Комбинированное органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ким, Дмитрий Феликсович

• Ким, Дмитрий Феликсович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ким, Дмитрий Феликсович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Обзор литературы

1.1. Строение анального канала

1.2 Эпидемиология злокачественных опухолей анального канала

1.3 Этиология и предрасполагающие факторы возникновения

рака анального канала

1.4 Классификация рака анального канала

1.5 Клиника и диагностика рака анального канала

1.6 Лечение плоскоклеточного рака анального канала

1.6.1 Хирургическое лечение

1.6.2 Лучевая терапия

1.6.3 Химиолучевая терапия

1.7 Обоснование и создание нового варианта комбинированного

метода лечения плоскоклеточного рака анального канала

1.7.1 Химиолучевая терапия с применением радиомодификаторов

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Статистическая обработка

2.2 Характеристика используемых вариантов лечения

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование

Глава 3. Непосредственные результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала

3.1 Оценка переносимости лечения

3.2 Анализ осложнений лечения

3.3 Органосохраняющее лечение плоскоклеточного

рака анального канала

Глава 4. Отдаленные результаты лечения больных

плоскоклеточным раком анального канала

4.1 Рецидивы плоскоклеточного рака анального канала

4.2 Метастазы плоскоклеточного рака анального канала

4.3 Выживаемость больных плоскоклеточным

раком анального канала

4.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость

4.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение

Заключение

Выводы

Перечень сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала»

ВВЕДЕНИЕ

Злокачественные опухоли анального канала являются редким заболеванием и составляют 1-6% от всех злокачественных опухолей прямой кишки. Злокачественные опухоли анального канала отличаются высокой агрессивностью и склонностью к рецидивированию, что обуславливает неблагоприятный прогноз заболевания. Плоскоклеточный рак анального канала составляет 85-90% всех опухолей данной локализации. В Российской Федерации отсутствуют опубликованные данные о распространенности рака анального канала, так как ведется общий статистический учет новообразований ректосигмоидного соединения, прямой кишки и анального канала. Так в 2008 году было выявлено 23987 (11746 мужчин и 12241 женщин) пациентов со злокачественными новообразованиями этой локализации [27, 31, 39] а в 2010 г. в России зарегистрировано 25568 новых случаев рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения и анального канала. С 2005 по 2010 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 8,9% у мужчин и 8% у женщин. Доля новообразований данной локализации в структуре заболеваемости мужского населения составляла 5,3%, женского - 4,7%. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2010 г., у мужчин составил 11 человек, а у женщин 15 на 100000 населения. Смертность от рака ректосигмоидного соединения, прямой кишки и анального канала в 2010 г. составила 5,8 у мужчин и 9,4 у женщин на 100000 населения [15]. Первоначально лечение злокачественных опухолей анального канала рассматривалось только как хирургическое. Однако частота рецидивов после хирургического лечения составляла - 25-40%. При этом 5-летняя выживаемость не превышала 25% [2]. Помимо этого выполнение оперативного вмешательства в объеме калечащей брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, побуждали авторов искать альтернативные методы лечения. В настоящее время в лечение опухолей анального канала в большинстве случаев используется лучевая, а в последнее время чаще химиолучевая терапии.

Комбинированная химиолучевая терапия включает в себя различные варианты лучевой терапии (в том числе интерстициальная JIT, внутриполостная JIT, дистанционная 3D конформная J1T) в сочетании с химиотерапевтическими препаратами различного механизма действия. Несмотря на разнообразие предложенных схем лечения, отдаленные результаты остаются малоутешительными, что побуждает к дальнейшему поиску наиболее рациональных схем лечения.

В отделении проктологии в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в течение последних 15 лет проводится изучение возможностей улучшения результатов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Первоначально (в 1990 г.) в целях повышения эффективности лучевой терапии была создана программа,сочетающая использование дистанционной лучевой терапии с селективным радиомодификатором гипоксической фракции опухолевых клеток - локальной СВЧ-гипертермией [21, 32, 33, 34, 35]. Обоснованием для применения локальной СВЧ-гипертермии в сочетании с лучевой терапией послужили данные, свидетельствующие о выраженном радиосенсибилизирующем воздействии на радиорезистентные гипоксические фракции опухолевых клеток гипертермии [6, 7, 10]. Дальнейшее развитие программы комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН было направлено на усиление локального воздействия на опухоль с использованием лекарственной терапии на фоне термолучевого лечения [27]. Идеология дальнейшего поиска была направлена на возможность повышения эффективности лучевой терапии с применением программы полирадиомодификации. Данная программа предусматривает применение нескольких радиомодификаторов, обладающих выраженным

радиосенсибилизирующим воздействием, как в самостоятельном варианте, так и при их сочетании, что позволит существенно повысить эффективность лучевой терапии [41, 42].

В создании программы полирадиомодификации необходимым условием является наличие, помимо локальной СВЧ-гипертермии, второго

радиомодификатора. В этом направлении было обращено внимание на то, что применение некоторых электронакцепторных соединений (ЭАС) и, в частности, метронидазола (МЗ) оказывает выраженное радиосенсибилизирующее воздействие на радиорезистентные опухолевые клетки [14]. Электронакцепторные соединения (ЭАС) помимо радиосенсибилизирующего эффекта, обладают прямым цитотоксическим и хемосенсибилизирующими эффектами, т.е. усиливают эффект многих химиотерапевтических препаратов. Эффективность метронидазола главным образом зависит от концентрации препарата в момент облучения и от длительности воздействия ЭАС на клетки опухоли [30]. Однако, для получения необходимого радиосенсибилизирующего эффекта этого препарата (МЗ) необходима достаточно высокая его концентрация в опухоли: не менее — 150 мг/гр [16, 17]. Для достижнеия данной концентрации метронидазол должен применяться в достаточно высокой дозировке, что вызывает, практически у всех пациентов, выраженные нейротоксические проявления [22]. Кроме того, препарат достаточно быстро элиминируется из опухоли, в то время как для реализации всех свойств метронидазола (радиосенсибилизации, хемосенсибилизации и цитотоксического действия) необходим длительный контакт его с опухолью [30].

Принципиально новый подход для внутриректального адресного подведения радиосенсибилизирующих доз метронидазола и длительного его поддержания в опухоли была предложена нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» полимерная компзиция (патент РФ № 2007139304, 2007 г.). [5]. В созданной полимерной композиции метронидазол представлен в виде новой лечебной формы - гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО (диметилсульфоксид -универсальный транспортер). Основу полимерной композиции составляет альгинат натрия, входящий в состав полимерной композиции, который обеспечивает необходимую вязкость, удобную для длительного удержания его в полости прямой кишки. Кроме того содержащиеся в геле микроэлементы способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей. Предложенная полимерная композиция при

внутриректальном подведении обеспечивает необходимую радиосенсибилизи-рующую концентрацию метронидазола в очаге поражения и длительное поддержание данной концентрации в опухоли за счет набухания и биодеструкции полимерной основы. Данное положение нами было подтверждено результатами, полученными в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН при спектрофотометрическом изучении концентрации метронидазола в опухои при различных временных интервалах. При этом рассматривались различные временные интервалы нахождения полимерной композиции в прямой кишке (3, 5 и 7 часов) с различной концентрацией в ней метронидазола (6, 8 и 10 г/м2) [6, 7]. В результате проведенного исследования было установлено, что необходимая для обеспечения радиосенсибилизирующего эффекта концентрация метронидазола в опухоли (150 мкг/г) достигается через 3 ч после введения полимерной композиции в прямую кишку из расчета содержания в ней метронидазола 10 г/м2 поверхности тела. При этом необходимая концентрация указанной дозы метронидазола сохраняется в опухоли в течение 7 часов [6, 7]. Другим положительным моментом совместного применения внутриполостной СВЧ-гипертермии и электрон-акцепторного соединения метронидазола является усиление (синергизм) процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток [23, 25].

Представленные данные послужили основой для создания нескольких новых программ комбинированного и комплексного лечения операбельных и местнораспространенных форм рака прямой кишки, разработанных в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (патенты РФ «Способы лечения рака прямой кишки» № 2234318 ,2311909, 2414936, 2477664). Более чем десятилетний опыт применения данных вариантов лечения различных форм аденогенного рака прямой кишки позволил достичь снижение частоты локорегионарных рецидивов рака (до 0,5%), и уменьшить отдаленное метастазирование до 2,5%, что привело к существенному повышению безрецидивной выживаемости пациентов - до 94,5% [6, 7].

Полученные данные послужили основанием для включения программу полирадиомодификации, основанную на совместном применении двух разнонаправленных радиомодификаторов - локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального подведения метронидазола в составе полимерной композиции на фоне химиолучевой терапии в лечениие больных плоскоклеточным раком анального канала. Поскольку данная программа лечения приенена впервые как в отечественной так и зарубежной онкопроктологии необходимо было изучить токсичность, переносимость, частоту выполнения органосохраняющего лечения, анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения. Этому, и посвящена данная работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала путем создания нового варианта комбинированной терапии, с использованием программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапии и оценить возможности ее органосохраняющего лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Создать новый вариант комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала.

2. Изучить профиль токсичности нового варианта комбинированного лечения больных раком анального канала по сравнению с другими вариантами комбинированной терапии.

3. Оценить возможности органосохраняющего лечения при различных вариантах комбинированной терапии больных раком анального канала.

4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канал по частоте возникновения рецидивов, метастазов рака и показателям общей и безрецидивной выживаемости.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработан новый вариант комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с применением программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапией (патент РФ «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» № 2427399 от 16.12.2009 г.).

Впервые в отечественной и зарубежной онкопроктологии представлен клинический опыт применения созданного варианта комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием программы полирадиомодификации, включающей в себя термолучевую терапию, внутриректальное подведение метронидазола в составе полимерной композиции и лекарственную полихимиотерапию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Реализация разработанного нового варианта комбинированного лечения больных раком анального канала с использованием термолучевой терапии, внутриректальнош введения метронидазола в составе полимерной композиции с полихимиотерапией позволила увеличить частоту органосохраняющего лечения у данного контингента больных наряду с улучшением показателей выживаемости.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. СТРОЕНИЕ АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Строение нижнеампулярного отдела прямой кишки и анального канала изображено на рис №1 [29]. Топографически анальный канал расположен в промежности и открывается в борозде между ягодицами (crena ani) заднепроходным отверстием (anus, orificium ani), которое находится на пересечении середины линий, соединяющих оба седалищных бугра, копчик и корень мошонки у мужчин (у женщин задняя спайка больших половых губ). Анальный канал это эпителиально-мышечная структура длиной от 2,5 до 5 см, являющийся продолжением прямой кишки. Строение анального канала (рис.1).

со

CL (О

Р

<0 g >S s 3 *

fe

o.c

ra со

<

продольный слой мышечной оболочки

адвентиция

мезоректум1 fascia visceralis

m. levator ani m. puborectalis pars profundus m.sphincter ani ext. pars superficialis m.sphincter ani ext. pars subcutaneus m.sphincter ani ext.

V

fossa ischioanalis m. corrugator cutis ani

слизистая оболочка подслизистый слой

циркулярный слой мышечной оболочки

igÉMeaiMb.

m. sphincter ani internus

m. longitudinalis

linea pectinata linea anocutanea

Рисунок 1 - Строение нижнеампулярного отдела прямой кишки

и анального канала. [29]

Ампулярный отдел прямой кишки, сужающийся книзу постепенно переходит в анальный канал и граница этого перехода является границей перехода цилиндрического эпителия слизистой прямой кишки в многослойный плоский неороговевающий эпителий анального канала. Полулунные заслонки и вершины анальных столбиков по окружности формируют зубчатую линию (или гребешковую), выше и на уровне которой расположена анальная переходная зона, где происходит резкая смена цилиндрического эпителия на неороговевающий плоский эпителий. Причем граница этого перехода неоднородная, хотя и существуют сообщения об отсутствии переходной зоны. Эта переходная зона, по разным данным, составляет от 0,6 до 1,2 см в ширину [35, 40]. В литературе верхний край этой зоны часто описывается как аноректальная линия, хотя никаких видимых макроскопических ориентиров в этой зоне нет. Эпителий этой зоны разнороден по форме и строению, что отражает эмбриогенез и гистогенез этой зоны. Обычно он образует 4-9 клеточных слоев распространяющихся от мелкоклеточного базального слоя до поверхностных клеток, имеющих разную форму: цилиндрическую, кубическую, полигональную или уплощенную форму [74, 151]. Граница резкой смены однослойного цилиндрического эпителия прямой кишки на многослойный неороговевающий плоский эпителий анального канала (рис. 2).

Многослойный эпителий анальной переходной зоны внешне имитирует переходно-клеточный эпителий (уротелий) мочевыделительной системы, но на самом деле является плоским неороговевающим

Ж Шъ

"V

ж

А*

г \

V 1ч * V ч;

. 4 ' \ ' % -41-Л Ы. I

9 ' Ш

Базальная мембрана

Рисунок 2 - Переходная зона слизистой анального канала (Препарат изготовлен автором совместно с доктором Козловым Н.А.)

В литературе этот тип эпителия широко описан как транзиторный, промежуточный или клоакогенный. Среди клеток эпителия анальной переходной зоны могут быть слизеобразующие (содержащие муцин) клетки, эндокринные клетки и меланоциты, встречаются и мелкие участки, покрытые истинным плоскоклеточным эпителием или кишечным эпителием иногда с клетками Панета или пилори-ческой метаплазией или участки обычного столбчатого колического эпителия [74, 151].

Мышечный аппарат анального канала состоит из сфинктеров анального канала - внутреннего (m.sphincter ani internus) гладкомышечного являющегося продолжением циркулярного мышечного слоя кишки и наружного сфинктера состоящего из поперечнополосатой мышечной ткани, разделенного на три части: подкожную, поверхностную и глубокую, а также лобково-прямокишечной мышцы (m.puborectalis), которая является частью мышцы поднимателя ануса. Наружный сфинктер анального канала как бы муфтообразно охватывает внутренний сфинктер анального канала, дистально своей поверхностной, а проксимально глубокой порциями, а подкожная часть сфинктера располагается и образует вместе с кожей анальную воронку. Самую верхнюю часть анального канала в виде петли охватывает лобково-прямокишечная мышца, которая крепится к лобковому симфизу и принимает активное участие в образовании аноректального угла и континенции (удержании) газов и каловых масс [12].

В иннервации анального канала сохраняется разделение на автономную и вегетативную иннервацию.

Кровоснабжение анального канала обильное с множественными анастомозами, обеспечивается из нижней ректальной артерии (a.rectalis inferior) ветви внутренней срамной артерии (a.pudenda interna), которая является ветвыо внутренней подвздошной артерии (a.iliaca interna). Тесная взаимосвязь кровоснабжения анального канала и прямой кишки показана на ангиограмме (рис. 3).

Рисунок 3 - Кровоснабжение прямой кишки (ангиограмма): 1 - верхняя прямокишечная артерия, 2 - нижние прямокишечные артерии

Лимфатический отток из зоны анального канала был изучен и отражен в работах отечественных и зарубежных анатомов (Д.А.Жданов, 1952; Д.О. ОеЬЬегэ, .1.А. Ьа1з8ие, 1984). Считается, что распространение лимфы происходит в зависимости от уровня анального канала, ниже зубчатой линии по лимфатическим сосудам, идущим через пахово-бедренную складку к регионарным поверхностным паховым лимфатическим узлам. Региональными лимфоколлекторами области анального канала выше зубчатой линии являются лимфатические узлы мезорек-тальной клетчатки, от которых распространение лимфы может идти в обтураторные лимфатические узлы, которые относятся к наружным подвздошным, внутренние подвздошные лимфоузлы (считающиеся также региональными), наружные подвздошные, общие подвздошные, крестцовые и верхние прямокишечные лимфоузлы [70, 85].

1.2 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Международные статистические данные о распространении злокачественных опухолей анального канала отсутствуют в связи с относительной редкостью данного заболевания, малым количеством наблюдении и отсутствием отдельного подсчета в международных канцеррегистрах, в которых опухоли анального канала учитываются с опухолями прямой кишки, поэтому точные статистические данные о частоте злокачественных опухолей анального канала сильно отличаются. Существует широкая географическая вариабельность в заболеваемости раком анального канала по всему миру [122]. Рак анального канала редкое заболевание, составляющее примерно 1,9-4,5% от всех злокачественных новообразований пищеварительного тракта [105].

Плоскоклеточный рак анального канала составляет 85-90% опухолей данной локализации. Заболеваемость раком анального канала колеблется в разных пределах и составляет примерно до 2 больных на 100000 населения [143]. Хотя отмечаются страны, где заболеваемость гораздо ниже (например, Филиппины — 0,2 пациента на 100000 населения), или гораздо выше, например Швейцария, где она равна 3,6 пациента на 100000 населения [149]. Заболеваемость раком анального канала отчетливо растет по всему миру. [56, 58, 81, 108]. Опубликованные статистические данные ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН показывают, что за период с 1952 по 1988 год на стационарном лечении находились 286 (11,0% из всех опухолей прямой кишки) пациентов с опухолями анального канала и кожи перианальной области. Плоскоклеточный рак диагностирован у 127 (44,4%) больных, у 84 (29,3%) - аденогенный рак, у 48 (16,8%) больных - меланома, у 18 (6,3%) больных злокачественные опухоли неэпетелиальной природы, у 3(1,04%) - лимфосаркомы, а частота распространенности плоскоклеточного рака анального канала среди злокачественных опухолей прямой кишки составляет 4,88% [21, 35]. В крупных странах, таких как США и Канада, данные о заболеваемости и смертности от рака приблизительно одинаковые. Анальный рак в США и Канаде составляет 1,5% от всех злокачественных новообразований гастроинтестинального тракта [144]. В

настоящий момент имеется четкая тенденция к увеличению заболеваемости анальным раком, особенно у мужчин [106, 116]. Заболеваемость мужчин и женщин не одинакова. Отмечается преобладание заболеваемости женщин с соотношением 1:3-1:4 [65, 96, 98].

1.3. ЭТИОЛОГИЯ И ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА

За открытие этиологической роли вируса папилломы человека в возникновении рака шейки матки в 2008 г. доктору Hausen была присуждена Нобелевская премия по медицине. В настоящее время существует множество публикаций об этиологической роли вируса папилломы человека в возникновении плоскоклеточного рака анального канала [101].

Папилломовирусная инфекция аногенитальной области является наиболее часто встречаемой инфекцией передающейся половым путем, которая может вызывать предраковые изменения слизистой и кожи [121]. Инфицированность вирусом папилломы человека по данным различных авторов составляет до 70-80% общей популяции земного населения [36, 111, 147, 148, 168]. Примерно 70 из более чем 100 генетически определяемых штаммов вируса считаются ответственными за поражение аногенитальной зоны и возникновение анальной неоплазии [77, 132]. Вирусный штамм 16 типа первым был изолирован из образцов рака шейки матки [71]. Впоследствии были выявлены экспериментально те штаммы вируса, геном которых может влиять на трансформацию клеток и эти штаммы были названы штаммами высокого риска (18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 типы). Так же были выявлены механизмы вирусного канцерогенеза, а именно выделение онкопротеинов Е6 и Е7 которые формируют комплексы с су-прессорными белками клеточного цикла р53 и pRB, тем самым нарушая генетическую стабильность клетки которая приводит к развитию опухоли [117, 123, 131].

Существует много нерандомизированных исследований результаты, которых свидетельствуют, что вирус папилломы человека является доминирующей причиной возникновения плоскоклеточного рака анального канала [77, 83, 155, 165]. Хо-

тя по данным некоторых исследований продолжительность папиломовирусной инфекции аногенитальной области не превышает 1 года и отсутствие вирусной инфекции при повторном анализе в течение 1 года определялось у 87% исследуемых. Средняя продолжительность инфекции ВПЧ высокого риска анального канала в этом исследовании составила 5 месяцев, а ВПЧ высокого риска шейки матки 8 месяцев [86, 152]. Обнаружение вируса папилломы человека в клетках производится несколькими методами которые основаны на прямом определении генома вирусной клетки ( Southern and Northern blots, dot blots), гибридизации in-situ, усилении сигнала с применением антител (Hybrid Capture assay, version hc2; Digene, Gaithersburg, MD, USA) и полимеразно-цепной реакции (PCR) [102].

Чувствительность в обнаружении вирусной ДНК (рис. 4).

In situ hybridization bDNA LCR Real-time

Southern blot HCII PGR PCR

Direct Probes Signal Amplification Target Amplification

Рисунок 4 - Чувствительность методов обнаружения вирусной ДНК.

Адаптировано из [100].

Риск развития рака анального канала повышается при сочетанном инфицировании вирусом папилломы человека и вирусом иммунодефицита человека [131, 133, 138, 164]. Доброкачественные заболевания анального канала такие как геморрой и хронические воспалительные заболевания анального канала не предрасполагают к возникновению рака анального канала [80]. Как фактор риска возникновения рака анального канала так же упоминается курение [44, 64, 82, 96]. Отмечается четкая связь между курением и возникновением анального рака у женщин,

хотя у мужчин такая связь менее ясна [63, 98]. Анальный секс часто упоминается как фактор повышенного риска возникновения рака анального канала [63, 97, 108, 167]. Множество сексуальных партнеров так же по данным некоторых авторов увеличивает риск возникновения рака анального канала в связи с более высоким риском инфицирования вирусом папилломы человека [63, 95]. Предрасполагающими факторами возникновения злокачественных опухолей анального канала также являются нарушения работы иммунной системы связанные с приемом им-муносупрессивных препаратов при трансплантации органов или лечении онкологических заболевании [78].

1.4. КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Основной рабочей классификацией злокачественных опухолей анального канала во всем мире является классификация ТЫМ Международного противоракового союза (1ЛСС) (7-я классификация, 2010 г.).

Т1 — опухоль < 2 см в наибольшем измерении;

Т2 - опухоль < 5 см в наибольшем измерении;

ТЗ — опухоль > 5 см в наибольшем измерении;

Т4 - опухоль любого размера, прорастающая соседние органы: влагалище, мочеиспускательный канал, мочевой пузырь и т.д. (вовлечение одного мышечного сфинктера не классифицируется как Т4);

N1 метастазы в околопрямокишечных лимфатических узлах;

N2 метастазы в подвздошных или паховых лимфатических узлах с одной стороны;

N3 метастазы в околопрямокишечных и паховых лимфатических узлах и/или в подвздошных и/или паховых с обеих сторон.

М1 отдаленные метастазы

Распределение по гистологическим типам, формам роста в данной классификации не учитывается (табл.1).

Таблица 1 - Классификация рака анального канала по TNM

Стадия 0 Tis N0 МО

Стадия I Т1 N0 МО

Стадия II Т2 N0 МО

ТЗ N0 МО

Стадия III А Т1 N1 МО

Т2 N1 МО

ТЗ N1 МО

Т4 N0 МО

Стадия III В Т4 N1 МО

Любая Т N2, N3 МО

Стадия IV Любая Т Любая N М1

1.5. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Рак анального канала проявляется различными симптомами. Симптомы рака анального канала не специфичные. Основными симптомами позволяющими заподозрить рак анального канала являются: патологические выделения из заднего прохода (примесь алой крови в кале до 92%, слизь, гной.), боли в заднем проходе (частота до 85% больных) [21]. Реже наблюдаются другие симптомы - запоры, те-незмы, ощущение «инородного тела» в заднем проходе. При запущенных формах могут появиться симптомы, связанные с поражением смежных органов, такие как дизурические расстройства, выделение кала и газов через влагалище или из уретры, образование параректальных свищей. Общие симптомы интоксикации, такие как повышение температуры тела, слабость, похудание также как правило, выявляются на поздних стадиях заболевания.

Рак анального канала является опухолью наружной локализации и диагностируется не сложно, сочетанием нескольких диагностических процедур: пальцевого исследования прямой кишки, ректороманоскопии и биопсии из опухоли. Диагностика распространенности опухолевого процесса требует применения совре-

менных диагностических процедур таких как: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и паховых областей, эндоректальное ультразвуковое исследование, рентгенография или компьютерная томография органов грудной клетки, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и малого таза, а иногда и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Для определения метастатических паховых лимфатических узлов предложена методика обнаружения сторожевого лимфатического узла с помощью радиоактивного изотопа технеция 99 с применением радиосцинтиграфии, но чувствительность и специфичность данного метода так, же нуждается в проверке по причине малочисленности групп наблюдений [47, 120]. Следует отметить, что для диагностики предраковых интраэпите-лиальных изменений предложено эндоскопическое исследование с применением уксусной кислоты или раствора Люголя [154], но скрининговые исследования по поводу рака анального канала по причине редкости заболевания будут не эффективны даже в группах повышенного риска [150]. Для плоскоклеточного рака анального канала характерно местное распространение и регионарное метастази-рование. Регионарные метастазы на период диагностирования первичной опухоли выявляются у 10-20% [108], но в то же время до 44% метастатических узлов менее 5 мм в диаметре [145], по этой причине чувствительность клинической пальпации и УЗИ лимфатических узлов равна 50% [162]. Отдаленные метастазы выявляются в 10-15% случаев. Отдаленное метастазирование происходит в основном в печень, легкие, но может метастазировать в любой орган [66].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ким, Дмитрий Феликсович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, H.H. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / H.H. Александров и др. - М.: Медицина, 1980.-256 с.

2. Аминев, A.M. Руководство по проктологии [В 4-х т.] / A.M. Аминев — Куйбышев: Кн. Изд-во, 1979. - Т.4. - 571с.: ил.

3. Андреев, В.Г. Результаты применения метронидазола при лучевом и комбинированном лечении рака гортани / В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский // Мед. радиология. - 1985. - №4. - С. 20-25.

4. Андреев, В.Г. Комбинированное и лучевое лечение рака верхней челюсти с использованием метронидазола / В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский // Мед.радиология. - 1986. -№11. - С. 26-30.

5. Барсуков, Ю. А. Использование гидрогеля с метронидазолом в качестве радиосенсибилизатора опухолевых клеток в процессе проведения предоперационной лучевой терапии больных раком прямой кишки / Ю.А. Барсуков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №2. - С. 55.

6. Барсуков Ю.А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения / Ю.А. Барсуков, Н.Д. Олтаржевская, С.И. Ткачев и др. // Вопр. Онкол. - М. - 2010. - Т. 56, №1. -С. 66-69.

7. Барсуков, Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2011. - 96с.: ил.

8. Барсуков, Ю.А. Комплексный метод лечения больных плоскоклеточным раком анального канала / Ю.А. Барсуков, А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев и др. // Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. - Казань, 2010. - С. 67-69.

9. Барсуков Ю.А. Эффективность химиолучевого лечения плоскоклеточного рака анального канала / Ю.А. Барсуков, А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев и др. // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ: Материалы съезда, 1 -4 октября 2010г. Душанбе. - Душанбе, 2010. - С. 172.

10. Бердов, Б.А. Терморадиотерапия при местнораспространенном раке прямой кишки / Б.А. Бердов и др. // Вопр. Онкол. - 1984. - Т.30, № 6. - С.87-91.

11. Боровиков, В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов 2-е изд. - СПб.: Питер, 2003. - 688с.:ил.

12. Генри, М.М. Колопроктология и тазовое дно / М.М. Генри, М. Свош.

- М.: Медицина, 1988. - 464с.

13. Гланц , С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998. —459 с.

14. Голдобенко, Г.В. Лучевое лечение местнораспространенного рака прямой кишки с использованием радиосенсибилизатора-метронидазола / Г.В. Голдобенко, В.И. Кныш, А.П. Кондратьева // Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. - Обнинск. - 1982. - С.27-28.

15. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. -М., 2012. - 307 с.

16. Дарьялова, С.П. Современная лучевая терапия: анализ достигнутого и взгляд в будущее / С.П. Дарьялова, A.B. Бойко, A.B. Черниченко и др. // Мед. радиол, и радиоац. безопас. - 1995. - Т.40, №6. - С.39-45.

17. Дарьялова, С.Л. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований / С.Л. Дарьялова, П.Ю. Поляков и др. // Мед. радиология. — 1986.

- №7. - С. 6-13.

18. Иванкова, B.C. Проблемы резистентности опухолей в радиационной онкологии / Иванкова B.C., Демина Э.Д. - Киев: Здоров'я, 2012.-192 с.

19. Исаев, И.Г. Лучевая терапия рака пищевода с использованием локальной гипертермии и метронидазола ( полирадиомодификация) / И.Г. Исаев, Ш.М. Бейбутов // Мед.радиология. - 1986. - №11. - С. 30-34.

20. Каракулов, P.K. Влияние метронидазола на лучевую реакцию перевитых опухолей / Р.К. Каракулов, A.A. Конрадов, И.И. Пелевина // Мед. радиология. - 1983. -№ 12. - С. 34-40.

21. Кныш, В.И. Злокачественные опухоли анального канала / Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. - М.: ОНЦ РАМН, 1997. - 304 с.

22. Кожушков, А.И. Лучевое и комбинированное лечение местнораспространенных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации / А.И. Кожушков. - М., 1988. - С. 26-30.

23. Конопляников, А.Г. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей / А.Г. Коноплянников, A.C. Саенко // V Российская онкологическая конференции: Тез. докл. 27-29 ноября 2001 г., г. Москва. - М., 2001. - С. 19-21.

24. Кочегаров, A.A. Пути улучшения методов лечения больных раком пищевода / A.A. Кочегаров // Вопр. онкол. - 1984. - №9. - С.50-54.

25. Кузьмичев, Д.В. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием новых вариантов полирадиомодификации: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Кузьмичев Дмитрий Владимирович. - М., 2009. - 135 с.

26. Курпешев, O.K. Современное состояние и перспективы развития гипертермии в медицине /O.K. Курпешев // Материалы XII Российского Онкологического Конгресса, 18-20 ноября 2008г, г. Москва. -М., 2008. - С.28-31.

27. Малихов, А.Г. Комбинированное и комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Малихов Андрей Геннадьевич. - М., 2003. - 106 с.

28. Мельников, P.A. Особенности диагностики и клинического течения злокачественной меланомы прямой кишки / P.A. Мельников, Б.А. Мосидзе, Г.Г. Немсадзе // Вопр. онкол. - 1984. - Т. 30, № 6. - С. 79-87.

29. Одарюк, Т.С. Хирургия рака прямой кишки / Т.С. Одарюк, Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин. - М.: ООО «Дедалус», 2005. - 256 с.

30. Пелевина, И.И. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники / И.И. Пелевина, С.С. Воронина, Р.К. Каракулов и др. // Мед. радиология. - 1984. - №2. - С. 10-20.

31. Рыбаков, Е.Г. Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14.; 14.0019 / Рыбаков Евгений Геннадиевич. - М., 2008. - 36 с.

32. Тимофеев, Ю.М. Современные стандарты лечения плоскоклеточного рака анального канала / Ю.М. Тимофеев, С.И Ткачев, В.А. Горбунова и др. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях. - Барнаул, 2007. - С 162-163.

33. Тимофеев, Ю.М. Дифференциальная диагностика злокачественных опухолей анального канала / Ю.М. Тимофеев // Русский медицинский журнал. — 2007.-Т. 15, №25.-С. 1874-1879.

34. Тимофеев, Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала / Ю.М. Тимофеев // Онкология: Справочник практического врача. — М.: Медпресс-информ, 2009. - С.411 -417.

35. Тимофеев, Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала: дис. ... д-ра мед. наук: 14.0014 / Тимофеев Юрий Михайлович. - М., 1990. - 331 с.

36. Тимофеев, Ю.М. Статус инфицированности вирусом папилломы человека у пациентов с плоскоклеточным раком анального канала / Ю.М. Тимофеев, Д.Ф. Ким // Материалы II Съезда колопроктологов стран СНГ, III Съезда колопроктологов Украины с участием стран Центральной и Восточной Европы, 18-20 мая 2011 г., г. Одесса. - Киев, 2011. - С.208-209.

37. Ткачев, С.И. Варианты консервативного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала / С.И. Ткачев, Ю.М. Тимофеев, О.П. Трофимова и др. // Современные технологии в онкологии. Материалы IV Всероссийского съезда онкологов, г. Ростов-на -Дону. - Ростов н/Д, 2005. - Т.2. -С. 439.

38. Ткачев, С.И. Комбинированное сфинктеросохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала / С.И. Ткачев, Ю.М. Тимофеев,

Н.Ф. Орел и др. // Материалы IV Всероссийского научного форума «Радиология -2006», Москва. - М., 2006. - С. 238.

39. Шелыгин, Ю.А. Опухоли анального канала и перианальной кожи / Ю.А. Шелыгин, М.И. Нечушкин, Е.Г. Рыбаков-М.: Практическая медицина, 2011. -128 с.

40. Шестаков, A.M. Прямая кишка и заднепроходный канал / A.M. Шестаков, М.Р. Сапин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 128 с.

41. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных: Учебное пособие для медицинских и биологических вузов / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон. - М.: Высш. шк., 2004. - 549 с.

42. Ярмоненко, С.П. Клиническая радиобиология / С.П. Ярмоненко, А.Г. Коноплянников, А.А. Вайсон. - М.: Медицина, 1992. - 320 с.

43. Ajani, J.A. Fluorouracil, mitomycin and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomised controlled trial /Ajani, K.A. Winter, L.L. Gunderson et al. // JAMA. - 2008. - Vol.199. - P. 1914-1921.

44. Ajani, J.A. US intergroup anal carcinoma trial: tumor diameter predicts for colostomy / J.A. Ajani, K.A. Winter, L.L. Gunderson et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. -Vol.27, N7.-P. 1116-1121.

45. Akbari, R.P. Oncologic outcomes of salvage surgery for epidermoid carcinoma of the anus initially managed with combined modality therapy / R.P. Akbari, P.B. Paty, J.G Guillem et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2004. - Vol.47, N7. - P. 1136-44.

46. Allal, A. Chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for anal cancer: a retrospective comparison / A. Allal, J.M. Kurtz, G. Pipard et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - Vol.27. - P.59-66.

47. Barrett, W.L. Perianal manifestations of human immunodeficiency virus infection: experience with 260 patients / W.L. Barrett, T.D. Callahan, B.A. Orkin // Dis. Colon. Rectum. - 1998.-Vol. 41.-P. 606-611.

48. Bartelink, H. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European organization for research and treatment of cancer

radiotherapy and gastrointestinal cooperative groups / H. Bartelink, F. Roelofsen, F. Eschwege et al. HL Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P.2040-2049.

49. Beck, D.E. Combination therapy for epidermoid carcinoma of the anal canal / D.E. Beck, R.E. Karulf// Dis. Colon. Rectum. - 1993. - Vol.37. - P. 1118-1125.

50. Berdov, B.A. Thermoradiotherapy of patients with locally advanced carcinoma of the rectum / B.A. Berdov, G.Z. Menteshashvili // Int. J. Hyperthermia. — 1990.-Vol. 6, N5.-P. 881-890.

51. Bhatt, M.L. Evaluation of gemcitabine versus cisplatinum as an adjunct to radiotherapy in locally advanced carcinoma of the uterine cervix / M.L. Bhatt, A. Matin, M. Srivastava et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 18.

52. Bleehen, N.M. Hyperthermia in the treatment of cancer / N.M. Bleehen // Brit. J. Cancer. - 1982. - Vol. 45, N5. - P. 96-100.

53. Boman, B.M. Carcinoma of the anal canal. A clinical and pathologic study of 188 cases / B.M. Boman, C.G. Moertel, M.J. O'Connell et al. // Cancer. - 1984. -Vol. 54.-P. 114-125.

54. Bonner, J.A. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck / J.A. Bonner, P.M. Harari, J. Giralt et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354. - P. 567-578.

55. Boualga, K. Phase I study of Gemcitabine and concomitant radiotherapy in locally advanced carcinoma of the cervix / K. Boualga, N. Aksil, M. Ayad et al. // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol. 23.-P. 16.

56. Brewster, D.H. Increasing incidence of squamous cell carcinoma of the anus in Scotland, 1975-2002 / D.H. Brewster, L.A. Bhatti // Br. J. Cancer. - 2006. -Vol. 95. - P.87-90.

57. Call, J.A. Intensity-modulated radiotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal: Efficacy of a low daily dose to clinically negative regions / J.A. Call, M.G. Haddock, J.F. Quevedo et al. // Radiation. Oncol. - 2011. - Vol. 6. - P. 134.

58. Chiao, E.Y. A population-based analysis of temporal trends in the incidence of squamous anal canal cancer in relation to the HIV epidemic / E.Y. Chiao,

S.E. Krown, E.A. Stier et al. // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2005. - Vol. 40. -P. 451-455.

59. Clark, J. Epidermoid car cinoma of the anal canal / J. Clark, N. Petrelli, L. Herrera et al. // Cancer. - 1986. - Vol. 57. - P. 400-406.

60. Cummings, B.J. Primary radiation therapy in the treatment of anal canal carcinoma / B.J. Cummings, G.M. Thomas, T.J. Keane et al. // Dis. Colon. Rectum. -1982. - Vol. 25. - P. 778-782.

61. Cummings, B.J. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for anal cancer/B.J. Cummings//Semin. Oncol. - 1992.-Vol. 19.-P. 102-108.

62. Cummings BJ. The place of radiation therapy in the treatment of carcinoma of the anal canal / B.J. Cummings // Cancer Treat. Rev. - 1982. — Vol. 9. -P. 125-147.

63. Daling, J.R. Human papillomavirus,smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer / J.R. Daling, M.M. Madeleine, L.G Johnson et al. // Cancer. -2004.-Vol. 101.-P. 270-280.

64. Daling, J.R. Cigarette smoking and the risk of anogenital cancer / J.R. Daling, K.J. Sherman, T.G Hislop et al. //Am. J. Epidemiol. - 1992. - Vol. 135. -P. 180-189.

65. Daling J.R. Sexual practices, sexually transmitted diseases, and the incidence of anal cancer / J.R. Daling, N.S. Weiss, T.G. Hislop et al. // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317. - P. 973-977.

66. Deans, G.T. Malignant anal tumours / G.T. Deans, J.J. McAleer, R.A. Spence // Br. J. Surg. - 1994. - Vol. 81. - P. 500-508.

67. De Haas-Kock, D.F. Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer / D.F. De Haas-Kock, J. Buijsen, M. Pijls-Johannesma et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Vol. 3. - P. 62-69.

68. Deniaud-Alexandre, E. Results of definitive irradiation in a series of 305 epidermoid carcinomas of the anal canal / E. Deniaud-Alexandre, E. Touboul, E. Tiret et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol. 56. - 1259-1273.

69. Dewey, W.C. Rationale for and problems with hyperthermia in radiotherapy cancer / W.C. Dewey, E.V. Hollahan // Cancer Bull. - 1982. - Vol. 34, N5.

- P. 200-208.

70. Dujovny, N. Anorectal anatomy and embryology / N. Dujovny, R.M. Quiros, T.J. Saclarides // Surg. Oncol. Clin. North. Am. - 2004. - Vol. 13. -P. 277-293.

71. Durst, M. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions / M. Durst, L. Gissmann, H. Ikenberg et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1983. - Vol. 80. -P. 3812-3815.

72. Engstrom, P.F. Anal Carcinoma Clinical Practice Guidelines in Oncology / P.F. Engstrom et al // J. Natl. Compr. Cancer Netw. - 2010. - Vol. 8, N1. - P. 106-120.

73. Falk, M.H. Hyperthermia in oncology / M.H. Falk, R.D. Issels // Int. J. Hyperthermia.-2001.-Vol. 17, N. 1. - P. 1-18.

74. Fenger C. Anal canal / C. Fenger // Histology for pathologists / ed. S.E. Mills. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - P. 663-683.

75. Flam, M. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study / M. Flam, M. John, T.F. Pajak et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P. 25272539.

76. Fleming, I.D. Cancer Staging Manual / I.D. Fleming, J.S. Cooper, D.E. Henson et al.; 5-th ed. //AJCC. - Philadelphia: Lippincott-Raven. - 1997. - P. 9195.

77. Frisch, M. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their relation to human papillomaviruses / M. Frisch, C. Fenger, van den A.J. Brule et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 753-757.

78. Frisch, M. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer / M. Frisch, B. Glimelius, van den A.J. Brule et al. //N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337.

- P.1350-1358.

79. Frisch, M. Tobacco smoking as a risk factor in anal carcinoma: an antiestrogenic mechanism? / M. Frisch, B. Glimelius, J. Wohlfahrt et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1999.-Vol. 91.-P. 708-715.

80. Frisch, M. Anal carcinoma in inflammatory bowel disease / M. Frisch, C. Johansen // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 83. - P. 89-90.

81. Frisch, M. Trends in incidence of anal cancer in Denmark / M. Frisch, M. Melbye, H. Moller // BMJ. - 1993. - Vol. 306. - P. 419-422.

82. Frisch, M. Benign anal lesions and the risk of anal cancer / M. Frisch, J.H. Olsen, A. Bautz et al. // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 300-302.

83. Frisch M. On the etiology of anal squamous carcinoma / M. Frisch // Dan. Med. Bull. - 2002. - Vol. 49. - P. 194-209.

84. Giuliano, A. The efficacy of quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) vaccine in reducing the incidence of HPV related genital disease in young men / A. Giuliano, J. Palefsky. - France, Nice, 2008. - 365p.

85. Godlewski, G. Embryology and anatomy of the anorectum. Basis of surgery / G. Godlewski, M. Prudhomme // Surg. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 80. - P. 319343.

86. Goodman, M.T. Prevalence, acquisition, and clearance of cervical human papillomavirus infection among women with normal cytology: Hawaii HPV cohort study / M.T. Goodman, Y.B. Shvetsov, K. McDuffie et al. // Cancer Res. - 2008. -Vol. 68.-P. 8813-8824.

87. Gaffney, D.K. Epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy / D.K. Gaffney, D. Haslam, A. Tsodikov et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol. 56, N 4. - P. 922-928.

88. Grabenbauer, G.G. Tumor site predicts outcome after radiochemotherapy in squamous-cell carcinoma of the anal region: long-term results of 101 patients / G.G. Grabenbauer, H. Kessler, K.E. Matzel et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2005. -Vol. 48.-P. 1742-1751

89. Greenall, M.J. Epidermoid cancer of the anus / M.J. Greenall, S.H. Quan, J.J. DeCosse // Br. J. Surg. -1985. - Vol. 72, Suppl. - P. 97-103.

90. Greenall, M.J. Epidermoid cancer of the anal margin. Pathologic features, treatment, and clinical results / M.J. Greenall, S.H. Quan, M.W. Stearns et al //Am. J. Surg. - 1985.-Vol. 149.-P. 95-101.

91. Gunderson, L.L. Long-Term Update of US Gl Intergroup RTOG 98-11 Phase III trial for Anal Carcinoma: Survival, Relapse, and Colostomy Failure With Concurrent Chemoradiation Involving Fluorouracil / Mitomycin Versus Fluorouracil / Cisplatin / L.L. Gunderson, K.A. Winter, J.A. Ajani // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 44.

- P. 78-88 p.

92. Hainsworth, J.D. Paclitaxel, carboplatin and longterm continuous infusion of 5-fluoruracil in the treatment of advanced squamous and other selected carcinomas: results of a phase II trial / J.D. Hainsworth, H.A. Burris, A.A. Meluch et al // Cancer. — 2001. - Vol. 92, N 3. - P. 642-649.

93. Hill, R.P. The effect of misonidazole in combination / R.P. Hill, R.S. Bush // Brit.J.Cancer. - 1978. - Vol.37. - P. 255-258.

94. Hodges, J.C. Intensity-modulated radiation therapy for the treatment of squamous cell anal cancer with para-aortic nodal involvement /J.C. Hodges, P. Das, C. Eng et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009. - Vol. 75. - P. 791-794.

95. Holly, E.A. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women / E.A. Holly, M.L. Ralston, T.M. Darragh et al // J. Natl. Cancer Inst.

- 2001. - Vol. 93. - P. 843-849.

96. Holly, E.A. Anal cancer incidence: genital warts, anal fissure or fistula, hemorrhoids, and smoking / E.A. Holly, A.S. Whittemore, D.A. Aston et al // J. Natl. Cancer. Inst. - 1989. -Vol. 81. - P. 1726-1731.

97. Holm, R. Prevalence and physical state of human papillomavirus DNA in anal carcinomas / R. Holm, G. Tanum, F. Karisen et al // Mod. Patho. - 1994. - Vol. 17. -P. 449-453.

98. Holmes, F. Anal cancer in women / F. Holmes, D. Borek, M. OwenKummer et al // Gastroenterology. - 1988. - Vol. 95. - P. 107-111.

99. Huang, S.M. Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck / S.M. Huang, J.M. Bock, P.M. Harari // Cancer Res. - 1999. -Vol. 59.-P. 1935-1940.

100. Hubbard, R.A. Human Papillomavirus Testing Methods / R.A. Hubbard // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2003. - Vol. 127. - P. 169-172.

101. I ARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human papillomaviruses // IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. - 2007. - Vol. 90.

- 636 p.

102. Iftner, T. Chapter 12: Human papillomavirus technologies / T. Iftner, L.L. Villa // J. Natl. Cancer Inst. Mono. - 2003. - Vol. 31. - P. 80-88.

103. James, R. The second UK phase III anal cancer trial of chemoradiation and maintenance therapy (ACT II): Preliminary results on toxicity and outcome / R. James, H.M. Meadows // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P. 1151.

104. James, R. A randomised trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus / R. James, S. Wan, R. Glynne-Jones et al // J. Clin. Oncol. (Proc. ASCO). - 2009

- Vol. 27. - P. 797.

105. Jemal, A. Cancer statistics, 2009 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. // CA Cancer J. Clin. - 2009. - Vol.59. - P. 225-249.

106. Johnson, L.G Anal cancer incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results experience, 1973-2000 / L.G. Johnson, M.M. Madeleine, L.M. Newcomer et al // Cancer. - 2004. - Vol. 101, N 2. - P. 281-288.

107. Kakehi, M. Multi-institutional clinical studies on hyperthermia combined with radiotherapy or chemotherapy in advanced cancer of deep-seated organs / M. Kakehi, K. Ueda, T. Mukojima et al // Int. J. Hyperthermia. - 1990. - Vol. 6, N 4. -P. 719-740.

108. Karnon, J. Cost-utility analysis of screening high-risk groups for anal cancer / J. Karnon, R. Jones, C. Czoski-Murray et al // J. Public. Health. — 2009. -Vol.30,N. 3.-P. 293-304.

109. Klas, J.V. Malignant tumors of the anal canal: the spectrum of disease, treatment, and outcomes / J.V. Klas, D.A. Rothenberger, W.D. Wong et al // Cancer. -1999.-Vol. 85, N8.-P. 1686-1693.

110. Kouloulias, V. Chemoradiotherapy combined with intracavitary hyperthermia for anal cancer: feasibility and long-term results from a phase II randomized trial / V. Kouloulias // Am. J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 28, N 1. - P. 9199.

111. Koutsky, L.A. Epidemiology of genital human papillomavirus infection / L.A. Koutsky, D.A. Galloway, K.K. Holmes // Epidemiol. Rev. - 1988. - Vol. 10. - P. 122-163.

112. Kuehn, P.G. Epidermoid carcinoma of the perianal skin and anal canal / P.G Kuehn, H. Eisenberg, J.F. Reed // Cancer. - 1968. - Vol. 22. - P. 932-938.

113. Lee, M.Y. Concurrent radiotherapy with paclitaxel/ carboplatin chemotherapy as a definitive treatment for squamous cell carcinoma of the uterine cervix / M.Y. Lee, H.G. Wu, K. Kim et al // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 106. - P. 9599.

114. Liang, K. The epidermal growth factor receptor mediates radioresistance / K. Liang, K.K. Ang, L. Milas et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol. 57. - P. 246-254.

115. Lim, F. Chemotherapy/chemoradiation in anal cancer: A systematic review / F. Lim, R. Glynne-Jones // Cancer Treatment Reviews. - 2011. - Vol. 37. — P. 520532.

116. Maggard, M.A. Anal canal cancer: a population-based reappraisal / M.A. Maggard, S.R. Beanes, C.Y. Ko // Dis Colon Rectum. - 2003. - Vol. 46, N 11. - P. 1517-1524.

117. Mantovani, F. The human papillomavirus E6 protein and its contribution to malignant progression / F. Mantovani, L. Banks // Oncogene. - 2001. — Vol. 20. — P. 7874-7887.

118. Martenson, J.A. Jr. External radiation therapy without chemotherapy in the management of anal cancer / Jr J.A. Martenson, L.L. Gunderson // Cancer. - 1993. -Vol. 71.-P. 1736-1740.

119. McMahon, C.J. Lymphatic Metastases from Pelvic Tumors: Anatomic Classification, Characterization, and Staging / C.J. McMahon, N.M. Rofsky, I. Pedrosa // Radiology. - 2010. - Vol. 254, N 1. - P. 68-73.

120. Mistrangelo, M. Sentinel lymph node biopsy in anal cancer: A review / M. Mistrangelo, M. Morino // Gastroenterologie Clinique et Biologique. - 2009. — Vol. 33. - P. 446-450.

121. Moscicki, A.B. Risk factors for abnormal anal cytology in young heterosexual women / A.B. Moscicki, N.K. Hills, S. Shiboski et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1999. - Vol. 8. - P. 173-178.

122. Muir, C. Cancer in Five Continents (V) / C. Muir, J. Waterhouse // IARC, 1987. - Scientific Publications, Lyons, 1987. - 805 p.

123. Munger, K. Biological activities and molecular targets of the human papillomavirus E7 oncoprotein / K. Munger, J. Basile, S. Duensing et al // Oncogene. -2001. - Vol. 20. - P. 7888-7898.

124. Myerson, R.J. The National Cancer Data Base report on carcinoma of the anus / R.J. Myerson, L.H. Karnell, H.R. Menck // Cancer. - 1997. - Vol. 80. - P. SOS-SIS.

125. Nigro, N.D. Combined therapy for cancer of the anal canal: A preliminary report / N.D. Nigro, V.K. Vaitkevicius, Jr. B. Considine // Dis Colon Rectum. - 1974. -Vol. 17.-P. 354-356.

126. Nilsson, P.J. Salvage abdominoperineal resection in anal epidermoid cancer / P.J. Nilsson, C. Svensson, S. Goldman et al //Br. J. Surg. - 2005. - Vol. 92, N5. - P. 605-614.

127. Nilsson, P.J. Salvage abdominoperineal resection in anal epidermoid cancer / P.J. Nilsson, C. Svensson, S. Goldman et al // Br. J. Surg. - 2002. - Vol. 89. - P. 14251429.

128. Northover, J. Chemoradiation for the treatment of epidermoid anal cancer: 13-year follow-up of the first randomised UKCCCR Anal Cancer Trial (ACT I) / J. Northover, R. Glynne-Jones, D. Sebag-Montefiore et al // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102, N7.-P. 1123-1128.

129. Ohno, S. 1997, Improved surgical results after combining preoperative hyperthermia with chemotherapy and radiotherapy for patients with carcinoma of the rectum / S. Ohno, M. Tomoda, S. Tomisaki et al // Diseases of Colon and Rectum. — 1997. - Vol. 40. - P. 401-406.

130. Palazzi M, Dall'Oglio S, Romano M, Maluta S: Is deep hyperthermia added to chemo-radiotherapy useful in the treatment of locally advanced anal cancer? Verona monoinstitutional experience (2000-2006). Tumori, 7: SI51, 2008.

131. Palefsky J. Byology of HPV in HIV infection I J. Palefsky I I Adv. Dent. Res. - 2006. - Vol. 19. - P. 99-105.

132. Palefsky, J.M. Detection of human papillomavirus DNA in anal intraepithelial neoplasia and anal cancer / J.M. Palefsky, E.A. Holly, J. Gonzales et al // Cancer Res. - 1991. -Vol. 51, N 140.-P. 1014-1019.

133. Palefsky, J.M. Prevalence and risk factors for anal human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and high-risk HIV-negative women / J.M. Palefsky, E.A. Holly, M.L. Ralston et al // J. Infect. Dis. -2001. - Vol. 183.-P. 383-391.

134. Papillon, J. Effectiveness of combined radio-chemotherapy in the management of epidermoid carcinoma of the anal canal / J. Papillon // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1990.-Vol. 19.-P. 1217-1218.

135. Papillon, J. A new approach to the management of epidermoid carcinoma of the anal canal / J. Papillon, M. Mayer, J.F. Montbarbon et al // Cancer. - 1983. - Vol. 51.-P. 1830-1837.

136. Papillon, J. Radiation therapy in the management of epidermoid carcinoma of the anal region/J. Papillon//Dis. Colon. Rectum. - 1974. - Vol. 17. - P. 181-187.

137. Papillon, J. Interstitial curietherapy in the conservative treatment of anal and rectal cancers / J. Papillon, J.F. Montbarbon, J.P. Gerard et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1989.-Vol. 17.-P. 1161-1169.

138. Piketty, C. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse / C. Piketty, T.M. Darragh, C.M. Da et al // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 138. - P. 453-459.

139. Pintor, M.P. Squamous cell carcinoma of the anus at one hospital from 1948 to 1984 / M.P. Pintor, J.M. Northover, R.J. Nicholls // Br. J. Surg. - 1989. -Vol.76.-P. 806-810.

140. Pocard, M. Results of salvage abdominoperineal resection for anal cancer after radiotherapy / M. Pocard, E. Tiret, K. Nugent et al // Dis. Colon. Rectum.— 1998. — Vol. 41,N 12.-P. 1488-1493.

141. Rajaratnam, S. Enhancement of the cytotoxicity of radiosenseusitizers by modest hyperthermia: The electron-affinity relationship / S. Rajaratnam, G.E. Adams, I.J. Stratford, C. Clarke // Brit. J. Cancer. - 1982. - Vol. 46. - R 912-917.

142. Rau, B. Preoperative Hyperthermia Combined with Radiochemotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. A Phase 11 Clinical Trial / B. Rau, P. Wust, P. Hohenberger // Ann. Surg. - 1998. - Vol. 227, N 3. - P. 380-389.

143. Reis, L.A.G. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001 [Электронный ресурс] / L.A.G. Reis, M.P. Eisner, C.L. Kosary et al // National Cancer Institute. -2004. - Режим доступа: http://seer.cancer.gov/csr/1975-2001. Accessed September.

144. Ries, L.A.G. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003 / L.A.G. Ries, D. Harkins, M. Krapcho et al // Baltimore, MD: National Cancer Institute, 2005. - 103 p.

145. Ryan, D.P. Carcinoma of the anal canal / D.P. Ryan, C.C. Compton, R.J. Mayer // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - 792-800.

146. Sandhu, A.P. Interstitial iridium-192 implantation combined with external radiotherapy in anal cancer: ten years experience / A.P. Sandhu, R.P. Symonds, A.G. Robertson et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 40. - P. 575-581.

147. Schiffman, M. H. Epidemiology of cervical human papillomavirus infections / M. H. Schiffman // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1994. - Vol. 186. - P. 55-81.

148. Schneider, A. Natural history and epidemiological features of genital HPV infection / A. Schneider, L.A. Koutsky // IARC Sei. Publ. - 1992. - Vol. 119. - P. 2552.

149. Scholefield J. H., Nugent K. P. Anal Cancer. Position Statement of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland Introduction, Colorectal Disease ACPGBI Position Statement for Management of Anal Cancer, The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 13 (Suppl. 1), 3-10.

150. Scholefield, J.H. Anal and cervical intraepithelial neoplasia: possible parallel / J.H. Scholefield, C. Sonnex, I.C. Talbot et al // Lancet. - 1989. - Vol. 2. - P. 765-769.

151. Shia, J. An Update on Tumors of the Anal Canal / J. Shia // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2010. - Vol. 134. - P. 635-639.

152. Shvetsov, Y. B. Duration and Clearance of Anal Human Papillomavirus (HPV) Infection among Women / Y.B. Shvetsov, B.Y.Hernandez, K. McDuffie // Hawaii HPV Cohort Study, CID. - 2009. - Vol. 48, N1. - P. 48-52.

153. Smith, A.J. Management of persistent or locally recurrent epidermoid cancer of the anal canal with abdominoperineal resection / A.J. Smith, P. Whelan, B J. Cummings, H.S. Stern //Acta Oncol. - 2001. - Vol. 40. - P. 34-36.

154. Spratt, J.S. Cancer of the anus / J.S. Spratt // J. Surg. Oncol. - 2000. - Vol. 74.-P. 173-174.

155. Steenbergen, R.D. HPV-mediated transformation of the anogenital tract / R.D. Steenbergen, J. de Wilde, S.M. Wilting, A.A. Brink et al // J. Clin. Virol. - 2005. -Vol. 32, Suppl 1.-P. 25-33.

156. Takahashi, M. Clinical outcome of intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy for patients with Dukes' C rectal cancer / M. Takahashi, S. Fujimot, K. Kobayashi, T. Mutou et al // Int. J. Hyperthermia. - 1994. - Vol. 10. - P. 749-754.

157. Tournier-Rangeard, L. Radiochemotherapy of locally advanced anal canal carcinoma: prospective assessment of early impact on the quality of life (randomised trial ACCOR 03) / L. Tournier-Rangeard, M. Mercier, D. Peiffert et al // Radiother Oncol. - 2008. - Vol. 87, N 3. - P. 391-397.

158. Trotter, J.M. Adjuvant VHF therapy in locally recurrent and primary unresectable rectal cancer / J.M. Trotter, A.J. Edis, J.B. Blackwell, M.H. Lamb et al // Australas Radiol. - 1996. - Vol. 40, N 3. - P. 298-305.

159. Van der Wal, B.C. Results of salvage abdominoperineal resection for recurrent anal carcinoma following combined chemoradiation therapy / B.C. Van der Wal, B.I. Cleffken, B. Gulec et al // J. Gastrointest Surg. - 2001. - Vol. 5. - P. 383-387.

160. Van der Zee, J. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group / J. Van der Zee, D. González González, G.C. van Rhoon et al // Lancet. - 2000. - Vol. 355, N 9210. - P. 1119-1125.

161. Vermorken, J.B. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer / J.B. Vermorken, R. Mesia, F. Rivera et al // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 359.-P. 1116-1127.

162. Wade, D.S. Metastases to the lymph nodes in epidermoid carcinoma of the anal canal studied by a clearing technique / D.S. Wade, L. Herrera, N.B. Castillo, N.J. Petrelli // Surg. Gynecol. Obstet. - 1989. - Vol. 169. - P. 238-242.

163. Warters, R.L. DNA damage in heated cells / R.L. Waiters // Nat. Cancer Inst. Monograph. - 1982. - Vol. 61. - P. 45-47.

164. Williams, A.B. Anal and cervical human papillomavirus infection and risk of anal and cervical epithelial abnormalities in human immunodeficiency virus- infected women / A.B. Williams, T.M. Darragh, K. Vranizan et al // Obstet Gynecol. - 1994. -Vol. 83.-P. 205-211.

165. Williams, G.R. Properties of HPV-positive and HPV-negative anal carcinomas / G.R. Williams, Q.L. Lu, S.B. Love, I.C. Talbot et al // J. Pathol. - 1996. -Vol. 180.-P. 378-382.

166. You, Q.S. Combination preoperative radiation and endocavitary hyperthermia for rectal cancer: long-term results of 44 patients /Q.S. You, R.Z. Wang, G.Q. Suen et al // Int. J. Hyperthermia. - 1993. - Vol. 9, N 1. - P. 19-24.

167. Zeller, J.L. Anal cancer / J.L. Zeller, C. Lynm, R.M. Glass // JAMA. -2008. - Vol. 299, N 16. - P. 1980.

168. zyr Hausen, H. Papillomaviruses in human cancers / zyr H. Hausen // Proc. Assoc. Am. Physicians. - 1999. - Vol. Ill, N 6. - P. 581-587.