Субклиническое поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертензией и оценка его регресса на фоне различных подходов к выбору антигипертензивной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Бушмакина, Анна Владимировна

• Бушмакина, Анна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бушмакина, Анна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КЛИНИЧЕСКОЕ И СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ. СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

1.1. Маркеры поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией и оценка методов их диагностики.

1.1.1. Маркеры субклинического поражение сердца.

1.1.2. Методы оценки субклинического поражения сосудов.

1.1.3. Способы выявления маркеров субклинического поражения почек.

1.2. Частота встречаемости и взаимосвязь различных маркеров субклинического поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией.

1.3.Факторы риска развития клинического и субклинического поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией.

1.4. Эволюция подходов к назначению антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией с поражением органов-мишеней.

1.5. Оценка влияния различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией.

1.5.1. Возможности Р адреноблокаторов в коррекции поражения органов-мишеней.

1.5.2. Возможности антагонистов кальция и тиазидных диуретиков в коррекции поражения органов-мишеней.

1.5.3. Органнопротективные эффекты препаратов, влияющих на РААС.ЗЗ

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЪЕМ НАБЛЮДЕНИЙ

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Особенности клинического обследования.

2.2.2. Оценка наличия и выраженности гипертрофии левого желудочка.

2.2.3. Оценка степени поражения артерий.

2.2.3.1. Оценка поражения сосудов по данным дуплексного сканирования сонных артерий.

2.2.3.2. Оценка субклинического поражения артерий с помощью объемной сфигмоплетизмографии.

2.2.4. Оценка субклинического поражения почек.

2.2.5. Оценка состояния коллагенового матрикса миокарда и почек.

2.2.6. Оценка эффективности антигипертензивной терапии.

2.2.6.1. Оценка суточного профиля и вариабельности артериального давления.

2.2.6.2. Оценка приверженности пациентов к лечению.

2.3. Методики лечения.

2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. МАРКЕРЫ РАННЕГО СУБКЛИНИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА

3.1. Сравнительная характеристика факторов риска поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия или отсутствия клинически выраженных органных нарушений.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ДИНАМИКИ АРТЕРИАЛЬНО ДАВЛЕНИЯ И МАРКЕРОВ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ ПОДХОДОВ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

4.1. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей у больных гипертонической болезнью с субклиническим поражением органов-мишеней по группам в зависимости от выбора антигипертензивной терапии

4.2. Оценка динамики АД и показателей, характеризующих субклиническое поражение органов-мишеней, на фоне различных подходов к антигипертензивной терапии.

4.2.1. Оценка приверженности к лечению и частота побочных эффектов на фоне антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией с субклиническим поражением органов-мишеней.

4.2.2. Достижение целевого уровня АД и показателей СМАД на фоне антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией с субклиническим поражением органов-мишеней по группам обследуемых.

4.2.3. Динамика сосудистого ремоделирования у больных артериальной гипетензией с субклиническим поражением органов-мишеней на фоне различных подходов к антигипертензивной терапии.

4.2.4. Динамика маркеров поражения почек и сердца у больных артериальной гипетензией с субклиническим поражением органовмишеней на фоне антигипертензивной терапии.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Субклиническое поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертензией и оценка его регресса на фоне различных подходов к выбору антигипертензивной терапии»

Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения. По данным Мониторинга за эпидемиологической ситуацией по АГ в Российской Федерации ее распространенность остается на уровне 40,8% в 2008 году, а адекватный контроль за АД - на уровне 19,1%. Статистические данные США за 2010 год указывают, что даже достижение отметки 50% эффективного контроля АД не может затормозить темпы распространенности АГ [74]. По данным Российского регистра по АГ в 2008 году у каждого четвертого-пятого гипертоника в зависимости от степени повышения АД в дебюте регистрируется более частое поражение органов-мишеней, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [11]. Поэтому основной целью лечения больного АГ является, не только достижение целевого уровня АД, но и максимальное снижение общего сердечно-сосудистого риска, направленное в первую очередь на выявление и, как следствие, коррекцию поражения органов-мишеней.

Впервые термин «субклиническое поражение органов-мишеней» у больных артериальной гипертензией (АГ) появился в рекомендациях по лечению АГ, подготовленных совместно Европейским обществом по АГ (ESH) и Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2007 г. [136]. Раннее выявление субклинических поражений органов-мишеней при АГ и своевременная их коррекция, поможет предотвратить прогрессирование процесса, подвергнуть его обратному развитию, и обеспечит снижение риска осложнений, преждевременной инвалидизации и смертности. В последнее время ряд авторов для оценки субклинического поражения артерий предлагают использовать скоростные характеристики тока крови: скорость пульсовой волны в аорте [58], амбулаторный индекс артериальной жесткости [86], скорость пульсовой волны в плече-лодыжечном сегменте [140], офисное пульсовое артериальное давление (АД) [207], которые тесно коррелируют с последующим развитием органных нарушений и риском сердечно-сосудистых событий. Данные экспериментальных исследований демонстрируют участие матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их ингибиторов в регуляции сердечнососудистых процессов у АГ [42,106]. По данным литературы, как в экспериментальных работах, так и в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с АГ уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа (TIMP-1) достоверно выше, а уровень ММР 9-го типа ниже, чем у больных, не имевших повышенного АД [85]. Изучение механизмов миокардиального фиброза у больных АГ без гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) позволяет предполагать, что уровень параметров коллагенолиза может выступать в качестве потенциального маркера неинвазивной диагностики фиброза на более ранней субклинической стадии [115, 54]. Исследования последних лет показали, что MMPs и их ингибиторы так же играют значительную роль в патогенезе таких заболеваний, как карцинома почки, острый и хронический гломерулонефрит, почечная недостаточность [182,151, 80]. В литературе не найдено данных об исследовании MMPs и их ингибиторов, а именно TIMP-1, у больных АГ в качестве маркера субклинического поражения почек. Есть экспериментальные исследования, в которых показано, что некоторые маркеры фиброза почек регистрируются раньше, чем развивается почечная дисфункция [111]. Следовательно, можно предположить, что оценка показателей коллагенолиза в почке может быть более ранним критерием ее поражения, чем микроальбуминурия, снижение СКФ и, тем более, увеличение уровня креатинина плазмы.

Ренопротективные свойства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) не вызывают сомнений [69]. Имеются сведения о позитивном влиянии как ИАПФ, так и АРА на состояние артериальной стенки у больных АГ. Данные о возможности блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других классов антигипертензивных средств участвовать в процессах коллагенолиза в сердечной мышце крайне скудные. Еще меньше исследований прямого сравнения способностей этих классов препаратов, в том числе в виде фиксированных комбинаций, уменьшать как клинически выраженное, так и субклиническое поражение органов-мишеней при АГ [196]. Таким образом, проблема определения маркеров субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ и при их наличии выбор тактики и препаратов для антигипертензивной терапии, обеспечивающей профилактику клинически выраженных органных нарушений, является актуальной задачей гипертензиологии и требует дополнительного изучения.

Изложенное выше определило цели и задачи данного исследования. Цель: определить предикторы развития субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения и оценить их регресс на фоне различных подходов к антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Определить предикторы субклинического поражения сердца, сосудов, почек у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

2. Представить операционные характеристики новых дополнительных методов выявления субклинического поражения сердца и почек у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

3. Оценить динамику офисного клинического АД, суточного ритма и вариабельности АД на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС со старта у больных АГ трудоспособного возраста.

4. Дать сравнительную оценку влияния различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС со старта на регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

5. Представить алгоритм наиболее оптимальной стратегии выбора антигипертензивной терапии со старта у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста при субклинических поражениях органов-мишеней.

Научная новизна. Впервые определены варианты и клинико-патогенетические особенности субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без изменений на клиническом органном уровне. В работе предложены новые методы диагностики раннего субклинического поражения сердца до развития ГЛЖ и почек до возникновения МАУ и снижения СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м по данным изменений Т1МР-1 как универсального маркера, отражющего изменения в системе коллагенолиза в экстрацеллюлярном матриксе органов. Дана оценка эффективности в плане достижения целевого уровня АД и органопротеции по динамике субклинических маркеров, а также переносимости различных подходов к выбору комбинированной антигипертензивной терапии на основе блокаторов РААС со старта. Практическая значимость работы

С целью профилактики развития клинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний и органных изменений рекомендована своевременная коррекции выявленных в работе факторов риска их возникновения, таких как повышенное САД и ПАД с контролем ночного АД, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, гипергликемия натощак, Т1МР-1.

Для ранней диагностики поражения органов-мишеней на субклиническом уровне при отсутствии органных нарушений для больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний предложены 2 новых метода, основанных на оценке уровня Т1МР-1. Уровень Т1МР-1 в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл свидетельствовал о субклиническом поражении почек при нормальной СКФ и отсутствии МАУ; в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин - о поражении сердца при отсутствии ГЛЖ.

Оптимальной антигипертензивной и органосберегающей стратегией при хорошем профиле переносимости для больных АГ трудоспособного возраста при наличии субклинического поражения органов-мишеней была предложена терапия, включающая фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, которая назначалась независимот от исходного уровня АД и середчно-сосудистого риска.

Положения, выносимые на защиту

1. Предикторами развития клинически выраженных органных нарушений у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний при наличии субклинического поражения органов мишеней явились повышенное САД и ПАД, в том числе и среднесуточные значения, возраст, стаж гипертонии, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, увеличение уровня глюкозы в плазме крови натощак, ТИМ, снижение СКФ в диапазоне нормальных значений, увеличение скоростных характеристик тока крови и уровня Т1МР-1.

2. У больных АГ при отсутствии органных поражений и ассоциированных клинических состояний выявлено увеличение уровня Т1МР-1, динамика которого коррелировала с ИММЛЖ и СКФ даже в диапазоне их нормальных значений. Повышенный уровень Т1МР-1 у больных АГ при нормальной СКФ и отсутствии МАУ в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл и отсутствии ГЛЖ в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин предложен как новый метод раннего субклинического поражения почек и сердца, а сам показатель Т1МР-1 был расценен как универсальный маркер поражения экстрацеллюлярного матрикса органов и тканей.

3. Инициация антигиперетнзивной терапии больным АГ с субклиническим поражением органов-мишеней в виде фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида независимот от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечила более выраженный органопротективный эффект в сравнении в монотерапией эналаприлом и свободной его комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от степени повышения АД и риска сердечно-сосудистых осложнений при равнозначном достижении в группах целевого уровня АД.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ ПК МСЧ №9 им. М.А. Тверье, терапевтического отделения № 4 ПКГВВ. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Российских конгрессах кардиологов в г. Москве (2009, 2010), на научной сессии ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2009), на Европейской конференции по АГ в Италии (Милан, 2011). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ «21» февраля 2012 года (протокол № 6).

Публикации, Основные положения диссертации представлены в 15 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК. Получены 2 патента на изобретения: № 2420738 от 10 июня 2011г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения сердца у больных гипертонической болезнью без гипертрофии левого желудочка» и № 2431846 от 20 октября 2011 г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью».

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 126 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 233 источник, из них 218 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Бушмакина, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста при субклиническом поражении органов-мишеней развитие клинически выраженных органных нарушений взаимосвязано с уровнем САД и ПАД, в том числе с его среднесуточными характеристиками и вариабельностью.

2. Риск развития клинического поражения органов-мишеней при наличии субклинических нарушений ассоциируется с факторами риска АГ, наличием ХОБЛ, с увеличением уровня глюкозы плазмы крови натощак в диапазоне нормальных значений, увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижением скорости клубочковой фильтрации в пределах нормальных величин, с увеличением скоростных характеристик в артериальном русле и уровня Т1МР-1.

3. Наиболее ранним и универсальным диагностическим маркером повреждения экстрацеллюлярного матрикса как сердца, так и почек у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста до развития гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии или снижения л скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м явился повышенный уровень Т1МР-1.

4. Оценка показателей сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезнью с помощью объемной сфигмоплетизмографии позволяет диагностировать изменения проводящей и демпфирующей функций артериальной стенки на более раннем этапе, чем выявление структурных изменений, диагностируемых при ультразвуковом исследовании сонных артерий.

5. Инициация антигипертензивной терапии в виде фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида у нелеченных больных АГ при диагностированном субклиническом поражении органов-мишеней независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечивает более выраженный органопротективный эффект, чем монотерапия эналаприлом и его комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от степени АГ и уровня сердечно-сосудистого риска при сопоставимом достижении целевого АД.

6. Ослабление органосохраняющего эффекта эналаприла в монотерапии или в свободной комбинации его с гидрохлортиазидом у больных гипертонической болезнью с субклиническим поражением органов-мишеней связано с избыточным снижением систолического и пульсового АД преимущественно в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии менее 90/60 мм рт.ст., уменьшением нормальной вариабельности АД в диапазоне низких значений АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики развития клинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний и органных изменений рекомендована своевременная коррекции выявленных в работе факторов риска их возникновения, таких как повышенное САД и ПАД с контролем ночного АД, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, гипергликемия натощак, Т1МР-1.

2. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней на субклиническом уровне при отсутствии органных нарушений для больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний предложены 2 новых метода, основанных на оценке уровня Т1МР-1. Уровень Т1МР-1 в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл свидетельствовал о субклиническом поражении почек при нормальной СКФ и отсутствии МАУ; в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин - о поражении сердца при отсутствии ГЛЖ.

3. Оптимальной антигипертензивной и органосберегающей стратегией при хорошем профиле переносимости для больных АГ трудоспособного возраста при наличии субклинического поражения органов-мишеней была предложена терапия, включающая фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, которая назначалась независимо от исходного уровня АД и середчно-сосудистого риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бушмакина, Анна Владимировна, 2012 год

1. Агеев Ф. Т., Ощепков Е. В., Орлова Я. А. Современные технологии обследования и ведения больных артериальной гипертонией в амбулаторно-поликлинической практике //Сердце. 2007. - Т 6, № 3(35). -С.124-126.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Российские рекомендации (четвертый пересмотр)// Журнал «Системные гипертензии> 2010; 3: 5-26.

3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. Москва, 2007. С. 105-142.

4. Комитет экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр) М., 2008г.

5. Литвинчук С. Medicine Review №4, 2009 С6-11.

6. Милягин В.А., Милягина И.В., Грекова М.В. и др. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. Функциональная диагностика. 2004; 1: 33-39.

7. Руководство по использованию прибора VaSera VS-1000. 2003; 138с.

8. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. /Реброва О.Ю.// М., «МедиаСфера».-2002- С. 247-249.

9. Хежева Ф.М., Мазур H.A. Сывороточные маркеры фиброза у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2006; 46 (3): 64-66.

10. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов ЮА. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача кардиолога. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 2: 73-80.

11. П. Шальнова С.А., Деев А.Д. Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава. Москва,2008 Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР.

12. Шальнова С.А., Константинов В.В., Иванов В.М., и соавт. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, и оценка общего сердечно-сосудистого риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, №6, 2005, 1.

13. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д. Оценка и управление суммарным риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, 4: 4-11.

14. Шестакова М.В. Поражение почек при сахарном диабете: диагностика, профилактика и лечение. Проблема артериальной гипертонии при сахарном диабете. 1998; 6(12): 38-46.

15. Шестакова М.В. Проблема артериальной гипертонии при сахарном диабете. Кардиология 1999; 6: 59—64.

16. Agata J, Nagahara D, Kinoshita S et al. Angiotensin II receptor blocker prevents increased arterial stiffness in patients with essential hypertension // J. Circulation 2004;68(12):1194-1198.

17. Ali K, Rajkumar C, Fantin F et al. Irbesartan improves arterial compliance more than lisinopril. Vase Health Risk Manag 2009; 5 (4): 587-92.

18. Anan F, Takahashi N, Ooie T et al. Effects of valsartan and perindopril combination therapy on left ventricular hypertrophy and aortic arterial stiffness in patients with essential hypertension // Eur J Clin Pharmacol.2005;61(5-6):353-359.

19. Arima H., Chalmers J., Woodward M. et al. for the PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressures are safe and effective for theprevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial // J. Hypertens. 2006; 24:1201-1208.

20. Armentano RL, Graf S, Ramirez AJ et al. Mechanical vs intrinsic components in the improvement of brachial arterial compliance. Comparison of the effects of atenolol versus ramipril in hypertensive patients. Medicina(BAires).2001 ;61 (5Pt 1 ):535-540.

21. Asselbergs FW, Diercks GFH, Hillege HL et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. //Circulation 2004; 110: 2809-16.

22. Baandrup U., Florio R.A., Olsen E. Do endomiocardial biopsies represent the morphology of the rest of the myocardium // European Heart Journal. — 1982. —Vol. 3(2). —P. 171-178.

23. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1482-1489.

24. Benetos A, Adamopoulos C, Bureau JM et al. Determination of accelerated progression of arterial stiffness in normotensive subject and treated hypertensive subject over a 6-year period. //Circulation. 2002; 105(10): 1202-1207.

25. Berkin K.E., Ball S.G. Essential hypertension: the heart and hypertension // Hypertension. 2001. - Vol. 86. - P. 467-475.

26. Berl T., Hunsicker L.G., Lewis J.B. et al. Collaborative Study Group. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 2170-2179.

27. Bibbins-Domingo K., Chertow G.M., Fried L.F. et al. Renal function and heart failure risk in older black and white individuals: the Health, Aging, and Body Composition Study. Arch. Intern. Med. 2006; 166(13): 1396-1402.

28. Birkedal H.H., Moore W.G., Bodden M.K. et al. Matrix metalloproteinases: a review. Crit Rev Oral Biol Med 1993;4:197-250.

29. Bombelli M., Facchetti R., Carugo S. et al. Left ventricular hypertrophy increases cardiovascular risk independently of in- and out-of office blood pressure values // J. Hypertens. 2009.

30. Boutouyrie P, Laurent S, Girerd X et al. Common carotid artery stiffness and pattern sof left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Hypertension. 1995;25 (4Pt l):651-656.

31. Briest W., Holzl A., Rassle B., et al. Cardiac remodeling after long term norepinephrine treatment in rats. Cardiovasc. Res. 2001; 52: 265-273.

32. Briganti EM, Branley P, Chadban SJ et al. Smoking is associated with renal impairement and proteinuria in the normal population: the Ausdiab kidney study // Am J Kidney Dis 2002; 40: 704-12.

33. Brilla G. Regression of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: diverse effects of various antihypertensive drugs //Cardiovasc. Res. 2000; 46: 2: 324-331.

34. Brilla C.C, Moderer S., Salge U. et al. Collagenolytic activity in left ventricular end myocardial biopsies of patients with hypertensive heart disease or hypertrophic cardiomyopathy //Circulation 1994: 90.

35. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of Hypertension //Am Heart J 2000; 140 (6): 848-56.

36. Carla Duymelinck, Simonne E H Dauwe, Kathleen E J De Greef et al. TIMP-1 gene expression and PAI-1 antigen after unilateral ureteral obstruction in the adult male rat Kidney International (2000) 58, 1186-1201.

37. Casale PN, Devereux RB, Alonso DR et al. Improved sex-specific criteria of left ventricular hypertrophy for clinical and computer interpretation of electrocardiograms: validation with autopsy findings. Circulation. 1987 Mar;75(3):565-72.

38. Castro MM, Rizzi E, Prado CM et al. Imbalance between matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in hypertensive vascular remodeling. Matrix Biol. 2010; 29(3): 194-201.

39. Castro MM, Tanus-Santos JE, Gerlach RF Matrix metalloproteinases: Targets for doxycycline to prevent the vascular alterations of hypertension. Pharmacol Res 2011; 64 (6): 567-72.

40. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbuminuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension // J Hypertens 1996; 14 (7): 915-20.

41. Chang KC, Tseng YZ, Kuo TS et al. Impaired left ventricular relaxation and arterial stiffnessinpatientswithessentialhypertension. Clinical science. 1994;87(6); 641-647.

42. Chen CH, Nakayama M, Talbot M et al. Verapamil acutely reduces ventricular-vascular stiffening and improves aerobicexercise performance in elderly individuals // J Am Coll Cardiol. 2000;35(6):1697-1698.

43. Cheng XW, Song H, Sasaki T, et al. Angiotensin type 1 receptor blocker reduces intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice // Hypertension. 2011; 57(5): 981-9.

44. Chung AW, Yang HH, Kim JM, et al. Upregulation of matrix metalloproteinase-2 in the arterial vasculature contributes to stiffening and vasomotor dysfunction in patients with chronic kidney disease // Circulation. 2009;120(9):792-801.

45. Cirillo M., Lanti M.P., Menotti A. et al. Definition of kidney dysfunction as a cardiovascular risk factor: use of urinary albumin excretion and estimated glomerular filtration rate // Arch. Intern. Med. 2008; 168: 617-624.

46. Cirillo M, Senigalliesi L, Laurenzi M et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study // Arch Intern Med 1998; 158(17): 1933-9.

47. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A. et al. Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomized trial // Circulation 2004; 110:552-557.

48. Clase C.M., Garg A.X., Kiberd B.A. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13 (5): 1338 -1349.

49. Collier P, Watson CJ, Voon V et al. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? // Eur J Heart Fail 2011; 13 (10): 1087-95.

50. Committee. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens., 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

51. Concepcion Laviades, Nerea Varo, Javier Fernandez. Abnormalities of the Extracellular Degradation of Collagen Type I in Essential Hypertension // Circulation. — 1998. — Vol. 98. — P. 535-540.

52. Cornish TC, Bagnasco SM, Macgregor AM, et al. Glomerular protein levels of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are lower in diabetic subjects // J Histochem Cytochem. 2009;57(11):995-1001.

53. Coutinho T, Turner ST, Kullo I. Aortic pulse wave velocity is associated with measures of subclinical target organ damage. JACC Cardiovasc Imaging 2011; 4 (7): 754-61.

54. Cruickshank J.M. Reversibility of left ventricular hypertrophy. Blood Press Suppl 1992;1:32-33; discussion 33-34.

55. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in postmyocardial infarction: a metaregression of randomized clinical trials // Eur. Heart J. 2007; 28: 3012-3019.

56. Cushman WC, Materson B, Williams DW et al. Pulse pressure changes with six classes of antihypertensive agents in a randomized, controlled trial // Hypertension 2001;38:953-7.

57. Cuspidi C et al. Evaluation of TOD in arterial hypertension: which role for qualitative funduscopic examination? Ital Heart J Vol 2 September 2001.

58. Cuspidi C. Cardio-renal organ damage and cardiovascular outcomes in hypertension // J. Hypertens. 2009; 27: 702-706.

59. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20: 883-892.

60. De la Sierra A. Prevention of progression and regression of target organ damage. Future strategies Rev Clin Esp 2011; 211 (Suppl. 1):8—14.

61. De Simone G., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Relation of obesity and gender to left ventricular hypertrophy in normotensive and hypertensive adults // Hypertension. 1994. - Vol. 23. - P. 600-606.

62. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL (1988): Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics 44:837-845.

63. Devereux R.B. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis // J. Am Coll Cardiol, 1995; 25: 885-887.

64. De Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy // Semin. Nephrol. 2007; 27: 172-181.

65. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis // Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-6.

66. Egan BM, Zhao, Neal Axon R, et al. US Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA 2010; 303: 2043-50.t*

67. El Nahas M. Cardio-Kidney-Damage: a unifying concept. Kidney Int. 2010; 78(1): 14-18.Karalliedde J., Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2004; 17(10): 986-993.

68. Fagard R et al: Left ventricular diastolic function predicts outcome in uncomplicated hypertension // Am J Hypertens 2001 Jun; 14(6 Pt 1): 504-8.

69. Fang JH, Zhou HC, Zeng C, et al. Micro RNA-29b suppresses tumor angiogenesis, invasion, and metastasis by regulating matrix metalloproteinase 2 expression // Hepatology. 2011 ;54(5): 1729-40.

70. Forough R., Koyama N., Hasenstab D. et al. Overexpression of tissue ingibitor of matrix metalloproteinase-1 ingibits vascular smooth muscle cell functions in vitro and vivo. Circ Res. 1996; 79: 812-820.« I! I

71. Forough R., Lea H., Starcher B., et all. Metalloproteinase Blokade by Local Overexpression of TIMP-1 increases Elastin Accumulation in Rat Carotid Artery Intima. Arteriosclerosis, Trombosis, and Vascular Biology. 1998; SOS-SOT.

72. Forough R., Nikkari S.T., Hasenstab D. et al. Cloning and characterization of a cDNA encoding the ballon tissue ingibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1). Gene. 1995; 163: 267-271.

73. GarcHa-GarcHa A, Gymez-Marcos MA, Recio-Rodriguez JI et al. Relationship between ambulatory arterial stiffness index and subclinical target organ damage in hypertensive patients // J. Hypertens Res 2011; 34 (2): 180-6.

74. Gertsein HC, Bosch J, Pogue J et al. Rationale and desighn of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vitamin E in high-risk patients with diabetes: the MICRO-HOPE study. Diabetes Care 1996; 19: 1225-8.

75. Giuseppe Manciaa, Ste'phane Laurentb, Enrico Agabiti-Roseic et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document Journal of Hypertension 2009, 27:2121-2158.

76. Prev. Rehabil. 2007; 14 (Suppl. 2): E1-E40.

77. Havranek E.P., Froshaug D.B., Emserman C.D., Hanratty R., Krantz M.J., Masoudi F.A., Dickinson L.M., Steiner J.F. Left ventricular hypertrophy and cardiovascular mortality by race and ethnicity // Am. J. Med. 2008; 121: 870875.

78. Hayashi K, Sasamura H, Ishiguro K et al. Regression of glomerulosclerosis in response to transient treatment with angiotensin II blockers is attenuated by blockade of matrix metalloproteinase-2. Kidney Int 2010; 78 (1): 69-78.

79. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy // Lancet 2000; 355: 253-259.

80. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication // N Engl J Med 2001; 344:1608-1621.

81. Hideo, Yoshiji Yamada, Taro Okada et al. Genetic Risk for Hypertension // Hypertension. 2003;41:1035-1040.

82. Houghton T., Freemantle N., Cleland J.G. Are beta-blockers effective in patients who develop heart failure soon after myocardial infarction? A metaregression analysis of randomised trials // Eur. J. Heart Fail. 2000; 2: 333-340.

83. Inoue M., Maeda R., Kawakami H., Shokawa T., Yamamoto H., Ito C., Sasaki H. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men // Circ. J. 2009; 73: 549-553.

84. Ishiguro K, Hayashi K, Sasamura H et al. «Pulse» treatment with high-dose angiotensin blocker reverses renal arteriolar hypertrophy and regresses hypertension // Hypertension 2009; 53 (1): 83-9.

85. Jackson C. Matrix metalloproteinasas and angiogenesis // Curr. Opin Nephol Hypertens. 2002; 11:3: 295-9.

86. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. CCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.

87. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Aortic blood pressure and survival study group. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients // Hypertension. 2008; 51: 848-855.

88. Jennings G, Wong J. Reversibility of left ventricular hypertrophy and malfunction by antihypertensy treatment. In: Hansson L, Birkenhager WH (editors). Handbook of Hypertension. Amsterdam: Elsevier Science; 1997. Vol 18. pp. 184-223.

89. JF et al. Renal insufficiency as a predictor of CV outcomes and the impact of ramipril: the HOPE, randomized trial // Am Intern Med 2001; 134: 629-636.

90. Jones CA, Francis ME, Eberhardt MS et al. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Kidney Dis 2002; 39: 445-59.

91. Jones CB, Sane DC, Herrington DM Matrix metalloproneinases. The review of their structure and role in acute coronary syndromes. Cardiovasc Res 2003; 59 (4): 812-23.

92. Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M. et al. Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker//N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1685-1697.

93. Karalliedde J., Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk I I Am. J. Hypertens. 2004; 17(10): 986-993.

94. Kelly D, Squire IB, Khan SQ, et al. Usefulness of plasma tissue inhibitors of metalloproteinases as markers of prognosis after acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 2010;106(4):477-82.

95. Klein J, Kawadas P, Prakoura N, et al. Renal fibrosis: insight from proteomics in animal models and human disease // Proteomics. 2011;11(4):805-15.

96. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am J. Med. 2003; 115:41-46.

97. Kohara K, Tabara Y, Tachibana R et al. Microalbuminuria and arterial stiffness in a general population: the Shimanami Health Promoting Program (J-SHIPP) study // Hypertens Res 2004; 27 (7): 471-7.

98. Kohji S., Utino J., Otsuka K. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter; cardio-anklovascular index (CAVI) // Atherosclerosis Thrombosis-2006.- Vol.13.-P. 101-107.

99. Kurdi M, Booz GW. New take on the role of angiotensin II in cardiac hypertrophy and fibrosis // Hypertension 2011; 57 (6): 1034-8.

100. Laurent G.J. Dynamic state of collagen: pathways of collagen degradation in vivo and their possible role in regulation of collagen mass // Am J Physiol 1987;252:1-9.21.

101. Laurent S., Briet M., Boutouyrie P. Large/small artery cross talk and recentimorbidity-mortality trials in hypertension // Hypertension. 2009; 54: 388-392.