Сывороточный уровень CD38 и CD50 антигенов при карциноме молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Варшавская, Людмила Витальевна

• Варшавская, Людмила Витальевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Варшавская, Людмила Витальевна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Иммунный ответ на опухоли.

2.2. Мембранные антигены клеток иммунной системы.

2.2.1. Мембранный антиген CD

2.2.2. Мембранный антиген CD

2.3. Растворимые формы дифференцировочных антигенов.

2.3.1. Растворимая форма антигена CD50.

2.3.2. Растворимая форма антигена CD38.

2.4. Опухолевые антигены.

3. Материал и методы исследования

3.1. Определение растворимой формы антигена CD50.

3.2. Определение растворимой формы антигена CD38.

3.3. Реакция непрямой иммунофлуоресценции

3.4. Иммуноферментный метод определения РЭА.

3.5. Иммуноферментный метод определения MUC-1 антигена.

3.6. Статистическая обработка результатов

4. Собственные результаты и их обсуждение

4.1. Сывороточный уровень растворимых антигенов CD50 и CD38 при опухолях различной этиологии

4.2. Сывороточный уровень растворимого антигена CD38 при карциноме молочной железы.

4.3. Сывороточный уровень растворимого антигена CD50 при карциноме молочной железы

4.4. Исследование относительного содержания CD38+ и CD50+ моно-нуклеарных клеток периферической крови.

4.5. Анализ взаимосвязи между мембранной, сывороточной экспрессией молекул CD38, CD50 и уровнем опухолеспецифических белков при раке молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сывороточный уровень CD38 и CD50 антигенов при карциноме молочной железы»

Актуальность темы.

Важную роль в поддержании гомеостаза играет иммунная система. Физиологические основы сохранения внутреннего постоянства организма, в том числе и защита от неопластических процессов, базируются на эффективной и многосторонней работе молекулярных и клеточных механизмов иммунных реакций. Межклеточные контакты являются необходимым звеном реализации адекватного иммунного ответа как на инфекционные агенты, так и на злокачественно трансформированные клетки.

Молекулярной основой формирования межклеточных контактов являются белки адгезии. Если мембранные белки непосредственно участвуют в образовании межклеточных контактов, то их растворимые формы, появляющиеся в результате шеддинга или альтернативного сплайсинга мРНК, являются потенциальными иммунорегуляторными молекулами. Физиологическая роль ряда растворимых форм молекул адгезии при неопластических процессах во многом не исследована. Не изучена возможность участия растворимых форм мембранных антигенов CD38 и CD50 (ICAM-3) в регуляции иммунного ответа на такие широко распространенные солидные опухоли, как рак молочной железы, рак легкого, рак желудка. Не исследована возможная связь между сывороточным уровнем растворимых форм CD38 антигена, CD50 антигена и особенностями опухолевого процесса. Не установлены взаимоотношения между сывороточным содержанием данных белков и широко известных опухолевых маркеров: раково-эмбрионального антигена (РЭА) и раково-ассоциированного антигена MUC-1. Важным в практическом отношении является разработка новых подходов к прогнозированию течения неопластических процессов, основанных на изучении функциональной роли растворимых форм мембранных антигенов адгезии.

Научный консультант: докт. мед. наук. А.В.Алясова

Цель: изучить роль растворимых форм мембранных антигенов CD38 и CD50 в механизмах регуляции противоопухолевого иммунитета.

Задачи:

1. Определить сывороточный уровень растворимых CD38 и CD50 антигенов при неопластических процессах на примере рака молочной железы, рака легкого, рака желудка.

2. Выявить характер изменения сывороточного содержания антигенов CD38 и CD50 в зависимости от особенностей неопластического процесса при карциноме молочной железы.

3. Провести сравнительное изучение сывороточного уровня вышеуказанных антигенов и относительного содержания CD38 и С050-положительных мо-нонуклеарных клеток периферической крови при раке молочной железы.

4. Дать сравнительную оценку сывороточного содержания антигенов CD38, CD50, РЭА и MUC-1 антигена с целью определения возможности их совместного участия в механизмах модуляции иммунного ответа на опухоль.

Научная новизна работы.

Обнаружено повышение сывороточного содержания растворимых CD38 и CD50 антигенов на разных стадиях карциномы молочной железы. Их сывороточное содержание меняется в зависимости от: локализации очагов метастази-рования, количества центров роста, гистологической формы опухоли, размеров первичного очага, морфологических изменений в опухоли и тканях молочной железы. Выявлено, что при карциноме молочной железы повышение сывороточного уровня растворимого антигена CD38 ассоциировано с увеличением относительного содержания С038-положительных мононуклеарных клеток периферической крови. Продемонстрировано, что изменение относительного содержания С050-положительных мононуклеарных клеток периферической крови и сывороточного уровня растворимого антигена ICAM-3 имеет сложный характер. Высказано предположение, что это, вероятно, связано с индуцибельным и конститутивным типом мембранной экспрессии, соответственно, CD38 и CD50 антигенов и их шеддингом с поверхности клетки. Обнаружена корреляционная связь между сывороточным уровнем растворимых антигенов CD38, CD50 и раково-ассоциированным антигеном адгезии MUC-1, свидетельствующая о возможном совместном участии трех указанных протеинов в регуляции процессов клеточной адгезии при карциноме молочной железы. Представлена модель участия растворимого CD38 антигена в регуляции иммунофизиологиче-ских механизмов ответа на солидные опухоли.

Научно-нрактичсская значимость.

Обнаружена нормализация сывороточного уровня растворимого CD38 антигена в ответ на успешную цитостатическую полихимиотерапию, что позволило сделать заключение о мониторинговой значимости определения сывороточного уровня растворимого антигена CD38 при терапии карциномы молочной железы. Полученные данные расширяют представления о путях регуляции физиологических механизмов иммунного ответа организма на рост малигнизи-рованных клеток.

Основные положснин, выносимые па защиту:

1. При развитии опухолей происходит изменение сывороточного содержания растворимых форм мембранных антигенов CD38 и CD50.

2. Увеличение относительного содержания CD38* мононуклеарных клеток периферической крови при карциноме молочной железы сопровождается повышением уровня растворимого CD38 антигена.

Апробация работы.

Основные результаты представлены на 5 Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), на IV Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2001), на VI Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002), на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002), на I, II, III Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2002, 2003, 2004).

Объем и структу ра диссертации.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 19 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Список литературы содержит 53 отечественных и 73 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Варшавская, Людмила Витальевна

7. ВЫВОДЫ

1. Показано, что сывороточное содержание растворимого антигена CD50 увеличивается при карциноме молочной железы, раке желудка, но снижается при раке легкого. Содержание растворимого CD38 антигена повышается как при раке легкого, раке желудка, так и при карциноме молочной железы.

2. Сывороточное содержание растворимого антигена CD38 повышается, начиная со второй стадии карциномы молочной железы, при ее различных гистологических формах, наличии как единичных, так и множественных очагов поражения. Обнаружена нормализация сывороточного содержания растворимого CD38 антигена на фоне ремиссии, что целесообразно использовать в качестве мониторингового прогностического показателя при терапии карциномы молочной железы.

3. Сывороточный уровень растворимого антигена CD50 в зависимости от стадии карциномы молочной железы, ее гистологической формы, размеров первичного опухолевого очага, от количества очагов поражения, от наличия и локализации метастазов меняется как в сторону повышения, так и в сторону понижения, что отражает сложную картину нарушений его сывороточной концентрации.

4. Относительное содержание С038-положительных мононуклеарных клеток увеличивается с повышением сывороточного уровня растворимого CD38 антигена в отличие от С050-положительных мононуклеарных клеток, содержание которых чаще всего снижается при повышении сывороточного уровня растворимого CD50 антигена.

5. Выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между сывороточным уровнем растворимых антигенов CD38, CD50 и MUC-1, свидетельствующие о возможном совместном участии вышеуказанных антигенов в ограничении адгезионных процессов в организме при карциноме молочной железы.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы рассматриваются в качестве участников глобальной иммунологической сети, тесным образом связанной со всеми физиологическими системами организма. В состав глобальной иммунологической сети включают антитела и антиидиотипические антитела, цитокины, рецепторы Т-клеток, В-клеток, множество других мембранных белков, осуществляющих лиганд-рецепторное взаимодействие, а также их растворимые формы, образующиеся за счет шеддиига и альтернативного сплайсинга матричной РНК. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы осуществляют чаще всего миогонаправленное воздействие, приводящее при нарушении их равновесного содержания к блокаде межклеточных мембранных взаимодействий и ограничению иммунного ответа (26). Повышение уровня растворимых белков адгезии является компенсаторным механизмом, не позволяющим процессам активации иммунной системе выходить за физиологические пределы. Вопрос о том, каковы физиологические пределы, за которыми механизмы активации приобретают патологические черты, остается открытым.

Межклеточные взаимодействия могут быть блокированы растворимыми молекулами гистосовместимости, взаимодействующими с Т-клеточным рецеп-торным комплексом, могут быть блокированы растворимыми формами белков, входящих в состав Т-клеточного рецепторного комплекса (например, антиген CD8), также другими белками, участвующими в межклеточных взаимодействиях (25). В первую очередь, такими белками являются белки адгезии, чьи растворимые формы могут взаимодействовать с лигандами мембранных форм адгезионных антигенов. Присутствуя в крови и других тканях в нормальной концентрации, растворимые формы мембранных белков не оказывают существенного влияния на интенсиность иммунологических процессов, протекающих в организме. Повышение или снижение их концентрации приводит к смещению равновесия в системе рецептор-лиганд. Значительное увеличение концентрации растворимых форм антигенов адгезии, происходящее, в частности, при чрезмерной активации того или иного звена иммунной системы, приведет к торможению адгезионных процессов.

Проведенное нами исследование сывороточного уровня растворимых форм антигенов адгезии CD38 и CD50 показало, что при таких широко распространенных формах опухолевых процессов, как рак легкого, рак желудка и рак молочной железы происходит изменение сывороточного уровня этих антигенов, то есть, развитие неопластических процессов сопровождается изменением сывороточного содержания растворимых форм CD38 и CD50 антигенов. Если для растворимого CD50 выявлено разнонаправленное изменение сывороточного содержания при неопластических процессах разного генеза, то сывороточное содержание растворимого антигена CD38 изменялось во всех трех случаях в одном направлении, статистически достоверно повышаясь как при раке желудка и раке легкого, так и при карциноме молочной железы. Наиболее выраженные изменения были выявлены при карциноме молочной железы. В связи с этим исследование роли растворимых форм CD38 и CD50 антигенов в регуляции иммунофизиологических реакций организма при неопластических процессах в дальнейшем проводили на примере карциномы молочной железы.

Обнаружено, что сывороточный уровень растворимого антигена CD38 повышается при карциноме молочной железы, начиная с второй стадии опухолевого роста и сохраняется повышенным на последующих стадиях вне зависимости от местоположения очагов метастазирования наиболее высокое содержание исследуемого антигена наблюдается при комбинировнной гистологической форме опухоли, статистически достоверно повышенные уровни растворимого CD38 сохраняются как при наличии как единичных, так и множественных очагов поражения. Высокая концентрация растворимого CD38 антигена характерна для опухолей любого диаметра.

Выявлены различия между сывороточным уровнем растворимого CD38 антигена на фоне ремиссии и при развитии рецидива. Исследован характер изменения сывороточного уровня растворимого CD38 антигена при проведении полихимиотерапии рака молочной железы. Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования теста на сывороточное содержание растворимого CD38 антигена в качестве мониторингового прогностического показателя при терапии карциномы молочной железы. Падение в ходе терапии уровня растворимого CD38 свидетельствует об ее успешности. Больные, не отвечающие на полихимиотерапию, имели повышенный уровень данного антигена.

В отличие от однонаправленных изменений сывороточного уровня растворимого CD38 антигена в сторону повышения, изменения в сывороточном содержании растворимого CD50 антигена имели иной характер. В зависимости от стадии заболевания, гистологической формы опухоли, размеров первичного опухолевого очага, характера морфологических изменений в опухоли и в ткани молочной железы, от количества очагов поражения, от наличия и локализации метастазов обнаруживались изменения сывороточной концентрация растворимого CD50 антигена как в сторону повышения, так и в сторону понижения. Так, повышенный уровень растворимого CD50 антигена регистрировался на III и IV стадиях карциномы молочной железы. В то же время снижение его содержания происходило при наличии множественных очагов опухолевого поражения.

Различия в направленности и ВЕлраженности изменений сывороточного содержания двух исследуемых антигенов с большой долей вероятности связаны с характером их экспрессии на мембране антиген-положительных клеток. Если CD38 антиген обладает на мононуклеарных клетках индуцибельной экспрессией, то антиген CD50 обладает конститутивной экспрессией, находясь на мембране в неизменном количестве вне зависимости от се активационного статуса. В связи с этим мы исследовали в крови больных раком молочной железы содержание мононуклеарных клеток, имеющих на своей мембране эти антигены.

Было обнаружено, что изменение относительного содержания CD38-ноложительных и С050-положительных мононуклеарных клеток периферической крови имеет при карциноме молочной железы различный характер. Если количество С038-положительных клеток во всех случаях было повышенным и характер повышения соответствовал характеру изменения сывороточного уровня растворимого CD38 антигена, то относительное содержание CD50-положительных клеток при карциноме молочной железы чаще всего снижалось. 'h Ранее З.Г. Кадагидзе было показано, что при ряде опухолей снижение относительного содержания С050-положительных мононуклеарных клеток имеет мониторинговое значение (18, 19).

В наших исследованиях наиболее выраженное снижение количества С050-положительных клеток сопровождалось значительным подъемом сывороточного уровня растворимого антигена CD50. Так, например, в крови больных, имеющих опухолевый очаг более 8 см, наряду со снижением количества С050-положительных клеток наблюдалось наиболее выраженное повышение содержания растворимого CD50 антигена. Вероятно, это является следствием повышенной скорости шеддинга молекул CD50 с мембраны иммунокомпетент-ных клеток, результатом которого служит снижение плотности экспрессии на rvv , мембране клеток этого белка и соответствующее снижение количества CD50положительных клеток, выявляемых в реакции иммунофлуоресценции.

Увеличение относительного количества С038-положительных клеток всегда было сопряжено с повышением сывороточного уровня растворимого CD38 антигена. Учитывая индуцибельный характер экспрессии на мембране белка CD38, можно предполагать, что подъем сывороточного содержания растворимого CD38 также является результатом повышения шеддинга, присходящего за счет повышения относительного содержания С038-ноложительных клеток. Скорость шеддинга при этом может оставаться неизменной. Повышение сывороточного уровня растворимого CD50 антигена, в свою очередь, может быть связано при карциноме молочной железы с повышением скорости его шеддинга с клеточной поверхности, сопровождающейся падением плотности экспрессии * Я этого белка на мембране и, как результат, снижением относительного количества CD50+ клеток, выявляемых в реакции иммунофлуоресценции.

Увеличение сывороточного содержания растворимых антигенов CD38 и CD50 является отражением идущих в организме физиологических процессов, связанных с активацией иммунной системы. Растворимые формы данных антигенов могут выступать в роли ограничителей активационных процессов, тормозя реакцию иммунной системы на чужеродные агенты. С одной стороны, повышенный сход с мембраны снижает плотность их экспрессии на клетке. В итоге меняется адгезионная способность клеток, реализующаяся при участии антигенов CD38 и CD50. С другой стороны, изменение в крови и других тканях содержания этих антигенов может модулировать механизмы адгезионного взаимодействия клеток, основанные на участии исследуемых антигенов.

Среди известных в настоящее время молекул адгезии хорошо известны такие антигены как MUC-1 и РЭЛ. Сравнительное исследование сывороточного уровня этих антигенов с уровнем растворимых CD38 и CD50, основанное на проведении корреляционного анализа, показало наличие статистически достоверных положительных связей между сывороточным содержанием sCD38, sCD50 и MUC-1 у больных раком молочной железы. Одновременное и однонаправленное изменение концентраций данных белков свидетельствует о возможности совместной модуляции активационных процессов иммунной системы при карциноме молочной железы. Учитывая тот факт, что CD38, CD50 и MUC-1 антигены являются молекулами адгезии, можно предполагать, что растворимые формы последних белков принимают участие в торможении процессов адгезии клеток иммунной системы и тем самым нарушают активационные и эффекторные механизмы действия их мембранных гомологов.

На основании полученных результатов представлена модель участия растворимого CD38 антигена в ограничении процессов миграции мононуклеарных клеток из сосудистого русла в тканевое пространство, а соответственно в месту локализации опухоли. Представленная модель отражает один из путей, с помощью которых формируются механизмы ускользания опухолевых клеток от надзора со стороны иммунной системы. Таким образом, повышенный уровень растворимого CD38 антигена можно рассматривать в качестве одного из факторов ухода опухоли от противоопухолевого ответа со стороны иммунной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Варшавская, Людмила Витальевна, 2005 год

1. Алясова А. В., Королева В. В., Крыжанова М. А. и др. Растворимая форма CD38 антигена в иммунологическом мониторинге лимфогранулематоза // Аллергология и иммунология: Тез. докл. III съезда иммунологов и аллергологов СНГ. 2000. - Т.1, Кч 2. - С. 167-168.

2. Алясова А. В., Королева В. В., Крыжанова М. А. и др. Исследование содержания растворимых антигенов CD38, CD25, CD 18 у больных лимфогранулематозом // Клиническая лабораторная диагностика. -2000. № 9. - С. 40-40.

3. Барышников А. Ю., Кадагидзе 3. Г., Махонова Л. А., Тупицын II.I I. Иммунологический фенотип лейкозной клетки. М.: Медицина. -1989.-240 с.

4. Барышников А. Ю., Тоневицкий А. Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. М.: Медицина. - 1997. - 212 с.

5. Бахметьева Т. М. Роль иммунных нарушений в развитии серорези-стентности при сифилисе и эффективность спленина в комплексной терапии больных: Дисс. канд. мед. наук. М. - 1988. - 150 с.

6. Брондз Б. Т. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. М: Наука. - 1987. - 471 с.

7. Васильев И. В. Сравнительная характеристика цитостатической и мембраностатической активности опухолеассоциироваиных лимфоцитов // Иммунология. 1997. - ЛЬ 3. - С. 55-58.

8. Васильев Т. В., Орлина Э. А., Максудов Ф. М. К вопросу о патогенезе серорезистного сифилиса // Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний. 1983. - Минск. - Вып. 26. - С. 149-152.

9. Воробьев В. Г., Новиков В. В., Лебедева А. И. Иммунодиагностика острых лейкозов. Н. Новгород: Изд-во НГМА. - 1998. - 96 С.

10. Вязьмина Е. С., Новиков В. В., Добротина Н. Л. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы и цитокины при сифилисе // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 15-20.

11. Вязьмина Е.С. Особенности иммунного ответа организма на Treponema Pallidum: Автореферат дисс. канд. биол. наук. Москва. -2002. - 22 с.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика. - 1999. -450 с.

13. Глобенко Г. В., Канаев С. В. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 34, № 5. - С. 15-22.

14. Говалло В. И. Иммунология против рака. М.: Знание. - 1987. - 64 с.

15. Глухова Е. И., Лукашина М. И., Богатырев В. Н., Барышников А. Ю. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - № 3. - С. 15-22.

16. Егорова II. И., Курников Г. 10., Бабаев А. А., Новиков В. В. Сывороточный уровень растворимых молекул межклеточной адгезии при урогенитальном хламидиозе // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 32-36.

17. Кадагидзе 3. Г. Иммунодиагностика и иммунотерапия опухолей // Вестник РАМН. 1999. - № 5. - С. 19-22.

18. Кетлинский С. Л., Калинина И. М. Иммунология для врачей. СПб.: Гиппократ. - 1998. - 156 с.

19. Кнапп В., Рибер П., Деркен Б. На пути к более полной характеристике 7 поверхностных молекул лейкоцитов человека // Гематология и трансфузиология. 1990. - № 4. - С. 10-16.

20. Козлов И. Г., Горлина И. К., Чередеев А. И. Рецепторы контактного взаимодействия // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 14-24.

21. Королева В. В., Крыжанова М. А., Пугина С. А., Барышников А. Ю., Новиков В. В. Содержание сывороточной формы CD38 антигена в крови больных острыми лейкозами // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 10. - С. 14-15.

22. Лебедев М. 10., Крыжанова М. А., Кораблев С. Б., Новиков В.В. Растворимый CD38 антиген информативный показатель состояния иммунной системы при ожоговой болезни // Нижегородский медицин> ский журнал. -2000. - № 2. - С. 10-14.

23. Манько В. М., Хаитов В. М. Иммунокомпетентные клетки. М.: ВИНИТИ. - 1987. - 247 с.

24. Новиков В. В. Характеристика и биотехнология моноклональных антител против лимфоцитарных антигенов: Автореферат дисс. докт. биол. наук. М. - 1994. - 48 с.

25. Новиков В. В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток // Гематология и трансфузиология. 1996. -№ 6. - С. 40-43.

26. Новиков В. В. Растворимые дифференцировочные антигены // Материалы Европейской школы онкологов. М. - 1999. - С. 10-14

27. Новиков В. В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при вирусных инфекциях // Вестник ИНГУ. Серия Биология. 2001. - № 1 (2). - С. 208-217

28. Новиков В. В., Бурова О. С., Королева В. В. и др. Сывороточный уровень растворимых форм мембранных антигенов клеток иммуннойсистемы при меланоме // Российский биотерапевтический журнал. -2004. №2. -С. 8-8

29. Отмахова И. Л., Корочкина О. В., Птицына Ю. С., Новиков В. В. Зна-'f чение растворимых форм дифференцировочных антигенов (sCD38 иsIILA I p2-m) при острой и хронической формах вирусного гепатита С // Мир вирусных гепатитов. - М. - 2002. - № 4. - С. 6-9

30. Птицына Ю. С., Борнякова И. Л., Мартынова Т. Г. и др. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы в крови больных гепатитом С // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции. М. - 2000. - С. 111-112.

31. Птицына Ю. С., Копнина Е. О., Борнякова И. А. и др. Исследование уровня растворимого CD38 антигена при вирусных инфекциях // Russian Journal oflmmunology. 1999. - V.4. - P. 153-153.

32. Птицына Ю. С., Матвеева Е. М., Мартынова Т. Г. и др. Растворимая форма CD50 антигена в сыворотках крови ВИЧ-инфицированных лиц» и больных гепатитами В и С // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. СПб. - 2000. - Т. 4, Л« 1. - С. 46-46.

33. Птицына 10. С., Новиков Д. В., Мартынова Т. Г. и .др. Повышенное содержание растворимой формы CD50 антигена (ICAM-3) в сыворотке крови больных вирусным гепатитом G // Аллергология и иммунология. 2000. - ТА, К- 2. - С. 107-108.

34. Птицына Ю. С., Отмахова И. А., Кравченко Г. А. и др. Содержание растворимой формы CD38 антигена в крови больных вирусным гепатитом В // Иммунология. 2003. - № 3. - С. 45-48.

35. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир. - 2000. -592 с.

36. Рыжов С.В., Новиков В.В., Молекулярные механизмы апоптоза // "41 Российский биотерапевтический журнал. 2002. - № 3. - С. 27-33.

37. Сейц И. Ф., Князев П. Г. Молекулярная онкология. JI.: Медицина. -1986.-352 с.

38. Суслов Л. П. Макрофаги и противоопухолевый иммунитет. М.: ВИНИТИ. - 1990. - Т. 19. - С.163-163.

39. Тагиров О. Т. Роль растворимых белков CD95 и HLA I класса в альтерацию гомеостаза на примере неоплазий: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. I I. Новгород. - 2003. - 23 с.

40. Чердынцева И. В., Полушина О. А., Кусимарцев С. JI., Васильев И. В. Сравнительная характеристика цитостатической и мембраностатиче-ской активности опухолеассоциированных лимфоцитов //Иммунология. 1997. - № 3. - С. 55-58.

41. Шабашова И. В. Лекции по клинической иммунологии. СПб. - 1998.- 113 с.

42. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина. - 1999. - 608 с.

43. Якубовская Р.И. Современные подходы к биотерапии рака // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - № 3. - С. 5-15.

44. Acevedo A., del Pozo М.А., Arroyo A.G. et al. Distribution of ICAM-3 bearing cells in normal human tissues. Expression of a novel counter-receptor for LFA-1 in epidermal Langerhans cells //Am. J. Pathol. 1993. -V.143.-P. 774-783.

45. Agrawal В., Krantz M. J., Parker J. Expression of MUC-1 in normal immune regulation // Cancer. Res. 1998. - V. 58. - P. 4079-4081.

46. Alessio M., Roggero S., Funaro A. CD38 molecule: structural and biochemical analysis on human T lymphocytes, thymocytes, and plasma cells //J. Immunol. 1990. - V. 145. - P. 878-884.

47. Boon Т., Cerrotini J. C. Tumor antigens recognized by T lymphocytes // Annu. Rev. Immunol. 1994. - V. 12. - P. 337-366.

48. Campanero M.R., del Pozo M.A., Arroyo A. G. et al. ICAM-3 interacts with LFA-1 and regulates the LFA-l/ICAM-1 cell adhesion pathway // J. Cell Biol. 1993. - V. 123. - P.1007-1015.

49. Colomer R., Ruibal A., Salvador L. Circulating tumor marker levels in advanced breast carcinoma correlate with the extent of metastatic disease // Cancer.- 1989.-N64.-P. 1674-1681.

50. Deaglio S., Dianzani U., Horenstein A.L. Human CD38 ligand. A 120-kDa protein predominantly expressed on endothelial cells // J. Immunol. 1996. -V.156. - P. 727-734.

51. Deaglio S., Mehta K., Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and receptors // Leukemia Res. 2001. - V. 25. - P. 1-12.

52. Deaglio S., Morra M., Mallone R. Human CD38 (ADP ribosyl cyclase) is a counter-receptor of CD31, an Ig superfamily member // J. Immunol. 1998. - V.160.-N l.-P. 395-402.

53. Dianzani U., Funaro A., DiFranco D. et al. Interaction between endothelium and CD4+CD45RA+ lymphocytes. Role of the human CD38 molecule // J. Immunol. 1994. - V. 153. - P. 952-959

54. Dianzani U., Funaro A., Franco D. Interaction between endothelium and CD4+ CD45RA+ lymphocytes. Role of the human CD38 molecule // J. Immunol. 1994. - V.153. - P. 952-959.

55. Duran I., Martinez-Caceres E. M., Rio J. Immunological profile of patients with primary progressive multiple sclerosis // Brain. 1999. - V. 122. - P. 2297-2307.

56. Favvcett J., Holness C. L., Needham L. Л. ct al. Molecular cloning of ICAM-3, a third ligand for LFA-1, constitutively expressed on resting leukocytes//Nature. 1992. - V. 360. - P. 481-489.

57. Flora A., Franco L., Guida L. Ectocellular CD38-catalysed synthesis and intracellular Ca(2+)-mobilizing activity of cyclic ADP-ribose // Cell Bio-chem. Biophys. 1998. - V. 28. - Кч 1. - P. 45-62.

58. Fougerolles A. R., Qin X., Springer T.A. Characterization of the function of intercellular adhesion molecule (ICAM)-3 and comparison with ICAM-1 and ICAM-2 in immune responses//J. Exp. Med. 1994. - V.179. - P. 619627.

59. Fougerolles A. R., Springer T. A. Intercellular adhesion molecule 3, a third adhesion counter-receptor for lymphocyte function-associated molecule 1 on resting lymphocytes //J. Exp. Med. 1992. - V. 175. - P. 185-196.

60. Funaro A., Horenstein A. L., Calosso L. Identification and characterization of an active soluble form of human CD38 in normal and pathological fluids // Int. Immunol 1996. - V. 8. - N 11. - P. 1643-1650.

61. Funaro A., Morra M., Calosso L. Role of the human CD38 molecule in В cell activation and proliferation // Tissue Antigens. 1997. - V. 49. - P. 715.

62. Funaro A., Spagnoli G.C., Ausiello C.M. Involvement of the multilineage CD38 molecule in a unique pathway of cell activation and proliferation // J. Immunol. 1990. - V.145. - P. 2390-2396.

63. Gimmi C. D., Morrison B. W., Mainprice B. A. Brest cancer associated antigen 6 DF3/MUC-1. Induces apoptosis of activated human T cells // Nature Med. 1996. - N 2. - P. 1367-1370.

64. Griffitths С. E., Boffa M. J., Gallatin W. M. Elevated levels of circulating intercellular adhesion molecule-3 (cICAM-3) in psoriasis // Acta. Derm. Venerol. 1996.-V. 76.-N l.-P. 2-5.

65. Grimaldi H. M., Bazan J. С., Lund J. Formation and hydrolysis of cyclic ADP-ribose catalyzed by lymphocyte antigen CD38 // Science. 1993. -V. 262.-P. 1056-1056.

66. Grimaldi J. C., Balasubramanian S., Kabra N. H. CD38-mediated ribosyla-tion of proteins//J. Immunol. 1995. V. 155. - P. 811-817.

67. Hernandez-Caselles Т., Rubio G., Campancro M. R. et al. ICAM-3, the third LFA-1 counterreceptor, is a co-stimulatory molecule for both resting and activated T lymphocytes // Eur. J. Immunol. 1993. - V. 23. - P. 27992809.

68. Hilkens J., Buijs F. Biosynthesis of MAM-6, an epithelial sialomucin. Evidence for involvement of a rare proteolytic cleavage step in the endoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. 1988. - V. 263. - P. 4215-4222.

69. Horenstein A. L., Stockinger II., Imnof B. A. CD38 binding to human myeloid cells is mediated by mouse and human CD31 // Biochem. J. 1998. -V. 330.-P. 1129-1135

70. Hosaka S., Shah M. R., Pope R. M. Soluble forms of P-selectin and intercellular adhesion molecule-3 in synovial fluids // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - V. 78. - N 3. - P. 276-282.

71. Inoue S., Kontani K., Tsujimoto N. et al. Protein-tyrosine phosphorylation by IgGl subclass CD38 monoclonal antibodies is mediated through stimulation of the Fcyll receptors in human myeloid cell lines // J. Immunol. -1997.-V. 159.-P. 5226-5232.

72. Juan M., Vinas O., Pino-Otin M. R., et al. CD50 (intercellular adhesion molecule 3) stimulation induces calcium mobilization and tyrosine phosphorylation through p59fyn and p561ck in Jurkat T cell line // J. Exp. Med. 1994.-V. 179.-P. 1747-1754.

73. Khoo К. M., Chang C. F. Characterization and localization of CD38 in the vertebrate eye // Brain Res. 1999. - V. 821. - P. 17-25.

74. Khudyakova N.E., Egorova N.I., Ptytsina Ju.S. et al. Serum level of soluble adhesion molecules in HIV infected with markers of other viral diseases // Rus. J. Immunol. 2003. - № 4. - P. 245-250.

75. Kitanaka A., Suzuki Т., Ito C. CD38-mediated signaling events in murine pro-B cells expressing human CD38 with or without its cytoplasmic domain//J. Immunol. 1999. - V. 162. - P. 1952-1958.

76. Kirshner J., Chen C.J., Liu P., et al. CEACAM1-4S, a cell-cell adhesion molecule, mediates apoptosis and reverts mammary carcinoma cells to a normal morphogenic phenotype in a 3D culture // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100. - P. 521-526.

77. Lanier L. L., Phillips J. II. Inhibitory MHC class I receptors on NK cells and T cells // Immunol. Today. 1996. - V. 17. - P. 86-91.

78. Littler A. J., Buckley C. D. Wordsworth P. A distinct profile of six soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, E-selectin, L-selectinrv > and P-selectin) in rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1997. - V. 36. 1. P. 164-169.

79. Lund F. E., Yu N., Kim К. M. Signaling through CD38 augments В cell antigen receptor (BCR) responses and is dependent on BCR expression // J. Immunol. 1996. - V. 157. - P. 1455-1467.

80. Lund F. E., Cockayne D. A., Randall T. D. CD38: a new paradigm in lymphocyte activation and signal transduction // Immunol. Rev. 1998. - V.161.-P. 79-93.

81. Lund F. E., Muller-Steffner H., Yu N. CD38 signaling in В lymphocytes is controlled by its ectodomain but occurs independently of enzymatically generated ADP-ribose or cyclic ADP-ribose // J. Immunol. 1999. - V.162.-P. 2693-2702.

82. Malavasi F., Funaro A., Rogerro S. Human CD38: a glycoprotein in search of a function // Immunol. Today. 1994. - V. 15. - P. 95-97.

83. Mallone R., Ferrua S., Morra M. et al. Characterization of a CD38-like 78-kilodalton soluble protein released from В cell lines derived from patientsjwith X-linked agammaglobulinemia // J. Clin. Invest. 1998. - V.101. - P. 2821-2830.

84. Markel G., Lieberman N., Katz G. et al. CD66a interactions between human melanoma and NK cells: a novel class I МНС-independent inhibitory mechanism of cytotoxicity // J. Immunol. 2002. V. 168. - P. 2803-2810.

85. Markel G., Wolf D., Hanna J., Gazit R. et al. Pivotal role of CEACAM1 protein in the inhibition of activated decidual lymphocyte functions // J. Clin. Invest. 2002. - V. 110. - P. 943-953.

86. Martin S., Rieckmann P. Circulating forms of ICAM-3 (cICAM-3). Elevated levels in autoimmune diseases and lack of association with cICAM-1 //J. Immunol. 1995.-V. 154.- N 4.- P. 1951-1955.

87. Mastroianni C.M., Lichtner M., Mengoni F. et al. Changes in circulating levels of soluble cell adhesion molecules following highly active antiretro-viral treatment of HIV-1-infected patients // Clin. Immunol. V. 2000. - V. 95.-P. 212-217.

88. Matsuoka Y. The role of sugar chains in the antigenicity of CEA molecule // Gan To Kagaku Ryoho. 1989. - V. 16. - P. 702-714.

89. Morra M., Zubiaur M., Terhorst C., Sancho J. CD38 is functionally dependent on the TCR/CD3 complex in human T cells // FASEB J. 1998. -V. 12.-N7.-P. 581-592.

90. Mehta K., Shahid U., Malavasi F. Human CD38 a cells-surface protein with multiple functions // FASEB J. 1996. - V.10. - P. 1408-1417.

91. Mehta K., Malavasi F. Human CD38 and related molecules. Basel: Kar-ger. - 2000. - P. 99-116.

92. Neumaier M., Paululat S., Chan A., Matthaes P. and Wagener C. Biliary glycoprotein, a potential human cell adhesion molecule, is down-regulated in colorectal carcinomas // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V. 90 - P. 10744-10748.

93. Pozo M. A., Pulido R., Munoz C. Regulation of ICAM-3 (CD50) membrane expression on human neutrophils through a proteolytic shedding mechanism // Eur. J. Immunol. 1994. - V. 24. - P. 2586-2594.

94. Ptitsina Yu. S., Matveeva E. M., Kopnina E. O. et al. Increased level of soluble CD38 antigen in sera of HIV-infected persons // Rus. J. HIV/AIDS. 1999. - V. 3.-P. 166-167.

95. Ptitsina Yu.S., Kopnina E.O., Matveeva E.M. et al. The study of soluble CD38 antigen level at virus infections // Rus. J. Immunol. 1999. - V 4. -P. 153-153.

96. Ramaschi G., Torti M., Festetics E.T., Sinigaglia F., Malavasi F., Balduini C. Expression of cyclic ADP-ribose-synthesizing CD38 molecule on human platelet membrane // Blood. 1996. - V. 87. - P. 2308-2313.

97. Regimbald L. II., Piloraski L. M., Longenecker В. M. The breast mucin MUC-1 as a novel adhesion ligand for endothelial intercellular adhesion molecule 1 in breast cancer // Caner. Res. 1996. - V. 56. - P. 4244-4249.

98. Savarino A., Pugliese A., Martini C. Investigation of the potential role of membrane CD38 in protection against cell death induced by IIIV-1 // J. Biol. Rcgul. Homeost. Agents. 1996. - V. 10. - N 1. - P. 13-18.

99. Sconocchia G., Titus J.A., Mazzoni A. CD38 triggers cytotoxic responses in activated human natural killer cells // Blood. 1999. - V.94. - P. 38643871.

100. Skubitz К. M., Khalil Л. Campbell К. D. CD50 (ICAM-3) is phosphory-lated on tyrosine and is associated with tyrosine kinase activity in human neutrophils//J. Immunol. 1995. - V.154. - P. 2888-2895.

101. Steger G. G., Mager R., Defler K. Mucin-like cancer-associated antigen (MCA) compared with CA 15-3 in advanced breast cancer // Klin. Wo-chensch. 1989. - N 67. - P. 813-817.

102. Sulitzeanu D. Immunosuppressive factors in human cancer // Adv. Cancer. Res. 1993. - V. 60. - P. 247-260.

103. Sun L., Adebanjo O. A., Moonga B. S. CD38/ADP-ribosyl cyclase: A new role in the regulation of osteoclastic bone resorption // J. Cell. Biol. 1999. -V. 146.-P. 1161-1172.

104. Tawaragi Y., Oikawa S., Matsuoka Y., et al. Primary structure of nonspecific crossreacting antigen (NCA), a member of carcinoembryonic antigen (CEA) gene family, deduced from cDNA sequence // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - V. 150. - P. 89-96.

105. Thompson J., Seitz M., Chastre E., et al. Down-regulation of carcinoembryonic antigen family member 2 expression is an early event in colorectal tumorigenesis. // Cancer Res. 1997. - V. 57. - P. 1776-1784.

106. Umar S., Malavasi F., Mehta K. Post-translational modification of CD38 protein into a high molecular weight form alters its catalytic properties // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. - P. 159-227.

107. Vazeux R., Hoffman P. A., Tomita J. K. et al. Cloning and characterization of a new intercellular adhesion molecule // Nature. 1992. - V. 360. - P. 485-492.

108. Velleda R., Holter V., Almeida R. Soluble ICAM-3 in sera of patients with chronic hepatitis // Tissue Antigens. 1990. V. 36. - P. 203-210.

109. Velleda R., Holter V., Almeida R. Soluble ICAM-3 in sera of patients with chronic hepatitis // Tissue Antigens. 1990. V. 36. - P. 203-210.

110. Watt S.M., Fawcett J., Murdoch S.J. et al. CD66 identifies the biliary glycoprotein (BGP) adhesion molecule: cloning, expression, and adhesion functions of the BGPc splice variant // Blood. 1994 - V. 84. - P. 200-210.

111. Woska J. R., Morelock M. M., Durham D. J. Molecular comparison of soluble intercellular adhesion molecule sICAM-1 and sICAM-3 binding to Lymphocyte Function-associated Antigen-1 // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 4725-4733.