Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Лапина, Елена Николаевна

• Лапина, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лапина, Елена Николаевна

Введение

ГЛАВА Г НАСЛЕДСТВЕННЫ!- ФОРМЫ ТРОМБОФИЛИИ КАК ФАКТОР, ИНДУЦИРУЮЩИЙ ОСЛОЖНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1, Гемокогулашюнкый икщ и беременное™

I. L Мехшнпмы гс мостам.

1.2. Естественные Мтнижуляит и CHCKMi фнбряно.иги.

1. Состояние гемостаза при неосложиенной беременности

2 Наследственные форм и тромбофнлни.

ГЛАВА II, МЛТЕРИАЛ И МЕТОДЫ tКГСЛЕДОвАНИЯ 3 f

2.1. Объект нее,тсломник

2.2. Методы обследования

ГЛАВА III ВАРИАНТЫ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

3.1. Диагностированные формы наследственной тромбофнлни у беременных жешщш

3.2. Тромботнческие осложнены у беременных женщин с наследственными формами тромбофнлни

3.3. Сопутствующие факторы пак дополнительный риех развития тромботичесхнх осложнений у беременных н родильниц с наследственными формами тромбофнлни

ГЛАВА IV. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ ТРОМБОФИЛИИ б I 4.1. Течение и исходы беременностей у пациенток с наследстве i ШЫми формами тромбофнлни 61 4 2, Состояние системы гемосгача у беременных женщин с наследственными формами тромбофнлни

4.3. Подколы к профилактике тромбапшсскнх эпнюдов и осложнений беременности у жемшнн с наследственными формами тромбофилин

ГЛАВА V- ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью»

Актуальность upoiieurtu. Успехи мадискулярноЛ генетики, достигнутые в течение последних 20*30 лет. познлилн по-новому оценить мноше флхты, связанные с цитологией системы гсмостам, включи наследстве штую предрасположенность к кровотечениям или тромботач В 1965 г. в медицинскую практику вошло понятие чтромбофилин*, т.е. предраеположеиностн к троыботичеекич осложнениям. Это понят ие иве* O-Egeberg. мерные описавши»? наследстиеинмй дефицит •мтнкшгудянпмго белка аНТКТромбми В дальнейшем Пыли открыты многие другие мутации в генах, кодирующих факторы системы гсмостаи и фнбриколим. н была МЙдеш евть этих мутаций с мюиш риском ровили тромбоюи Таким образом, к известным со времен Вирхова факторам тромбозов (замедление тока крови, нарушение целостности сосудистой стенки и усиление процессов свертывания крови) была добавлена нйслсдетвснния Причина этого тяжелого

Помимо общих для мужского и женского организмов факторов риска развит« тромбозов (травма, обширная операция, иммобилизация, тяжелые воспалительные заболевания, опухоли и др.) женщинам свойственен еще один биологический процесс беременность,

Во время Беременности мутации в генах, кодирующих плазменные К тромбоцнтарные факторм системы пгмостаза могут проявиться v виде I) повышенного риска возникновения тромбозов, 2) предрасположенности к развитию осложнений беременности, начиная е момента формирования 11 л одо*о- пла це цтарно го комплекса, что связанно е xpoHwtccíofi недостаточностью микрокровотока за счет усиления койгуляциомнмх и сннжелия антикоагулянгных сиойств крови у женщин с наследственными формами тромбофил ни,

В литературе последних лет появились сообщения о связи ратных варшигтоя васяедетаеииых тромбофилий с осложненным течением беременности- Эи< сообщения преимущественно зарубежные (61. 62, 81, 84, 85, 101, 122, !36, 141. 151. ПО ], а также отдельные отечественны«; [23, 24, 38|, как правило, основан« ил иебольшом материале, и ни* отсутствует опенка системы гемостаза во время беременности у женщин, имеющих те или иные мутапни в генах, мало изучены вопросы профилактики осложнений, сказанных с наследственной предрасположенностью к тромбозам- Учитывая новизну н недостаточную освещенность юпросои, »гпииых с игучешкы ялияюм наследственных мупший в генах, кодирующих факторы плазменного и тромбошгтврното звеньев гемостаза, на особенности течения беременности н риск развития тромботичееких «СШПЯЙ у беременных н родильниц. ян вопросы пишись «елью настоящей щкеертаниониой роботы.

Цель исследования: изучить частоту развили тромботкческнх осложнений и осложнений беременности у жешшя с наследственной тромбофнлнней н варикозной болезнью

Задачи исследования;

1 Установить частоту генетических маркеров дисфункции плазменного, тромбоиигарного 1KIUI гемостатэ и энзима мешлентетрягндрофолат редуктвзы у беременных женщин с тромбозами н отягощенным акушерским анамнезом

2. Определить частоту некоторых генетических маркеров наследственных форм тромбофилни у беременных женщин с сопутствующей варикозной болезнью.

3. Установить зависимость тромботичееких осложнений у беременных женщин с варикозной болезнью от наличия генетических маркеров нарушения свертывания крови.

4. Оценить особенности течения н исходов беременности у пациенток с наследственными формами тромбофилни

5. Исследовать состояние системы гемостаза у беременны* женщин с наследственными формами тромбофилнн на фоне сопутствующей варикозной болезни н при отсутстаии чого осложнен««.

6. Oueicirrti возможности профилактики гшмркоанудяцнонных нарушений у беременных с наследственными формами тромбофилнн и сопутствующей варикозной бо.кзиью

Научная иомшш. Иселедоиим частота встречаемости ряда генетических маркеров дисфункции плазменного, тромбоцнтирного звеньев гемостаза и метилснтстрагндрофолат редуктазы при осложнениях беременности тромбозами, троыбоэмболнями, матопно- плацентарной недоетаточностыо. задержкой развития и антенатальной смертно плодя, самопроизвольным и привычным абортом. преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Установлены различия а степенях риска развития укатанных осложнений у жетиин с наследственными формами тромбофилин в сочетании с варикозной болезнью и в случаях отсутстиил этого заболевания Установлено, что у женщин с наследственными формами тромбофиянм <ич сопутствующей нармкомюй болезии риск развития тромбатических осложнений в 2-2,5 риза меньше и более опасным является послеродовый период, тогда хак у беременных с варикозной болезнью частота тромбозов одинаково высока как во время беременности, так н в послеродовом периоде

Установлено. что частота невынашивания беременности (салюlipoнз*о,1Ы1ЫЙ аборт, преждевременные роды), часпиа маточно-плацентарной недостаточности у женщин с наследственными формами тромбофмлии м *арикоэ»юй болезнью в два раза выше, чем у беременных без сопутствующего заболевания вен. но имеющих те же генетические формы Дисфункции плазменного, тромбоцит арного звеньев гемостаза и MTHFR.

Установлено, «по несмотр* на (»«большую частоту встречаемости мутации С677Т в гене MTHFR н относительную редкость Мутаций в гене фактора V I Лейден 1 н в гене протромбина (мутация U202! ОД последние более здачнмы как фактор самопроизвольного аборта, преждевременных ролов, лнтеиптллмюй смерти плода. В го же время осложнении беременности презклампснеЛ ЦреждиуниаиЙ отелоПкоВ нормально расположенной плаценты чаше стаюны с полиморфизмом I56ÍT-C (lAMA) в гене глнкопротеина Illa, т* мнкроинркулнтормымн нарушениями та счет дисфункции первичного (трамбоцитарного) звена гемостаза

Показано, что мутации в генах, кодирующих факторы гемостаза, юн mor но результаты зависимых гестов коагулограммы: у беременных с мутаиисА G455A в гене фибрлногам eit» концентрация в плазме кропи в ] ,5» 2 pata превышает таковую у женщин, не имеющих указанной мутации; мутмпя и гене протромбина G2Q2I0A сопровождается nuco* ими показателям» лротромбняонго индекса. a полпморфиты 675 4G-*SG в гене PAI-1 способствует резкому снижению фибрннолншческой системы крови к Хагсман-завнснмого лизиса эупюбулнновой фракции "Jfrit изменений значительнее выражены у ПП10К«П0К с сопутствующей варикозной болезнью.

Практически* шачмюсть 1 Наследственные формы Троыбофнлми (мутпщ» к гене фактора V (ФУ Leiden), мутация 20210 G—А в гене протромбина, полиморфизм 675 4G—*5G в геме РАЫ, полиморфизм 455 G—'А в гене фибриногена, полиморфизм 1565Т-*С d гене ПИНПЦрОМШ GPIIJa, полиморфизм 677С—Т в гене метияентетрагидрофолат редуктвты) влияют на развитие тромботиче«ки.\ осложнений во время беременности н в послеродовом периоде, а так же на развитие осложнений беременности (самопроизвольные, привычные аборты, преждевременные роды, хроническая маточно-плдцентраная недостаточность. гестоэ, преждевременна* отепоИка нормально расположенной плаценты и антенатальная смерть плода),

2. Выделены группы риска по р&чвитик» тромботнческих осложнений беременности, Основными факторами риск» ПЛПОТСЯ слелуюшие параметры:

• клрост старше 30 лет; ■ избыточный вес;

• варикозная болезнь пен нижних конечностей п одною там.

• тягощенный акушерский анамнез (пренаммпеии, маточно-шшкнпривя недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной пиЦйПЫ, мертворожденне);

• тромбозы» инфаркт миокарда в собственном «ли семейном анамнепе;

• группа крови не О (1>;

• ннфекиионно^воспалительные заболеваниям

• гормональная контрацепция 2 года и более непосредственно перед беременностью;

• оперативное родоразрешеиме,

• наследственные тромбофилин,

Л. Разработан алгоритм профилактики тромботичееккх осложнений к> врем* беременности и ■ послеродовом периоде, который включает назначение дезагретантов, препаратов системной энэнмотерапии и при отсутствии эффекта назначение иичкомолекулярных гепиринов.

Осиаииые Наложении, выпоенные на ишяг, V беременные женат« с отягощенным семейным и акушерским анамнезом выше "мстота генетических маркеров дисфункции плазменного

2. Беременные женшниы е наследственной троыбофнлией в сочетании с варикозной болеть« имеют высокий риск развития тромботическнх осложнений

3. У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы надменного, троыбоцнтариосо звеньев гемостаза и мутации МТНШ, выше процент самопроизвольных, привычных абортов, преждевременных родов. осложнений беременности ХМПН, гестозом. ПОНРП л аитената.1ыюй смертью плоля,

4. Мутанин ■ генах. кодирующих факторы гемостаи. коррелируют с результатами зависимых тесто« при полиморфизме в гене фибриногена сячетена его вькокаи «онцетрши, при митмпрфктк ь гене РАМ снижен фйбрмшшшмшй потенциал крови, при мутпиин в гене протромбина повышены показатели протромбннояого тести. 5- Профилактика гмперсовгуляционных нарушений у беременных с наследственными формами Тромбофнлли, оепажненюЛ варикозной болезнью* попда.тчет СНИЗИТЬ риск развития тромботических эпизодов к осложнен н(1 беременности

Нкс.зрспис результатов исМиомпи« » практику

Разработанный метол профилактики тромботических осложнений и осложнения беременности у женишн с наследственной тромбофнлнец и варикозной болонью внедрен в клиническую практику Родильного дома № 6 и отделения гинекологии ГМПБ № 2,

Л проба инн работы

Результаты диссертационного наследования изложены в материалах V Российского форума «Мать и дитя*» (Москва 2003 г.). в сборнике научных трудов ^Актуальные вопросы клинической и экснериммггишыюИ медицины» (Санхт - Петербург 2006г.), в материалах заседания проблемной комиссии ГОУ ДПО СПб МАПО Росэдравв Сохранение -ударовъя матери и ребенка (Санкт-Петербург 2006г ) Результаты исследопанид используются » учебно« процессе кафедры репродуктивного здоровья женщин СПб МАП0

Обмн и структура лискрмивл

Диссертация изложена на 127 страницах, состоит in uneven un, обюра литературы, 3 man собственных исследований, заключения. иыволои, практических ремнсшакИ и указателя литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами, Библиографический указатель включает 188 источников, из них 49 отечественных н 139 иностранных

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Лапина, Елена Николаевна

Результаты исследования показали, что одновременно с усилением общего коогудяционного потенциала, свойственного беременност, что видно из сравнения показателей, подученных у здоровых беременных жеиишн (труппа контроля) с нормами для неберемеикых (табл. 23), у паццигток с наследственными вариантами тромбофилин происходит еще более значимое, достоверное по сравнению с контролем, нарастание свертывающей активности крови.

Наиболее значительно, в два и более рай по сравнению с верхними показателями нормы повышаете* активность фактора VIH и фактора Внллебранда, достигая максимума у пациенток I -й группы, т.е. женщин, у которых наследственная тромбофидня сочетается с варикозной болезнью (соответственно 405-1 ±39.5 и 302,7±6,2% при 396.44213 и 293.8iS.fi% у пациенток с наследственной тромбофнлией и 263.2*34.4 и 276.5±7,4% а контрольной группе, р<0.001).

Взаимозависимость высоких уровней фактора VIH и фактора Внллебранда объясняется их значительной сопряженностью как мдестна, фактор Виллебранда принадлежит к группе адгезивных белков, та к гетерогенной популяции гликопротсинов и выполняет две функции: I ) обеспечивает и регулирует едгано тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке и 2) является белком- переносчиком фактора VIII, защищающим «от фактор от протей,чича.

Отмечено очень значительное повышение концентрации фибриногена, которая равнялась 7.23±2-5 г/л в 1-Й группе и 6 57±0,«| tin «о 2-й группе по сравнению с 4.12±1,1 г/я в «нгтролс и нормой для иебсремсиных 1.5 - 3.5 tin. Определение Ичпкнтрацин фибриногена у беременных с полиморфизмом гена G455A выявило еще большее различие: у беременных с мутацией в гене фибриногена его концентрация достигала 9.11 * 0.7 г/л по сравнению с б.77±2Л сУл у женшии с другими формами тромбофилил, но без такой мутации (р<0,05),

Il „ M о' 1 о s t* t % С ^ -ч I S t> ? s » î i f, i t d о ! S £ « î» 11 — « *i I 1 i i я ! * § I о 14 S в s S i 3 в 5 £ *î M 1 S

1 X о" о S s Z s i i £ ® w S é I i Я з i 1 I « i ¡£ i 1 ■ 1 f : 1 f « í i Î 5 ! < в E I - 1 ; & ! I i] 5 n X * 1 Î 1 1 f ! j i? t ? g

Достоверно выше, особенно у пациенток 1-й группы, оказался протромбнновыЯ тест, который фактически представляет собой суммарную активность факторов VU, X и протромбина Несмотря кл то, что резу льтаты теста зависят не только от протромбина, но также и от факторов VII н X. у пациенток с мутацией G2021GA а гене протромбина данные теста составили I32.#±l,2% по сравнению со 1у беременных жеишин с другими вариантами наследстиснной тромбофнлии (тябл 24>

Аналогичные данные получены при исследовании параметров фибрнжшпнчсской активности крови: у пациенток с наследственными формами тромбофилнн время Хагсман-швисимото лизнса чумобулнИои оказалось почти в два рота длиннее, чем в контрольной фупне (табл.13). О достоверном угнетении фибрниолиэа (2.6±0.2 н 2.4±0.2% по сравнению с 6.4*0.3% в группе контроля) свидетельствовали и результаты его исследование по методу M Л, Кото в пиковой, Б.И, Кузннх.

Еще более очевидные данные получены при сравнении указанны* параметров, а также растворимы* фчгбрии-моиомерных комплексов (РФМК) у пациенток с полиморфизмом в гене PAI-I (т.е. ингибитора активатора пл*тмиио!е1№ I типа, угнетающего фибринолиз) с таковммн у беременны* с другими вариантами наследственных тромбефилнй (табл.24). В случаях лолпморфнчма в гене РАМ время Хагеман'эавмсимопз лизнса туглобулинснюй фракции удлиниядось более, чем в два раза по сравнению с нормой (18.1±23 мни), a фибринолнтачсская активность крови снижалась фактически до критического предела В то же время и при других вариантах наследственной тромбофилнн время лизиса эуглобулнновой фракции и фнбринолктическая активность крови достоверно отличались от физиологически* параметров Очевидное объяснение этому заключается в функции фибрииолитической системы, завершающей процесс гемокол гуляшей », следовательно, во многом зависимой от предшествующих панов, от степени активации системы гемостаза о целом

J 1 i I i 1 i i so 5 3 1 i I i i oí" !í î 1 i 1 o"

1 í if I 1 g 1 ! I i 11 i l 31 Г' i i tí i 1 IÎ If 1 & f i i - 11 s 2 i J ! i к s ¡II S- s J * ; Î i ä i H я ! î - \ i i 1 i ¡ ü-E i 1

О том, что зта активация выражена у беременны*. мобак, а у беременных с наследственными формами тромбофилни особенно, свидетельствуют высокие коиие1гтрашги РФМК (табл.231

Значительная роль в инициации н осуществлении коагуляционного каскада принадлежит тромбоцитам, Их роль особенно вышка в развитии мнкроциркуляторных нарушений. Даже в условию: покоя о-гранулы тромбоцитов зкеврессируют Достаточно высокие концентрации рецептора агрегации глнкопрокина ЦЬЛПа (GP НЬ'Шя) Дктивапин тромбоцитов сопровождается еще более имижнм уровнем экспрессии GP ИЫИа с его перемещением на поверхность тромбоцвтвриоА кпеткн. Таким образом, GP ИЫШа является рецептором для адгезивных белков {фибриногена, фактора Вилдебранда) на активированном тромбоците

Глнкопротеин НУШа относят к большому семейству белков-интегринов. те посредников клеточной адгезии (интеграции, соединения), Поэтому синонимом GP НЬТПа является термин «нитегрнн olliflj*. Описано семь рплнчннх мутаций itho« GP IIb и GP (На- Олив из них приводит к аутосомио-ренессивному дефициту гдиконротенна ЛЬ/|ТГа (тромбастенки Гланцмана), который сопровождается нарушением згрегацноннно-ядпмнвиых свойств тромбоцитов Другие варианты способствуют образованию in vivo тромбоцнтарных агрегатов и риску тромбозов (Shittkova A.S.eial, 1997).

Активация тромбоцитов сопровождается изменениями их формы 1гз листовидной на округлую с появлением отроегхоа. абяесчыиши ifx агрегацию Такие формы тромбоцитов называются днекоэхнноцитамн, сфероцнтамн н сфсрозхнноцитамн. Они характеризуют процесс виутрнсосулнстой активации тромбоцитов. Процесс внугрисосулистой активации тромбоцитов с изменением их формы отражает связывание фибриногена и фактора Вндлебршу» на GP llWlllu, т.е. на рецепторе активированной тромбоцитарной клетки Этот процесс может быть прослежен с помощью микроскопии

Исследование в н утр и сосу диетой активации тромбоцитов показало, что в отличие ог беременных женщин, не имеющих наследственных вчрюнгтов тромбофилни. >' пациенток 1-й и 2-й групп достоверно снижено число неактивны* фор« тромбоцитов, или ДЖНОЦЯТОЙ (С0ОТВСТСТВСН1ГО 67.1±2.1 и 71.4±2.3Н по сравзкнию с 86,9±0.4% в контроле), увеличено содержание активированных клеток, т.е. днекоэхниощттоа, сфероцчтов н сфероэхнноцитов н, следовательно, достоверно укеюкяа сумма активированных форм (Соответственно в t-й и 2-й группах 33.141.1 и 29-7±1.5% по сравнению с 14,0*0.4% в контроле), имеется тенденция к увеличению числа малых и больших агрегатов (тдбл.25) В то же время не получено существенной ршиш в ОЖЮОТемк внутрИсосу ДНСТОЯ активации тромбоцитов у пациенток с наследственными формами тромбофилии, осложненными и нсоелпжнениыми варикозной болезнью (табл.25).

Как отмечено выше, 64 из 287 выявленных мутаций были связаны с полиморфизмом GP [Ib'TIIa. Так как полиморфизм GP ММПа влияет на вгрегвцнонно-адгоивные свойства тромбоцитов, решено было исследовать их агрегацию, индуцированную различными реагентами, у пациенток, имеющих и не имеющих данный вид мутации, В результате установлено достоверное усиление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, у всех нацнигток с наследственными формами тромбофилии по сравнению с контролем^ В то же время достоверных различий у беременных женщин с полиморфизмом GP I [ЬЛПа и без такового при индукции агрегации АДФ не получено (табл.26)

Более значимыми индукторами оказались коллаген. существенно повышающий агрепшню тромбоцитов у беременных с полиморфизмом GPIlb/Illa, и ристомицин: индукция агрегации ристомнинном повысилась только а группе пациенток, носительниц мутации GP ПЬ'ГПа , тогда »гак у беременных женщин без этого варианта мутации и в контроле агрегация тромбоцитов на данный реагент осталась в пределах нормальных значений (таСл.26).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лапина, Елена Николаевна, 2007 год

1. Аляугднна О,С Приишнш дифференцированной профилактики ТЭ осложнений у беременных с тром(ктамн в анамнезе и генетическими факторами тромбофилни // Мат-IV Российского форума «Мать и ЛИШ^М, 3002.- С, 153-154.

2. Бадуда ВП. Бзркаган З.С. Гольдберг JE Д. н др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза, Томск, I9S0-- С.28-35.

3. Балуда В.П., Балудв М.В., Деяиоя Н И., Тлеспиуков ПК. Физиологии системы icMùcm-tu- tt Москва, "Медицина" 1995. 243с.

4. Бврютн 1С. Геморрагические заболевания и синдромы. // Москва, 1988. — 52В с.

5. Боркаган 3.Ç., Момог А П. Основы диагностики нарушений гемостаза. -М Ньюлиамсд-АО. -1999, 224 с.

6. Блинов М.Н-, Папаяи Л.П-, Капустина С И. Генетические аспекты патогенеза и диагностики наследственных тромбофилий. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологни. Материалы Российской научно-практической конфсрснцнн.-2002.-С.41 -45.

7. Зубаиров ДМ., Андрушко H.A., Сторожей A-J1. Роль сосудистых и тромбоиитариых мембран в гиперкоагулемни. N Кардиологня-.|974.-ÄI 1.-е,75-80.

8. Зубаиров ДМ, Тимербаев В.Н., Байкееи Р Ф-. Киселев С,В. Попова Л.Г., Соболева ИВ, Чснборисова ГЛ1., Кнршнн C.B. Исследование внешнего пути свертывания кропи И В ки. Биохимия животных н человека. Киев. Наукова Думка. 1989, валп. 3.-е. 1-10.

9. Зубаиров ДМ. Молекулярные основы COeptUMMU крови н срсмбообразования Казань, 2000.-364 с.

10. Иванов Е-П. Руководство но гемостазмологни. // Минск. 1991.- 287 с

11. Капустин СИ-, Шмелева ВМ., Салтыком Н.Б., Паншина A.M. Роль генодналгосгакн при венозном тромбозе Н В сборнике трудов 2-ой Российской конференции «Гематология и трансфузнология». СПб. -2000.-C.I91.

12. Корю Т,М Современные подходы к коррекции нарушений в системе гемостаза при осложненном течении беременности. Автореф. канд. днсс, СПб, 1998,-С 21

13. Кузник Б И, Внтковский Ю.А Иммунный ответ и система гемостаза — проблемы физиологии и патологии системы гемостаад: трудыпроблемной комиссии при межведомственном Hayn. Совете но гематологии н траиофушадогии РАМН. ■ Барнаул, 2000 СЛ19-127.

14. Лукьянов СВ., Белоусов ЮБ. Клиническая фармакология курантиля. Н М,. I99S.-C.61-6S.

15. Макаров В А . Белозерская Г Г Дрозд H.H. и др. Исследование системы крови в клинической практике. //М.- 1998.-С.43-82

16. Макаров OB., Озолиня Л.А Венозные тромбозы и акушерстве н гинекологии. // -М, 199Ä.-C 18-31

17. Макацарии АД, Бинядтс В.О- Тромбофилнческне состояния в акуикрекой практике.// М„ 2001 .-С,234-262

18. Матвеева Т.Е., Бнцадзе В О., Баймурадова Г М ц лр Основные принципы веления беременности у женщин с синдромом потерн плода и тромбоэмболией в анамнезе. Н Акуш. и гинскол.- 2003,- 3,-С, 26-30

19. Новикова С. В- Состояние реологически свойств кропи у беременных при развитии гипотрофии плода И Акущ и гннекол. 1984.-№б.-С.2.

20. Озолиня Л.А., Патрушев Л.И., Шпаллнсная НЮ и др. Тромбоз, гемостаз. И Peo.Torwi.-2D01.- МУ-С. 47-51

21. Паншина AM Наследственные тромбоцитврные тромбофнлнн, обусловленные полиморфизмом PI А2 тромбошгтарного иитегрниовою peuemopa all как фактор риска артериального тромбоза // Актуальные Ийнросы гематологии и трамсфушолошн СПб, - 2002. - CJDI.

22. Папаян Л.П., Кобнлянская В А., Попаян К.А. Патогенез и проблемы диагностики тромбофшши ff В кн.: Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза.- СП6.-1998.-СЗ-12,

23. Псрвова ТВ. Состояние тромбоннтарного гемостюа при неосложнениой беременности ■'/ Акуш. и гинскол 1984. -№10-С.64

24. Петров-Мослаков М.Д., Репина М.А. Беременности и свертывающа* система кров«. //Л.И96Й.-С.26-39,

25. Е. Репина М.А Состояние системы свертывания кровн при беременности и в родах. Н Вопр, охр. материнства и детства, 1962.-№9.-С.60-6б.

26. Репина М Л Разрыи матки // М. 19S4.-C.71-84

27. Репина М.А., Корзо Т.М, Нарушения в тромбоцнтврмом икис гемостаза у беременных с гестозом Проблемы беременности высокого риска. Н Мат. междунвр, семинара.-М, 1999.-С.88-90,

28. Репина М.А. Прсжлампсия и материнская смертность. И СПб. -И магелкский дом СП6МАП0. 2005.» 207 с,

29. Романова Г.П. К вопросу о содержании фибриногена в крови беременных, родильниц, гинекологических больных н ново рожденных h К.1НННЧ медиц . 1428 3,-С 161-166

30. Салтыкова Н.Б, Особенности клинического течения некоторых болезней артерий и вен нижних конечностей у лип с наследственной тромбофилией Н Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, СПб,-2003,- 23 с.

31. Сералиева Ж Д Беременность и мутация фактора V Leiden Н М-ды IV Российского форума "Мать и днтя", М.-2002.- С.526-527

32. Сиделькикова ВМ, Кнрюшенков П.А., Ходжаева З.С„ Сдушна Т,8, Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве И A*yui- и шнек, 1999. - №5, - C.52-S4.

33. СуСЛ старой J1.A. "Значение свергываемое-ти крови в окончательном гемостазе в послеродовой матке- Н То. докл- сессии ученого совета ЛИПК, Киров. 1965 С89-92.

34. Туголуков ВН. О способах определения протромбина крови и применении их в клинике- Н Автореф. дне. . канд.мелнаук- -Леиинфод--1952-- 20 с,

35. Федорова Котовщнкова М.А, Шитнкова A.C. Исследование факторов свертывания Н Методические рекомендации Ленинградский НИИГиПК Сост. н др. Л., 1971, - 85 с.

36. Федорова ЗД, Хрояова П.В., Котовщнкова MA., Панаян Л.Ш/ Унификация условий и методов проведения коагулологнчсскнх исследований- // Методические рекомендации Л-, I986.-C.I1-24

37. Шишкова А-С. Лабораторное исследование функции тромбоцитов в клинической практике и методы контроля м геыосгатической и леэагрегапионной терапией. /) Методические рекомендации Л„ 1984.32 с.

38. Шитнкова A.C., Картин В.Д, Белязо O.E. н др. Морфологическая оценка повышенной внугрисосуднетой активации тромбоцитов, //

39. Методич. рек ом. Российского НИИ геметол. и транефузиол., СПб,-1996.-С.8-12.

40. SO (teller F.K Oie Gerinnungsveihaltnissc bel der Schv, angcrcn und bcini Neugeborenen /' Lelprig, 1957-Р.ИИМ 17.

41. Berndi M.C. Wa/d CM., De Lues M- et al The molecular mechanism of platelet adhesion. //Лия. N. Z. J, Med., 1995,-Vol.25 .-P.822-830,

42. Bertina R.M. Koeletrian B P., Kosler T„ et al Mutation in Wood coagulation factor V associated with resistance to activated protein // С Nature, 1994.1. VoL369.-p.64-07

43. Brck К I. Sticky platelet syndrome a common cause of unexplained arterial «id venoos thrombosis U Clin. Appl. ThrombosisJFbemostasis, 1998 -Vol,4.-P.77-SI.

44. Bick R.L., Kaplan H. Syndromes of trombosis and hypercoagylability congenital and acquired thrombophilias, // Tromb. Haemostas Clin. Appl 1998. VoU -Ml, - PJÏ5-50.

45. Bokarewa M l, Brcnimc K , Blomkacfc M, Arg 506 Gin mutation in factor V and riifc of thrombosjj during pregnancy. // Вт. J. Haematol-1996 -Vol.92.- P .473-47®,

46. Bncgel ». Gandrille S-, Aisch M. Protein $ deficiency. H Thrombosis and HaemostasisJ., 1997,-Vol 7S.-N 1,- P.351-357,

47. Brass L F , Pivarro S., Ahuju M. et al. Changes in the structure and function of the hitman thrombin recepior during activation, intemeliation and recycling. U У Biol. Chew., |994.-VoL269.- P.2943-2952.

48. Bntulke J., Pruggmaer M, Melloh P, et al, Factor XII defciency in vvomen witli habitual abortion: new subpopulation or recurrent abortes? 4 Fertil Sien 1,1993.-Vol, 59,- P.9Î-I01.

49. J9. Brenner В., Lanir N. Thaler I. HELLP syndrome associated wilh factor V R506Q muunion // Br. i Haematol. 1996VVol:92 P.999-1001.

50. Brenner В , Mandel H, Lanir N. et al. Activated protein € resistance can be associated with recurrent fetal loss. /I Br J. Haematol. 1997.-Vol.97. P.551-554.

51. Brenner B„ Snrig O-, Wcincr Z. el al ThrombophiJiC polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Haemost., 1999, Vot.82, p. 6-9

52. Brown K., Luddington R„ Williamson D. et ai. Risk of venous thromboembolism associated with a G to Л transition al position 20210 in the 3- untranciatcd region of live prmrorabm gene. H Br. J. Haematol., 1997 .-Vol. 98.- P,907-9W,

53. Burfcitt DP. Varicose veins, deep vein thrombosis and haemorrhoids: epidemiology and suggested aetiology. //BMJ-.1972.-Vol, 2,- PS56-56Í.

54. СагтеИ R., Skinner R„ Jin L., Abrahams J.P, Structural mobility of antithrombin and its modulation by heparin. // Thromb. Macmost. l997.-Vol 78.- P.5I6-5I9.

55. Caitwright T., Kefcwícf R.G.O. A comparative study of human, cow, pig and seep fibrinogen. // Biochim. Biophys. Acta. 197J.-Voi.236.-Jfc 3,- P.550-562.

56. СеЬепо I., Alterca I., Montes R ex al Prevalence of factor V Leiden and the pmtrombin. variant 20210 G b A in patients with arterial thrombosis. 16° Congress of thrombosis and haemostasia. // Porto, 2Q00.- P.713-715.

57. Chan L.C„ Вошке С, Lam C.K, el al. Lack of activated in protein С resistance in healthy Hong Kong Chinese blood donors correlation wilh absence of Arg 506-Gln mutation of factor V gene. И Thromb Haemost., 1996.-VoL.75,- P.522-523.

58. Chen Q.t Lctitz D R Fluorescence resonance energy iransfer study of shape changes in membrane-bound bovine prothrombin. Biochemistry, 1997, Vol .16, №15. p. 4701 -4711

59. Colman R.W. Platelet receptors // Haemotol. Oncol. Clin. Notft Am., 1990.-Vol. 4 PJ27-42.

60. Colman R,W., Hirth J„ Murder V., Sftlanan E.W. Hemostasis and Thrombosis Basic Principles and Clinical Practice. ^/Philadelphia: Lippincolt, I994.-R70I-708.

61. Comp P., Fjtuoh C. Recurrent venous thmfliboembolisni in patients with a partial deficiency of protein If S, N. Engl, J, Med .-1984 -Vol.311 P.525-528.

62. Cushman M, Bhushan F., Bovice E , Tracy R Plasma resistance to activated protein C in venous and arterial thrombosis. // Thromb, KaemosUsis. 1994,-Voi. 72,- P.647,

63. Dahlbttck B , Hildcbrand B. Inherited response to activated protein C in corrected by anticoagulant cofaetots io activity found to be a property of factor V.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994.-Vol.8l.- P.1396-1400,

64. Dolqker R,. Pryd ?, H. The coagulation factor VII in pregnancy II Brit. J. Haemotol. 1984. -№54,- P.233-244

65. Daniels»«* A. Bjorc I. Properties ofaniithrombin-thrombin complex formed in the presence and in the absence of heparin. U Biochcm J, 1983,-Vol 213-Jfr 2-- P.J45-353.

66. S3. Dcenningcr M.H., Betdiord K-, Durand F. ct al. Budd-Chiari syndrome and factor V Leiden mutation. // Lancet., 1995,-Vol. 345.- P.S25-526,

67. Dekker O A., de Vries J.I., Doelitzsch P.M et al Underlying disorders associated with stvere early oi«ct preeclampsia. H Am. J. Obu Gynecol, l995,-Vol.l73.-P.l (M2-1048.

68. Dekker G A., Sibai B.M Etiology and pathogenesis of preeclampsia. Am. I Obaet. //Gynecol., 1998.-Vol.l79.-P.1359-l375.

69. Dcmannels Biasiutti F,. Metto C,, Furlan M- et al. No association of APC resistance with myocardial infarction- // Blood Coagul. Fibrinolysis, 1995.-Vol,(j.- P.456-4S9,

70. Dickinson C,D„ Sbobe J.f Ruf W. Influence of eofactor binding and active site occupancy on the conformation of the macronoleeuiar substrate exo*ite of factor Vila. II J. MoJ. Bio), 1998.-Vol. 277.-J6 4,- P.959-97L

71. Dimutd P., Piost M., Blaehe D, Pro thrombotic effect of a folic ocid deficient die! in rat platelete and macrophages related to elevated Jiomocystewe and decreased n-3 polyunsaturated &tte acids H Atherosclerosis, - 1996. - Vol, 12 L- №2 - R1285-1289

72. Durand P . Lussier Cacan S . Blache D. Acute melhionione load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, tromboxane biosynthesis, and mncrophage-derived tissue factor activity in rats- // FACEB.y 1997 VoU I. - № 13. - P. 1157-1168

73. Egcberg O Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia .■'.' Thromb. Diathes. Haemorrh. 1965.-VoU3.-P.516-520.

74. Emmerich J., Poirier (X, Ewons A. wt a|. Myocardial infarction, Arg 506 Gin factor V mutation, and activated protein C resistance, U Lancet, 1995,-Vol.345.- P. 321

75. Ferrer-AntunesC,,, Palmeiro A., Frnzzao et al APS resistance in Portuguese Caucasian patients with deep venous thrombosis or retinal vein occlusion- U X Congress of (tie International Society on Thrombosis and Haemostiisis, Jerusalem, 1995.-P.t370

76. Frijimura H., Kambayash J., M on den M. Kato H.r Miyyata T. Coagulation factor V Leiden mutation may have a racial background- // Thromb. Haemofl. 1995.-Vol ,74,- P 1381-1382.

77. Girling J„ de Swiet M. Inbented thrombophilia and pregnancy. // Curr. Opin. Obstet, Gynecol., 1998.-Vol.IO,- P, 135-144.

78. Girolasmi A., Simoni P. Serrano L., Carrara G Prothrombin and the prothrombin 20210 G to A poliraorfism thcit relation ship with hypercoagulability and thrombosis. // Blood reviews. l999.-VoL13.-P,205-210.

79. Glueck CJ-, Wang P., Fontaine R.N. ct al, Plasminogen activator inhibitor activity: an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome. II Metabolism, 1999.-Vol.48.- P.589-595.

80. Glueck C J., Phillips H., Cameron D. et al. The 4GttG polymorphism of the hypofibruwlytic PAI-I gene- an independent nsk dactor for serious pregnancy complications. I! Metabolism, 2000.-Vol.49.- P.845-852

81. Glucck CX, Kupferminc MJ, Fontaine R.N. et al, Increased frequency of the hypoiibrtmolyiic 4G/4G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene m women with obstetric complications. //Obslet Gynecol., 2001.-Vol97,- P.44-48

82. Goddijn-Wcsscl T.A., Wouters M.G van do Molen E.F. ct al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for placental abruption or inlaetrion. H Eur. J. Obstet. Gynecol, Reprod Biol.r E996.-Vol.66 P.23-29.

83. GraeiT H. Hugo R., Schoch R. Recent aspects of haemostasia, hematology and hemariiology in prceclampsia-eelampsia U EuropJ. Obstet. Gynec Reprod, 19S4 VoJ.7. - №2.- P.9M02.

84. Grandcwe E, Brancaccio V , Co4ai«o D, ct al. Preventing adverse obstetric outcomes in women with genetic thrombophilia. // Fertil. Sieril. 2002.-Vol.78-P.371-375.

85. GrilTm J.H., Evart B., Zimmerman T.S, el al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. // J. Clin. Invest., 1981 .-Vol.68,- P.1370-1373.

86. Griffin J.H., Evan B-. W ideman C. Femandei CA Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. // Blood, 1993.-Vol.81.- P 1989-1994.

87. Gris J.C., Ripart-Neveu S., Maugard C. ct aJ. Respective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in twexplained primary early recurrent miscarriages.// Thromb Hoemosl ., 1997.-Vol.77.-P. 1096-1103.

88. Guttormsen A,B., Ueland P M , Ncsihus I. et al. Determinations and vitamin responsiveness of intermediate hypcriiomocyslctncmia. H J. Clin. Invest, 1996-Vol 98- P.2174-2183.

89. HaJligan A, Bonnar J , Slteppard B. ct al. Haemostatic, fibrinolytic and endothelial variables in norma. pregnancies and pte-eclampsia, H Br. J. Obstet Gynaecol,, I994.-Vol.101,- P,488-492,

90. Hambcrg U. The fibrinolytic activation mechanism in human plasma II Proc Roy Soc. B. l969 -Vol.173.-Jir 32.- P.293-309

91. Horpe! P.C., Zhang X-, Borth W. Homocysteine and hemostasia pothogenic mechanisms predisposing to lhitiniboMS. // J.Nutr. 1996 Vol. 126. - №4. -P, 1285-1289

92. Hatti! S, Bowie J.A, Cunningham M. ct al Changes in the platelet membrane glycoprotein üb/lila complex during platelet activation. // J. Biol. Chem , l985.-Vol. 260.- P.I 107-1114

93. Hertschen A, McfXwagh J. Fibrinogen, fibrin and factor XI17. fnr Zmul R.F.A., Hemker H.C. (Eds). II Blood coagulation. Amsterdam: Elsevier I9S6- P-171-241,

94. Hirsch DR., Mikkola K M , Marks P W. et al. Pulmonary embolism and deep venous ihrtmbosii during pregnancy or oral contraceptive use; prevalence of factor V Leiden. // Am, Heart. J. 1996.-Vol, 13L- P.I 145114».

95. Hooper W.C. El-Jamil M-, Dilley A- « al, The relationship between t.B tissue plasminogen activator Alu t/D polymorphism and venous thromboembolism during pregnancy, /t Thromb. Res., 2001.-Vol, 102.-P33-37.

96. Hover L,W The factor VIII complex: structure and function // Blood, -1981. VoLSS. - Jfel - - P-1'3.

97. Kruithof E, Chen Tran - Tang, Crudichet ei al- Fibrinahsus in pregnanancy Study of plasminogen KtivtUr inhibitors U Stood - 1987. -Vol.69, - №2 - P.460-466,

98. Kun-hwa Hsieh. Thrombin interaction with fitarin polymeriisatiofl sites, it Throtnb. Res 1997.-Vol. 4- P ,301-315,

99. Kupicrmine MJ., Lfdor A. Steinman N. el al Increased frequency of generic thrombophilia in women with eomplicauons of pregnancy, U N. Engl. J. Med, l999.-VoL340.-P.9-13.

100. Kupferminc M.J, Fait 0 , Many A, ct al Severe pre-eclampsia and high frequency of genetic ihrombophilic mutations. II Obstei. Gynecol , 2000 -VoL96.- P.45-49,

101. Lane D.A. Kunz G. Olds RJ., Than S.I. Molecular genetics of unlhhrombindeficiency. H Blood Rev,, 1996 .-Vol. 10.- P.59,

102. Lazarehick J., Thornos M , Stab M.D. et al. Factor VIII procoagulation aniigen leveb in normal pregnancy Mid preeclampsia If Animals of dinica, -19S6. Vol.16. №5. - P.395-398.

103. Leroy-Mmheron C, Levent M,t Pigiwn J.M. Mendonca C-. Gonaull-Heilman M. The 1691 G-A mutation in the factor V gene: relationship to activated protein C (APS) resinance and thrombosis in 65 piuieffls, ll Thromb, Hacmos!, 1996.-Vo3.7S,- P.4-10.

104. Levin EG, Marzcc U , Andrcrson J. et al.Thrombin simulates tissue ploHBinogen activator release from cultured human endoUvclia! cells. tt J, Clin, Invest, 1984.-Vol.74.- P.1988-1995.

105. Lcvoir D. Emmerich J . et ol Portal vein thrombosis and factor V Arg 506 Gin mutation U Thromb, Haefflretasis, 1995.-Vol 73,- P 550-551,

106. Lewis S.D., Janus T.J., Lorand L, Shafer J. A. Regulation of Formation of factor XHIa by its fibrin substrate*, it Biochemistry , 1985,-Vol. 24.- P.6772-6777.

107. Lijnen HJt, Col ten D. Interaction of plasminogen MlvHcn aod inhibitor with plasminogen and fibrin, Strain. // Thromb Hnemost,, 1982,'Vol. 81. P.2-IQ.

108. Matsuda T, Nagasawa S., Kishimolo T. Identification of 2-macrogJobuLin as a carrier protein for IL-6.//J. Imnvonol. 1989.-VoJ. 142.- P.72I0-72J6,

109. Nkinardi J.R., Henkens CM,A. Heringa MP et al. Acquired APC resistance related with oral contraceptives and prejpuwey; its possible implications for clinical practice, fl Thromb. Haemostasis. 1997.-Vol. 54.-P.3I9.

110. Momot A.P, Mamaev A N., Barfcagan Z-S, Use of new protein C activator for diagnostics of protein C system disorders, tt Haemostasis 1998,-VoI. 28.- P .410-415,

111. OB. Morrison R„ Grawtord I. Macpheson M. Platelet behavior in normal pregnaney, pregnancy coplectran and pregnancy induced hypertension II Tromb. aiwl haemosi. 19S5. - Vol.6. - №3. - P.607-611

112. Morrixsey S. H., Macik B. J., Ncticnschwaiidei- P.P., Comp P C. Quantitation of activated facior VI. levels in plasma using a tissue factor mutant selectively deficient in promoting factor VII activation, U Blood. 1993,-Vol.81.-J6 3.- P.734-744.

113. Motia G., Rqjkjaer R., Hasan A.A.K., Ones D.B., Schmaier A H. High molecular weight Idflinogen regulates ptekallikrein assembly and activation oil endothelial cells: A novel mechanism for contact activation H Blood. 199 8-Vol.9 .-№ 2.- P J16-528.

114. Nagy B„ Toifi T. Rigo J R. « al. Detection of factor V Leiden in severe preeclamptic Hungarian women, H Clin. Genet, l998.-Vol.53,- P,478-481.

115. Naito (f., Fujikawa K. Activation of human blood coagulation factor XI independent of factor XIL //J, Biol, Own,. 1991,-Vol. 266.- P,7353-7358.

116. Nathwani A C , Tuddenharo F G Epidemiology of disorders. Bailliores H Clin- Haematol., 1992-Vol. 5.- P.383-439.

117. Nelen W.L., Blom HJ. Steegers E,A- et al, Hypertio*nocystcmemia and rtCQirenlearly pregnaney loss. H Fatil. Steril., 2000.-Vot.74.- P.I 196-1199.

118. Ogston D The haemostatic mechanism in pregnancy, laboi and tl« puerperim // The physiology ofhaemost. Cambridge. 1983. - P343-348

119. Panndtoek H., Veefman H-, Limbers H, Diergaarde P., Vcrweij C-I-, van Zonncvcld A J„ van Mourik J.A A new member of the setpin gene family. ti EMBO J. 1986.-Vol. 5,- P,2539-2544.

120. Pedman Ch, Walker I Preeclampsia. II Oxford, 1992 P.6J -83,

121. Prescott S.M., Zimmerman OA, Mdntyre T.M. Platelet-activating factor-1! J. Biol Chem., 1990.-'Vol. 365 P.I7381-173&4.

122. Press R.P-, Liu X.Y., Beamer N, Coult BM. Ischemic stroke in the elderly, Role of common factor V mutation causing resistance to activated protein C. H Stroke. 1996,-VoJ, 27,- P.44-48

123. Presion F.E., Rosendaal F.R., Walker LD. a al. Increased fetal Joss in women with heritable thrombophilia. //Lancet. J996.-Vol.348.- P.913-916.

124. S3 Ftearnhard K.M., Schota O,, Wiedcnhoft I el al, Haemostatic changes in women wilh recurrent spontaneous abortion. 0 Thro nib. Haemostasts, 1997 ■ Vol- 98-- P-907-909.

125. S4. Re« D„ Co* M. Cleg J,B, World distribution of factor V Leiden // Lancet, l995.-Vol346,- P. 133-1134,

126. Ridker P.M., Hennekens C H.( l.tndpairlherk et al Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. // N. Engl J Med 1995,-Vol 332,- P-912-917.

127. Ridker P.M„ Miletich J.P et al Factor V Leiden irtd recurrent idiopathic venous thromboembolism. It Circulation, 1995.-Vol. 85.- P.2800-2802.

128. Ridker PJfcjL, Vaughan D.E-, Stampfor M, et al. Baseline fibrinolytic stete and the risk of fitfurc. H Thromb Haemostasts, 1998,-Vol.83.- P. 1304-1305.

129. Robbins K-C , Sumrrwria L, Hsteh В. Shob R.L. The peptide chains oF human plauntn. Mechanism of activation of human plasminogen to plasmin //J. Biol. Chem-1967.-Vol- 242.-№ 10,- P.2333-2342.

130. Rosen R. Genetic predisposition to hypcrtwntocysteinemia; deficiency of MTHFR U Thrombosis and llaemostasis L. 1997, Vd.78, - №1, - P.523-527.

131. Rosenberg J.B,, Newman PX, Mosesson M.W. et al. Paris I dysfibrinogencmia Л point mutation in intron S results in insertion of a 15 amino acid sequence in the fib-rinogen gamma chain. ft Throffib Kaemnst, 1993-Vol. 69-PJ2I7-20.

132. RosendanJ FÄ, Köster T., Vamderbroucke IP. Reilsma PH. High risk of dirombosis in patients homozygous for factor V Leiden. // Blood, 1995 * Vol336- P. 1504-1508

133. Rosendaal F.R., Síscovisk D.S Schwerte S.M et al . A common protrombin variant (G202I0A) increases the risk of myocardial infarction in young women, // Blood, 1997-Vol. 90,- P. 1747-1750,

134. Hoscndaal F.R, Doggen С J. Zivelin A. et al. Geographic distribution of Uve 202 lOG to о prothrombin varrant II Thromb. Hueroost, l998.-VoJ.79,-P.706-708.

135. Rosendaa) F.R- Venous th/ombosu: a muJticausal disease. II Lancet. 1990-Vol.353,-P.l 167-1173.

136. Sachs BP Brown P.A Priscoll S.G. el al. Maternal mortality in Massachusetts Trend and prevention H EflgU Med. l9-87.-Vof.3f6,- P.667-672.

137. Sanson BJ . Fried erich P W., Simioni P. et al The risk of abortion nnd stillbirth in arttithrombin, protein C and protein S deficient women. II Tliromb. Hoemost, l996-Vol,75.-P387-388

138. Seghalian M. J, Sumama MM. HcckcT S. P. HypcTcoagulable Stales. // Boca Ration, 1996 P.29-3«.

139. Simioni P., Praudoni P„ Tensing A,W, et al, The risk of recurrent venous ifiromboemiioliim in patients with an Axg 50ti Gin mutation in the gene fiir factor V N,!! Engl J Med, L997.-Vot.336.- P.399-403.

140. Sipes S.L., Werner CJ. Venoui thromboembolic disease in pregnancy- U Semin. Perinalal, 1990-Vol. 14,- P103-II8,

141. Sohrfa S, Aruiami Tn Hamada H M et aL. Mcthylenetctrahydrofolate reductase polymorphism and preeclampsia II J. Med. Genet. l997.-Vol J4.» PJ25-526.

142. Sicgnar M.f LThrin P., Pctcrnel P. et al. The 4gi 5g sequence polymorphism in the in the promoter of plasminogen activator inhibitor -1 gene. II Thromb. liaemost., 1998-Vol. 79,- P.975-979.

143. Svensson P.J, DahlbSci B. Resistance to activated protein C as a basis venous thrombosis. II N. Engl J Med I994.-VoU30- P.517-522.

144. Swjel M, Anueoagutanu in pregnancy It In, ainkal pharmacol. Bristol. -1983, P-79-87.

145. Vnn't Veer C, Mann K G- Regulation of tissue feclor imtialed throtnbin gencration by the stoichiometric inhibitors tissue factor pathway inhibitor. antnhrombin III. and heparin cofocuw II. //I- Biol, Chem. 1997,-Vol, 272.-P.4367-4377

146. Vkcnie V„ Ooniatez-Conejeio R . Rivera J. Corral ¡. The Prothrombin gene varianl G20210A in venosus and arterial thromboembotism. U Haematologica, 1999. Vol. 84. - P 356-362

147. Zuber M.r Toufon Р., Mas J L Resistance to activated protein С in cerebral ihiombocniboltfm a case conirol study, H Cerebrovascular Disease, 1995,-VeLS.-P.I89,

148. Zwaal R.F.A. Confurius Р., Smeets E, Severe E. M, Platelet procoagulant activity and mierovesicle formation. fJ In: Hypcrcoagulabk states. Ed. Scghatian M. J.r Sumama M.M., Heeker S. P- CRC Press. Boca Ration. 1996 P.29-36,

149. Viccntc V-, Gonzalcz-Conejero R. Rivera J„ Corral J. Tbc Prothrombin gcne varianl G202I0A in vcnosus anci acteriaf thromboembolmn // Haematologica, 1999. Vol. 84 - P.356-362,

150. Wouters M.G., Borrs G H., Bioin HJ. d al. Hypcrtiotnocy itetflemia: a risk factor in women with unexplained rceurrent eariy pregnancy low, // Ferttl, Steril., I993.-Vol.60.- P.120-125.

151. Zoll« B,, Svensaaii PJ, He X„ Dahlbück B, Jdemifitation of the same factor V gcne mutation in 47 ousi of 50 thrombosis-phonc families with inhcrited response lo activaied proiem C- tt J- Clin. Invest, l994.-Vol.94.- P.2521-2524.

152. Zuber M , Toulon P., Mas J,L. Resistance to activaicd protein C in cerebral thromboembolism a ca« controt sHudy. // Cerebrovnscular Disease. 1995,-Vo3-5.- PI 89.

153. Zwaal R F A,4 ConfUrius P t Sroeets E. Bevers E. M. Platelet procoagulani activity and microveskle formation. ff In Hypcrcoagulable statcs Ed. Seghatian M. J., Sumama MM, Hecker S. P, CRC Press. Boen Ration, 1996,- P.29-36.