Гипофракционная лучевая терапия больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Булычкин, Петр Владиславович

• Булычкин, Петр Владиславович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Булычкин, Петр Владиславович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.2. ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

1.4. ДИАГНОСТИКА РЕЦИДИВОВ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

1.5. ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

1.5.1. ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

1.5.2. ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

1.5.3 «СПАСИТЕЛЬНАЯ» ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

1.5.4. КОМБИНИРОВАННАЯ ГОРМОНОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

1.5.5. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

1.5.6. ТОКСИЧНОСТЬ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

1.5.7. ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ОБЪЕМОВ ОБЛУЧЕНИЯ ПРИ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

1.5.8. «СПАСИТЕЛЬНАЯ» ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

В РЕЖИМЕ ГИПОФРАЦИОНИРОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ОБЩИЕ ДАННЫЕ

2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ

ОСНОВНАЯ ГРУППА

2.3. МЕТОДИКА «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

2.4. ОБЪЕМЫ ЛУЧЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

2.5. ВЕРИФИКАЦИЯ ВЫБРАННОГО ОБЪЕМА РАДИОТЕРАПИИ НА ЛИНЕЙНОМ УСКОРИТЕЛЕ ЭЛЕКТРОНОВ

2.6. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

3.1 ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ, ЛОКАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ БЕЗ ПРИЗНАКОВ БОЛЕЗНИ В ОСНОВНОЙ,

КОНТРОЛЬНОЙ И ОБЩЕЙ ГРУППАХ

3.2. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОСТАТСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА ПОСЛЕ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

3.2.1. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОСТАТСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА ВО ВРЕМЯ И ПОСЛЕ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И КОМБИНИРОВАННОГО ГОРМОНАЛЬНОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ В ОБЩЕЙ ГРУППЕ БОЛЬНЫХ

3.2.2. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОСТАТСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА ВО ВРЕМЯ И ПОСЛЕ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В САМОСТОЯТЕЛЬНОМ ВАРИАНТЕ

3.2.3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОСТАТСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА ВО ВРЕМЯ И ПОСЛЕ КОМБИНАЦИИ «СПАСИТЕЛЬНОЙ»

ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ГЛАВА 4. РАННИЕ И ПОЗДНИЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

4.1. СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ И МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМ НА МОМЕНТ НАЧАЛА «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

4.2. РАННИЕ И ПОЗДНИЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ В ОБЩЕЙ ГРУППЕ БОЛЬНЫХ

4.3. СРАВНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЧАСТОТЫ И ВЫРАЖЕННОСТИ РАННЕЙ И ПОЗДНЕЙ ТОКСИЧНОСТИ В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППАХ

БОЛЬНЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипофракционная лучевая терапия больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии»

ВВЕДЕНИЕ

В 2014 году в Российской Федерации в структуре общей онкологической заболеваемости среди всего населения рак предстательной железы (РПЖ) занимал шестое место (6,6%). В структуре мужского населения РПЖ занимал второе место (14,3%), уступая лишь опухолям трахеи, бронхов, легкого (17,8%). Однако при оценке заболеваемости у мужчин в возрастной группе 60 лет и старше, РПЖ уже занимал первое место (18,5%) и доминировал над опухолями трахеи, бронхов, легкого (17,8%) [1].

Одним из методов лечения локализованной формы РПЖ является радикальная простатэктомия (РПЭ). Однако, к сожалению, после хирургического лечения достаточно часто возникают рецидивы в зоне ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлов - в 25-35% случаев у пациентов с рТ1-рТ2 стадиями, а у пациентов с рТ3 стадией в 33,5-66% [2, 3].

Американская ассоциация урологов (Amarican Urogical Associasion (AUA) определяет биохимический рецидив после РПЭ как увеличение уровня простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови более 0,2 нг/мл [4, 5]. В настоящее время существуют различные варианты лечения рецидивов РПЖ после хирургического лечения: лучевая терапия (ЛТ), гормональная терапия (ГТ) и их комбинация, а также выжидательная тактика - динамическое наблюдение. В иностранной литературе при лучевом лечении данной группы больных используется термин "salvage radiation therapy" - «спасительная» лучевая терапия (СЛТ). Первые сообщения о применении СЛТ у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ появились в конце 80-х - начала 90-х годов XIX века. Показатели 2-х и 3-х летней выживаемости без прогрессирования заболевания в то время составили 58% и 48%, соответственно [6]. Немного позднее, в 1995 году, американской ассоциацией радиационных онкологов были опубликованы положения о роли СЛТ в лечении рецидивов РПЖ. По данным большинства авторов показатели 5-и летней выживаемости без признаков прогрессирования после СЛТ колебались в пределах и составляли 27-45% [7]. На сегодняшний день научные исследования,

оценивающие эффективность СЛТ, указывают, что уровень локального контроля после радиотерапии, стандарт облучаемого объема при котором ограничен ложем удаленной предстательной железы, составляет 51-90%, а показатели 5-и летней выживаемости без признаков прогрессирования заболевания остаются на достаточно невысоком уровне - 10-66% [8,9].

Наличие в клинической практике радиационной онкологии новых технологий ЛТ, таких как - трехмерная конформная лучевая терапия (3DCRT - 3 Dimension Conformai Radiation Therapy), ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT -Intensity Modulated Radiation Therapy), ЛТ с модуляцией интенсивности динамическими арками (VMAT - Volume Modulated Arc Therapy), позволяет повысить поглощенную дозу радиации в опухоли и уменьшить нагрузку на окружающие здоровые ткани, что создает предпосылки для усовершенствования методик лучевой терапии. Кроме этого, последние исследования в клинической радиобиологии, сообщают о том, что опухолевые клетки РПЖ относятся к позднореагирующим тканям, обладающим низкой степенью пролиферативной активности. Это означает их большую повреждаемость при повышении разовой очаговой дозы (РОД) радиотерапии, что послужило стимулом к разработке и внедрению в клиническую практику новых режимов гипофракционирования дозы радиации у больных РПЖ.

В настоящий момент, в доступной литературе с использованием поисковой системы PubMed и ключевых слов: hypofractionated (гипофракционирование), "salvage" («спасительная»), radiation therapy (лучевая терапия), after radical prostatectomy (после радикальной простатэктомии), мы обнаружили только пять работ [14, 15, 16, 17, 18] посвященных лучевой терапии больных с рецидивами РПЖ после РПЭ в режиме гипофракционирования. Однако срок наблюдения за пациентами небольшой. Данные результаты исследования предварительны и посвящены в основном оценке ранней токсичности СЛТ.

Таким образом, учитывая все выше изложенное, можно заключить, что возникла необходимость в разработке новой эффективной методики СЛТ больных с рецидивами РПЖ после РПЭ, сочетающей как принцип гипофракционирования,

так и основной онкологический принцип зональности - включение в облучаемый объем не только рецидивной опухоли и ложа удаленной предстательной железы, но и зоны регионарного лимфооттока.

Цель исследования: улучшение эффективности «спасительной» лучевой терапии и комбинированного гормонолучевого лечения больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии за счет усовершенствования методики и поиска факторов прогноза эффективности лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Разработать методику «спасительной» лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования дозы, включающую в облучаемый объем рецидивную опухоль, ложе удаленной предстательной железы и зону регионарного лимфооттока, у больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

2. Разработать методику «спасительной» лучевой терапии в режиме гипофракционирования дозы, включающую в облучаемый объем рецидивную опухоль, ложе удаленной предстательной железы и зону регионарного лимфооттока, у больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

3. Оценить динамику показателей простатспецифического антигена во время и после окончания «спасительной» лучевой и гормонолучевой терапии у больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

4. Оценить эффективность «спасительной» лучевой и гормонолучевой терапии в режиме классического и гипофракционирования дозы у больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

5. Провести сравнительный анализ эффективности «спасительной» лучевой терапии в режиме классического и гипофракционирования дозы радиации.

6. Оценить частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений «спасительной» лучевой и гормонолучевой терапии в режиме классического и гипофракционирования дозы у больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

7. Провести сравнительный анализ частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений при использовании «спасительной» лучевой терапии в режиме классического и гипофракционирования дозы радиации.

8. Определить факторы прогноза эффективности «спасительной» лучевой и гормонолучевой терапии у больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

Научная новизна

Использование современных технологий ЛТ - 3ВСЯТ и ее более модифицированных вариантов с модуляцией интенсивности - 1МЯТ и УМАТ, значительно уменьшающих объем облучения окружающих тканей, позволило усовершенствовать методику СЛТ больных с рецидивами РПЖ после РПЭ в режиме классического фракционирования, включив в облучаемый объем кроме рецидивной опухоли и ложа удаленной предстательной железы - зону регионарного лимфогенного метастазирования, не увеличив частоту и выраженность поздних побочных негативных эффектов.

Разработана новая методика СЛТ больных с рецидивами РПЖ после РПЭ в режиме гипофракционирования дозы, при которой в объем лучевого воздействия включены рецидивная опухоль, ложе удаленной предстательной железы и регионарные лимфатические узлы в СОД аналогичных режиму классического фракционирования дозы. Методика заключается в одновременном воздействии различной величиной РОД на различные объемы лучевого воздействия на протяжении всего курса ЛТ с использованием принципа интегрированного «буста». Так на зону регионарного лимфогенного метастазирования РОД составляет 1,8 Гр, СОД достигает 46,8 Гр (44 иГр); более высокая РОД подводится на ложе удаленной предстательной железы - 2,35 Гр, СОД за весь

курс составляет 61,1 Гр (66 иГр) и наиболее высокая - на область выявленного рецидива - РОД 2,5 Гр, СОД 65 Гр (72 иГр). Нами установлена тенденция к улучшению показателей 3-х летней выживаемости без признаков болезни у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ при использовании методики гипофракционирования дозы, при сравнении с ЛТ в режиме классического фракционирования дозы, без увеличения частоты и выраженности поздних показателей токсичности.

Впервые изучена динамика уровня маркера - простатспецифического антигена (ПСА) во время и после окончания СЛТ или гормонолучевого лечения. Установлено, что показатель ПСА достигает наиболее минимальных значений в более ранние сроки - через 1 месяц после завершения лучевого компонента комбинированного гормонолучевого лечения, а после ЛТ в монорежиме - только через 6 месяцев после завершения СЛТ.

Выявлены негативные факторы прогноза эффективности лучевого и комбинированного гормонолучевого лечения больных с рецидивами РПЖ после РПЭ - уровень величины ПСА > 0,5 нг/мл на момент начала лучевой или гормонолучевой терапии и период удвоения величины ПСА менее 6 месяцев после РПЭ.

Практическая значимость

Применение конформной 3DCRT и ее вариантов IMRT и VMAT в режиме классического фракционирования и гипофракционирования дозы у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ при включении в облучаемый объем рецидивной опухоли, ложа удаленной предстательной железы и зоны регионарного лимфогенного метастазирования привели к получению наиболее высоких онкологических результатов и низкой токсичности. Трехлетние показатели выживаемости без признаков болезни достигли соответственно 84% и 89% при отсутствии выраженной поздней токсичности Ш-^ степени и минимальных показателях поздней токсичности II степени по классификации RTOG/EORTC. Это позволяет рекомендовать эти методики ЛТ к широкому внедрению в

практическое здравоохранение в радиологические клиники Российской Федерации, имеющие современное радитерапевтическое оборудование.

Разработанная методика СЛТ в режиме гипофракционирования дозы у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ по сравнению с классической СЛТ позволила:

получить сравнимые высокие онкологические результаты при отсутствии выраженных негативных отдаленных последствий 111-1У степени по классификации КТОО/БОЯТС, небольшом числе (4% и 2%) невыраженной хронической токсичности II степени со стороны мочевыделительной и пищеварительной систем;

сократить продолжительность курса лучевого лечения за счет уменьшения числа фракций с 33 - 36 до 26 от продолжительности курса стандартной ЛТ в зависимости от варианта рецидива - биохимического (маркерного) на 7 фракций или 1,5 недели, клинического на 10 фракций или 2 недели;

уменьшить время дозиметрического планирования больных - вместо 2 - 3 лечебных дозиметрических планов требуется расчет только 1 - го плана. Это позволяет сократить время работы на станциях планирования радиотерапии, уменьшить количество выполненных необходимых верификационных планов, уменьшить рабочую нагрузку на медицинских физиков;

уменьшить нагрузку на оборудование - как дозиметрическое так и радиотерапевтическое, что создает предпосылки лечения большего числа больных и сократить имеющуюся во всех отделениях радиотерапии очередь на лучевую терапию.

С другой стороны данная методика позволяет уменьшить срок нетрудоспособности больного. Более короткий курс положительно сказывается на психологически - эмоциональной сфере больных, что приводит к более быстрому выздоровлению и возвращению пациентов к активной трудовой деятельности.

Полученные в результате СЛТ и гормонолучевого лечения достоверно более высокие показатели 3-х летней выживаемости без признаков болезни, как у больных с маркерными так и клиническими рецидивами при уровне ПСА менее

0,5 нг/мл, чем при более высоких показателях маркера (соответственно 95% и 82%, р=0,037), указывают на нецелесообразность повторных исследований для поиска локорегионарного и отдаленного субстрата болезни (ультразвукового исследования (УЗИ), мультипараметрической магнитно - резонансной томографии с динамическим внутривенным контрастным усилением (мпМРТ с КУ), радиоизотопное исследование костной системы) и целесообразность начала СЛТ, а в отдельных случаях при медленном постепенном прогрессивном росте маркера, даже при уровне ПСА еще не достигшем величины 0,2 нг/мл. Это позволит у подавляющего большинства пациентов с биохимическими рецидивами после РПЭ остановить рост и развитие локорегионарных рецидивов и прогрессирование заболевания, получить более высокие онкологические результаты, сократить число ненужных диагностических исследований и очередь на их выполнение, уменьшить число пациентов с рецидивами РПЖ после РПЭ, получающих гормональные препараты и осложнения от их использования.

Степень достоверности и апробация результатов Представленные в работе теоретические положения, выводы и методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке значительного ретроспективного и проспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов. Результаты исследования внедрены в клиническую практику радиологического отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Результаты исследования доложены на следующих конгрессах и конференциях:

«Десятая Юбилейная международная научно - практическая конференция. Клиническая онкорадиология» 18 - 20 марта, 2015 год, Москва;

«Международная научно - практическая конференция. Радиционная онкология - 2016 год» 16 - 17 марта, 2016 год, Москва;

«Всероссийская научно - практическая конференция с международным участием - Роль современной конформной радиотерапии в повышении эффективности и качества лечения злокачественных опухолей» 24 - 25 марта, 2016 год, Москва;

«X Юбилейный Конгресс Российского общества онкоурологов», 1-3 октября, 2016 год, Москва;

Совещание онкологов и радиологов Центрального федерального округа РФ «Современные вопросы онкологии и радиотерапии - пути решения», 28 октября, 2016 год, Ярославль;

«Конгресс российского общества рентгенологов и радиологов», 7-9 ноября, 2016 год, Москва.

Методология и методы исследования

В работе использован ретроспективный и проспективный клинический материал радиологического и урологического отделений ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. В процессе исследования оценивались следующие морфологические, лабораторные, диагностические и клинические данные на момент подготовки, проведения и контрольного обследования после завершения лучевого и комбинированного лечения больных с рецидивами РПЖ после РПЭ: возраст, общее состояние больных, морфологическая характеристика опухоли (степень дифференцировки опухоли по шкале Глисон, наличие сосудистой, лимфатической и периневральной инвазий в опухоли), степень местного и регионарного распространения опухолевого процесса до РПЭ, сроки возникновения рецидива после РПЭ, скорость удвоения значения ПСА после РПЭ, величина ПСА на момент начала СЛТ или гормонолучевого лечения, наличие и локализация рецидивной опухоли после РПЭ, использование лучевого или комбинированного гормонолучевого лечения и схемы проведения ГТ.

Прогрессивный рост (в трех последовательных измерениях) и повышение уровня ПСА более 0,2 нг/мл после РПЭ классифицировалось как рецидив РПЖ. Установление маркерного (биохимического) или клинического рецидива (выявление опухолевого субстрата в зоне ложа удаленной предстательной железы

или регионарных лимфатических узлах) при отсутствии отдаленных метастазов, являлось поводом включения пациентов в исследование.

С марта 2009 года по январь 2013 года в радиологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН разработан вариант конформной 3DCRT в режиме классического фракционирования дозы, который подразумевает последовательную редукцию объема облучения и подведение профилактической дозы на регионарные лимфатические узлы таза, более высокой дозы на ложе удаленной предстательной железы, максимальной дозы на выявленный с помощью мпМРТ с динамическим КУ или позитронной эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ - КТ) локорегионарный рецидив. В связи с тем, что больным выполнялось объемное 3D планирование и современные технологии лучевой терапии - 3DCRT, IMRT, VMAT, уменьшающие дозовую нагрузку на нормальные ткани, перерыва в лучевом лечении не планировали и продолжительность всего курса СЛТ составляла при маркерном рецидиве - 33 фракции, а при клиническом - 36 фракций.

При классическом фракционировании дозы в объем облучения на I этапе входили - зона регионарного метастазирования, ложе удаленной предстательной железы, а при выявлении и зона локорегионарного рецидива. При этом РОД составляла 2 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю. После подведения СОД 44 Гр, производилась редукция объема облучения и лучевое воздействие продолжалось только на ложе удаленной предстательной железы и зоны локорегионарного рецидива РПЖ. После СОД 66 Гр, радиотерапии продолжал подвергаться только объем выявленной рецидивной опухоли до СОД 72 Гр.

Мы тщательно проанализировали дозиметрические характеристики планов 10 больных, получавших ЛТ в режиме классического фракционирования по различным технологиям. Каждому из этих больных было рассчитано по 2 дозных плана на каждом из трех этапов радиотерапии. Первый план представлял собой лучевое лечение с использованием технологии 3DCRT, второй план - технологию IMRT (VMAT). Выявленное нами достоверное уменьшение дозы радиации на критические органы мочеполовой и пищеварительной систем при IMRT (VMAT)

в сравнении с 3ЭСЯТ позволило нам создать методику гипофракционирования дозы по принципу интегрированного «буста», увеличив избирательно РОД на рецидивную опухоль и ложе удаленной предстательной железы, что позволило сократить длительность курса СЛТ.

Данная методика гипофракционирования дозы радиотерапии у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ клинически апробирована с января 2013 года и подразумевает одновременное воздействие различной величины РОД на различные объемы облучения на протяжении всего курса ЛТ: так на зону регионарного метастазирования РОД составляет 1,8 Гр, СОД достигает 46,8 Гр (44 иГр); более высокая РОД подводится на ложе удаленной предстательной железы - 2,35 Гр, СОД за весь курс составляет 61,1 Гр (66 иГр), и наиболее высокая - на область выявленного рецидива - РОД 2,5 Гр, СОД 65 Гр (72 иГр).

Положения, выносимые на защиту

1. Рак предстательной железы - наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль в РФ в структуре онкологической заболеваемости мужского населения. Риск рецидива в зоне ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлов после РПЭ достигает 25-35% с рТ1-рТ2 стадиями, а у пациентов с рТ3 стадией - 33,5-66%. Стандартный объем СЛТ включает ложе удаленной предстательной железы и рецидивную опухоль. СОД на ложе удаленной предстательной железы варьирует от 60 Гр до 68 Гр. Показатели локального контроля у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ при СЛТ в облучаемом объеме ограниченным только ложем удаленной предстательной железы достигают 51-90%, показатели 5-и летней выживаемости без признаков биохимического рецидива остаются на уровне - 10-66%, а длительность курса стандартной ЛТ составляет 6,5-7,5 недель.

2. Передовые технологии ЛТ у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ -3ЭСЯТ, 1МЯТ, УМАТ вследствие значительного уменьшения лучевого воздействия на нормальные ткани, по сравнению с 2Э конвенциональным лучевым воздействием, позволяют при классическом и гипофракционном режиме

фракционирования дозы увеличить облучаемый объем и сохранив онкологический принцип зональности включить, кроме ложа удаленной предстательной железы и рецидива, зону регионарного лимфогенного метастазирования. Получить более высокие показатели 3-х летних онкологических результатов: 100% - локальный контроль, 86% - без признаков болезни при отсутствии поздней токсичности со стороны органов малого таза III-IV степени по классификации RTOG/EORTC, и низких показателях токсичности II степени, не превышающих 4%.

3. Усовершенствованные варианты 3DCRT- многопольные статические и ротационные технологии радиотерапии с модуляцией интенсивности (IMRT, VMAT) позволили, по сравнению с 3DCRT в большей степени снизить лучевую нагрузку на критические органы таза, увеличив РОД по принципу интегрированного «буста» по сравнению с классическим фракционированием дозы. Сократить на 2 недели продолжительность курса СЛТ без снижения показателей 3-х летней выживаемости без признаков болезни и локального контроля не увеличивая отдаленные негативные последствия лучевого и гормонолучевого лечения.

4. Современная передовая диагностическая техника и технологии при топометрической подготовке к СЛТ - КТ, и особенно мпМРТ с КУ и ПЭТ - КТ, позволяют создать четкое объемное 3D представление облучаемой области и выявить небольшие - до 2 мм по размеру рецидивные опухоли в ложе удаленной предстательной железы и/или регионарных лимфатических узлах.

5. У больных с биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ, прогрессивным медленным ростом уровня маркера и особенно низким уровнем ПСА (менее 0,5 нг/мл) с целью получения более высоких онкологических результатов целесообразно быстрое начало СЛТ, а не повторные диагностические исследования для выявления локорегионарного рецидива, что приводит к развитию и распространению болезни.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 165 страницах и содержит следующие разделы: введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты лечения, ранние и поздние лучевые повреждения), заключение, обсуждение, выводы, практические рекомендации, приложение, список терминов и сокращений, список литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицами и 38 рисунками. Перечень используемой литературы включает 115 источников, из которых 10 - отечественных и 105 - зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ «СПАСИТЕЛЬНОЙ» ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология рака предстательной железы

В 2014 году в Российской Федерации в структуре общей онкологической заболеваемости среди всего населения РПЖ занимал шестое место (6,6%). В структуре мужского населения РПЖ занимал второе место (14,3%), уступая лишь опухолям трахеи, бронхов, легкого (17,8%). Однако при оценке заболеваемости у мужчин в возрастной группе 60 лет и старше, РПЖ уже занимал первое место (18,5%) и доминировал над опухолями трахеи, бронхов, легкого (17,8%) [1].

Факторами риска возникновения РПЖ являются: этническая принадлежность, возраст, питание, наследственность, генетические нарушения и наличие половых инфекций в анамнезе [4, 5, 19-37].

Одним из фактор риска возникновения РПЖ является возраст. У мужчин до 40 лет данное заболевание возникает достаточно редко, но затем риск развития РПЖ быстро возрастает с каждым годом. Например, в возрасте 50-60 лет у 30% мужчин можно морфологически определить опухолевые клетки в предстательной железе, а в возрасте 80 лет - уже у 70-80% мужчин [20-22].

Другой фактор риска в развитии РПЖ - этническая принадлежность. Доказано, что заболеваемость у скандинавов, белых и чернокожих американцев выше, чем у выходцев из Азии [23-26].

Еще один фактор риска РПЖ - это наследственность. Мужчины, у которых родственники первой степени родства страдают РПЖ, риск заболеть в 3 раза выше чем у тех, кто не имеет отягощённого наследственного анамнеза [27-30]. При этом риск заболеть выше у тех мужчин, которые имеют брата с диагнозом РПЖ, чем мужчины, у которых отец страдает РПЖ [31].

К рискам развития РПЖ также можно отнести генетический фактор, который заключается в наличие мутаций следующих генов: ELAC2/HPC2 (17р11),

RNASEL/HPC1 (Ц25), MSR1 (8p22), BRCA2 (12q12), CHEK2 (22q12), PON1 ^21), OGGI1 (12q26), MIC1 (19p13) [32,33,34]. Также мутации в генах [35], отвечающих за патогенез тестостерона ^^17, CYP3A4, SRD5A2), являются доказанными факторами риска развития РПЖ.

Образ жизни также влияет на риск возникновения РПЖ. У мужчин, страдающих заболеванием передающимся половым путем, относительный риск развития онкологического процесса составляет 1,44 [36]. Чрезмерное употребление жиров животного происхождения, мяса и молока коррелирует с увеличением риска развития РПЖ [37].

1.2. Диагностика первичного рака предстательной железы

Основными модальностями диагностики при постановке РПЖ являются: пальцевое ректальное исследование (ПРИ), значение уровня простатического специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), мультифокальная биопсия предстательной железы (ПЖ), мульпараметрическая магнитно-резонансной томография с динамическим внутривенным контрастным усилением (мпМРТ с КУ), рентгенография органов грудной клетки, радиоизотопное сканирование костей.

Результаты ПРИ во многом являются субъективными и зависят от квалификации и опыта врача, поэтому чувствительность и специфичность метода сильно различаются в разных медицинских учреждениях. Выявление патологических изменений в ПЖ свидетельствует о наличие РПЖ в 15-40% [38].

Органоспецифический ПСА - является на сегодняшний день одним из основных маркеров диагностики, прогрессирования и эффективности лечения больных РПЖ. Однако вероятность диагностирования РПЖ зависит от уровня ПСА. Catalona et а1. представили эту закономерность в своей работе: при ПСА 02 нг/мл - риск обнаружить РПЖ составляет 1%, при 2-4 нг/мл - 15%, при 410 нг/мл - 25%, а при ПСА более 10 нг/мл - более 50% [39].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булычкин, Петр Владиславович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность)/ А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова// МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2016. - С. 250.

2. Makarov, D.V. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate - specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005/ D. V. Makarov, B. J. Trock, E. B. Humphreys// Urology. - 2007. - V. 69 - № 6.

- P. 1095 - 1101.

3. Joniau, S. A pretreatment table for the prediction of final histopothology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer/ S. Joniau, C. Y. Hsu, E. Lerut// Eur. Urol. - 2007. - V. 51. - № 2. - P. 388 -396.

4. Cookson, M. S. Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer. The American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer. Update Panel Report and Recommendations for a Standard in the Reporting of Surgical Outcomes/ M. S. Cookson, G. Aus, A.L. Burnett // J. Urol. - 2007.

- 177 - P. 540 - 545.

5. Boccon - Gibod, L. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus/ L. Boccon - Gibod, W. B. Djavan, P. Hammerer// Int. J. Clin. Pract. - 2004. - V.58. - №4. - P. 382 - 390.

6. Schild, S.E. Radiotherapy for isolated increases in serum prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy/ S. E. Schild, W. W. Wong, G. L. Grado// Mayo. Clin. Proc. - 1994. - V.69 - №7. - P. 613 - 619.

7. Cox, J. D. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus

Panel/ J. D. Cox, M. J. Gallagher, E. H. Hammond// J. Clin. Oncol. - 1999. - V.17. - №4. - P. 1155.

8. Cadeddu, J. A. Long-term results of radiation therapy for prostate cancer recurrence following radical prostatectomy/ J. A. Cadeddu, A. W. Partin, Y. L. De Weese// J. Urol. - 1998. - V.159. - №1. - P. 173 - 177.

9. Pisansky, T. M. Radiotherapy for isolated serum prostate specific antigen elevation after prostatectomy for prostate cancer/ T. M. Pisansky, T. F. Kozelsky, R. P. Myers// J. Urol. - 2000. - V.163. - №3. - P. 845 - 850.

10. Ярмоненко, С. П. Клиническая радиобиология/ С. П. Ярмоненко, А. Г. Коноплянников, А. А. Вайсон// Медицина. - 1992. - С.107.

11. Zaorsky, N. G. Systematic review of hypofractionated radiation therapy for prostate cancer/ N. G. Zaorsky, N. Ohri, T. N. Showalter// Cancer Treat. Rev. - 2013. - V.39. - №7. - P. 728 - 736.

12. Leborgne, F. Later outcomes alpha/beta estimate from hypofractionated conformal three - dimensional radiotherapy versus standart fractionation for localized prostate cancer/ F. Leborgne, J. Fowler, J. H. Leborgne// Int. J. Radiat. Biol. Phys. - 2012. - V.82. - №3. - P. 1200 - 1207.

13. Mirabell, R. Dose - fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5,969 patients in seven international institutional datasets: a/p=1.4 (0.9-2.2) Gy/ R. Mirabell, S. A. Roberts, E. Zubizarreta// Int. J. Radiat. Biol. Phys. - 2012. - V.82. - №1. - P. 17 - 24.

14. Wong, G.W. Salvage hypofractionated radiotherapy for biochemically recurrent prostate cancer after radical prostatectomy/ G. W. Wong, K. L. Palazzi-Churas, D. F. Jarrard // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. -V.70. - №2. - P. 449 - 455.

15. Cozzarini, C. Hypofractionated adjuvant radiotherapy with helical tomotherapy after radical prostatectomy: planning data and toxicity results of a Phase I-II study/ C. Cozzarini, C. Fiorino, N. Di Muzio// Radiother. Oncol. - 2008. - V.88. - №1. - P. 26 - 33.

16. Ippolito, E. Postoperative intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost in prostate cancer: A dose-escalation trial/ E. Ippolito, N. Cellini, C. Digesu// Urol. Oncol. - 2013. - V.31. - №1. - P. 87

- 92.

17. Kruser, T.J. Early hypofractionated salvage radiotherapy for postprostatectomy biochemical recurrence/ T. J. Kruser, D. F. Jarrard, A. K. Graf// Cancer. - 2011. - V.117. - №12. - P. 2629 - 2636.

18. Katayama, S. Helical intensity-modulated radiotherapy of the pelvic lymph nodes with integrated boost to the prostate bed - initial results of the PLATIN 3 Trial/ S. Katayama, G. Habl, K. Kessel// BMC Cancer. - 2014.

- 14. - P. 20.

19. King, C.R. Improved outcomes with higher doses for salvage radiotherapy after prostatectomy/ C. R. King, M. T. Spiotto// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - V.71. - №1. - P. 23 - 27.

20. Haas, G. P. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies/ G. P. Haas, N. Delongchamps, O. W. Brawley// Can. J. Urol. - 2008. - V.15. - №1. - P. 3866 - 3871.

21. Stamey, T.A. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for prostate cancer/ T. A. Stamey, F. S. Freiha, J. D. McNeal// Cancer. - 1993. - 71 (3 Suppl). - P. 933 - 938.

22. Kirby, R.S. Pre - treatment staging of prostate cancer: recent advances and future prospects/ R. S. Kirby // Prostate Cancer Prostatic Disease - 1997. -V.1. - №1. - P. 2 - 10.

23. American Cancer Society // Cancer fact & figures, 2003. Atlanta, GA: American Cancer Society. - 2003.

24. Parkin, D. Y. Cancer incidence in five continents/ D. Y. Parkin, C. S. Muir, S. L. Whelan// IARS Sci. Publ. - 1992. - 120. - P. 45 - 173.

25. Parkin, D. Y. Fifty years of cancer incidence: C15 I - IX/ D. Y. Parkin, J. Ferlay, M. P. Curado// Int. J. Cancer. - 2010. - V.127. - №.12. - P. 2918 -2927.

26. Matsuda, T. Time trends in prostate cancer mortality between 1950 and 2008 in Japan, the USA and Europe based on the WHO mortality database/ T. Matsuda, A. Matsuda// Jpn. J. Clin. Oncol. - 2011. - 41. - P. 1389.

27. Andersson, S.O. Lifestyle factor and prostate cancer risk: A case - control study in Sweden/ S. O. Andersson, J. Baron, R. Bergstrom // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1995. - 4. - P. 187 - 192.

28. Whittemore, A.S. Family history and prostate cancer risk in black, white, and Asian men in United States and Canada/ A. S. Whittemore, A. H. Wu, L. N. Kolonel// Am. J. Epidemiol. - 1995. - V.141. - №8. - P. 732 - 740.

29. Bruner, D. W. Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and meta - analysis/ D. W. Bruner, D. Moore, A. Parlantinti// Int. J. Cancer. - 2003. - V.107. - №5 - P. 797 - 803.

30. Lichtenstein, P. Environmental and heritable factors in the causation of cancer - analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland/ P. Lichtenstein, N. V. Holm, P. K. Veskasalo// N. Engl. J. Med. - 2000. -V. 343. - №2. - P. 78 - 85.

31. Zeegers, M. P. Empiric risk of prostate carcinoma for relatives of patients with prostate carcinoma: a meta - analisys/ M. P. Zeegers, A. Jellema, H. Ostrer// Cancer. - 2003. - V.97. - №8. - P. 1894 - 1903.

32. Shaid, D.J. The complex genetic epidemiology of prostate cancer/ D. J. Shaid// Hum. Mol. Genet. - 2004. - 13 (Spec No3). - P. 103 - 121.

33. Beuten, J. Single and multivariate associations of MSR1, ELAC2, and RNASEL with prostate cancer in an ethnic diverse cohort of men/ J. Beuten, J. A. Gelfond, J. L. Franke// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2010. - V.19. - №2. - P. 588 - 599.

34. Agalliu, I. Associations of high - grade prostate cancer with BRCA1 and BRCA2 founder mutations/ I. Agalliu, R. Gern, S. Leanza// Clin. Cancer Res. - 2009. - V.15. - №3. - P. 1112 - 1120.

35. Taylor, B. S. Integrative genomic profiling of human prostate cancer/ B. S. Taylor, N. Schultz, H. Hieronymus// Cancer Cell. - 2010. - V.18. - №1. -P. 11 - 22.

36. Dennis, L. K. Meta - analysis of measures of sexual activity and prostate cancer/ L. K. Dennis, D. V. Dawson// Epidemiology. - 2002. - 13. - P. 72

- 79.

37. Kushi, L. Dietary fat and cancer/ L. Kushi, E. Giovannucci// Am. J. Med.

- 2002. - 113 (Suppl 9B). - P. 63 - 70.

38. Матвеев, Б. П. Клиническая онкоурология (под редакцией Б. П. Матвеева)/ Б. П. Матвеев, В. Б. Матвеев, М. И. Давыдов. - Москва -2011. - С. 497.

39. Catalona, W. J. Use of the percentage of free prostate - specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial/ W. J. Catalona, A.V. Partin, K. M. Slawin// JAMA - 1998. - V.279. - №19. - P. 1542 - 1547.

40. Алексеев, Б.Я. Влияние уровня ПСА и дифференцировки опухоли на вероятность метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком предстательной железы/ Б. Я. Алексеев, К. М. Нюшко// Материалы конференции РООУ 7 - 8 июня 2007, Нижний Новгород. Онкоурология. - 2007. - 3. - С. 83.

41. Велиев, Е. И. Роль позадилонного "хирургического края" после радикальной прстатэктомии в прогнозировании рецидива рака предстательной железы/ Е. И. Велиев, С. Б. Петров, О. Б. Лоран// Урология. - 2005. - С. 5.

42. Gleason, D. F. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group & Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma/ D. F. Gleason// In: Tannenbaum M. (ed). Urologic Pathology: The Prostate. Lea&Febiger, Philadelphia. - 1977. - P. 171 - 197.

43. Bloch, B. N. Prostate cancer: accurate determination of axtracapsular exention with high - resolution dynamic contrast - enchanced and T2 -weighted MR imaging - initial results/ B. N. Bloch, E. Furman - Haran, T. H. Helbich// Radiology. - 2007. - V.245. - №1 - P. 176 - 185.

44. Каприн, А. Д. Атлас по классификации стадий злокачественных опухолей: прил. к 7 - му изд. «Руководства по (TNM) классификации стадий злокачественных опухолей» и «Справочника» AJCC/ пер. с англ. под редакцией А.Д. Каприна, А.Х.Трахтенберга. - 2-е изд. -2014. - С. 558.

45. Quero, L. Salvage radiotherapy for patients with PSA relapse after radical prostatectomy. A single institution experience/ L. Quero, P. Mongiat-Artus, R. Vincent// BMC Cancer. - 2008. - 8. - P. 26.

46. Kupelian, P.A. Radical prostatectomy, exernal beam radiation therapy < 72 Gy, exernal beam radiation therapy > or=72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/exernal beam radiation therapy for stage T1 - T2 prostate cancer/ P. A. Kupelian, L. Potters, D. Khuntia// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - V.58. - №1. - P. 25 - 33.

47. Матвеев, Б. П. Клиническая онкоурология (под ред. проф. Б. П. Матвеева)/ Б. П. Матвеев, В. Б. Матвеев, М. И. Давыдов. - Москва -2011 - С. 706.

48. Karakievicz, P.I. Prognostic impact of positive surgical margins in surgically treated prostate cancer: multi - institution assessment 5831 patients/ P. I. Karakievicz, J. A. Eastham, M. Graefen// Urology. - 2005. -P. 1245 - 1250.

49. Swanson, G.P. Predominant treatment failure in postprostatectomy patients is local: analysis of patterns of treatment failure in SWOG 8794/ G. P. Swanson, M. A. Hussey, C. M. Tangen// J. Clin. Oncol. - 2007. - 25. - P. 2225-2229.

50. Bolla, M. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911)/ M. Bolla, H. van Poppel, L. Collette// Lancet. - 2005. - 366. - P. 572 - 578.

51. Wiegel, T. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AU0 AP 09/95/ T. Wiegel, D. Bottke, U. Steiner// J. Clin. Oncol. -2009. - 27. - P. 2924 -2930.

52. Partin, A.W. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium/ A. W. Partin, L. A. Mangold, D. M. Lamm// Urology. - 2011. - V.58. - №6. - P. 843 - 848.

53. Trapasso, J.G.The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy/ J. G. Trapasso, J. B. deKernion, R. B. Smith// J. Urol. - 1994. - 152. - P. 1821 - 1825.

54. Saleem, M.D. Factors predicting cancer detection in biopsy of the prostatic fossa after radical prostatectomy/ M. D. Saleem, H. Sanders, M. Abu El Naser// Urology. - 1998. - 51. - P. 283 - 286.

55. Connolly, J.A. Local recurrence after radical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins/ J. A. Connolly, K. Shinohara, J. C. Presti// Urology. - 1996. - 47. - P. 225 - 231.

56. Shekarriz, B. Vesicourethral anastomosis biopsy after radical prostatectomy: predictive value of prostate-specific antigen and pathologic stage/ B. Shekarriz, J. Upadhyay, D. P. Wood// Urology. - 1999. - 54. - P. 1044 - 1048.

57. Scattoni, V. Diagnosis of local recurrence after radical prostatectomy/ V. Scattoni, F. Montorsi, M. Picchio// BJU Int. - 2004. - 93. - P. 680 - 688.

58. Naya, Y. Efficacy of prostatic fossa biopsy indetecting local recurrence after radical prostatectomy/ Y. Naya, K. Okihara, R. B. Evans// Urology. -2005. - 66. P. 350 - 355.

59. Deliveliotis, C. Diagnostic efficacy of transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostatic fossa in patients with rising PSA following radical prostatectomy/ C. Deliveliotis, T. Manousakas, M. Chrisofos // World J. Urol. - 2007. - 25. - P. 309 - 313.

60. Sciara, A. Role of - enchanced magnetic resonance (MRI) imaging and proton MR spectroscopic imaging in the detection of local racurrence after radical prostatectomy for prostate cancer/ A. Sciara, V. Panebianco, S. Calciccia// Eur. Urol. - 2008. - 54. - P. 589 - 600.

61. Ахвердиева, Г. И. «Топическая МРТ - диагностика локализованного рака предстательной железы и его рецидива после радикальной простатэктомии»: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.13/Ахвердиева Гюля Ильгар кызы. - М., 2014. - 126.

62. Долгушин, М. Б. ПЭТ/КТ с 18F - фторхолином в режиме двухэтапного сканирования при биохимических рецидивах рака предстательной железы/ М. Б. Долгушин, А. А. Оджарова, А. И. Михайлов// Онкоурология. - 2015. - №2. - 46 - 54.

63. Pound, C.R. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy/ C. R. Pound, A. W. Partin, M. A. Eisenberger// JAMA. - 1999. - V.281. - №17. - P. 1591 - 1597.

64. Матвеев, Б. П. Клиническая онкоурология (под ред. проф. Б. П. Матвеева)/ Б. П. Матвеев, В. Б. Матвеев, М. И. Давыдов. - Москва -2011. - С. 694.

65. Moul, J. W. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy/ J. W. Moul, H. Wu, L. Sun// J. Urol. - 2004. - V.171. - №3. - P. 1141 -1147.

66. Trock, B. J. Prostate cancer specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after

radical prostatectomy/ B. J. Trock, M. Han, S. J. Freedland // J. Am. Med.

- 2008. - V.299. - №23. - P. 2760 - 2769.

67. Boorjian, S.A. Radiation therapy after radical prostatectomy: impact on metastasis and survival/ S. A. Boorjian, R. J. Karnes, P. L. Crispen// J. Urol. - 2009. - 182. - P. 2708 - 2715.

68. Choo, R. Efficacy of salvage radiotherapy plus 2-year androgen suppression for postradical prostatectomypatients with PSA relapse/ R. Choo, C. Danjoux, S. Gardner// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009. -75. - P. 983 - 989.

69. King, C.R. Radiotherapy after radicalprostatectomy: does transient androgen suppression improve outcomes?/ C. R. King, J. C. Presti, H. Gill// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - 59. - P. 341 - 347.

70. Taylor, N.. Adjuvant and salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer/ N. Taylor, J. F. Kelly, D. A. Kuban// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - 56. - P. 755 - 763.

71. Stephenson, A.J. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy/ A. J. Stephenson, P. T. Scardino, M.W. Kattan Pisansky// J. Clin. Oncol. - 2007. - 25. - P. 2035

- 2041.

72. Siegmann, A. Salvage radiotherapy after prostatectomy - what is the best time to treat?/ A. Siegmann, D. Bottke, J. Faehndrich// Radiother. Oncol. -2012. - V.103. - №2. - P. 239 - 243.

73. Shelan, M. Dose-escalated salvage radiotherapy after radical prostatectomy in high risk prostate cancer patients without hormone therapy: outcome, prognostic factors and late toxicity/ M. Shelan, Y. Abo-Madyan, G. Welzel// Radiat. Oncol. - 2013. - 8. - P. 276.

74. Bernard, J.R. Salvage radiotherapy for rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy for prostate cancer: dose-response analysis/ J. R. Bernard, S. J. Buskirk, M. G. Heckman// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - 76. - P. 735 - 740.

75. Siegmann, A. Dose escalation for patients with decreasing PSA during radiotherapy for elevated PSA after radical prostatectomy improves biochemical progression-free survival: results of a retrospective study/ A. Siegmann, D. Bottke, J. Faehndrich// Strahlenther. Onkol. - 2011. - 187. -P. 467 - 472.

76. King, C.R. The timing of salvage radiotherapy after radical prostatectomy: a systematic review/ C.R. King// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. -V.84. - №1. - P. 104 - 111.

77. Botticella, A. Biochemical and clinical outcomes after high-dose salvage radiotherapy as monotherapy for prostate cancer/ A. Botticella, A. Guarneri, N.G. Levra // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2014. - V.140. - №7. - P. 1111 - 1116.

78. Safdieh, J.J. Long-term tolerance and outcomes for dose escalation in early salvage post-prostatectomy radiation therapy/ J. J. Safdieh, D. Schwartz, J. Weiner// J. Radiat. Oncol. - 2014. - V.32. - №3. - P. 179 - 186.

79. Bernard, J.R. Salvage radiotherapy for rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy for prostate cancer: dose-response analysis/ J. R. Bernard, S. J. Buskirk, M. G. Heckman// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - V.76. - №3. - P. 735 - 740.

80. Neuhof D. Long-term results and predictive factors of three-dimensional conformal salvage radiotherapy for biochemical relapse after prostatectomy/ D. Neuhof , T. Hentschel, M. Bischof // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - 67. - P. 1411 - 1417.

81. Moghanaki, D. Elective irradiation of pelvic lymph nodes during postprostatectomy salvage radiotherapy/ D. Moghanaki, B. F. Koontz, J. D. Karlin// Cancer. - 2013. - V.119. - №1. - P. 52 - 60.

82. Catton, C. Adjuvant and salvage radiation therapy after radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate/ C. Catton, M. Gospodarowicz, P. Warde// Urology. - 2004. - V.64. - №4. - P. 760 - 764.

83. Shelan, M. Dose-escalated salvage radiotherapy after radical prostatectomy in high risk prostate cancer patients without hormone therapy: outcome, prognostic factors and late toxicity/ M. Shelan, Y. Abo-Madyan, G. Welzel// Radiat. Oncol. - 2013. - V.8. - №1. - P. 276.

84. Maier, J. Salvage radiation for a rising PSA following radical prostatectomy/ J. Maier, J. Forman, S. Tekyi - Mensah // Urol. Oncol. -2004. - V.22. -№1. - P. 50 - 56.

85. Leventis, A.K. Prediction of response to salvage radiation therapy in patients with prostate cancer recurrence after radical prostatectomy/ A. K. Leventis, S. F. Shariat, M. W. Kattan// J. Clin. Oncol. - 2001. - V.19. -№4 - P. 1030 - 1039.

86. Andrew, J. Salvage Radiotherapy for Recurrent Prostate Cancer After Radical Prostatectomy/ J. Andrew, M.D. Stephenson, F. Shahrokh// JAMA.

- 2004. - 291. - P. 1325 - 1332.

87. Song, D.Y. Salvage radiotherapy for rising or persistent PSA after radical prostatectomy/ D. Y. Song, T. L. Thompson, V. Ramakrishnan// Urology. -2002. - V.60. - №2. - P. 281 - 287.

88. Wadasaki, K. Treatment results of adjuvant radiotherapy and salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer/ K. Wadasaki, Y. Kaneyasu, M. Kenjo// Int. J. Clin. Oncol. - 2007. - V.12. - №1. - P. 37

- 41.

89. Goenka, A. Long-Term Outcomes After High-Dose Postprostatectomy Salvage Radiation Treatment/ A. Goenka, J. M. Magsanoc, X. Pei// Int. J. Clin. Oncol. - 2012. - V.84. - №1. - P. 112 - 118.

90. Cheung, R. Outcome of salvage radiotherapy for biochemical failure after radical prostatectomy with or without hormonal therapy/ R. Cheung, A. M. Kamat, R. de Crevoisier// Int. J. Clin. Oncol. - 2005. - V.63. - №1. - P. 134 - 140.

91. Lohm, G. Salvage radiotherapy in patients with prostate cancer and biochemical relapse after radical prostatectomy: Long-term follow-up of a

single-center survey/ G. Lohm, J. Lutcke, B. Jamil// Strahlenther. Onkol. -2014. - V.190. - №8. - P. 727 - 731.

92. Briganti, A. Prediction of Outcome Following Early Salvage Radiotherapy Among Patients with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy/ A. Briganti, R.J. Karnes,S. Joniau // Eur. Urol. - 2014. -V.66. - №3. - P. 479 - 486.

93. Ploussard, G. Clinical outcomes after salvage radiotherapy without androgen deprivation therapy in patients with persistently detectable PSA after radical prostatectomy: results from a national multicentre study/ G. Ploussard, F. Staerman, J. Pierrevelcin// World J. Urol. - 2014. - V.32. -№5. - P. 1331 - 1338.

94. Karlin, J. D. Identifying appropriate patients for early salvage radiotherapy after prostatectomy/ J. D. Karlin, B. F. Koontz, S. J. Freedland// J. Urol. -

2013. - V.190. - №4. - P. 1410 - 1415.

95. Lohm, G. Salvage radiotherapy in patients with prostate cancer and biochemical relapse after radical prostatectomy : Long-term follow-up of a single-center survey/ G. Lohm, J. Lutcke, B. Jamil// Strahlenther. Onkol. -

2014. - V.190. - №8. - P. 727 - 731.

96. Ost P. High-dose salvage intensity- modulated radiotherapy with or without androgen deprivation after RP for rising or persisting prostate-specific antigen: 5-year results/ P. Ost, N. Lumen, A.S. Goessaert// Eur. Urol. - 2011. - 60. - P. 842 - 849.

97. Buskirk, S.J. Salvage radiotherapy for isolated prostate specific antigen increase after radical prostatectomy: evaluation of prognostic factors and creation of a prognostic scoring system/ S. J. Buskirk, T. M. Pisansky, S. E. Schild // J. Urol. - 2006. - V.176. - №3. - P. 985 - 990.

98. Hayashi, S. Salvage radiotherapy after radical prostatectomy: outcomes and prognostic factors especially focusing on pathological findings/ S. Hayashi, K. Hayashi, R. Yoshimura // J. Radiat. Res. - 2012. - V.53. -№5. - P. 727 - 734.

99. Servoll, E. Prostate-specific antigen doubling time subsequent to radical prostatectomy is a predictor of outcome following salvage external beam radiation therapy: A single-centre experience/ E. Servoll, T. S^ter, L. Vlatkovic// Scand. J. Urol. 2015. - V.49. - №3. - P. 218 - 223.

100. Jacinto, A. A. Salvage radiotherapy for biochemical relapse after complete PSA response following radical prostatectomy: outcome and prognostic factors for patients who have never received hormonal therapy/ A. A. Jacinto, A. B. Fede, L. A Fagundes// Radiat. Oncol. - 2007. - 2. - P. 8.

101. Umezawa, R. Impact of pathological tumor stage for salvage radiotherapy after radical prostatectomy in patients with prostate-specific antigen < 1.0 ng/ml/ R. Umezawa, H. Ariga, Y. Ogawa// Radiat. Oncol. - 2011. - 6. - P. 150.

102. Kwon, O. Salvage Radiotherapy after Radical Prostatectomy: Prediction of Biochemical Outcomes/ O. Kwon, K. B. Kim, Y. I. Lee// PLoS. One -2014. - V.9. - №7. - e103574.

103. Miyake, M. Proposed salvage treatment strategy for biochemical failure after radical prostatectomy in patients with prostate cancer: a retrospective study/ M. Miyake, N. Tanaka, I. Asakawa// Radiat. Oncol. - 2014. - 9. -208.

104. Feng, M. Predictive factors for late genitourinary and gastrointestinal toxicity in patients with prostate cancer treated with adjuvant or salvage radiotherapy/ M. Feng, A. L. Hanlon, T. M. Pisansky// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - 68. - P. 1417 - 1423.

105. Peterson, J. L. Late toxicity after postprostatectomy salvage radiation therapy/ J. L. Peterson, S. J. Buskirk, M. G. Heckman// Radiother. Oncol. -2009. - 93. - P. 203 - 206.

106. ICRU 62 (1999) Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. ICRU report no. 62 (supplement to ICRU report no. 50). ICRU, Bethesda, Maryland.

107. Park, J. S. Suggestion for the prostatic fossa clinical target volume in adjuvant or salvage radiotherapy after a radical prostatectomy/ J. S. Park, W. Park, H. R. Pyo// Radiother. Oncol. - 2014. - V.110. - №2. - P. 240 -244.

108. Michalski, J.M. Development of RTOG consensus guidelines for the definition of the clinical target volume for postoperative conformal radiation therapy for prostate cancer/ J. M. Michalski, C. Lawton, I. El Naqa// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - 76. - P. 361 - 368.

109. Poortmans, Ph. Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group/ Ph. Poortmans, A. Bossi, K. Vandeputte// Radiother. Oncol. - 2007. - V.84. - №2. - P. 121 - 127.

110. Song, C. Elective pelvic versus prostate bed-only salvage radiotherapy following radical prostatectomy: a propensity score-matched analysis/ C. Song, H. C. Kang, J. S. Kim // Strahlenther. Onkol. - 2015. - V.191. -№10. - P. 801 - 809.

111. D'Amico, A.V. Pretreatment nomogram for prostate - specific antigen recurrence after radical prostatectomy or exernal - beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer/ A.V. D'Amico, R. Whittington, S. B. Malkowicz // J. Clin. Oncol. - 1999. - V.17. - №1. - P. 168 - 172.

112. Riou, O. Implementing intensity modulated radiotherapy to the prostate bed: Dosimetric study and early clinical results/ O. Riou, B. Laliberte, D. Azria// Med. Dosim. - 2013. - V.38. - №2. - P. 117 - 121.

113. Alongi, F. IMRT significantly reduces acute toxicity of whole-pelvis irradiation in patients treated with postoperative adjuvant or salvage radiotherapy after radical prostatectomy/ F. Alongi, C. Fiorino, C. Cozzarini// Radiother. Oncol. - 2009. - 93. - P. 207 - 212.

114. Niemierko, A. Reporting and analyzing dose distributions: A concept of equivalent uniform dose/ A. Niemierko//Medical. Physics. - 1997. - 24. -№1. - P.103 - 110.

115. Palermo, G. Hifu as first line salvage therapy in prostate cancer local relapse after radical prostatectomy: 4-year follow-up outcomes/G.Palermo, A. Torato, E. Sacco// Minerva Urol. Nefrol. - 2016. - 28. - P. 116 - 120.