с.второй пересмотр http://kingmed.info/media/recommendation/1/400.pdf с 35-72

13.Папаян Л.П. Алгоритм диагностики гемостаза и мониторинг антитромботической терапии: Методические рекомендации /под ред. Л.П.Папаян // СПб.: ВиТ-принт. - 2016.— 20 с

14.Соловьев, О.Н. Глобальный тест оценки состояния системы гемостаза-эндогенный потенциал тромбина / О.Н. Соловьев, Т.И. Петренко // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. - 2013. - Т. 4. - С. 41-42.

15.Шальнова С. А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах российской федерации, участвующих в исследовании «эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С.А. Шальнова [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 5. - С. 610.

16.Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с

17.A5ar B. Predictors of Impaired Reperfusion after Percutaneous Coronary Intervention in Patients with In-Hospital Acute Stent Thrombosis: A Retrospective Analyses of 5 Years of Data./ B. A5ar [et al.] // Acta Cardiologica Sinica. - 2017. - Vol.33, №4. - P.384-392.

18.Adriaenssens T. Optical coherence tomography findings in patients with coronary Stent thrombosis - a report of the PRESTIGE consortium (prevention of late stent

thrombosis by an interdisciplinary global european effort) /T. Adriaenssens [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol.136, №11, - P.1007-1021

19.Alonso A. Hemostatic markers are associated with the risk and prognosis of atrial fibrillation: the ARIC study./ A. Alonso [et al.] // Int J Cardiol. - 2012. -Vol.155(2), №8. - P. 217-22.

20.Ardissino D., et al. Coagulation activation and long-term outcome in acute coronary syndromes / D. Ardissino [et al.] // Blood. - 2003. Vol.102, №8. -P.2731-2735

21.Balta S. The platelet-lymphocyte ratio: a simple, inexpensive and rapid prognostic marker for cardiovascular events. / S. Balta, C. Ozturk // Platelets. - 2015. - Vol. 26, №7. - P.680-681.

22.Basavaraj M.G. Circulating monocytes mirror the imbalance in TF and TFPI expression in carotid atherosclerotic plaques with lipid-rich and calcified morpholog /M. G. Basavaraj [et al.] // Thrombosis Research. - 2012. - Vol 129, № 4 - P. e134-e141

23.Belle L. Do patients with drug-eluting stent thrombosis have a similar prognosis to patients presenting with st-Elevation myocardial infarction of de novo lesions?/L.Belle [et al.] //J Interv Cardiol. -2011. - Vol.24, №4. - P. 320-325.

24.Bernhard H. Relationship between thrombin generation and carotid intima-media thickness/H. Bernhard [et al.] // Hamostaseologie. - 2010. - Vol.30,S1. - P.68-71

25.Bonaccio M. Mean platelet volume is associated with lower risk of overall and non-vascular mortality in a general population. Results from the Moli-sani study./ M. Bonaccio [et al.] // Thromb. Haemost. - 2017. - Vol. 117, № 6. - P. 1129-1140.

26.Borissoff J.I. Accelerated in vivo thrombin formation independently predicts the presence and severity of CT angiographic coronary atherosclerosis / J.I. Borissoff [et al.] // JACC Cardiovasc Imaging. - 2012. - Vol. 5, № 12. - P. 1201-1210.

27.Borissoff J.I. Is thrombin a key player in the 'coagulation-atherogenesis' maze? / J.I. Borissoff [et al.] // Cardiovasc Res. - 2009. - Vol. 82, № 3. - P. 392-403.

28.Borissoff, J.I. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis /J.I. Borissoff, H.M. Spronk, H. ten Cate // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364, № 18. -P. 1746-1760.

29.Bratseth V. Markers of hypercoagulability in CAD patients. Effects of single aspirin and clopidogrel treatment/ V Bratseth [et al.] // Thromb J. - 2012. - Vol. 10, №1. - P. 12.

30.Brummel-Ziedins K. Thrombin generation in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease: dependence on plasma factor composition / K. Brummel-Ziedins [et al.] // J. Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 1. - P. 104-110.

31.Brummel-Ziedins K.E. Global assays of hemostasis/ K.E Brummel-Ziedins, A.S. Wolberg// Curr Opin Hematol. - 2014. - Vol.21, №5. - P.395-403.

32.Carcaillon L. Increased thrombin generation is associated with acute ischemic stroke but not with coronary heart disease in the elderly: the Three-City cohort study / L. Carcaillon [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31, № 6. - P. 1445-1451.

33.Carlier L. Ex vivo thrombin generation patterns in septic patients with and without disseminated intravascular coagulation/ L. Carlier [et al.] //Thrombosis Research. - 2015. - Vol. 135, № 1. - P. 192-197.

34.Carnemolla R. Quantitative Analysis of Thrombomodulin-Mediated Conversion of Protein C to APC: Translation from in Vitro to in Vivo / R. Carnemolla [et al.]// 2012. - Journal of immunological methods. - Vol.384, №1-2 : P. 21-24.

35.Castoldi E. Hereditary and acquired protein S deficiencies are associated with low TFPI levels in plasma/E. Castoldi [et al.]// J Thromb Haemost. - 2010. - Vol.8, №2. - P.294-300

36.Castoldi E. Thrombin generation tests / E. Castoldi, J. Rosing// Thromb Res. -2011. - Vol. 127,S3. - P.S21-S25.

37.Casu B. Re-visiting the structure of heparin/ B. Casu [et al.] // Carbohydr. Res.-2015. -Vol. 403. - P.60-68

38.Cayla G. Platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy in elderly patients stented for an acute coronary syndrome (ANTARCTIC): an open-label,

blinded-endpoint, randomised controlled superiority trial/ G. [et al.] // Lancet. -2016. -Vol.388 №10055. - P.2015-2022.

39.Chun-Hsien L. Shortened activated partial thromboplastin time is associated with acute ischemic stroke, stroke severity, and neurological worsening/ L. Chun-Hsien [et al.] //Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2015. - Vol. 24, № 10

- P. 2270-2276.

40.Collet JP. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial. / JP. Collet [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 384, № 9954 - P. 1577-1585.

41.D'Ascenzo F. Incidence and predictors of coronary stent thrombosis: Evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies, 221,066 patients, and 4276 thromboses/ F. D'Ascenzo [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2013. - Vol 167, №2. -P. 575-584.

42.Dai H. Dose-Response Relationship Between Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) and Stroke: A Chinese Case-Control Study/ H. Dai [et al.] // Med Sci Monit. - 2017. - Vol.11, №23. - P. 4376-4381.

43.Daiber A. Targeting vascular (endothelial) dysfunction./A.Daiber [et al.] // Br J Pharmacol. - 2017. - Vol 174, № 12. - P.1591-1619.

44.Daly C. Angiopoietins bind thrombomodulin and inhibit its function as a thrombin cofactor/ C.Daly [et al.] //Sci Rep. - 2018. - Vol.8, №1. - P.505

45.Dargaud Y. Global haemostasis and point of care testing/ Y. Dargaud [et al.] // Haemophilia. - 2012. -Vol.18, S.4. - P.81-88.

46.De Amorim H.Thrombin allosteric modulation revisited: a molecular dynamics study/ H. De Amorim [et al.] // J Mol Model. - 2010. - Vol.16, №4. -P.725-35

47.De Luca G. A meta-analytic overview of thrombectomy during primary angioplasty/ G. De Luca [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol.166, №3. - P. 606612

48.De Smedt E.The technique of measuring thrombin generation with fluorogenic substrates: 1. Necessity of adequate calibration/ E. De Smedt //Thromb. Haemost.

- 2008. - Vol.100, №2. - P. 343-349.

49.Di Castelnuovo A. Association of D-dimer levels with all-cause mortality in a healthy adult population: findings from the MOLI-SANI study/A. Di Castelnuovo[et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol. 98, №9. - P.1476-1480

50.Dong X. Tissue factor pathway inhibitor suppresses the growth of human vascular smooth muscle cells through regulating cell cycle/ X. Dong [et al.] // Mol. Biol. Rep. 2011. - Vol.38, № 7. - P.4771-4776.

51.Duarte RCF. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations/RCF. Duarte [et al.] // Rev Bras Hematol Hemoter. - 2017. - Vol. 39, №3. - P.259-265

52.Dumrongmongcolgul N. Reactive thrombocytosis associated with acute myocardial infarction following STEMI with percutaneous coronary intervention. / N. Dumrongmongcolgul [et al.] // Case Rep. Cardiol. - 2013. - Vol. 2013. - P.1-3.

53.Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state / J.I. Borissoff [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 8. - P. 821-830.

54.Eichinger S. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer / S.Eichinger [et al.] // Clin Chem. - 2008. - Vol. 54, № 12. - P. 2042-2048.

55.Ergelen M. The outcome of primary percutaneous coronary intervention for stent thrombosis causing ST-elevation myocardial infarction. / M. Ergelen [et al.] // Am Heart J. - 2010. - Vol.159 №4. - P.672-676.

56.Dargaud Y. Evaluation of a standardized protocol for thrombin generation measurement using the calibrated automated thrombogram: an international multicentre study / Y. Dargaud [et al.] // Thromb Res. - 2012. - Vol. 130, № 6. -P. 929-934

57.Rodgers S.E. Evaluation of pre-analytical variables in a commercial thrombin generation assay / S.E. Rodgers [et al.] // Thromb Res. - 2014. - Vol. 134, № 1. -P. 160-164.

58.Favaretto E. Thrombin generation and intracranial atherosclerotic disease in patients with a transient ischaemic attack /E. Favaretto [et al.] // Thrombosis Research. - 2017. - Vol.155. - P.72-77.

59.Figueiredo Neto JA, Nogueira IA, Figueiro MF, Buehler AM, Berwanger O. Angioplasty guided by intravascular ultrasound: meta-analysis of randomized clinical trials/ J.A. Figueiredo Neto [et al.] //Arq. Bras. Cardiol. 2013. - Vol. 101, №2 - P. 106-116

60.Folsom A.R. Associations of factor VIIIc, D-dimer, and plasmin-antiplasmin with incident cardiovascular disease and all-cause mortality. / A.R. Folsom [et al.] // Am. J. Hematol. - 2009. - Vol.84, №6. - P. 349-353

61.Folsom A.R. Low protein C and incidence of ischemic stroke and coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. / A.R. Folsom [et al.] // J Thromb Haemost.- 2009. - Vol.7, №11. - P. 1774-1778.

62.Franchi F. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. / F. Franchi, D. Angiolillo // Nat Rev Cardiol. - 2015. - Vol.12, № 1. -P. 30-47

63.Furugohri T. Paradoxical enhancement of the intrinsic pathway-induced thrombin generation in human plasma by melagatran, a direct thrombin inhibitor, but not edoxaban, a direct factor Xa inhibitor, or heparin/ T. Furugohri, Y.Morishima// Thrombosis Research. - 2015. - Vol.136, №3. - P.658-662

64.Gao X-Y. Association between fibrinogen level and the severity of coronary stenosis in 418 male patients with myocardial infarction younger than 35 years old./ X-Y. Gao [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №46. - P.81361-81368.

65.Gary T. Platelet-to-lymphocyte ratio: a novel marker for critical limb ischemia in peripheral arterial occlusive disease patients. / T. Gary [et al.] // PLoS One. - 2013.

- Vol.8, №7.

66.Gasparyan A.Y. Mean platelet volume: a link between thrombosis and inflammation? / A.Y. Gasparyan [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol.17, №1.

- P. 47-58

67.Gibson CM. Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51/ CM. Gibson [et al.] //J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol.62, №4. - P.286-290

68.Goliasch G. Platelet count predicts cardiovascular mortality in very elderly patients with myocardial infarction/G. Goliasch [et al.] // Eur. J. Clin. Investig. - 2013. -Vol.43, №4. - P.332-340

69.Gordon E.M., Ratnoff O.D., Jones P.K. The role of augmented Hageman factor (factor XII) titers in the cold-promoted activation of factor VII and spontaneous shortening of the prothrombin time n women using oral contraceptives/ E.M.Gordon [et al.] // J Lab Clin Med. - 1982. -Vol.99. -P.363-369.

70.Gorog D.A. Prognostic value of plasma fibrinolysis activation markers in cardiovascular disease / D.A. Gorog// J. Am. Coll. Cardiol. - 2010.- Vol.55, №24.

- P. 2701-2709.

71.Griffin J.H Activated protein C: biased for translation/ J.H.Griffin [et al.] //Blood.

- 2015. - Vol.125, №19. - P.2898-2907

72.Harskamp R.E. Meta-analysis of minimally invasive coronary artery bypass versus drug-eluting stents for isolated left anterior descending coronary artery disease / R.E. Harskamp [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2014. - Vol. 148, №5 - P. 1837-1842

73.He C. Long-term Outcomes of Primary Percutaneous Coronary Intervention with Second-generation Drug-eluting Stents in ST-elevation Myocardial Infarction Patients Caused by Very Late Stent Thrombosis / C. He [et al.] //Chin Med J (Engl).

- 2017. - Vol.130, №8. - P.929-935.

74.Hemker H.C. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H.C. Hemker [et al.] // Path Haemost Thromb. - 2003. - Vol. 33, № 1. -P. 4-15.

75.Heylen E. An update on the role of carboxypeptidase U (TAFIa) in fibrinolysis/ E. Heylen [et al.] // Front Biosci. - 2011. - Vol.16. -P. 2427-2450

76.Hofma S.H. Indication of long-term endothelial dysfunction after sirolimus-eluting stent implantation/ S.H.Hofma [et al.] //Eur Heart J. - 2006. - Vol 27, №2. -P.166-170.

77.Hu L. Platelets express activated P2Y12 receptor in patients with diabetes/ L.Hu [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 136, № 9. - P. 817-883

78.Jiang Ping. Prognostic significance of mean platelet volume in diabetic patients with stable coronary artery disease / Ping Jiang [et al.] // /JACC (Journal of the American College of Cardiology). - 2017. - Vol.70, № 18. - P. B332-B332.

79.Jormalainen M. Inhibition of thrombin during reperfusion improves immediate postischemic myocardial function and modulates apoptosis in a porcine model of cardiopulmonary bypass//M.Jormalainen [et al.] //J Cardiothorac Vasc Anesth. -2007. - Vol.21, №2. - P. 224-231

80.Jormalainen M. Inhibition of thrombin during reperfusion improves immediate postischemic myocardial function and modulates apoptosis in a porcine model of cardiopulmonary bypass./ M. Jormalainen [et al.] // J Cardiothorac Vasc Anesth.

- 2007. - Vol.21, №2. - P.224-31.

81.Kamisato C. A direct thrombin inhibitor suppresses protein C activation and factor Va degradation in human plasma: Possible mechanisms of paradoxical enhancement of thrombin generation / C. Kamisato [et al.] // Thrombosis Research.

- 2016. - Vol. 141. - P.77-83

82.Kanei Y. ST-segment Elevation Myocardial Infarction Resulting from Stent Thrombosis in Contemporary Real-World Practice/ Y.Kanei [et al.] // Int J Angiol.

- 2017. - Vol.26, №1. - P.32-35

83.Kato Y. Impact of von Willebrand factor on coronary plaque burden in coronary artery disease patients treated with statins / Y. Kato [et al.] // Medicine (Baltimore)

- 2018. - Vol.97, №17. - P.e0589

84.Kereiakes DJ. Stent thrombosis in drug-eluting or bare-metal stents in patients receiving dual antiplatelet therapy/DJ Kereiakes [et al.] // JACC Cardiovasc Interv.

- 2015. - Vol. 8, №12. - P.1552-1562

85.Kolpakov M.A. Protease-activated receptor 4 deficiency offers cardioprotection after acute ischemia reperfusion injury/ M.A. Kolpakov [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 2016. - Vol.90. - P.21-29.

86.Kosaki R. Thrombomodulin can predict the incidence of second events in patients with acute coronary syndrome: Single-center, retrospective cohort study / R.Kosaki [et al.] // J Cardiol. - 2018. - Vol.0914-5087, №18. - P. 30141-30142.

87.Kovacs A. Ambivalent roles of carboxypeptidase B in the lytic susceptibility of fibrin /A. Kovacs [et al.] // Thromb Res. - 2014. - Vol.133, №1. - P. 80-87

88.Kucharska-Newton A.M. Hemostasis, inflammation, and fatal and nonfatal coronary heart disease: long-term follow-up of the atherosclerosis risk in communities (ARIC) cohort. / A.M. Kucharska-Newton [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009. -Vol.29, №12. - P. 2182-2190

89.Kuliczkowski W. Thrombin generation and platelet reactivity at hospital discharge and 6-month outcome after the acute coronary syndrome in diabetic and nondiabetic patients / W. Kuliczkowski [et al.] // Cardiology. - 2014. - Vol.128, №1. - P. 25-33

90.Kuo C.Y. Factor VIII levels are associated with ischemic stroke, stroke subtypes and neurological worsening. / C.Y. Kuo [et al.] // Curr Neurovasc Res. - 2015. -Vol. 12, № 1.- P. 85-90

91.Kurtul A. The association of red cell distribution width with in-stent restenosis in patients with stable coronary artery disease/ Kurtul A [et al.] // Platelets. - 2015. -Vol. 26, № 1. -P. 48-52

92.Kwon B.M. Farnesyl protein transferase inhibitory components of Polygonum multiflorum / B.M. Kwon [et al.] // Archives of Pharmacal Research. - 2009. -Vol.32, №4. - P.495-499.

93.Lasala JM. Drug-eluting stent thrombosis in routine clinical practice: two-year outcomes and predictors from the TAXUS ARRIVE registries./ J.M. Lasala [et al.] // Circ Cardiovasc Interv. - 2009. - Vol.2, №4. - P.285-293

94.Lee J.D. Genetic polymorphism of LDLR (rs688) is associated with primary intracerebral hemorrhage. / J.D. Lee [et al.] // Curr Neurovasc Res. - 2014. -Vol.11, № 1. - P. 10-15.

95.Legnani C. Abnormally short activated partial thromboplastin time values are associated with increased risk of recurrence of venous thromboembolism after oral anticoagulation withdrawal. / C. Legnani [et al.] // Br J Haematol. - 2006. - Vol. 134,№2. - P.227-232.

96.Lemesle G. Clinical manifestation and prognosis of early versus late stent thrombosis of drug-eluting stents/ G. Lemesle [et al.] // J Interv Cardiol. - 2009. -Vol.22. - P. 228-233.

97.Levi M. Inflammation and coagulation / M.Levi, T.van der Poll // Crit Care Med. - 2010. - Vol. 38. - S. 26-34.

98.Levy J.H. Clinical use of the activated partial thromboplastin time and prothrombin time for screening: a review of the literature and current guidelines for testing/J.H.Levy[et al.] // Clin Lab Med. - 2014. -Vol.34, №3. -P.453-477.

99.Lim SH. The long-term effect of coronary stenting on epicardial and microvascular endothelial function/ Lim SH[et al.] // Circ Cardiovasc Interv. - 2012. - Vol 5, №4. -P. 523-529.

100.Liu X. Protease-activated receptor-1 (PAR-1): a promising molecular target for cancer/ X. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, №63.- P.107337-107345.

101.Ljungkvist M. Low agreement between fresh and frozen-thawed platelet-rich plasma in the calibrated automated thrombogram assay/ M. Ljungkvist[et al.] // Haemophilia. - 2017. - Vol.23, №3. - P.e214-e218

102.Loeffen R. Associations between thrombin generation and the risk of cardiovascular disease in elderly patients: results from the PROSPER Study/ R. Loeffen [et al.] // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2015. - Vol.70, №8. - P.982-988

103.Loeffen R. The hypercoagulable profile of patients with stent thrombosis / R. Loeffen [et al.] // Heart. - 2015. - Vol. 101, № 14. - P. 1126-1132.

104.Loubele ST. Activated protein C protects against myocardial ischemia/ reperfusion injury via inhibition of apoptosis and inflammation/ S.T. Loubele [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2009. - Vol. 29, №7. - P.1087-92.

105.Lowe G. Can haemostatic factors predict atherothrombosis?/ G.Lowe //Intern. Emerg. Med. - 2010.- Vol.6, №6. - P.1739-1743

106.Lucas L-J. Does intravascular ultrasound provide clinical benefits for percutaneous coronary intervention with bare-metal stent implantation? A metaanalysis of randomized controlled trials./ L-J. Lucas [et al.] //Systematic Reviews.

- 2012. - Vol.1 - P. 42.

107.Macfarlane, R.G. A thrombin generation test; the application in haemophilia and thrombocytopenia / R.G. Macfarlane, R. Biggs // J Clin Pathol. - 1953. - Vol. 6, № 1. - P. 3-8.

108.Martinelli N. Polymorphisms at LDLR locus may be associated with coronary artery disease through modulation of coagulation factor VIII activity and independently from lipid profile./ N. Martinelli [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, №25. - P. 5688-5697.

109.Martorell L. Thrombin and protease-activated receptors (PARs) in atherothrombosis / L. Martorell [et al.] // Thromb Haemost. - 2008. - Vol.99, №2.

- P.305-315.

110.McFadden E.P. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. / E.P. McFadden [et al.] // The Lancet. -2004. - Vol 364, (Issue 9444). - P. 1519 - 1521

111.Mina A. A laboratory evaluation into the short activated partial thromboplastin time. / A. Mina [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2010. - Vol.21, №2. -P.152-157.

112.Mirabet M. Thrombin increases cardiomyocyte acute cell death after ischemia and reperfusion.M. Mirabet [et al.] //J Mol Cell Cardiol. - 2005. - Vol.39, №2. - P. 277- 283

113.Mitsios J.V. Laboratory Approach to Thrombotic Risk / J.V. Mitsios, J.H.Rand// Henry's Clin Diag and Manag by Labor Methods. - 2017; Chapter 41, e2. - P. 834884.

114.Mohammed B.M. Failure of corn trypsin inhibitor to affect the thrombin generation assay in plasma from severe hemophiliacs / B.M. Mohammed [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12, № 9. - P. 1558-1561.

115.Moon J.Y. Long-term clinical outcome and prognosis after treatment of the first generation drug-eluting stent thrombosis./ J.Y. Moon [et al.] // Int J Cardiol. -2010. - Vol.145, №3. - P. 564-566

116.Murphy E. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury/ E. Murphy, C. Steenbergen// Physiol Rev. - 2008. - Vol.88, №2. - P. 581-609

117.Naji DH. Significant genetic association of a functional TFPI variant with circulating fibrinogen levels and coronary artery disease/ DH Naji [et al.] // Mol. Genet. Genomics. - 2018. -Vol.293, № 1. - P.119-128.

118.Ndrepepa G. Relation of Fibrinogen Level With Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease/ G. Ndrepepa [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2013. - Vol. 111, № 6. - P. 804-810.

119.Nichols M. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update/ M. Nichols [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, №42. - P.2950-2959

120.Nicolaes GA. Inhibition of thrombin formation by active site mutated (S360A) activated protein C/ GA. Nicolaes [et al.] //J Biol Chem.- 2010. - Vol.285, №30.

- P.22890-22900.

121.Ninivaggi M. Whole-blood thrombin generation monitored with a calibrated automated thrombogram-based assay/ M. Ninivaggi [et al.] // Clin Chem. - 2012.

- Vol.58, № 8.- P.1252-1259.

122.Nording H.M. Platelets in inflammation and atherogenesis. / H.M. Nording [et al.] // Front. Immunol. - 2015. - Vol.6. - P. 98

123.Noubouossie D. Coagulation abnormalities of sickle cell disease: relationship with clinical outcomes and the effect of disease modifying therapies/ D. Noubouossie [et al.] // Blood Rev. - 2016. - Vol.30, №4. - P.245-256.

124.Nykl R. Platelet function testing after acute myocardial infarction: The correlation among various assays is insufficient/ R. Nykl [et al.] // Cor et Vasa. - 2016. -Vol.58, №4. - P. e411-e418.

125.Ollivier V. Bioreactivity of stent material: Activation of platelets, coagulation, leukocytes and endothelial cell dysfunction in vitro/ V. Ollivier [et al.] // Platelets - 2017. - Vol 28, № 6. - P. 529-539

126.Orbe J. Increased thrombin generation after acute versus chronic coronary disease as assessed by the thrombin generation test/ J. Orbe [et al.] // Thromb. Haemost.-2008. - vol. 99, № 2. -P.382-387

127.Owens A.P. Role of tissue factor in atherothrombosis/ AP Owens, N. Mackman // Curr Atheroscler Rep. - 2012. - Vol.14, №5. - P.394-401.

128.Papadopoulos K. Modelling of thrombin generation under flow in realistic left anterior descending geometries// K. Papadopoulos [et al.] //Medical Engineering and Physics. - 2017. - Vol. 50. - P. 50-58.

129.Papadopoulos K.P. Derivation of flow related risk indices for stenosed left anterior descending coronary arteries with the use of computer simulations // K. Papadopoulos [et al.] //Medical Engineering and Physics. - 2016. - Vol.38, №9 -P.929-939.

130.Patterson C, Stouffer GA, Madamanchi N, Runge MS. New tricks for old dogs: Nonthrombotic effects of thrombin in vessel wall biology. Circ Res 2001;88:987-97

131.Piepoli M.F., Hoes A.W., Stefan Agewall S., et al. «2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical in Clinical Practice». European Heart Journal doi:10. 1093/eurheart/ehw106

132.Perrin, J. Large external quality assessment survey on thrombin generation with CAT: further evidence for the usefulness of normalisation with an external reference plasma / J. Perrin, F. Depasse, T. Lecompte // Thromb Res. - 2015. -Vol. 136, № 1. - P. 125-130

133.Perzborn E. Direct thrombin inhibitors, but not the direct factor Xa inhibitor rivaroxaban, increase tissue factor-induced hypercoagulability in vitro and in vivo/ E. Perzborn [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2014. - Vol.12, №7. -P.1054-1065

134.Petäjä J. Inflammation and coagulation. An overview../ J. Petäjä // Thromb Res.

- 2011. - Vol.127, S.2. - S.34-37

135.Petri B. Von Willebrand factor promotes leukocyte extravasation. / B. Petri [et al.] //Blood. - 2010. - Vol. 116, №11. - P. 4712-4719.

136.Raivio P. Thrombin in myocardial ischemia-reperfusion during cardiac surgery /Peter Raivio [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2009. - Vol.88, №1. - P.318-325.

137.Raivio P. Thrombin in Myocardial Ischemia-Reperfusion During Cardiac Surgery. / P. Raivio [et al.] //Ann Thorac Surg. - 2009. - Vol.88, №1. - p.318-325.

138.Reed GW. Influence of smoking on the antiplatelet effect of clopidogrel differs according to clopidogrel dose: Insights from the GRAVITAS trial / GW Reed Raivio [et al.] // Catheter Cardiovasc Interv. - 2017. - Vol.89, №2. - P.190-198.

139.Reddel C.J. Detection of hypofibrinolysis in stable coronary artery disease using the overall haemostatic potential assay/ C.J. Reddel [et al.] //Thromb. Res. - 2013.

- Vol.131, №5. -P.457-462.

140.Schadinger S.L. Secretion and antifibrinolytic function of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor from human platelets/ S.L. Schadinger [et al.] // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol.8, №11. -P. 2523-2529

141.Schneider J.G. Inverse association of the endogenous thrombin potential (ETP) with cardiovascular death: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study / J.G. Schneider [et al.] // Int J Cardiol. - 2014. - Vol. 176, № 1. -P. 139-144.

142.Schuliga M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in diseas/ Schuliga M.// Mediators Inflamm. - 2015. - P.437695

143.Seljeflot I. Soluble tissue factor as predictor of future events in patients with acute myocardial infarction/ I. Seljeflot [et al.] //Thromb Res. - 2003. - Vol. 111, №6. - P. 369-372

144.Serruys P.W. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. / P.W. Serruys [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1994. - Vol. 331, №8. - P. 489-495

145.Sharma S.K. Randomised Trial of Rotational Atherectomy versus Balloon Angioplasty for In-Stent Restenosis (ROSTER // S.K Sharma, A Kini, T King, G Dangas, T.P Cocke //Eur Heart J. - 2004. -Vol. 147, №1 - P. 16-22.

146.Siller-Matula J.M. Thrombin as a multi-functional enzyme. Focus on in vitro and in vivo effects/ J.M. Siller-Matula [et al.]//Thromb Haemost. - 2011.- Vol. 106, №60. - P.1020-1033.

147.Smid M. Thrombin generation in patients with a first acute myocardial infarction / M. Smid [et al.] // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, № 3. - P. 450-456.

148.Sobel BE. Attenuation of apoptosis and the eye of the beholder/ BE Sobel [et al.] //Coronary Artery Dis. - 2008. - Vol.19, №1. -P.55-58.

149.Spiguel L.R. Concomitant proliferation and caspase-3 mediated apoptosis in response to low shear stress and balloon Injury / L.R. Spiguel [et al.] // Journal of Surgical Research. - 2010. -Vol 161, № 1. - P. 146-155

150.Spronk HM. Assessment of thrombin generation II: Validation of the Calibrated Automated Thrombogram in platelet-poor plasma in a clinical laboratory/ HM.Spronk [et al.] // Thromb Haemost. - 2008. - Vol.100, № 2. -P.362-364.

151.Stepien E. Factors influencing thrombin generation measured as thrombin-antithrombin complexes levels and using calibrated automated thrombogram in patients with advanced coronary artery disease/E. Stepien [et al.] // Pol Arch Med Wewn. - 2007. - Vol. 117, №7, P.297-305

152.Strande JL. SCH 79797, a selective PAR1 antagonist, limits myocardial ischemia/ reperfusion injury in rat hearts/JL Strande [et al.] // Basic Res Cardiol. - 2007. -Vol.102,№4. - P. 350-8.

153.Suzuki T. Correlation of circulating dehydroepiandrosterone with activated protein C generation and carotid intima-media thickness in male patients with type 2 diabetes/ Suzuki T. [et al.] // Diabet Med. - 2012. - Vol. 29, №7. - P. e41-e46

154.Tanaka K.A. Blood coagulation: hemostasis and thrombin regulation/ K.A.Tanaka[et al.] //Anesth Analg. - 2009. -Vol.108, №5. - P.1433-1446

155.Tanaka K.A. Soluble thrombomodulin is antithrombotic in the presence of neutralising antibodies to protein C and reduces circulating activated protein C levels in primates/ K.A.Tanaka[et al.]// Br J Haematol. - 2006. - Vol. 132, №2. -P.197-203.

156.Taneja R. Effect of Cardiopulmonary Bypass on Thrombin Generation and Protein C Pathway. / R. Taneja [et al.] // J Cardiothoracic and Vascular Anestesia. - 2013. - Vol.27, № 1. - P.35-40.

157.Teirstein P.S.Interventional and surgical treatment of coronary artery disease/ P.S.Teirstein, B.W.Lytle /Goldman-Cecil Medicine. -2016.- Vol.74, e2. - P.456-461.

158.Ten Boekel E. Abnormally short activated partial thromboplastin times are related to elevated plasma levels of TAT, F1+2, D-dimer and FVIII:C/E.Ten Boekel, P.Bartels// Pathophysiol Haemost Thromb. - 2002. -Vol.32, №3. -P.137-142.

159.Ten Cate H. Thrombin generation in clinical conditions/ H. Ten Cate // Thromb. Res. - 2012. - Vol.129, №3. - P. 367-370

160.Theilmeier G. Endothelial von Willebrand factor recruits platelets to atherosclerosis-prone sites in response to hypercholesterolemia. / G. Theilmeier [et al.] //Blood. - 2002. - Vol. 99, №15. - P. 4486-4493.

161.Tosi F. Increased plasma thrombin potential is associated with stable coronary artery disease: An angiographically-controlled study/ F.Tosi [et al.] // Thrombosis Research. - 2017. - Vol.155 - P.16-22.

162.Tripodi A. Acquired coagulation disorders: revisited using global coagulation/anticoagulation testing / A. Tripodi, V. Chantarangkul, P.M. Mannucci // Br J Haematol. - 2009. - Vol. 147, № 1. - P. 77-82.

163.Tripodi A. D-dimer testing in laboratory practice/ A. Tripodi// Clin. Chem. -2011. - Vol.57, №9. - P.1256-1262.

164.Tripodi A. The long-awaited whole-blood thrombin generation test / A. Tripodi // Clin Chem. - 2012. - Vol. 58, № 8. - P. 1173-1175.

165.Tripodi A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory / A. Tripodi // Clin Chem. - 2016. - Vol. 62, № 5. - P. 699-707.

166.Turker Bayir P. Platelet distribution width but not mean platelet volume is associated with coronary slow flow phenomena in patients with normal epicardial coronary arteries during coronary angiography. / P. Turker Bayir // American Journal of Cardiology. 2014 - Vol. 113, № 7, P. S114-S115.

167.Ulrich-Mockel NV.Thrombin activity throughout the acute phase of acute ST-elevation myocardial infarction and the relation to outcome/ NV. Ulrich-Mockel [et al.] // Biomarkers. - 2009. -Vol.14, №5. - P.311-316

168.Undas A. Systemic blood coagulation activation in acute coronary syndromes/ A. Undas [et al.] // Blood. - 2009. - Vol.113, №9. - P. 2070-2078

169.Valente-Acosta B. Association between Stable Coronary Artery Disease and In Vivo Thrombin Generation. / B. Valente-Acosta [et al.] // Cardiol Res Pract. -2016. - Vol. 2016. 5149825 - P.1-5.

170.Van der Hengel LG. Tissue factor signaling: a multi-faceted function in biological processes/ L.G. Van der Hengel, H.H.Versteeg// Front Biosci (Schol Ed).- 2011. - Vol. 3. - P.1500-1510.

171.van Geffen M. Global haemostasis assays, from bench to bedside/ M.van Geffen, WL.van Heerde// Thromb Res. - 2012. -Vol.129, №6. - P. 681-687.

172.van Schie M.C. Genetic determinants of von Willebrand factor levels and activity in relation to the risk of cardiovascular disease: a review. / M.C. van Schie [et al.] // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol.9, № 5. - P. 899-908

173.Van Veen, J.J. Thrombin generation testing in routine clinical practice: are we there yet? / J.J. van Veen, A. Gatt, M. Makris // Br J Haematol. - 2008. - Vol. 142, № 6. - P. 889-903

174.van Werkum JW, Heestermans AA, de Korte FI, et al. Long-term clinical outcome after a first angiographically confirmed coronary stent thrombosis: an analysis of 431 cases / J.M. van Werkum [et al.]// Circulation. - 2009. - Vol.119, №6. -P.828-834.

175.VanVeen J. Thrombin generation testing in routine clinical practice: are we there yet?/ J. VanVeen [et al.] // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol.142, № 6. - P. 889-903.

176.Wan Zaidah A. Shortened activated partial thromboplastin time, a hemostatic marker for hypercoagulable state during acute coronary event / A. Wan Zaidah [et al.] // Translational Research - 2010. - Vol. 155, № 6 - P. 315-319.

177.Weitz J.I. Insights into the role of thrombin in the pathogenesis of recurrent ischaemia after acute coronary syndrome/ J.I. Weitz // Thromb Haemost. - 2014.

- Vol.112. - P.924-931.

178.Wennberg P. Haemostatic and inflammatory markers are independently associated with myocardial infarction in men and women. / P. Wennberg [et al.] // Thromb. Res. - 2012. - Vol.129, №1. - P. 68-73

179.Widmer R.J. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease / R.J. Widmer, A. Lerman // Glob Cardiol Sci Prect. - 2014. - Vol. 3. - P. 291-308.

180.Wieberdink R.G. High von Willebrand factor levels increase the risk of stroke: the Rotterdam study. / R.G.Wieberdink [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, №10.

- P. 2151-2156

181.Winckers K. The role of tissue factor pathway inhibitor in atherosclerosis and arterial thrombosis/ K. Winckers [et al.] //Blood Rev. - 2013. - Vol 27, №3. - P. 119-132

182.Wisman P. Baseline platelet activation and reactivity in patients with critical limb ischemia / P. Wisman [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol 10, №7. - e.0131356

183.Witkowski M.Tissue factor as a link between inflammation and coagulation./ M. Witkowski, U. Landmesser, U.Rauch // Trends Cardiovasc Med. - 2016. - Vol 26,

184.Wu C. Impact of incomplete revascularization on long-term mortality after coronary stenting. / C.Wu [et al.]// Circ. Cardiovasc Interv. - 2011. - Vol.4, №5. - P. 413-421.

185.Xiao J. Conditional knockout of TFPI-1 in VSMCs of mice accelerates atherosclerosis by enhancing AMOT/YAP pathway/ J Xiao [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2017. -Vol. 228. - P. 605-614

186.Yang M. Platelet CD36 promotes thrombosis by activating redox sensor ERK5 in hyperlipidemic conditions / M.Yang [et al.]// Blood. - 2017. - Vol.129, №21. - P. 2917-2921.