Стратегия комплексного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала на основе технологий конформной лучевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Глебовская, Валерия Владимировна

• Глебовская, Валерия Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Глебовская, Валерия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................................................6

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................26

1.1 ОБЩАЯ ЧАСТЬ...........................................................................................................26

1.2 ХИРУРГИЧЕСКИЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ...................................................................30

1.3 РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ ОБЗОР ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ...........................30

1.4 ПЕРЕХОД ОТ КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ К КОНФОРМНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ...........................................................................................................................34

1.5 СТАНДАРТЫ ДИАГНОСТИКИ ДЛЯ ПЛАНИРОВАНИЯ КОНФОРМНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.......................................................................................................37

1.6 ВАРАНТЫ КОНФОРМНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЕЕ СОВРЕМЕННОМ ИСПОЛНЕНИИ..................................................................................................................38

1.7 ТЕХНОЛОГИЯ СИМУЛЬТАНТНОГО ИНТЕГРИРОВАННОГО «БУСТА» (SIMULTANEUS INTEGRATED BOOST) SIB...............................................................40

1.8 ВОЗМОЖНОСТИ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.................................................42

1.9 БРАХИТЕРАПИЯ........................................................................................................44

1.10 ЛОКАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ...............................................................................45

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...........................................................................49

2.1. ОБЩАЯ ЧАСТЬ..........................................................................................................49

2.1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА ИССЛЕДОВАНИЯ...................49

2.2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ...............................................................50

2.3.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ...............................................55

2.4. ТЕХНОЛОГИИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ....................................................................67

2.4.1 2D RT КОНВЕНЦИОНАЛЬНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ.....................................67

2.4.2 3D CRT КОНФОРМНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ..................................................68

2.4.3 ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ - IMRT...........70

2.4.4 ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ АРКАМИ -VMAT В МОДИФИКАЦИИ RAPID ARC.......................................................................72

2.4.5 СИМУЛЬТАНТНЫЙ ИНТЕГРИРОВАННЫЙ «БУСТ» (SIB).............................74

2.4.6 БРАХИТЕРАПИЯ.....................................................................................................75

2.5 РАДИОМОДИФИКАТОР - ЛОКАЛЬНАЯ ЭЛЕКТРОМАГНИТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ.................................................................................................................77

2.6. СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ..................................................................................81

2.7. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ..............................82

2.7.1 ОБЪЕМ ЛУЧЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ..................................................................89

2.7.2 ПРЕДЛУЧЕВАЯ ТОПОМЕТРИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА..................................95

2.7.3 СИМУЛЯЦИЯ...........................................................................................................97

2.7.4 ПРОТОКОЛ СКАНИРОВАНИЯ.............................................................................98

2.7.5 СОВМЕЩЕНИЕ КТ С МРТ.....................................................................................99

2.7.6 ПРИМЕНЕНИЕ ЛУЧЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ ТЕХНОЛОГИИ 2D RT КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ...........................................100

2.7.7 ПРИМЕНЕНИЕ ЛУЧЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ ТЕХНОЛОГИИ КОНФОРМНОЙ 3D CRT ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ........................................................104

2.7.8 ПРИМЕНЕНИЕ ЛУЧЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ ТЕХНОЛОГИИ

ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ IMRT И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ АРКАМИ VMAT (RAPID ARC)

............................................................................................................................................112

2.7.9 ДОЗНЫЕ СПЕЦИФИКАЦИИ И ОГРАНИЧЕНИЯ.............................................126

2.8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ..............................................................................135

ГЛАВА III. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА......................................137

3.1 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НА ОСНОВЕ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ЛТ: 2D КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ, 3D КОНФОРМНОЙ И IMRT ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ..................................................137

3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ В ГРУППЕ ГИПЕРТЕРМИИ НА ОСНОВЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2D КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ, 3D КОНФОРМНОЙ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ IMRT........................................147

3.3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ В ГРУППАХ СХЕМ ХИМИОТЕРАПИИ: I (НА ОСНОВЕ ПРЕПАРАТА ЦИСПЛАТИН), II (НА ОСНОВЕ ПРЕПАРАТА МИТОМИЦИН С), III (НА ОСНОВЕ ПРЕПАРАТА КАПЕЦИТАБИН) ПРИ 2D КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ, 3D КОНФОРМНОЙ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ IMRT................................................................150

3.4 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2D КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ, 3D КОНФОРМНОЙ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ IMRT В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОД ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.....................................................................................................152

3.5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДИКИ ЛОКАЛЬНОГО ОБЛУЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОГО, БРАХИТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО И СИМУЛЬТАНТНОГО ИНТЕГРИРОВАННОГО БУСТА (SIB).....................................................................................................................155

3.6 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ТЕХНОЛОГИЙ 2D КОНВЕНЦИОНАЛЬНОЙ, 3D КОНФОРМНОЙ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ IMRT В ЗАВИСИМОСТИ ОТ

НАЛИЧИЯ/ОТСУТСТВИЯ ПЕРЕРЫВА В КУРСЕ ЛЕЧЕНИЯ.................................157

ГЛАВА IV. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.............................................162

4.1 АНАЛИЗ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ..................................................................162

4.1.1 ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕБНЫХ ФАКТОРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ.........................................................................................................162

4.2 АНАЛИЗ ЛОКОРЕГИОНАРНОГО КОНТРОЛЯ...................................................174

4.2.1 ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕБНЫХ ФАКТОРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛОКОРЕГИОНАРНОГО КОНТРОЛЯ..........................................................................174

4.2.2 ПРОГНОЗ РИСКА ЛОКОРЕГИОНАРНОГО РЕЦИДИВИРОВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ................188

4.3 АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ БЕЗ ОТДАЛЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ............................................................................................................................................193

4.3.1 ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕБНЫХ ФАКТОРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫЖИВАЕМОСТИ БЕЗ ОТДАЛЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ..........................................................193

4.3.2 ПРОГНОЗ РИСКА ОТДАЛЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ................205

4.4 АНАЛИЗ ОПУХОЛЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ.........................209

4.4.1 ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕБНЫХ ФАКТОРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ

ОПУХОЛЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ................................................209

ГЛАВА V. ОЦЕНКА РАННЕЙ И ПОЗДНЕЙ СТЕПЕНИ ТОКСИЧНОСТИ............225

5.1 ОЦЕНКА РАННЕЙ ТОКСИЧНОСТИ В СЕРЕДИНЕ КУРСА ХЛТ....................225

5.2 ОЦЕНКА РАННЕЙ ТОКСИЧНОСТИ В КОНЦЕ КУРСА ХЛТ...........................232

5.3 ОЦЕНКА ПОЗДНЕЙ ТОКСИЧНОСТИ ХЛТ.........................................................240

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................................254

ВЫВОДЫ..........................................................................................................................274

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................................277

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..............................................................................................280

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................282

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы и степень разработанности

Плоскоклеточный рак анального канала является относительно редким онкологическим заболеванием. Обобщенные данные по статистике заболеваемости и смертности плоскоклеточным раком анального канала в Российской Федерации отсутствуют. Однако, в связи с четкой тенденцией роста заболеваемости, вопросы лечения остаются высоко значимой медико-социальной проблемой.

Основоположником преимущества комбинированной химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала является Norman D. Nigra (1974 г.), который продемонстрировал эффективность применения лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 30 Гр с одновременной химиотерапией препаратами митомицина С и 5-Фторурацила. Данная программа лечения позволила добиться полного излечения заболевания у большинства пациентов без проведения операции и в короткие сроки стала «золотым стандартом» в большинстве стран мира и остается неизменной уже более 40 лет. Учитывая редкость данного заболевания, организация и проведение клинических исследований представляет большую сложность. Ни одной группе исследователей до сих пор не удавалось продемонстрировать преимущество схем лечения, альтернативных Nigra.

До начала 1990-х годов лучевая терапия проводилась на аппаратах для дистанционной гамма-терапии (2D RT). Однако, применение 2D лучевой терапии при плоскоклеточном раке анального канала сопряжено с невозможностью должным образом обойти критические структуры, добившись при этом хорошего изодозного охвата мишени. В настоящее время совершенствование оборудования и технологий лучевой терапии сделало возможным существенно увеличить подводимую дозу на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы, уменьшить лучевую нагрузку на окружающие органы и ткани благодаря появлению мегавольтных источников излучения и многолепестковых коллиматоров (MLC), дающих возможность создать фигурные поля облучения. Кроме того, конформное облучение

позволяет оптимизировать план с применением новых алгоритмов дозиметрического планирования на основе индивидуального компьютерно-томографического исследования облучаемого объема (Lucca Cozzi, 2009).

Плоскоклеточный рак анального канала является высоко радиочувствительной опухолью. Поэтому лучевая терапия является основным методом лечения. Современное лечение, преимущество которого было продемонстрировано в шести рандомизированных исследованиях, заключается в комбинированном методе с использованием лучевой терапии и химиотерапии препаратами 5-фторурацил и митомицин С. Однако это лечение, по-прежнему, связано с высокой степенью токсичности. Попытки снизить частоту осложнений путём замены режима ХТ привели к снижению эффективности лечения [Flam M,1996, Ajani JA,2008]. Было показано, что комбинация лучевой терапии и химиотерапии приводит к увеличению безрецидивной выживаемости (протокол RTOG 8704), но часто с выраженными как острыми, так и поздними осложнениями ввиду высоких суммарных доз ЛТ, выполнения ее в конвенциональном 2D режиме с длительным перерывом между этапами лечения, в связи с необходимостью применения большого объема лучевой терапии для включения всех необходимых лимфатических коллекторов. Другой подход для уменьшения побочных эффектов химиолучевой терапии - применение более совершенных технологий лучевой терапии. Наиболее крупные протоколы -RTOG 9811 и ACT II основаны на 3D CRT конформной ЛТ, применение которой продемонстрировало высокие результаты с эскалацией дозы ЛТ более 50 Грей и ограничением перерывов во время лечения, что объясняет увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости до 68% при ранних формах заболевания и до 58% при местнораспространенных стадиях (RTOG 9811). Еще более высокие показатели БРВ в исследовании ACT II, в котором лучевая терапия проводилось без перерыва, что позволило добиться увеличения 3-летней БРВ до 75% [Ajani JA,2009]. Таким образом, основываясь на результатах опубликованных кооперированных рандомизированных исследований можно заключить, что в среднем у 30% больных

выявляют продолженный рост или рецидив заболевания в достаточно короткий промежуток времени после окончания курса ХЛТ. Проблемной также остается выраженная гематологическая токсичность III и IV степени при использовании схем комбинированного лечения на основе введения препарата Митомицин С - 68% в исследовании RTOG 9811, создающая предпосылки для развития осложнений у большего количества пациентов и, как следствие, значительного увеличения числа колостомий. Ранняя гастроинтестинальная токсичность III/IV степени, прежде всего, диарея (35% - RTOG 9811) и дерматологическая токсичность III/IV степени (48% -RTOG 9811) также являются достаточно частыми симптомами. Прослеживается четкая взаимосвязь между проведением ЛТ в конформном 3D режиме с улучшением переносимости курса лечения, уменьшением числа вынужденных перерывов в сравнении с применением 2D конвенциональной ЛТ. Доказательств преимущества неоадъювантной химиотерапии нет, но ее можно использовать в случаях осложненного развития заболевания (наличия абсцесса или свища) [Glynne-Jones R,2011].

Конформная 3D CRT лучевая терапия и ее варианты при улучшении локорегионарного контроля приводят к сокращению общего времени лучевого лечения, уменьшению длительности перерывов в лучевом лечении, а также к эскалации суммарной дозы на опухоль и пораженные лимфоузлы.

IMRT, одна из наиболее важных технических инноваций конформной лучевой терапии за последнее десятилетие, была довольно быстро официально принята для лечения рака. Клинические преимущества IMRT наиболее значимы там, где чувствительная здоровая ткань окружает первичную опухоль, или находится в непосредственной близости от нее. IMRT, являясь более совершенной ступенью 3D CRT, позволяет формировать объем облучения любого размера и формы, достоверно уменьшая лучевую нагрузку на критические структуры, обеспечивая при этом адекватное покрытие области планируемой зоны облучения - PTV от 95% до 107% (при тех же объемах и условиях облучения, что и 3D CRT), а также создает

возможность подведения радикальных доз к мишеням различных размеров и конфигураций. В проведенных клинических исследованиях получены убедительные данные о преимуществах использования IMRT в сравнении с 3D CRT. По данным Mitchell, Abboud et al. (2013), использование новых технологий лучевой терапии позволяет добиться низкой частоты токсических реакций: частота диареи 3 степени в его исследовании составила 9%, кожных реакций 3 степени - 17% (по сравнению с 52,6% токсических реакций в исследовании Sebag-Montefiore D. 2012). Chuong M с соавт. также продемонстрировали достоверное снижение негематологической токсичности при IMRT лучевой терапии в сравнении с 3D CRT технологией (21.1% и 59.5%; P < 0.0001) (Chuong, Freilich et al. 2013).

Спектр химиотерапевтических препаратов, применяемых в настоящее время для лечения больных злокачественными новообразованиями, достаточно широкий: соединения платины (цисплатин), фторпиримидины (фторурацил), антифолаты (метотрексат), антагонисты пиримидина (гемцитабин), алкилирующие агенты (циклофосфан), таксаны (таксотер), антрациклины (эпирубицин), винкаалкалоиды (винорельбин) и другие группы (Горбунова В.А.,1996; Личиницер М.Р.,1999; Тюляндин С.А.,2002; Переводчикова Н.И.,2011; Гарин А.М.,2011; James, Glynne-Jones et al.,2013). Химиотерапия с использованием 5-фторурацила и митомицина С является стандартом лечения больных плоскоклеточным раком анального канала (Engstrom, Arnoletti et al.,2010; Glynne-Jones, Northover et al.,2010). В исследовании RTOG 8704 было доказано преимущество комбинации 5-фторурацила и митомицина С над монохимиотерапией 5-фторурацилом (Flam, John et al.,1996). А в исследованиях RTOG-9811 и ACT II изучалась возможность замены митомицина С цисплатином. Однако, данная комбинация также не показала преимуществ над стандартным лечением (James, Glynne-Jones et al., 2013). Многие аспекты этой весьма важной проблемы до сих пор остаются далеко не изученными. В частности, недостаточно изучена последовательность применения лучевой и лекарственной

терапии, преждевременное прерывание лечения что, естественно, сказывается на его эффективности.

По данным RTOG-9811 и RTOG-0529 исследований при использовании технологии IMRT СОД должна быть не менее 45-50 Гр или выше, если используется запланированный перерыв в лечении. Остается неясным, улучшает ли результаты лечения местнораспространенных форм рака анального канала увеличение СОД более 54 Гр, особенно, если используется запланированный перерыв. К тому же, обязательным условием комплексного лечения является проведение одновременной химиотерапии. Суммарные дозы, объемы, подвергаемые лучевой терапии и режимы облучения для опухолей в стадии T3-T4 требуют дальнейшего обсуждения (James, Glynne-Jones et al., 2014).

Таким образом, для оказания эффективной помощи больным плоскоклеточным раком анального канала клиническая онкология располагает весьма эффективным современным химиолучевым лечением на основе применения технологий конформной лучевой терапии, значительно расширяющими возможности современной терапии. Однако клинические исследования данных режимов и технологий лучевого лечения недостаточно освещены в литературе и требуют тщательного целенаправленного их изучения. Проблемой остается также довольно высокая токсичность метода, сплит-курсы с весьма нежелательными последствиями для больных. Всем этим вопросам и посвящены наши исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратегия комплексного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала на основе технологий конформной лучевой терапии»

Цель работы

Улучшить результаты комплексного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала путем использования современных диагностических методов исследования и технологий конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией и локальной гипертермией.

Задачи исследования

1. Разработать эффективные варианты химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала с использованием современных диагностических методов исследования, конформной 3D CRT лучевой терапии, лучевой терапии с модуляцией интенсивности IMRT и лучевой терапии с модуляцией интенсивности арками VMAT (Rapid Arc).

2. Разработать методику лучевой терапии с использованием симультантного интегрированного «буста» (SIB) в химиолучевом лечении больных плоскоклеточным раком анального канала.

3. Провести анализ эффективности химиолучевой терапии с применением симультантного интегрированного «буста» (SIB), последовательного дистанционного и брахитерапевтического «буста» у больных плоскоклеточным раком анального канала.

4. Сравнить непосредственные и отдаленные результаты различных вариантов химиолучевой терапии: конвенциональную, конформную лучевую терапию, лучевую терапию с модуляцией интенсивности и лучевую терапию с модуляцией интенсивности арками.

5. Оценить влияние перерывов в лечении на эффективность химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала.

6. Определить влияние суммарной очаговой дозы лучевой терапии на эффективность и токсичность химиолучевого лечения.

7. Определить влияние клинико-морфологических факторов прогноза на эффективность лечения.

8. Провести сравнительный анализ дозиметрических параметров лечебных планов конформной лучевой терапии (3D CRT), лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT), лучевой терапии с модуляцией интенсивности арками (VMAT - Rapid Arc) больных плоскоклеточным раком анального канала.

9. Изучить влияние локальной гипертермии на эффективность конвенциональной, конформной лучевой терапии и ее усовершенствованных технологий в химиолучевом лечении больных плоскоклеточным раком анального канала.

10. Проанализировать частоту и степень выраженности ранних и поздних химиолучевых повреждений при изучаемых вариантах химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные отдаленные результаты комплексного консервативного химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком анального канала позволяют рекомендовать технологии конформной лучевой терапии к широкому внедрению в практическое здравоохранение в радиологические клиники Российской Федерации, имеющие современное диагностическое (МРТ) и радиотерапевтическое оборудование. Применение 3D конформной лучевой терапии в сравнении с 2D лучевой терапией привело к достоверному увеличению 5-летних показателей: общей выживаемости - 80%, (р=0,03); локорегионарного контроля - 79,6%, ф=0,047); тенденции достоверного увеличения опухолеспецифической выживаемости - 84,5%, ф=0,095).

Применение современных технологий лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) позволило достоверно увеличить 3-летние показатели:

- в сравнении с 3D конформной лучевой терапией: общей выживаемости 92,9% (р=0,05), выживаемости без отдаленного метастазирования - 91% (р=0,049), с тенденцией достоверности локорегионарного контроля - 89,9% и 81,6% (р=0,179) и опухолеспецифической выживаемости - 94,9% и 90,9% (р=0,424);

- в сравнении с 2D конвенциональной лучевой терапией: общей выживаемости 92,9% (р=0,011), выживаемости без отдаленного метастазирования - 91% ф=0,041), локорегионарного контроля - 89,9% (р=0,034) и опухолеспецифической выживаемости - 94,9% (р=0,012). При низких показателях ранней

дерматологической токсичности группы IMRT - 20,2% (p=0,04) и отсутствии поздней токсичности со стороны органов малого таза III-IV степени по классификации RTOG/EORTC. Наиболее высокие различия 3-летних показателей применения лучевой терапии с модуляцией интенсивности в группе местнораспространенного процесса в сравнении с 3D конформной лучевой терапией: достоверное увеличение общей выживаемости - 92,4% (p=0,022), опухолеспецифической выживаемости - 94,9% (p=0,012); с тенденцией достоверности локорегионарного контроля - 84,8% и 78,9% (p=0,495) и выживаемости без отдаленного метастазирования - 87,3% и 82,5% (p=0,468).

На большом клиническом материале показано, что использование современных диагностических методов визуализации (МРТ), современных технологий конформной лучевой терапии - IMRT, VMAT с применением эффективной лекарственной терапии и радиохимиомодификатора позволило: достоверно улучшить непосредственные результаты комплексного консервативного лечения, сократить вынужденные перерывы в курсе химиолучевого лечения до 48% (p=0,005); определило возможность увеличить частоту полных ответов опухоли (при первом диагностическом контроле) до 67,5% при уменьшении суммарной очаговой дозы ЛТ в интервале СОД 50-54Гр - до 28,5%, при СОД 56-58Гр - до 44,3% и при СОД 60-64 Гр до 26,1%.

Разработанная методика IMRT с применением симультантного интегрированного «буста» SIB позволила:

-провести радиотерапию, сократив количество фракций на 5-7 рабочих дней (до 25-26 фракций), избирательно увеличивая локальную дозу на первичную опухоль и метастатически пораженные лимфоузлы;

-увеличить возможность проведения лучевой терапии без вынужденного перерыва (отсутствие перерыва в 80,4%);

-достоверно увеличить частоту полного ответа опухоли (при первом диагностическом контроле) до 73,2% в сравнении с брахитерапевтическим «бустом» (44,4%) (p=0,002);

-без достоверного увеличения III степени дерматологической токсичности группы SIB (17,9%) в сравнении с последовательным «бустом» (21,4%) (p=0,7) и с достоверным уменьшением в сравнении с брахитерапевтическим «бустом» (50,8%) (p=0,01);

-уменьшить время дозиметрического планирования больных - вместо расчета нескольких дозиметрических лечебных планов требуется расчет одного плана, что позволяет сократить время работы на станциях планирования, уменьшить рабочую нагрузку на персонал.

Применение IMRT позволило получить сравнимые высокие онкологические результаты при достоверном уменьшении ранней дерматологической токсичности в конце курса лечения (20,2%) (p=0,04) и поздней токсичности III/IV степени по классификации RTOG/EORTC.

Однофакторный и многофакторный анализ выявил ряд клинико-морфологических факторов прогноза, негативно влияющих на: 1) частоту возникновения локорегионарных рецидивов - местнораспространенный процесс (p=0,001) / опухолевая инфильтрация половых органов (p=0,006) / опухолевая инфильтрация сосудов (p=0,003) / циркулярное поражение окружности кишки (p=0,04); 2) риск возникновения отдаленного метастазирования -местнораспространенный процесс (p=0,001) / низкодифференцированный рак (p=0,001) / поражение параректальных лимфоузлов (p=0,003).

Комбинация радиохимиосенсибилизатора - локальной гипертермии с IMRT позволила: достоверно увеличить частоту полных ответов опухоли (при первом диагностическом контроле) до 72,7% (p=0,013), с достоверным увеличением 3-летнего локорегионарного контроля (94,9%) (p=0,007), в том числе с достоверным

преимуществом при местнораспространенном процессе - 92,1% (p=0,034), без увеличения III степени ранней и поздней токсичности.

Разработанная технология проведения 3D конформной ЛТ и ее современными вариантами - IMRT/VMAT с уменьшением объема нежелательно облучаемых здоровых тканей посредством 3D планирования, позволило существенно уменьшить число перерывов в лечении до 48% при технологии IMRT в сравнении с 3D CRT -89,9% (p=0,005) и 2D RT - 81,4% (p=0,005) с достижением 5-летнего локорегионарного контроля - 83,7% в группе отсутствия перерыва (p=0,049) и достоверным увеличением 5-летней опухолеспецифической выживаемости - 94,7% в группе отсутствия перерыва (p=0,001).

Разработанный комплекс лечения на основе технологий 3D конформной лучевой терапии позволил получить более высокие онкологические результаты с достижением полного ответа, что достоверно увеличивает в этой группе показатели 5-летнего: локорегионарного контроля - 92,1%, (p=0,001); выживаемости без отдаленного метастазирования - 88,9% (p=0,043) и опухолеспецифической выживаемости - 88,9% (p=0,026).

Научная новизна

1. Впервые в России на большом клиническом материале, включающем 301 больного ПРАК в стадии T1-4,N0,1-3M0-1, разработана и клинически адаптирована эффективная программа комплексного химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием современных диагностических методов визуализации (МРТ) и современных технологий лучевой терапии с применением эффективной лекарственной терапии и радиохимиомодификатора.

2. Впервые с учетом технических достижений в диагностике радиационной онкологии разработаны новые подходы к планированию, выбору объема, контролю и оценке эффективности химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала, позволяющие существенно уменьшить объем нежелательно

облучаемых здоровых тканей, концентрировать максимум дозы на первичную опухоль, метастатически пораженные лимфоузлы и область регионарного метастазирования, снизить токсичность метода, уменьшить число перерывов в лечении и улучшить отдаленные результаты комплексного лечения этого тяжелого контингента больных.

3. Впервые изучена степень регрессии опухоли у больных плоскоклеточным раком анального канала после радикального курса химиолучевой терапии в зависимости от режимов фракционирования дозы и технологий, суммарных очаговых доз лучевого воздействия, наличия перерыва в лечении с учетом основных прогностических факторов.

4. Впервые изучена степень влияния достижения полного ответа опухоли на увеличение показателей выживаемости в химиолучевом лечении больных плоскоклеточным раком анального канала.

5. Впервые разработаны и клинически апробированы результаты химиолучевой терапии с применением симультантного интегрированного «буста» SIB, последовательного дистанционного и брахитерапевтического «буста» у больных плоскоклеточным раком анального канала.

6. Использование современных диагностических методик (МРТ), позволяющих выявлять зону первичного поражения и метастатически пораженных лимфоузлов, в сочетании с модифицированными вариантами конформной лучевой терапии - модуляцией интенсивности - IMRT и VMAT, значительно уменьшающих объем облучения окружающих тканей, позволило усовершенствовать методику лучевой терапии посредством применения симультантного интегрированного «буста» SIB, избирательно увеличивая ежедневную дозу на первичную опухоль до РОД 2-2,2Гр, СОД 50-57,2Гр (60иГр) и метастатически пораженные лимфоузлы до РОД 1.9-2 Гр, СОД 50-56 Гр (50-52Гр - при mts < 3см; 54-56 Гр - при mts > 3см) с одновременным лучевым воздействием на зону регионарного лимфогенного метастазирования - РОД 1,8 Гр, СОД 46,8 Гр (44 иГр), не увеличив частоту и

выраженность поздних побочных негативных эффектов, сократив продолжительность полного курса лечения на 5-7 рабочих дней (до 25-26 фракций).

7. Впервые изучена степень влияния локальной гипертермии на эффективность усовершенствованных технологий конформной лучевой терапии в химиолучевом лечении больных плоскоклеточным раком анального канала.

8. Выявлены негативные клинико-морфологические факторы прогноза, влияющие: на частоту возникновения локорегионарных рецидивов -местнораспространенный процесс, опухолевая инфильтрация половых органов, опухолевая инфильтрация сосудов, циркулярное поражение окружности кишки; на риск возникновения отдаленного метастазирования - местнораспространенный процесс, низкодифференцированный рак, поражение параректальных лимфоузлов.

Положения, выносимые на защиту

1. Ежегодная заболеваемость плоскоклеточным раком анального канала во всем мире составляет 1 на 100 тыс. населения. За последние 5 лет заболеваемость выросла более, чем в 1.5 раза. Обобщенные данные по статистике заболеваемости и смертности от ПРАК в Российской Федерации отсутствуют. В связи с четкой тенденцией роста заболеваемости вопросы лечения ПРАК являются высоко значимой медико-социальной проблемой. Современное лечение, которое включает комбинированный метод с использованием лучевой и химиотерапии продемонстрировано в шести рандомизированных исследованиях. Однако, связано с высокой степенью как острой, так и поздней токсичности ввиду высоких суммарных доз ЛТ, с длительным перерывом между этапами лечения. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составляют 75%, 5-летней БРВ достигают всего лишь 68% при ранних формах заболевания и 58% при местнораспространенных стадиях. Важной проблемой остается ранняя токсичность III и IV степени: гематологическая 68%, гастроинтестинальная - 35% и дерматологическая - 48%.

2. Прослеживается четкая взаимосвязь при переходе от конвенциональной к конформной ЛТ с улучшением переносимости курса лечения, уменьшением сплит-

курсов, числа вынужденных перерывов. Стандартный объем ЛТ включает: СОД на регионарные лимфоузлы 44 Гр, на первичную опухоль СОД варьирует в пределах 60-70 Гр, а длительность курса составляет 6,5-7 недель. Применение нами лучевой терапии в конформном 3D режиме позволило учитывать геометрические неровности во время лечения, обеспечивая покрытие макро и микроскопической зоны поражения и привело к увеличению 5-летних показателей эффективности лечения: общей выживаемости - 80%, (р=0,03); локорегионарного контроля - 79,6%, ф=0,047); тенденции достоверного увеличения опухолеспецифической выживаемости - 84,5%, ф=0,095).

3. Передовые диагностические методы (МРТ) позволили выявить более четко границы первичной опухоли и метастатически пораженных лимфоузлов, а современные технологии конформной ЛТ - IMRT, VMAT вследствие значительного уменьшения лучевого воздействия на нормальные ткани в сравнении с конвенциональным лучевым воздействием, позволили избирательно увеличить дозу на пораженные ткани и сохранив онкологический принцип зональности включить, помимо первичной опухоли, зону регионарного лимфогенного метастазирования и метастатически пораженные лимфоузлы. Это позволило увеличить трехлетние результаты:

- в сравнении с 3D конформной лучевой терапией: общей выживаемости -92,9% (р=0,05), выживаемости без отдаленного метастазирования - 91% (р=0,049), с тенденцией достоверности локорегионарного контроля - 89,9% и 81,6% (р=0,179) и опухолеспецифической выживаемости - 94,9% и 90,9% (р=0,424);

- в сравнении с 2D конвенциональной лучевой терапией: общей выживаемости 92,9% (р=0,011), выживаемости без отдаленного метастазирования - 91% ф=0,041), локорегионарного контроля - 89,9% (р=0,034) и опухолеспецифической выживаемости - 94,9% (р=0,012). При низких показателях ранней дерматологической токсичности группы IMRT - 20,2% (р=0,04) и отсутствии поздней токсичности со стороны органов малого таза Ш-1У степени по

классификации RTOG/EORTC. Наиболее высокие различия 3-летних показателей применения лучевой терапии с модуляцией интенсивности в группе местнораспространенного процесса в сравнении с 3D конформной лучевой терапией: достоверное увеличение общей выживаемости - 92,4% (p=0,022), опухолеспецифической выживаемости - 94,9% (p=0,012); с тенденцией достоверности локорегионарного контроля - 84,8% и 78,9% (p=0,495) и выживаемости без отдаленного метастазирования - 87,3% и 82,5% (p=0,468).

4. Усовершенствованные варианты конформной лучевой терапии -многопольные статические и ротационные технологии радиотерапии с модуляцией интенсивности (IMRT, VMAT) позволили: в сравнении с 3DCRT улучшить непосредственные результаты комплексного консервативного лечения, увеличивая частоту полных ответов опухоли (при первом диагностическом контроле) до 67,5% при уменьшении суммарной очаговой дозы ЛТ в интервале СОД 50-54Гр - до 28,5%, при СОД 56-58Гр - до 44,3% и при СОД 60-64 Гр до 26,1%.

5. Комбинация радиохимиосенсибилизатора - локальной гипертермии с усовершенствованными IMRT технологиями позволила: достоверно увеличить частоту полных ответов опухоли (при первом диагностическом контроле) до 72,7% (p=0,013) с достоверным увеличением 3-летнего локорегионарного контроля - 94,9% (p=0,007), в том числе с достоверным преимуществом при местнораспространенном процессе - 92,1% (p=0,034), без увеличения III степени ранней и поздней токсичности.

6. Уменьшение объема нежелательно облучаемых здоровых тканей посредством 3D планирования и проведения лучевой терапии с применением 3DCRT, IMRT/VMAT технологий позволило существенно уменьшить число перерывов в лечении до 48% при технологии IMRT в сравнении с 3D CRT - 89,9% (p=0,005) и 2D RT - 81,4% (p=0,005) с достижением 5-летнего локорегионарного контроля - 83,7% в группе отсутствия перерыва (p=0,049) и достоверным увеличением опухолеспецифической выживаемости - 94,7% (p=0,001).

7. Достижение полного ответа (при первом диагностическом контроле) достоверно увеличивает показатели 5-летнего: локорегионарного контроля - 92,1% (p=0,001), выживаемость без отдаленного метастазирования - 88,9% (p=0,043) и опухолеспецифическую выживаемость - 88,9% (p=0,026).

8. Усовершенствованные варианты конформной лучевой терапии -многопольные статические (IMRT) и ротационные технологии (VMAT) радиотерапии с модуляцией интенсивности в сочетании с применением современных диагностических методов (МРТ) позволили: выявить зону первичного поражения и метастатически пораженных лимфоузлов и провести радиотерапию избирательно увеличив дозу на первичную опухоль и метастатически пораженные лимфоузлы; сократить продолжительность полного курса лечения на 5-7 рабочих дней (до 25-26 фракций); увеличить возможность проведения лучевой терапии без вынужденного перерыва (отсутствие перерыва в 80,4%); достоверно увеличить частоту полного ответа опухоли (при первом диагностическом контроле) до 73,2% в сравнении с брахитерапевтическим «бустом» (44,4%) (p=0,002); без увеличения III степени дерматологической токсичности группы SIB (17,9%) в сравнении с последовательным «бустом» (21,4%) (p=0,7) и с достоверным уменьшением в сравнении с брахитерапевтическим «бустом» (50,8%) (p=0,01).

9. Преимущества высоких технологий лучевой терапии значительно возрастают при использовании при топометрической подготовке передовых методов визуализации (КТ в сочетании с МРТ), которые позволяют создать четкое объемное 3D представление облучаемой области и выявить первичную опухоль и/или метастазы в регионарных лимфатических узлах различных размеров и конфигураций.

Методология и методы исследования

В работе использован клинический материал радиологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. В процессе исследования оценивались следующие морфологические, лабораторные,

диагностические и клинические данные на момент подготовки, проведения и контрольного обследования после завершения консервативного комплексного лечения больных ПРАК: возраст, пол, сопутствующие заболевания, основные симптомы заболевания, общее состояние больных (шкала Карновского, ЕСОв), распространенность опухолевого процесса и вовлечение лимфоузлов - ТММ, стадия, морфологическая характеристика опухоли (степень дифференцировки, степень ороговения), поражения секторов окружности анального канала, прорастания в смежные органы и структуры, установки колостомы, метастатического поражения регионарных лимфоузлов, отдаленного метастазирования, технологий и методик лучевой терапии, применения радиохимиомодификатора - локальной гипертермии и схем химиотерапии, сроки возникновения рецидива и отдаленного метастазирования после радикального консервативного и предоперационного курса ХЛТ, СОД лучевой терапии при различных технологиях ЛТ, наличие перерыва в курсе химиолучевого лечения, наличие полных ответов от технологии ЛТ, использование последовательного, брахитерапевтического и симультантного интегрированного «буста».

Клинической базой для изучения непосредственных, ближайших и отдаленных результатов комплексного лечения послужили данные историй болезни, амбулаторных и лучевых карт 301 больного локализованным и местнораспространенным плоскоклеточным раком анального канала, получавших лечение в отделении радиологическом в период с 2000 по 2015 годы. У всех больных опухоли по морфологическому строению представлены плоскоклеточным раком.

Радиационно-индуцированное повреждение усиливается под воздействием локальной гипертермии в температурном диапазоне от 41°С до 43 °С. Тепловой радио-сенсибилизирующий эффект объясняется: (а) увеличенной чувствительностью гипоксических, лишенных питательных веществ клеток с низким уровнем рН (это особенно важно в лечении местнораспространенных опухолей, с массивными гипоксическими объемами); при этом в действии ГТ важна не сама температура, а

«доза тепла», которая определяется как температурой, так и продолжительностью нагрева; (Ь) ингибированием процесса восстановления радиационно-индуцированного повреждения ДНК, а при нагревании он как раз более чувствителен; (с) избирательной сенсибилизацией опухолевых клеток в фазе клеточного цикла. В связи с этим, добавление локальной гипертермии к облучению позволяет усилить цитотоксический противоопухолевый эффект. Известно также, что дополнительно усиливают гибель клеток опухоли химиотерапевтические препараты при увеличении температуры в ней.

В комбинации с лучевой терапией с целью радиохимиосенсибилизации все пациенты получали три различные схемы химиотерапии в общепринятых дозах и схемах. До 2013 года применялась схема на основе платиносодержащих препаратов (схема I). Также использовалась взятая за основу схема N. Nigro и допустимые к применению режимы химиотерапии на основе препарата митомицин С, с редукцией доз (схема II). В связи с наличием выраженной сопутствующей патологии, отягощенного общего состояния и пожилого возраста больного, в комбинации с ЛТ была также применена ХТ (схема III) на основе фторпиримидинов.

Разработан вариант конформной 3DCRT в режиме классического фракционирования дозы, который подразумевает последовательную редукцию объема облучения и подведение профилактической дозы на регионарные лимфатические узлы таза - СОД 44 Гр, более высокой дозы на первичную опухоль до СОД 60-70 Гр посредством применения последовательного дистанционного «буста» РОД 2 Гр, ежедневным облучением 5 раз в неделю или брахитерапевтического «буста» РОД 3 Гр, проведением лечения 3 раза в неделю до СОД за весь курс 60-70 иГр. Длительность курса составляет 6,5-7 недель, с уменьшением сплит-курсов.

С появлением современных технологий конформной лучевой терапии - IMRT, VMAT, на основе объемного 3D планирования и применения современных диагностических методов визуализации (МРТ), появилась возможность уменьшить

дозовую нагрузку на нормальные ткани с подведением максимальной дозы на первичную опухоль и выявленные метастазы в лимфоузлах. При классическом фракционировании дозы в объем облучения на I этапе входили - зона регионарного метастазирования, первичная опухоль, пораженные лимфоузлы. При этом РОД составляла 2 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю. После подведения СОД 44 Гр, производилась редукция объема облучения и лучевое воздействие продолжалось только на первичную опухоль до СОД 50-60 Гр и метастатически пораженные лимфоузлы до СОД 50-56 Гр (в зависимости от объема поражения) посредством последовательного дистанционного «буста». Перерыв в лучевом лечении не планировали и продолжительность всего курса ХЛТ составляла - 28-35 фракций. Планирование объема облучения осуществлялось с учетом данных компьютерно-томографических исследований и магнитно-резонансной томографии, выполненных не ранее месяца до начала лечения.

Унифицированное руководство по оконтуриванию доступно благодаря консенсусу RTOG consensus panel. Ограничения дозы на критические структуры определяются согласно данным Quantec и протокола RTOG 0529. Для каждого пациента проводится планирование индивидуализированных программ лечения с ограничением на дозолимитирующие органы.

Выявленное нами достоверное уменьшение дозы радиации на критические органы мочеполовой и пищеварительной систем при IMRT (VMAT) в сравнении с 3DCRT позволило нам адаптировать одновременное интегрированное увеличение дозы радиации локально на место поражения первичной опухоли, метастатически пораженных лимфатических узлов применением симультантного интегрированного «буста» (SIB), не увеличивая общую дозу на зоны регионарного метастазирования, не увеличивая время целого курса лечения. Это позволило нам сократить длительность полного курса на 5-7 рабочих дней до 25-26 фракций. Все группы используемых технологий (2DRT, 3DCRT, IMRT/VMAT) однородны по большинству клинически параметров. Исключение составил симультантный интегрированный

«буст», применение которого возможно только при реализации технологии IMRT/VMAT.

Данная методика апробирована с 2011 года и подразумевает одновременное воздействие различной величины РОД на различные объемы облучения на протяжении всего курса ЛТ: так, на зону регионарного метастазирования РОД составляет 1,8 Гр, СОД достигает 46,8 Гр (44 иГр); более высокая РОД подводится на пораженные лимфоузлы - 1.9-2 Гр, СОД 50-56 Гр - в зависимости от размеров пораженных лимфоузлов по данным МРТ (50-52Гр - при mts < 3см; 54-56 Гр - при mts > 3 см), и наиболее высокая - на область первичной опухоли - РОД 2-2,2 Гр, СОД 50-57,2 Гр (60иГр).

Степень достоверности и апробация результатов

Представленные в работе теоретические положения, выводы, методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов. Результаты исследования внедрены в клиническую практику радиологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Результаты исследования доложены на следующих конгрессах и конференциях: 1) VII Международная Научно-практическая конференция «Клиническая онкорадиология» Москва, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, март 2012; 2) XIX Российский онкологический конгресс, Москва / Совместная сессия RUSSCO-ESTRO Лучевая терапия рака прямой кишки и анального канала. 17-19 ноября 2015 г.; 3) Ученый совет ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" НИИ КиЭР, Москва 12 октября 2015 г.; 4) 9-я Международная научно-практическая конференция «Клиническая онкорадиология» / ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва, 12 по 14 марта 2014г.; 5) VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, Казань, Татарстан, 16-18 сентября, 2014 гг.; 6) X

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глебовская, Валерия Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Grinnell R.S. An analysis of forty-nine cases of squamous cell carcinoma of the anus// Surg Gynecol Obstet. - 1954. - 98:29039.

2. Richards J.C. Squamous cell carcinoma of the anus, anal canal and rectum of 109 patients/ Richards J.C., Beahrs O.H., Woolner L.B.// Surg Gynecol Obstet.- 1962.114.- P. 475-482.

3. Sawyers J.L. Surgical considerations in the treatment of epidermoid carcinoma of the anus/ Sawyers J.L., Herrington J.L. Jr, Main F.B.// Ann Surg.- 1963.- 157.- P. 817824.

4. Siegel. R. Cancer statistics, 2013/ Siegel. R., Naishadham D.// CA Cancer J Clin.- 2013.- 63(1).- P. 11-30.

5. Goligher J.C. Surgery of the anus, rectum and colon/ Goligher J.C.// London, Bailliere Tindall.- 1975. - P.1164.

6. Аминев А.М. Руководство по проктологии/ Аминев А.М.// т. 1. -Куйбышев.- 1965. - C. 518.

7. Жданов Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы/ Жданов Д.А// Л. Медгиз.- 1952.- С.336.

8. Кныш В.И. Злокачественные опухоли анального канала/ Кныш В.И., Тимофеев Ю.М.// М.- 1997.

9. Bartelink H. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups/ Bartelink H., Roelofsen F., Eschwege F., Rougier P., Bosset J.F., Gonzalez D.G., Peiffert D., van Glabbeke M., Pierart M.// J Clin Oncol.- 1997.- V.15.- № 5. — P. 2040-2049.

10. Flam M. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid

carcinoma of the anal canal: Results of a phase III randomized Intergroup Study/ Flam M, John M, Pajak TF.// J Clin Oncol.- 1996.-14.- P. 2527-2539.

11. Jemal A. Cancer Statistics 2009/ Jemal A, Siegel R, Ward E.// CA Cancer J Clin.- 2009.- 59.- P. 225-249.

12. Valentini V. Evidence and research in rectal cancer/ Valentini V.// Radiother Oncol.- 2008.- 87.- P. 449-474.

13. Голдобенко Г.В. Терморадиотерапия плоскоклеточного рака прямой кишки/ Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Ткачев С.И., Тимофеев Ю.М., Перевощиков А.Г., Юрьева Т.В.// Советская медицина.- 1987.- 12.- С. 35-38.

14. Малихов А.Г. Комбинированное и комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала/ Малихов А.Г.// Дисс. канд. мед. наук. -М.- 2003.

15. Peng Sun Malignancies of the anal canal. A multi-center retrospective analysis in South China Population/ Peng Sun, Yu-hong Li, Wei Wang, Chuang-qi Chen, Ling-yun Wang// JBUON.- 2014.- 19.- 1.- P. 103-108.

16. Тимофеев Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала/ Тимофеев Ю.М.// Дисс. докт. мед. Наук. - М.- 1990.

17. Glynne-Jones R. Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up/ Glynne-Jones R., Northover J. M.// Ann Oncol 21.-Suppl 5.- P. 87-92.

18. Kachnic L.A. Dose-painted intensity-modulated radistion therapy for anal cancer: a multi-institutional report of acute toxicity and response to therapy/ Kachnic L.A., Tsai H.K., Coen J.J., Blaszkowsky L.S.// Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.- 2012.-Vol. 82.- № 1.- P.153-158.

19. Frisch M. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer/ Frisch M., Glimelius B.// N Engl J Med.- 1997.- 337(19).- P. 1350-1358.

20. Steinau, M. Human Papillomavirus Prevalence in Invasive Anal Cancers in the United States Before Vaccine Introduction/ Steinau. M., Unger E. R.// J Low Genit Tract Dis.- 2013.

21. Рыбаков Е.Г. Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области/ Рыбаков Е.Г.// Дисс. докт. мед. наук.- 2008.

22. Spithoff K. Behalf of the Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. Chemoradiotherapy for Squamous Cell Cancer of the Anal Canal: A Systematic Review/ Spithoff K., Cummings B., Jonker D., Biagi J.J.// J. Clinical Oncology.- 26.- 2014.- P. 473487.

23. Ткачев С.И. Сочетанное применение лучевой терапии и локальной гипертермии в лечении местнораспространенных новообразований/ Ткачев С.И.// Дисс. докт. мед. наук. -1994.

24. Nigro N.D. Combined radiotherapy and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal/ Nigro N.D., Seydel H.G., Considine B. Jr.// Cancer.- 1983.51.- P. 1826-1829.

25. Nigro N. D. Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report/ Nigro N. D., Vaitkevicius V. K./ Dis Colon Rectum// 1974.- 17(3).- P. 354-356.

26. UKCCCR Anal Cancer Working Party Epidermoid Anal Cancer: Results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil and Mitomycin/ UKCCCR Anal Cancer Working Party// Lancet 1996.- 348.- P. 10491054.

27. Roels S. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer/ Roels S., Duthoy W., Hausermans K.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2006.- 65.-P. 1129-1142.

28. Taylor A. An atlas of the Pelvic Lymph Node Regions to Aid Radiotherapy Target Volume Definition/ Taylor A., Rockall A.G., Powell M.E.// Clinical Oncology.-2007.

29. Alvarez G. Expression of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinomas of the anal canal is independent of gene amplification/ Alvarez G., Perry A., Tan B.R., Wang H.L.// Mod Pathol.- 2006.- V.19.- № 7. — P. 942-951.

30. Borzomati D. Persisting anal ulcer after radiotherapy for anal cancer: recurrence of disease or late radiation-related complication?/ Borzomati D., Valeri S., Ripetti V.// Hepatogastroenterology.- 2005.- 52.- P. 780-784.

31. Schwarz J.K. Tumor response and survival predicted by post-therapy FDG-PET/CT in anal cancer/ Schwarz J.K., Siegel B.A., Dehdashti F.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2008.- 71.- P. 180-186.

32. Tanum G. Chemoradiotherapy of anal carcinoma: Tumour response and acute toxicity/ Tanum G.,Tveit K.M., Karlsen K.O.// Oncology.- 1993.- 50.- P.14-17.

33. Ajani J.A. Prognostic factors derived from a prospective database dictate clinical biology of anal cancer: The intergroup trial (RTOG-9811)/ Ajani J.A., Winter K.A., Gunderson L.L.// Cancer.- 2010.- Jun 8 [Epub ahead of print].

34. Ajani J.A. US Intergroup Anal Carcinoma Trial: Tumor diameter predicts for colostomy/ Ajani J.A.,Winter K.A., Gunderson L.L.// J Clin Oncol.- 2009.- 27.- P. 11161121.

35. Gunderson L.L. Long-term update of US GI intergroup RTOG-9811 phase III trial for anal carcinoma: survival, relapse, and colostomy failure with concurrent chemoradiation involving fluorouracil vs mitomycin versus fluorouracil vs cisplatin/ Gunderson L.L., Winter K.A., Ajani J.A., Pedersen J.E., Moughan J., Benson A.B., 3rd, Thomas C.R., Jr., Mayer R.J., Haddock M.G., Rich T.A., Willett C.G// J Clin Oncol.-2012.- V. 30.- № 35. — P. 4344-51.

36. Ajani J.A. Fluorouracil, mitomycin and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: A randomized controlled trial/ Ajani J.A.,Winter K.A., Gunderson L.L.// JAMA .- 2008.- 199.- P. 1914-1921.

37. James R. A randomised trial of chemoradiation using Mitomycin or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus/ James

R., Wan S., Glynne-Jones R.// J Clin Oncol.- 2009.- 27.-18S (part II of II).- 797s (abstract LBA-4009).

38. Glynne-Jones R. Anal cancer: an examination of radiotherapy strategies/ Glynne-Jones R., F.R.C.P., F.R.C.R., Faye Lim, M.R.C.P., F.R.C.R.// Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.- 2011.- Vol. 79- №5.- P. 1290-1301.

39. Engstrom P.F. NCCN Practice Guidelines/ Engstrom P.F.// Anal Cancer. -Version 2.- 2009.

40. Ярмоненко С.П. Клиническая радиобиология/ Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Коноплянников А.Г.// М. Медицина.- 1992.

41. Dubois J.B. Planning Study to Compare Plans Using Volumetric Arc Therapy or IMRT for the Treatment of Anal Canal Cancer. All CRLC Val-d'Aurelle-Paul-Lamarque/ Dubois J.B., S. Vieillot, C. Llacer Moscardo, C. Lemanski, D. Azria, P. Fenoglietto A.// Montpellier.- 2011.

42. Matthews J. on behalf of TROG 99.02 participants. Early anal canal carcinoma-the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) experience in TROG 99.02 study/ Matthews J.// Australas Radiol.- 2005.- P. 49.- A3.

43. Peiffert D. Induction chemotherapy (ICTA) and dose intercification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma (LAACC): Definitive analysis of the Intergroup Accord 03 trial Fondation Francaise de Cancerologie Digestive/ Peiffert D., Gerard J.P., Ducreux M.// Radiother Oncol.- 2008.- 88 (Suppl 2).- S20 (abstract 65).

44. Bilimoria K.Y. Outcomes and prognostic factors for squamous-cell carcinoma of the anal canal: Analysis of patients from the National Cancer Data Base/ Bilimoria K.Y., Bentrem D.J., Rock C.E.// Dis Colon Rectum.- 2009.- 52.- P. 624-631.

45. Guerrero Urbano M.T. IMRT in patients with locally advanced rectal cancer reduces volume of bowel treated to high dose levels/ Guerrero Urbano M.T., Henrys A.J.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2006.- 65.- P. 907-916.

46. Arbea L. IMRT vs 3D CRT in locally advanced rectal cancer (LARC):dosimetric comparison and clinical implications/ Arbea L., Ramos L.I., Martinez-Monge R.// Radiat Oncol.- 2010.-P. 5.

47. Eric Ojerholm Pencel-beam scanning proton therapy for anl cancer: a dosimetric comparison with intensity-modulated radiotherapy/ Eric Ojerholm, Maura L.Kirk, Reid F.Thompson, Huifang Zhai// Department of Radiation Oncology at the University of Pensylvania.- Philadelphia.- USA.- Acta Oncologica.- 2015.- 54.- P.1209-1217.

48. Wie Rao A Review of Hyperthermia Combined With Radiotherapy/ Wie Rao, Zhong-Shan Deng// Chemotherapy on Malignant Tumors. Critical in Biomedical Engineering.- 2010.- 38(1).- P. 101-116.

49. Brent Rose Irradiation of Anatomically-Defined Pelvic Subsites and Acute Hematologic Toxicity in Anal Cancer Patients Undergoing Chemoradiation/ Brent Rose, Devarati Mitra, Theodore S. Hong, Kyung-Wook Jee, Andrzej Niemierko, Lorraine N. Drapek, Lawrence S. Blaszkowsky, Jill N.Allen, Janet E. Murphy, JeffreyW. Clark, David P. Ryan, Jennifer Y. Wo// Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital. Practical Radiation Oncology.- March, 2017.- doi: 10.1016/j.prro.- 2017.03.008.

50. John M. Dose escalation in chemoradiation for anal cancer: Preliminary results of RTOG 92-08/ John M., Pajak T., Flam M.// Cancer J Sci Am.- 1996.- 2.- P. 205-211.

51. Salama J.K. Concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiation therapy for anal canal cancer patients: A multicenter experience/ Salama J.K., Mell L.K., Schomas D.A.// J Clin Oncol.- 2007.- 25.- P. 4581-4586.

52. Milano M.T. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) in the treatment of anal cancer: toxicity and clinical outcome/ Milano M.T., Jani A.B., Farrey K.J.// Int J. Radiat. Biol. Phys. - 2005.- vol. 63.- P. 354-361.

53. Cozzi L. Radiation therapy of anal canal cancer: from conformal therapy to volumetric modulated arc therapy/ Cozzi L.// BMC Cancer.- 2014.- 14(1).- P. 833.

54. Quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic (Quantec) Rewiew on the tolerance of normal tissue to therapeutic radiation// Int. J. Radiat.Oncol.Biol.Phys.-2010.- Vol. 76.- №3 Supplement.- P. S1-S120.

55. International Commission on Radiation Units and Measurements. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy ICRU Report 62.// Bethesda, MD: International Commission on Radiation Units and Measurements.- 2010.

56. Brown G. Clinical staging: CT and MRI/ Brown G., Dighe S., Taylor F.// Current Clinical Oncology: Rectal Cancer.- Springer.- LLC 2010.

57. NCCN Guidelines Anal Carcinoma// Version I.- 2015.

58. Долгушин Б.И. Стандарты РКТ- и МРТ-исследований с внутривенным контрастированием в онкологии/ Долгушин Б.И., Тюрин И.Е., Лукъянченко А.Б., Медведева Б.М.// М.- 2014.- 3 издание, дополненное.

59. Lee A.Y. Hematologic Toxicity During Anal Cancer Treatment: The Importance of Pelvic Bone Marrow Volume and Limiting Radiation Dose to a Critical Marrow Volume/ Lee A.Y., Golden D., Bazan J.G.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2016.-96(2).- E216.- doi:10.1016/j.ijrobp.2016.06.1133.

60. Franco P. Dose to specific subregions of pelvic bone marrow defined with FDG-PET as a predictor of hematologic nadirs during concomitant chemoradiation in anal cancer patients/ Franco P., Arcadipane F., Ragona R.// Med Oncol Northwood Lond Engl.-2016.- 33(7).- 72. doi: 10.1007/s 12032-016-0789-x.

61. Rasch C. Target definition in prostatae, head and neck/ Rasch C., Steenbakkers R., van Herk M.// Semin Radiat Oncol.- 2005.- 15.- P. 136-145.

62. Steenbakkers R. Reduction of observer variation using matched CT-PET for lung cancer delineation: a three-dimensional analysis/ Steenbakkers R., Duppen J., Fitton I.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2006.- 64.- P. 435-448.

63. Krengli M. Target volume delineation for preoperative radiotherapy of rectal cancer: inter-observer variability and potential impact of FDG-PET/CT imaging/ Krengli M., Cannillo B., Turri L.// Technol Cance Res Treat.- 4.- P. 393-398.

64. O'Neill B.D. MR vs CT imaging: low rectal cancer tumour delineation for three-dimensional conformal radiotherapy/ O'Neill B.D., Salerno G., Thomas K.// Br J Radiol.- 2009.- 978.- P. 509-513.

65. Mitchell M.P. Intensity-modulated Radiation Therapy with Concurrent Chemotherapy for Anal Cancer: Outcomes and Toxicity Departments of Radiation Oncology Gastrointestinal Medical Oncology Radiation Physics, UT MD Anderson Cancer Center, Houston, TX. /Mitchell M.P., Abboud M., Eng C., Beddar A.S., Krishnan S., Delclos M.E., Crane C.H, Das P.// Am J Clin Oncol.- 2013. March 4.

66. Sebag-Montefiore D. Three cytotoxic drugs combined with pelvic radiation and as maintenance chemotherapy for patients with squamous cell carcinoma of the anus (SCCA): long-term follow-up of a phase II pilot study using 5-fluorouracil, mitomycin C and cisplatin/ Sebag-Montefiore D., Meadows H.M., Cunningham D., Plowman P.N., Hurman D.C., Davidson N., Grieve R., Levine E., Glynne-Jones R. // Radiother Oncol.-2012.- V. 104.- № 2. — P. 155-60.

67. Chuong M.D. Intensity-modulated Radiation Therapy vs. 3D Conformal Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal. Department of Radiation Oncology/ Chuong M.D., Freilich J.M., Hoffe S.E., Fulp W., Weber J.M., Almhanna K., Dinwoodie W., Rao N., Meredith K.L., Shridhar R.// Gastrointest Cancer Res.- 2013.- March.- 6(2).- P. 39-45.

68. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012г./ Под редакцией Давыдова М.И., Аксель Е.М.// М., Издательская группа РОНЦ.- 2014.- 226 страниц.

69. Kauko Saarilahti Department of Oncology, Helsinki University Central Hospital, Finland 2008. The effect of intensity-modulated radiotherapy and high dose rate brachytherapy on acute and late radiotherapy-related adverse events following chemoradiotherapy of anal cancer/ Kauko Saarilahti, Paivi Arponen, Leila Vaalavirta, Mikko Tenhunen// Radiotherapy and Oncology.- 2008.- 87. P. 383-390.

70. Marks L.B. Use of normal tissue complication probability models in the clinic/ Marks L.B.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2010.-76 (3).- P. 10-19.

71. Morris D.E. Evidence-based review of three-dimensional conformal radiotherapy for localized prostate cancer: an ASTRO outcomes initiative/ Morris D.E., Emami B., Mauch P.M.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2005.- 62 (3).-19.

72. Donovan E. Randomised trial of standard 2D radiotherapy (RT) versus intensity modulated radiotherapy (IMRT) in patients prescribed breast radiotherapy/ Donovan E., Bleakley N., Denholm E.// Radiother Oncol.- 2007.-82.- P. 254-264.

73. Nuttin C. First results of a phase III multi-center randomized controlled trial of intensity modulated (IMRT) versus conventional radiotherapy (RT) in head and neck cancer (PARSPORT: ISRCTN48243537;vCRUK/03/005)/ Nuttin C., A'Hern R., Rogers M.S.// J Clin Oncol.- 2009.- 27:18s.

74. Lee N.Y. Target Volume Definition and Field Setup/A Practical Guide for Conformal and Intensity-Modulated Radiation Therapy/ Lee N.Y., Lu J.J.// 2013.

75. Richards J.C. Squamous cell carcinoma of the anus/ Richards J.C., Beahrs O.H., Woolner L.B.// Surg Gynecol Obstet.- 1954.- 98.- P. 29-39.

76. Jemal A. Global cancer statistics/ Jemal A.// CA Cancer J Clin.- 2011.-Vol.2.-№61.- P. 69-90.

77. Vuong T. Contribution of conformal therapy in the treatment of anal canal carcinoma with combined chemotherapy and radiotherapy: Results of a phase II study/ Vuong T., Devic S., Belliveau P.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2003.- 56.- P. 823-831.

78. Sugimachi K. Chemotherapy combined with or without hyperthermia for patients with oesophageal carcinoma: a prospective randomized trial/ Sugimachi K., Kuwano H., Ide H., Toge T., Saku M., Oshiumi Y.// Int J Hyperthermia.- 1994.- 10.- P. 485-93.

79. Cendales R. MRT, RapidArc and conformal radiotherapy in the treatment of tumours of the anal canal/ Cendales R., Vasquez J., Arbelaez J., Bobadilla I., Torres F., Gaitan A.// Ecancermedicalscience.- 2014.-8.-P. 469.

80. Thornqvist S. Degradation of target coverage due to inter-fraction motion during intensity-modulated proton therapy of prostate and elective targets/ Thornqvist S., Muren L.P., Bentzen L., Hysing L.B., H0yer M., Grau C.// Acta Oncol.- 2013.-52.- 521-7.

81. Viswanathan A.N. Radiation dose-volume effects of the urinary bladder/ Viswanathan A.N., Yorke E.D., Marks L.B., Eifel P.J., Shipley W.U.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2010.-76 (3).- Suppl.- S116-22.

82. Gunnlaugsson A. Dose-volume relationships between enteritis and irradiated bowel volumes during 5-fluorouracil and oxaliplatin based chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer/ Gunnlaugsson A., Kjellen E., Nilsson P., Bendahl P., Willner J., Johnson A.// Acta Oncol.- 2007.- 46.- 937-44.

83. Viani G.A. Evaluation of biologic effective dose and schedule of fractionation for preoperative radiotherapy for rectal cancer: meta-analyses and meta-regression/ Viani G.A., Stefano E.J., Soares F.V., Afonso S.L.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2011.- 80.- P. 985-991.

84. Tepper J.E. Improving local control in rectal cancer: radiation sensitizers or radiation dose/ Tepper J.E., Wang A.Z.// J Clin Oncol.- 2010.- 28.- P. 1623-1632.

85. Wiilshire K.L. Preoperative radiation with concurrent chemotherapy for resectable rectal cancer: effect of dose escalation on pathologic complete response, local recurrence-free survival/ Wiilshire K.L.,Ward I.G., Swallow C.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2006.- 64.- P. 709-716.

86. Gerard J.P. Improved sphincter preservation in low rectal cancer with high-dose preoperative radiotherapy: the Lyon R96-02 randomized trial/ Gerard J.P., Chapet O., Nemoz C.// J Clin Oncol.- 2004.- 22.- P. 2404-2409.

87. Lawton C. RTOG GU radiation oncology specialists reach consensus on pelvic lymph node volumes for high-risk prostate cancer/ Lawton C., Michalski J., El-Naqa I., Buyyounouski M., Lee W.R., Menard C.M.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2009.- 74.383-7.

88. Falk A. Interstitial high-dose rate brachytherapy as boost for anal canal cancer/ Falk A., Claren A., Benezery K., François E., Gautier M., Gerard J.P.// Radiat Oncol. -2014.- 9:240.

89. De Ridder M. Phase II study of preoperative helical tomotherapy for rectal cancer/ De Ridder M., Tournel K., Van Nieuwenhove Y.// Int J Radiat Oncol Biol Phys

2008.- 70.- P. 728-734.

90. Seierstad T. MR-guided simultaneous integrated boost in preoperative radiotherapy of locally advanced rectal cancer following neoadjuvant chemotherapy/ Seierstad T., Hole K.H., Saelen E.// Radiother Oncol.- 2009.- 93.- P. 279-284.

91. J.Dubois A Planning Study to Compare Plans using Volumetric Modulated Arc Therapy or Intensity-modulated Radiation Therapy for the Treatment of Anal Cancer. Crlc Val D'aurelle, Montpellier, France/ Dubois J.,Vieillot S., Llacer Moscardo C., Lemanski C., Azria D., Fenoglietto P.// J. Radiation Oncology Biology Physics.- Volume 75.- Number 3.- Supplement.- 2009.

92. Myerson R.J. Elective clinical target volumes for conformal therapy in anorectal cancer: A radiation therapy oncology group consensus panel contouring atlas/ Myerson R.J., Garofalo M.C., El Naqa I.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2009.- 74.- P. 824-830.

93. Kachnic L. A phase II evaluation of dose-painted IMRT in combination with 5-fluorouracil and mitomycin-C for reduction of acute morbidity in carcinoma of the anal canal (abstract 10)/ Kachnic L.,Winter K., Myerson R.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-

2009.- 75.- s5.

94. Kachnic L.A. RTOG-0529: a phase 2 evaluation of dose-painted intensity modulated radiation therapy in combination with 5-fluorouracil and mitomycin-C for the reduction of acute morbidity in carcinoma of the anal canal/ Kachnic L.A., Winter K., Myerson R.J., Goodyear M.D., Willins J., Esthappan J., Haddock M.G., Rotman M., Parikh P.J., Safran H., Willett C.G.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2013.- V. 86. № 1. — P. 27-33.

95. Chen Y.J. Organ sparing by conformal avoidance intensity-modulated radiation therapy for anal cancer: Dosimetric evaluation of coverage of pelvis and inguinal/femoral nodes/ Chen Y.J., Liu A., Tsai P.T.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2005.- 63.- P. 274281.

96. Menkarios C. Optimal organsparing intensity-modulated radiation therapy (IMRT) regimen for the treatment of locally advanced anal canal carcinoma: A comparison of conventional and IMRT plans/ Menkarios C., Azria D., Laliberte B.// Radiat Oncol (London, England).- 2007.- 2:41.

97. Sebag-Montefiore D. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomized trial/ Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R.// Lancet.-2009.- 373 (9666).- P. 811-820.

98. Smith N. Preoperative staging in rectal cancer/ Smith N., Brown G.// Acta Oncol.- 2008.- 47.- 20-31.

99. Blomqvist L. The «good», the «bad», and the «ugly» rectal cancers/ Blomqvist L., Glimelius B.// Acta Oncol.- 2008.- 45.- P. 5-8.

100. Heald R.J. Rectal cancer: the Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997/ Heald R.J., Moran B.J., Ryall R.D.// Arch Surg.- 1998.- 133.- P. 894899.

101. Baglan K.L. The dose-volume relationship of acute small bowel toxicity from concurrent 5-FU -based chemotherapy and radiation therapy for rectal cancer/ Baglan K.L., Frazier R.C., Yan D.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2002.- 52.- P. 176-183.

102. Robertson J.M. The dose-volume relationship of small bowel irradiation and acute grade 3 diarrhea during chemoradiotherapy for rectal cancer/ Robertson J.M., Lockman D., Yan D.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2008.- 70.- P. 413-418.

103. Gallagher M.J. A prospective study of treatment techniques to minimize the volume of pelvic small bowel with reduction of acute and late effects associated with

pelvic irradiation/ Gallagher M.J., Brereton H.D., Rostock R.A.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1986.- 12.- P. 1565-1573.

104. Hughes L.L. Radiotherapy for anal cancer: experience from 1979-1987/ Hughes L.L., Rich T.A., Delclos L, Ajani J.A., Martin R.G.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1989.17.- P. 1153-1160.

105. Rich T.A. Low dose, continuous infusion 5-fluorouracil plus radiotherapy for anal cancer (letter)/ Rich T.A., Hughes L, Ajani J.A., Brock W.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1990.- 18:710.

106. Svensson C. Induction chemotherapy and radiotherapy in loco-regionally advanced epidermoid carcinoma of the anal canal/ Svensson C., Goldman S., Friberg B., Glimelius B.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1998.- Jul 1.-41 (4).- 863-7.

107. Alcindor T. Activity of paclitaxel in metastatic squamous anal carcinoma/ Alcindor T.// Int J Colorectal Dis.- 2008.- 23 (7).- 717.

108. Abbas A. Single-agent paclitaxel in advanced anal cancer after failure of cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy/ Abbas A., E. Nehme// Anticancer Res.- 2011.-31(12).- P. 4637-4640.

109. Byer J. Efficacy of carboplatin and paclitaxel therapy in patients with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the anal canal/ Byer J., A. Mahipal// J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2012.- 30.- suppl 34; abstr 539.

110. Clark J. I. Phase II evaluation of paclitaxel in combination with carboplatin in advanced head and neck carcinoma/ Clark J. I., C. Hofmeister// Cancer.- 2001.- 92(9).- P. 2334-2340.

111. Forastiere A. A. Phase III comparison of high-dose paclitaxel + cisplatin + granulocyte colony-stimulating factor versus low-dose paclitaxel + cisplatin in advanced head and neck cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1393/ Forastiere A. A., T. Leong// J Clin Oncol.- 2001.- 19(4).- P. 1088-1095.

112. Hitt R. Induction chemotherapy with paclitaxel, cisplatin and 5-fluorouracil for squamous cell carcinoma of the head and neck: long-term results of a phase II trial/ Hitt R., L. Paz-Ares// Ann Oncol.- 2002.- 13(10).- P. 1665-1673.

113. Moreno-Jimenez M. Concomitant cisplatin, paclitaxel, and hyperfractionated radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: comparison of two different schedules/ Moreno-Jimenez M., J. Valero// Am J Clin Oncol.- 2010.- 33(2).- P. 137-143.

114. Meluch, A. A. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial/ Meluch, A. A., F. A. Greco// Cancer J.- 2003.- 9(4).- P. 251-260.

115. van Meerten E. Neoadjuvant concurrent chemoradiation with weekly paclitaxel and carboplatin for patients with oesophageal cancer: a phase II study/ van Meerten E., K. Muller// Br J Cancer.- 2006.- 94 (10).- P. 1389-1394.

116. Higgins R. Concurrent carboplatin and paclitaxel with pelvic radiation therapy in the primary treatment of cervical cancer/ Higgins R., M. Bussey// Am J Obstet Gynecol.-2007.- 197(2).- 205 e201-205; discussion 205 e205-207.

117. Yang Y. Towards biologically conformal radiation therapy (BCRT): selective IMRT dose escalation under the guidance of spatial biology distribution/ Yang Y., Xing L.// Med Phys.- 2005.- 32.- P. 1473-1484.

118. Ng Ying Our experience of conservative treatment of anal canal carcinoma combining external irradiation and interstitial implants: 32 cases treated between 1973 and 1982/ Ng Ying Kin KNY, Pigneux J., Auvray H., Brunet R., Thomas L., Denepoux R.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1988.- 14:253-259.

119. Wagner J.P. Radiation therapy in the conservative treatment of carcinoma of the anal canal/ Wagner J.P., Mahe M.A., Romestaing P., Rocher F.P., Berger C., Trillet-Lenoir V., Gerard J.P.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1994.- Apr 30.- 29 (1).- P. 17-23.

120. Papillon J. Epidermoid carcinoma of the anal canal: a series of 276 cases/ Papillon J., Montbarbon J.F.// Dis Colon Rectum.- 1987.- 30.- P. 324-333.

121. Papillon J. Interstitial curietherapy in the conservative treatment of anal and rectal cancers/ Papillon J., Montbarbon J.G., Gerard J.P., Chassard J.L., Ardiet J.M.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1989.-17.- P.1161-1169.

122. Давыдов М.И. Онкология:учебник/ Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х.// М.-Геотар-Медиа.- 2010.- 920 с.2.

123. Tagliaferri L. Multiparametric MR/CT image adapted brachytherapy (MR/CT-IABT) in anal canal cancer: a feasibility study/ Tagliaferri L., Manfrida S., Gambacorta M.A., Mithra// J Contemp Brachytherapy.- Oct. 7(5).- P. 336-345.- 2015.

124. Letschert J.G. Dose-volume correlation in radiation-related late small-bowel complications: a clinical study/ Letschert J.G., Lebesque J.V., de Boer R.W.// Radiother Oncol.- 18.- P. 307-320.- 1990.

125. Ben-Josef E. Impact of overall treatment time on survival and local control in patients with anal cancer: A pooled data analysis of Radiation Therapy Oncology Group trials 87-04 and 98-11/ Ben-Josef E., Moughan J., Ajani J.A., Flam M., Gunderson L., Pollock J.// J Clin Oncol.- 2010.- 28.- 5061- 6.

126. Bedford J.L. Optimization of coplanar six-field techniques for conformal radiotherapy of the prostate/ Bedford J.L., Khoo V.S., Webb S., Dearnaley D.P.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2000.- 46.- 231-8.

127. Breasted J.H. The Edwin Schmid surgical papyrus/ Breasted J.H.// In: Licht S., editor. Therapeutic heat and coal. 2nd ed., Baltimore: Waverly Press.- 1930.- P. 196.

128. Singh B.B. Hyperthermia: an ancient science in India/ Singh B.B.// Int J Hyperthermia.- 1991.- 7:1-6.

129. Coley W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas, with a report of ten original cases/ Coley W.B.// Am J Med Sci.- 1893.-105.- P. 488-511.

130. Muller C. Eine neue Behandlungsmethode bosartiger/ Muller C.// Geschwulste.-1910.- 57.- 1490-3.

131. Warren S.L. Preliminary study of the effects of artificial fever upon hopeless tumor cases/ Warren S.L.// Am J Roentgenol.- 1935.-33.- P. 75-87.

132. Skitzki J.J., Repasky E.A., Evans S.S. Hyperthermia as an immunotherapy strategy for cancer/ Skitzki J.J. Repasky E.A., Evans S.S.// Curr Opin Investig Drugs.-2009.- Jun;10(6).- 550-8.

133. Bull J.M.C. The importance of schedule in whole body thermochemotherapy/ Bull J.M.C., Strebel F.R., Jenkins G.N., Deng W., Rowe R.W.// Int J Hyperthermia.-2008.- 24(2).- 171-81.

134. Liang X.H. Thermochemotherapy of lower lip squamous cell carcinoma without metastases: an experience of 31 cases/ Liang X.H., He Y.W., Tang Y.L., Wu J.L., Cao X.P., Xiao G.Z., Mao Z.Y.// J Craniomaxillofac Surg.- 2009.- Aug 7.

135. Atmaca A. Whole-body hyperthermia (WBH) in combination with carboplatin in patients with recurrent ovarian cancer: a phase II study/ Atmaca A., Al-Batran S.E., Neumann A., Kolassa Y., Jager D., Knuth A., Jager E.// Gynecol Oncol.- 2009.- 112(2).-384-8.

136. Thrall D.E. Thermal dose is related to duration of local control in canine sarcomas treated with thermoradiotherapy/ Thrall D.E., LaRue S.M., Yu D., Samulski T., Sanders L., Case B., Rosner G., Azuma C., Poulson J., Pruitt A.F., Stanley W., Hauck M.L., Williams L., Hess P., Dewhirst M.W.// Clin Cancer Res.- 2005.-11(14).-5206-14.

137. Arora D. Minimum-time thermal dose control of thermal therapies/ Arora D., Skliar M., Roemer R.B.// IEEE Trans Biomed Eng.- 2005.- 52(2).- P. 191-200.

138. De Haas-Kock D.F. Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer/ De Haas-Kock D.F., Buijsen J, Pijls-Johannesma M.// Cochrane Database Syst Rev CD006269.- 2009.

139. Rivald M.J. Update of AAPM Task Group No. 43 Report: A revised AAPM protocol for brachytherapy dose calculations/ Rivald M.J., Coursey B.M., DeWerd L.A.// Med Phys 2004.- 31.- P. 633-674.

140. Brizel D.M. Radiation therapy and hyperthermia improve the oxygenation of human soft tissue sarcomas/ Brizel D.M., Scully S.P., Harrelson J.M.// Cancer Research. -1996. - Vol. 56. - P. 5347-5350.

141. Nath R. Dosimetry of interstitial brachytherapy sources: recommendations of the AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No.43. American Association of Physicists in Medicine/ Nath R., Anderson L.L., Luxton G.// Med Phys 1995.- 22.- P. 209234.

142. Deschavanne P.J. A review of human cell radiosensitivity in vitro/ Deschavanne P.J., Fertil B.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1996. - Vol. 34, №1. - P. 251-266.

143. Oleson J.R. Preoperative hyperthermia and radiation for soft tissue sarcomas: Advantage of two versus one hyperthermia treatments per week/ Oleson J.R.// Int. J. Radiat.Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol. 16. - P. 107-115.

144. Jones E.L. In regard to Vasanathan et al./ Jones E.L., Pronisnitz L.R., Dewhirst M.W., Vujaskovic Z., Samulski T.V., Oleson J.R.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2005.63.- 644.

145. Vernon C.C. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International collaborative hyperthermia group/ Vernon C.C., Hand J.W., Field S.B., Machin D., Whaley J.B., van der Zee J.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1996.-35.- P. 731-44.

146. Franckena M. Clinical implementation of hyperthermia treatment planning guided steering: a cross over trial to assess its current contribution to treatment quality/ Franckena M. Canters R. Termorshuizen F. Van Der Zee J., van Rhoon G.// Int J Hyperthermia.- 2010.- 26.- P. 145-57.

147. van der Zee J. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group/ van der Zee J., González González D., van Rhoon G.C., van Dijk J.D., van Putten W.L., Hart A.A.// Lancet 2000.- 355.- 1119-25.

148. Franckena M. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch deep hyperthermia trial/ Franckena M., Stalpers L.J., Koper P.C., Wiggenraad R.G., Hoogenraad W.J., van Dijk J.D.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2008.- 70.- 1176-82.

149. Berdov B.A. Thermoradiotherapy of patients with locally advanced carcinoma of the rectum/ Berdov B.A., Menteshashvili G.Z.// Int J Hyperthermia.- 1990.-6.- 881-90.

150. Rau B. Stellenwert der Hyperthermie fur die chirurgische Onkologie, German/ Rau B., Benhidjeb T., Wust P., Schlag P.M.// Viszeralchirurgie, 37.- 379-384.- 2002.

151. Issels R.D. Neoadjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localized high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study/ Issels R.D., Lindner L.H., Verweij J., Wust P., Reichardt P., Schem B.C.// Lancet Oncol.- 2010.11.- 561-70.

152. Overgaard J. Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology/ Overgaard J., Gonzalez Gonzalez D., Hulshof M.C., Arcangeli G., Dahl O., Mella O.// Int J Hyperthermia.- 1996.- 12.- 3-20.

153. Kouloulias V. Chemoradiotherapy combined with intracavitary hyperthermia for anal cancer: feasibility and long-term results from a phase II randomized trial/ Kouloulias V., Plataniotis G., Kouvaris J., Dardoufas C., Gennatas C., Uzunoglu N.// Am J Clin Oncol 2005.- 28:91-9.

154. Colombo R. Long-term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-c alone as adjuvant treatment for non-muscle-invasive bladder cancer (nmibc)/ Colombo R., Salonia A., Leib Z., Pavone-Macaluso M., Engelstein D.// BJU Int.- 2011.- 107:912-8.

155. Sneed P.K. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost +/_ hyperthermia for glioblastoma multiforme/ Sneed P.K., Stauffer P.R., McDermott M.W., Diederich C.J., Lamborn K.R., Prados M.D// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1998.- 40:287-95.

156. Gellermann J. Noninvasive magnetic resonance thermography of recurrent rectal caecinoma in a 1.5 Tesla hybrid system/ Gellermann J., Wlodarczyk W., Hildebrandt B.// Cancer Res.- 65.- 5872-5880.- 2005.

157. Gellermann J. Noninvasive magnetic resonance thermography of soft tissue sarcomas during regional hyperthermia: correlation with response and direct thermometry/ Gellermann J., Hildebrandt B., Issels R.// Cancer 107.- P.1373-1382.

158. Schaffer M. Feasibility and morbidity of combined hyperthermia and radiochemotherapy in recurrent rectal cancer - preliminary results/ Schaffer M., Krych M., Pachmann S.// Onkologie.- 26.- P. 120-124.

159. Dewhirst M.W. Concepts of oxygen transport at the microcirculatory level/ Dewhirst M.W.// Semin Radiat Oncol. - 1998 -Vol. 8 - P. 143-150.

160. Ott O.J. Radiochemotherapy for Bladder Cancer/ Ott O.J., Rodel C., Weiss C.// Clin Oncol (R Coll Radiol) 21.- P. 557-565.- 2009.

161.Wittlinger M. Quadrimodal treatment of high-risk T1 and T2 bladder cancer: transurethral tumor resection followed by concurrent radiochemotherapy and regional deep hyperthermia/ Wittlinger M., Rodel C.M., Weiss C.// Radiother Oncol.- 93.- P. 358-363.2009.

162. Hoyer M. Phase II study on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases/ Hoyer M., Roed H., Traberg Hansen A. et al.// Acta Oncol. - 2006. - Vol. 45, №7. - P. 823-830.

163. Zhao C. Improvement in quality of life in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with non-invasive extracorporeal radiofrequency in combination with chemoradiotherapy/ Zhao C., Chen J., Yu B., Chen X.// Int J Radiat Biol.- 2014.- 90:8538.

164. Datta NR Could hyperthermia with proton therapy mimic carbon ion therapy? Exploring a thermo-radiobiological rationale/ Datta N.R., Puric E., Schneider R, Weber D.C., Rogers S., Bodis S.// Int J Hyperthermia.- 2014.- 30.- P. 524-30.

165. Desjardins L. Combined proton beam radiotherapy and transpupillary thermotherapy for large uveal melanomas: a randomized study of 151 patients/ Desjardins L., Lumbroso-Le Rouic L., Levy-Gabriel C., Dendale R., Delacroix S., Nauraye C.// Ophthalmic Res 2006.- 38.- P. 255-60.

166.Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / А.Д.Каприн, В.В.Старинский, Г.В.Петрова. -М.:МНИОИ им. П.А.Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.- 2016.-250с.

167. Issels R.D. Regional hyperthermia (RHT) improves response and survival when combined with systemic chemotherapy in the management of locally advanced, high grade soft tissue sarcomas (STS) of the extremities, the body wall and the abdomen: A phase III randomized prospective trial (EORTC-ESHO intergroup trial)/ Issels R.D., Lindner L.H., Wust P.// Proc Am Soc Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, №18. - P. 547s.

168. Kampinga H.H. Hyperthermic radiosensitization: Mode of action and clinical relevance/ Kampinga H.H., Dikomey E.// Int J Radiat Biol. - 2001. - Vol. 77. - P. 399408.

169. Linthorst M. Local control rate after the combination of re-irradiation and hyperthermia for irresectable recurrent breast cancer: Results in 248 patients/ Linthorst M., Baaijens M., Wiggenraad R., Creutzberg C., Ghidey W., van Rhoon G.C., van der Zee J. // Radiother Oncol. - 2015. - May 19.

170. Ткачев С.И. Принципы подготовки и проведения лучевой терапии у больных плоскоклеточным раком анального канала/ Ткачев С.И., Глебовская В.В., Зайченко О.В., Гутник Р.А.// Медицинская физика - 2013. - №2 (58). - С.43-50.

171. Давыдов М.И. Патент на изобретение № 2524419 «Способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала»/ Давыдов М.И., Ткачев С.И., Глебовская В.В.// 2014.

172. Ткачев С.И. Современные технологии лучевой терапии: IMRT, VMRT с использованием симультантного интегрированного буста (SIB) в комплексном

лечении плоскоклеточного рака анального канала/ Ткачев С.И., Глебовская В.В., Расулов А.О.// Журнал Современная онкология.- Том 16.- 2014.- №2. С. 60-66.

173. Tsuruyama, T. NKT cell infiltration in human colorectal cancer as a prognostic factor / T. Tsuruyama et al. // 95th General Meeting of the Japanese Society of Pathology.-2006.

174. Duthoy W. Clinical implementation of VMAT for rectal cancer/ Duthoy W., De Gersem W., Vergote K.// Int J RadiatOncolByol Phis.- 2004.- 60.- P. 794-806.

175.Воробьев Г.И., Чиссов В.И., Шелыгин Ю.А. Операции при злокачественных опухолях прямой кишки / Атлас онкологических операций. Под редакцией В.И. Чиссова, А.Х.Трахтенберга, А.И.Пачеса// М.: ГЭОТАР-Медиа.-2008.-С. 373-408.

176. Norwegian Gastrointestinal Cancer Group. Colorectal cancer and anal cancer. Guidelines for physicians [in Norwegian]. http://www.ngicg.no/gronnbokgronnbok.htm,

177. Morton G.C. High-dose-rate brachytherapy boost for prostate cancer: rationale and technique/ Morton G.C.// J Contemp Brachytherapy.- 2014.- 6.- P. 323-330.

178. Hurwitz M. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinary cancer care/ Hurwitz M., Stauffer P.// Semin Oncol.- 2014.- 41:714-29.

179. Horsman M.R. Hyperthermia: a potent enhancer of radiotherapy/ Horsman M.R., Overgaard J.// Clin Oncol (R Coll Radiol).- 2007.- 19:418-26.

180. Dewey WC. Arrhenius relationships from the molecule and cell to the clinic/ Dewey W.C.// Int J Hyperthermia.- 1994.-10:457-83.

181. Perez C.A. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group/ Perez C.A., Pajak T., Emami B., Hornback N.B., Tupchong L., Rubin P.// Am J Clin Oncol 1991.-14:133-41.

182. Perez C.A. Quality assurance problems in clinical hyperthermia and their impact on therapeutic outcome: a report by the Radiation Therapy Oncology Group/ Perez C.A.,

Gillespie B., Pajak T., Hornback N.B., Emami B., Rubin P.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1989.- 16:551-8.

183. Emami B. Phase III study ofinterstitial thermoradiotherapy compared with interstitial radiotherapy alone in the treatment of recurrent or persistent human tumors. A prospectively controlled randomized study by the Radiation Therapy Oncology Group/ Emami B., Scott C., Perez C.A., Asbell S., Swift P., Grigsby P.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1996.- 34:1097-104.

184. Issels R. Diagnostic and therapeutic technology assessment. Hyperthermia as adjuvant treatment for recurrent breast cancer and primary malignant glioma/ Issels R.// JAMA.- 1994.-271:797-802.

185. Issels R. Hyperthermia combined with chemotherapy - biological rationale, clinical application, and treatment results/ Issels R.// Onkologie.- 1999.- 22:374-81.

186. Grigsby P.W. Femoral neck fracture following groin irradiation/ Grigsby P.W., Roberts H.L., Perez C.A.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1995.- 32: 63-7.

187. Bazan J.G. Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in patients treated with intensity-modulated radiation therapy for squamous cell carcinoma of the anal canal/ Bazan J.G., Luxton G., Mok E.C., Koong A.C., Chang D.T.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2012.- 84(3).-700-706.

188. Mell L.K. Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy/ Mell L.K., Kochanski J.D., Roeske J.C.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2006.- 66(5).- P. 1356-1365.

189. Dewhirst M.W. Re-setting the biologic rationale for thermal therapy/ Dewhirst M.W., Vujaskovic Z., Jones E., Thrall D.// Int J Hyperthermia.- 2005.- 21:779-90.

190. Mell L.K. Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in anal cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy/ Mell L.K., Schomas D.A., Salama J.K.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2008.- 70(5).- P. 1431-1437.

191. Stearns M.W. Cancer of the anal canal/ Stearns M.W.// Curr Probl Cancer.-

192. Nijkamp J. Target volume delineation variation in radiotherapy for early stage rectal cancer in the Netherlands/ Nijkamp J., de Haas-Kock D.F.M., Beukema J.C.// Radiother Oncol. Doi:10.1016/j. radonc.- 2011.

193. Fuller C. D. Prospective randomized double-blind pilot study of site-specific consensus atlas implementation for rectal cancer target volume delineation in the cooperative group setting/ Fuller C.D., Nijkamp J., Duppen J.C.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 79.- P. 481-489.- 2010.

194. van Herk M. The probability of correct target dosage:dose-population histograms for deriving treatment margins in radiotherapy/ van Herk M.// Int J RadiatOncolByol Phis.- 2000.- 47.- P. 1121-1135.

195. Ткачев С.И. Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала/ Ткачев С.И., Глебовская В.В., Барсуков Ю.А., Тимофеев Ю.М. // Патент на изобретение № 2427399.- 2011г.

196. Cox J.D. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Recearch and Treatment of Cancer (EORTC)/ Cox J.D.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1995.- 31 (5).- 1341-6.

197. Eisenhauer E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)/ Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J.// Eur. J. Cancer., 2009.- 45: P. 228-247.

198. Singh R. Malignent epithelian tumors of the anal canal/ Singh R., Nime F., Mittelman A. // Cancer. - 1981. - V.48. №2. P.411-415.