Стандартизация методов контроля качества вирусвакцины против ньюкаслской болезни птиц с применением статистических универсальных программных пакетов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Ковальский Илья Витальевич

• Ковальский Илья Витальевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ковальский Илья Витальевич

Введение

1. Обзор литературы

2.. Собственные исследования

2.1 Материалы и методы

2.2. Результаты исследований

2.2.1. Обоснование выбора программной среды

и биологической модели для исследований

2.2.1.1. Выбор программной среды

2.2.1.2.Выбор биологической модели для исследований

2.2.2. Алгоритм применения программ StatPlus и SPSS для стандартизации метода определения инфекционной активности вируса НБ

2.2.3.Разработка алгоритма статистического анализа результатов определения иммуногенной активности ЭС вирусвакцины против НБ

2.2.4. Оценка стабильности вирусвакцины против ньюкаслской болезни с применением

программы StatPlus

2.2.4.1.Разработка математической модели

2.2.4.2. Подтверждение адекватности модели

2.2.4.3. Применение модели

2.2.5. Определение метрологических характеристик вакцины против НБ для создания и аттестации стандартного образца (СО)

2.2.5.1. Оценка неопределенности методики получения титра инфекционной активности эталонной серии

2.2.5.2. Оценка неопределенности методики определения иммуногенной активности вирусвакцины

против НБ по титрам антител

2.2.5.3. Оценка неопределенности методики исследования кинетики термоинактивации

биологической активности вируса НБ

3. Заключение

3.1. Выводы

3.2 Практические предложения

Список сокращений и условных обозначений

Словарь терминов

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация методов контроля качества вирусвакцины против ньюкаслской болезни птиц с применением статистических универсальных программных пакетов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Разработка и производство иммунобиологических препаратов (ИМБП), в том числе вакцин - одна из важнейших отраслей биотехнологии (И.В. Тихонов и др., 2005; Е.А. Рубан и др., 2006; А.Я. Самуйленко и др., 2013;. Широкое применение в гуманной и ветеринарной медицине ИМБП, направленных на профилактику, лечение и диагностику инфекционных заболеваний, обусловливает постоянно возрастающие требования к их эффективности и безопасности.

Нормативные документы РФ (ФЗ № 61 от 12.04.2010 г., ФЗ № 496 от 22.12. 2014 г., Постановление Правительства РФ от 12.09.2015 № 971) установили единые требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств (ЛС) для медицинского и ветеринарного применения. В производящей ЛС отрасли в концепцию и модель построения системы менеджмента качества (СМК) введены понятия: фармацевтическая система качества (ФСК), жизненный цикл продукции, анализ и менеджмент рисков, стандартные образцы, инструменты в области качества (приказ № 916 Минпромторга РФ). В рамках этих понятий особенно активно развиваются направления, связанные с разработкой, аттестацией и применением стандартных образцов (СО) различного уровня; созданием системы статистического управления технологическим процессом и контролем качества, которое немыслимо без математико-статистических методов и программного обеспечения их реализации, как необходимого и достаточного условия объективности и возможности воспроизведения полученных результатов независимыми исследователями/организациями (Р.А. Волкова, О.В. Фадейкина, 2013; К. А. Кошечкин и др., 2015). Это обусловлено тем, что возможна неоднородность параметров качества ИМБП из-за действия различных факторов, в том числе неконтролируемых и неуправляемых, таких как старение материалов, износ оборудования и инструментов, разница в сырье и т.п. Поэтому применение статистических методов - инструментов качества необходимо на всех стадиях жизненного цикла продукции.

Животноводство и птицеводство нуждаются в качественных лекарственных средствах (В.И. Фисинин, 2009-2017). Для отечественного птицеводства (промышленного и фермерского) актуальна профилактика зоонозных инфекций (МЭБ, 2013), таких как ньюкаслская болезнь (НБ), с помощью вакцин, в том числе сухой вирусвакцины против НБ из штамма Ла-Сота (В.Н. Сюрин, и др., 2001; В.Н. Бакулин , 2006; В.И. Смоленский, А. Л. Киселев,2016). Эксперты МЭБ считают, что для предупреждения НБ необходимо постоянно поддерживать высокий уровень охвата прививками всего поголовья птицеводческих хозяйств. В связи с этим объемы производства и применения этих вакцин постоянно растут.

Степень разработанности проблемы. Разработка и производство ИМБП основаны на получении и использовании больших объемов данных широкого спектра биологических и физико-химических экспериментов, обработка и анализ которых требуют обязательного применения методов математической статистики [Ст. Гланц, 1999; О.Ю. Реброва, 2003; В.Н. Евдокименков, 2005]. В XШ-ое издание Государственной Фармакопеи РФ включены две статьи (ОФС.1.1.0013.15 иОФС.1.1.0014.15) по их применению, однако, отсутствуют рекомендации по использованию программного обеспечения (ПО) в процессе статистической обработки данных. Развитие ^-технологий и увеличение мощностей компьютерной техники позволило разработать широкий спектр программных пакетов, из которых пользователю необходимо корректно выбрать подходящее ПО, а также интерпретировать полученный результат [Е.А. Воронин и др., 2003; A.Griffith, 2007], что представляет существенную сложность как для биотехнологов, так и для 1Т-профессионалов.

Во ВНИТИБП накоплен значительный опыт по применению статистических методов в биотехнологических исследованиях (А.А. Маслак и др., А.А.Нежута и др., А.А.Раевский, И.В. Павленко, 1993-2013 ); разработана и использована на опытном производстве вакцины против НБ птиц (штамм Ла-Сота) эталонная серия (ЭС) вакцины для контроля опытно-промышленных серий (Э.Ф.Токарик, 1999).

Направление, связанное с разработкой алгоритмов применения методов прикладной статистики в специализированной программной среде для анализа результатов биотехнологических исследований, является новым и актуальным для АПК России в области разработки новых и усовершенствования существующих технологий производства ИМБП для животных, а также обеспечения контроля их качества.

Цель и задачи исследований. Цель - разработать методологию применения прикладной статистики в специализированных программах для стандартизации методов контроля качества вирусвакцины против ньюкаслской болезни птиц.

В соответствии с поставленной целью решали следующие задачи:

1.Обосновать выбор программной среды и биологической модели для исследований.

2. Разработать алгоритм применения программ StatPlus и SPSS для стандартизации метода определения инфекционной активности вируса НБ.

3. Разработать алгоритм статистического анализа результатов определения иммуногенной активности вирусвакцины против НБ.

4. Оценить стабильность вирусвакцины против ньюкаслской болезни с применением программы StatPlus.

5. Определить метрологические характеристики методов контроля вакцины для создания и аттестации стандартного образца.

Научная новизна работы. Впервые в отечественной практике производства ветеринарных ИМБП разработан методологический подход к оценке качества вирусвакцины против ньюкаслской болезни с применением методов прикладной статистики в специализированной программной среде.

Разработаны алгоритмы применения программ StatPlus и SPSSи с их помощью стандартизованы биологические методы, применяемые для оценки качества вакцин (определение инфекционной и иммуногенной активности, стабильности вакцины).

Впервые для вирусвакцин ветеринарного назначения определены метрологические характеристики методов, проведена оценка их показателей точности (неопределенности).

Теоретическая значимость работы заключается в возможности перехода от эмпирического выбора статистических методов обработки результатов биотехнологических исследований и программного обеспечения реализации этих методов к научно-обоснованному.

Практическая значимость работы. Разработанные стандартизованные методы оценки качества вакцины против НБ рекомендованы для внедрения в систему обеспечения качества на производстве ИМБП.

Полученные метрологические характеристики методов предлагается использовать при создании и аттестации стандартного образца предприятия для вакцины против НБ.

Методология и методы исследования. Методология работы включала анализ научной литературы и ретроспективных данных, поисковые исследования, основанные на стандартных процедурах с использованием различных материалов и естественно-восприимчивых животных. В работе использовали вирусологические, физико-химические, серологические и статистические методы исследований.

Положения, выносимые на защиту:

1. Программные пакеты StatPlus и SPSS и биологическая модель для исследований - вакцина против ньюкаслской болезни птиц.

2. Алгоритм применения программ StatPlus и SPSS для стандартизации метода определения инфекционной активности вируса НБ.

3. Алгоритм статистического анализа результатов определения иммуногенной активности вирусвакцины против НБ с применением программы StatPlus.

4.Статистически достоверная оценка стабильности вирусвакцины против НБ с применением программы StatPlus.

5. Метрологические характеристики вакцины для создания и аттестации стандартного образца.

Степень достоверности и апробация результатов. Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертационной работе, научно обоснованы, достоверны и вытекают из результатов собственных исследований. Исследования проведены на большом экспериментальном материале с использованием современных методов.

Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены в виде ежегодных отчетов на заседаниях: ученого совета и методической комиссии ФГБНУ ВНИТИБП (2014-2017гг.); семи Международных научно-практических конференциях: Смоленск, 2014; Витебск, 2015; Минск, 2015, 2017; Троицк, 2015 г.; Москва, 2016; Армавир 2016.

Публикации. Основные положения диссертационной работы опубликованы в 13научных работах, в том числе 5 статей в изданиях по перечню журналов, рекомендованному ВАК Минобрнауки России для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Результаты научных исследований соответствуют пунктам 1, 3, 4, 8 и 11 паспорта специальности 03.01.06.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста и состоит из следующих разделов: введение; обзор литературы; собственные исследования, включающие материалы и методы, результаты исследований; заключение, выводы; практические предложения; список литературы, список сокращений и приложение. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 19 рисунками, 12 формулами. Список литературы

включает 125 источников, из которых ...... зарубежных. В приложении

представлены копии документов, подтверждающих достоверность результатов работы, ее научную и практическую значимость.

Личный вклад автора заключается в научном обосновании основных положений диссертации, постановки цели и задач исследований, планировании

экспериментальных исследований, обобщении результатов и рекомендаций для практического применения. Результаты диссертационной работы получены лично автором, или в качестве ответственного исполнителя на отдельных этапах проведенных исследований.

1. Обзор литературы

1.1 Роль и место (значение) статистических методов в биотехнологических исследованиях.

Согласно определению, данному основанной в 1978 г. Европейской биотехнологической федерацией, биотехнология - наука, которая на основе применения знаний в области микробиологии, биохимии, генетики, генной инженерии, иммунологии, химической технологии, приборо- и машиностроения использует биологические объекты (микроорганизмы, клетки тканей животных и растений) или молекулы (нуклеиновые кислоты, белки, ферменты, углеводы и др.) для промышленного производства полезных для человека и животных веществ и продуктов [1,2].

Биотехнология, как наука, находится на стыке различных наук. Как следствие, у нее существует множество различных направлений. Основные из них можно увидеть на рисунке 1.

Рисунок 1. Направления биотехнологии Разработка и производство иммунобиологических препаратов (ИМБП), в том числе вакцин медицинского и ветеринарного назначения, - одна из важнейших отраслей биотехнологии, сопровождающейся широким спектром биологических и физико-химических экспериментов с большими объемами данных, обработка и анализ которых требует обязательного применения методов математической статистики [3-7].

Решение определенной научно-практической задачи в современной науке реализуется по следующей принципиальной схеме:

- получение больших баз данных при проведении экспериментов;

- их анализ и статистическая обработка, чтобы подтвердить или опровергнуть верность результатов эксперимента и исследований в целом [8].

Такая схема подразумевает большие массивы информации и возможные ошибки при расчетах, поэтому необходимо информационное сопровождение исследований: обработка экспериментальных данных методами прикладной статистики в специализированном программном пакете.

Прикладная статистика — наука, разрабатывающая математические методы систематизации и использования статистических данных для научных и практических выводов [8]. Постановка и решение задачи в прикладной статистике складываются из следующих принципиальных этапов:

- описание материала (расчет выборочных характеристик распределения, построение гистограмм и полигонов частот);

- оценивание (непараметрические оценки плотности и функции распределения);

- проверка гипотез (параметрическими и непараметрическими методами.

Классификация статистических данных представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Классификация статистических данных [9]. На выбор статистических критериев влияет вид распределения (рисунок 3).

Вид распределения

+_

Распределение отличное от нормального

Нормальное распределение

А

Параметрическая статистика

Непараметрическая сатистика

Рисунок 3. Виды статистик.

Статистические критерии являются мощными средствами анализа данных только при их корректном применении, владении статистической терминологией, методами поиска ответа на возникающие вопросы [10- 12].

При обработке результатов биотехнологических исследований важнейшее значение имеют логика статистического анализа, порядок и система научной аргументации при выборе необходимого метода. Правильно подобранный критерий позволяет получить исчерпывающие данные и сделать корректные выводы из них.

Всю совокупность данных БИ и МБИ и методов их автоматизированного анализа можно разделить на две большие группы: детерминированные и статистические.

Детерминированные данные имеют место в тех случаях, когда известен вид функциональной зависимости, связывающей значения исследуемых клинико-биохимических показателей. Лишь в сравнительно немногих случаях, да и то в виде первого приближения, можно считать, что реальная зависимость, связывающая некоторые исследуемые показатели биологического объекта, носит детерминированный характер.

В абсолютном большинстве случаев оказывается, что анализируемые показатели являются недетерминированными, статистическими. Именно такая

природа данных представляет наибольший интерес и наибольшую сложность с точки зрения методов анализа, целью которых в этом случае является выявление некоторых объективных закономерностей, отражающих связь исследуемых показателей для принятия дальнейших решений [13-16].

В таблице 1 Приведены наиболее часто используемые в БИ статистические критерии.

Таблица 1. - Статистические критерии использованные БИ

Вид крите рия Условие

Область применения Название критерия Число наблюдений достоверности

различий

Оценка

и к и о е р достоверности различий обобщающих коэффициентов двух не Критерий Стьюдента Любое 1>1А.05

и р связанных

т е серий

й р ей К Оценка достоверности различий обобщающих Однофак-торный дисперсионный анализ по критерию Фишера (Б) Любое Б<БО.05

коэффициентов более

двух связанных серий

Непараме трические Проверка Критерий Шапиро-Уилка (№) п<50 05

нормальности распределения Критерий Колмого-рова-Смирнова (Б) п>50 Б>БО.О5

Сравнение двух Критерий число 2<2о.О5

связанных (зависимых) Уилкоксо-на пар=

серий 6-25

Критерий Число О

знаков(О) пар <50 <О0.05

Установка Парный - -

направление и тесноту корреляци-

взаимосвязи между онный

определенными анализ

явлениями.

Компьютеризированные информационные технологии, благодаря своему быстрому развитию, стали все шире внедряться в решение задач биотехнологических и медико-биологических исследований [17-22].

К числу этих задач относятся:

1) первичная обработка информации - фильтрация, линеаризация, учет данных калибровки измерительного тракта и т. д.;

2) вторичная обработка, характер которой полностью определяется целями и задачами конкретного исследования;

3) представление результатов вторичной обработки в терминах конкретной проблемы;

4) интерпретация результатов - сравнение с теоретической моделью, выявление объективных закономерностей исследуемых показателей биологического объекта, выявление некоторых следствий из полученных результатов для последующей экспериментальной проверки, сопоставление с ранее полученными результатами;

5) принятие решения о необходимости корректировки программы проведения исследований либо состава привлекаемого оборудования [21].

Перечисленные выше задачи присущи любой системе обработки и анализа экспериментальных исследований. Однако обработка данных биотехнологических и медико-биологических исследований имеет

специфические особенности. К ним относятся:

1. Специфика самого объекта исследования. В отличие от физико-химических и технических объектов и систем, основанных в большинстве случаев на априорном знании структуры математической модели исследуемого объекта, для таких сложных структур, как биологические системы, построение подобных моделей весьма затруднительно из-за отсутствия во многих случаях фундаментальных биологических теорий, позволяющих установить адекватное математическое описание взаимосвязей между показателями, характеризующими их состояние.

2. Чрезвычайно высокая роль субъективного фактора в общем числе факторов, определяющих эффективность систем анализа данных. Биология и медицина - та область человеческой деятельности, где по-прежнему интуиция специалиста очень важна. Следствием этого факта остается достаточно

скептическое отношение части специалистов-биологов к возможности применения компьютерных технологий, наличие психологических барьеров, связанных со стремлением сохранить существующие подходы и приемы.

3. Сложность формализации задач анализа данных и интерпретации результатов. Это связано с различной базовой подготовкой специалистов в области IT- и биотехнологий. Как правило, специалисты в области биологии и медицины интуитивно понимают свои проблемы, но не всегда могут сформулировать их в математических терминах и, кроме того, недостаточно полно информированы о возможностях статистических методов анализа и современных компьютеров для реализации этих методов. Напротив, специалисты, владеющие методами обработки данных, не всегда правильно интерпретируют природу и характер экспериментальных результатов, не понимая особенностей биологических процессов, их порождающих. Это приводит к опасности формального анализа данных, результаты которого могут противоречить биологической сути данных.

В РФ на современном этапе к области обращения лекарственных средств, которые относятся к высокотехнологичной и наукоёмкой продукции, адаптируются элементы CALS/PLM-технологий [23]. Они позволяют создать организационно-техническую систему, обеспечивающую управление всей информацией об ЛС и связанных с ним процессах на протяжении всего его жизненного цикла, начиная с проектирования и производства до снятия с продаж.

Концепция CALS (сокр. от англ. Continuous Acguisition and Lifecycle Support) технологии - средства непрерывной информационной поддержки поставок и жизненного цикла продукции. PLM (сокр. от англ. Product Lifecycle Management) -технология управления жизненным циклом изделий.

Программное обеспечение статистической обработки данных

биотехнологических и медико-биологических исследований является одним из ключевых элементов этой системы.

Программные пакеты для статистической обработки данных подразделяются на специализированные, профессиональные, полупрофессиональные

(популярные). Статистические программы являются наукоемким программным обеспечением. Профессиональные пакеты обладают большим числом методов анализа. Для универсального применения подходят популярные программы. Специализированные пакеты ориентированы на анализ данных в какой-либо узкой области [24-32].

Для методов количественного химического анализа программная поддержка методов внутрилабораторного контроля/качества результатов измерений (ВЛК) может быть реализована в различных вариантах: калькулятор ВЛК, автономная программа с базой данных, модуль в LIMS (Laboratory Information Management Systems - Лабораторная Информационная Система, ЛИС, ЛИМС). Однако на практике для них (как, впрочем, и для других методов) существует очень мало реализаций, это обусловлено не только сложностью алгоритмов, но и небольшой их востребованностью. И если запросы от пользователей на периодическую проверку подконтрольности процедуры выполнения анализа (ППП) хоть иногда, но встречаются, то выборочный статистический контроль (ВСК) внутрилабораторной прецизионности и погрешности результатов анализа по альтернативному признаку (ВСК).

Тем не менее, программная реализация обоих видов контроля имеется, по крайней мере, в продуктах линейки «Lab5725X» компании «Аврора-ИТ». С точки же зрения её сложности можно сказать, что она определяется сложностью соответствующих алгоритмов. Так, реализация ППП - это нечто «среднее» между оперативным контролем и контрольными картами (КК), а реализация ВСК - это нечто «среднее» между теми же КК и специальным экспериментом [33].

Программная поддержка ВЛК сопряжена с достаточно большими трудностями методологического и практического характера и с необходимостью учёта большого количества различных особенностей.В качестве особенностей алгоритмов и программной поддержки различных видов ВЛК, регламентированных в РМГ76, можно отметить следующее:

1. При создании программной поддержки ВЛК необходимо тщательно продумывать пользовательский интерфейс, скрупулёзно увязывая его с порядком, взаимосвязью и непротиворечивостью выполняемых пользователем операций.

2. Не должен упускаться из виду «принцип рациональности»: всеобъемлющая реализация алгоритмов РМГ76 не должна приводить к настолько сложным и громоздким интерфейсам, чтобы за ними потерялась всякая выгода от применения автоматизации.

3. Внедрение средств программной поддержки ВЛК должно сопровождаться, по возможности, методическим обучением со стороны разработчика. От пользователя, в свою очередь, потребуется не столько освоение продукта, сколько грамотное и рациональное планирование процессов контроля.

4. Особое место занимает реализация поддержки ВЛК в ЫМБ. С одной стороны, именно ЫМБ способны поддержать все «сопутствующие» нормативные требования (срок годности образцов, график поверки оборудования, аттестация персонала и пр.) Но, с другой стороны, интеграция модулей поддержки ВЛК с внутренними для ЫМБ объектами (образцы, МВИ, оборудование, спецификации и пр.) потребует весьма значительных усилий.

Поскольку документ РМГ76 официально узаконен и принят к исполнению аттестующими организациями, лаборатории не могут его обойти. А в связи со сложностью алгоритмов РМГ76, внедрение программной их поддержки практически неизбежно [34].

В последние годы информационное обеспечение лаборатории контроля качества становится все более сложным, особенно в строго регулируемой среде. Появились новые продукты, такие как ЫМБ (лабораторные информационные управляющие системы), ЕЬК (электронные лабораторные журналы) и БОМБ (системы управления научными данными), которые позже составили систему ЕСМ (управления электронным содержимым). Некоторые наиболее крупные компании, специализирующиеся в области разработки программного обеспечения для лабораторий, начали разрабатывать дизайн решений, включающих несколько

информационных продуктов так, чтобы он соответствовал различным фрагментам «головоломки» автоматизации лаборатории.

Кроме того, актуальна тенденция интеграции с мировым сообществом, поэтому возникает необходимость стандартизации деятельности лаборатории в соответствии с иностранными требованиями в соответствующей отрасли промышленности или услуг. Однозначно, что не существует единого «правильного пути» для выполнения любого проекта для любого вида лаборатории, и не существует «правильной» комбинации продуктов, которая гарантировала бы успех. Как всегда, успех в основном достигается посредством выбора проверенных надежных продуктов и тщательного управления проектом [35, 36].

В производстве фармацевтических лекарственных средств используются хорошо поддающиеся стандартизации химико-фармацевтические субстанции, химические и физические методы, обеспечивающие высокую степень стабильности качества самих лекарств и технологических процессов их изготовления [37].

В отличие от них производство иммунобиологических препаратов (ИМБП), в частности, вакцин, связано с биологическими материалами и сложными многооперационными процессами, и подвержено влиянию различных факторов (качество питательных сред, растворов и вирусного сырья, методов сушки, способов оценки биологических свойств полученных препаратов и т.д.). Это приводит к непостоянству спектра и природы конечных продуктов. Поэтому необходимо применение статистических методов анализа, сбора, систематизации данных для всех показателей качества [38-40].

1.2. Показатели качества ИМБП.

По своему назначению ИМБП подразделяются на профилактические, лечебные, лечебно-профилактические, диагностические. Основным отличием ИМБП от других ЛС является высокий уровень биотехнологии, сложность и разнообразие технологических процессов, необходимость определения показателей качества на этапах технологического процесса и пр. Одним из

определяющих факторов, гарантирующих качество ИМБП, является соответствие производства требованиям надлежащей производственной практики (ОМР), а основными критериями качества являются их профилактическая, лечебная или диагностическая эффективность, низкая реактогенность и безопасность применения [41-43]. Следует отметить, что в ведущих зарубежных фармакопеях подобной практики издания отдельной части, посвященной только ИЛП, не существует.

Согласно международным требованиям качество вирусных вакцин обеспечивается тремя основными показателями: безопасность, эффективность и стабильность [44-46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковальский Илья Витальевич, 2018 год

Список литературы

1 Самуйленко, А. Я. Биотехнология: Учебник. - 2-е переработанное изд. / А. Я. Самуйленко, Ф. И. Василевич, Е. С. Воронин и др. - М.: РАСХН, 2012.

- 746 с.

2 Олефир Ю.В. Современные биологические/биотехнологические лекарственные препараты. актуальные вопросы разработки и перспективы использования / Олефир Ю.В., медуницынн.в., авдееваж.и., и др. // биопрепараты. профилактика. диагностика. лечение . - 2016 - Том: 16 Номер: 2 (58). - С. 67-77.

3 Жарникова, И. В. Методологические подходы и разработка биотехнологии иммунобиологических препаратов для диагностики инфекционных особо опасных заболеваний и детекции их возбудителей : диссертация ... доктора биологических наук : 03.00.23 Ставрополь, 2004. - 313 с.

4 Лапач, С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Ехсе11 / С.Н. Лапач, А.В.Чубенко. - Киев: «Морион», 2001. - 408с.

5 Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г.Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002.

- 266 с.

6 Кочетков, Е.П. Мониторинг, измерения, анализ и статистические методы / Е.П. Кочетков // Международные стандарты ИСО серии 9000 и статистические методы: мат. 13-й Междун. конф. - Н.Новгород : СМЦ «Приоритет», 2001. - С.59-70.

7 З.А. Канарская, Л.А.Неминущая, Т.А. Скотникова, Е.И. Титова, О.В. Провоторова, Н.К. Еремец, И.В. Бобровская, Вестник Казанского технологического университета, Т. , №4, 69-74 (2012);

8 СтентонГланц, Медико-биологическая статистика. Практика / Под ред. Н.Е. Бузикашвили и Д.В. Самойлова. - Москва, 1999. 459 с.

9 Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСЛ / О.Ю. Реброва. - М., 2003. - 79с.

10 А.А. Маслак, Е.В. Маркова, А.Я. Самуйленко, А.И. Сергиенко, Компьютерные системы биотехнологических исследований.- Москва. 1993. 432 с.;

11 М.С. Тихов, Т.С. Бородина, Математическая модель и компьютерный анализ критериев однородности зависимости «доза-эффект». - Нижний Новгород.,2012. С.175 с.;

12 В.А. Журавлев. Автореф. дисс. канд. биол. Покров. 2008. -28 с.;

13 В.Н. Евдокименков, Компьютерные технологии сбора, обработки и анализа данных медико-биологических исследований. Учебное пособие. Изд-во МАИ,Москва. 2005. 436 с.;

14 Я.С. Пеккер, К.С. Бразовский, Компьютерные технологии в медико-биологических исследованиях. Сигналы биологического происхождения и медицинские изображения. Учебное пособие .Темплан, Москва. 2002. 240 с.;

15 С.Н. Лапач, А.В.Чубенко, Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excell . Морион, 2001. 408с.

16 Лукьянова Е.А. Медицинская статистика: Учебное пособие. - М.: Изд-во РУДН, 2002. С.148-151. 41

17 Трушина, В. П. Компьютерная система моделирования функции эффективности / В. П. Трушина // SCIENCE TIME. - ИП Кузьмин Сергей Владимирович (Казань). - 2014. - №12. - С. 541-573.

18 Борисевич М.Н. Автоматизация моделирования и прогнозирования в ветеринарной медицине / Борисевич М.Н. // Доклады РАСХН. - 2007. - №2. - С. 49-51.

19 Криштопенко, Д.С. Тестирование распределений в зависимости доза-

эффект / Д.С.Криштопенко. - Автореф. дисс..... канд. физ-мат. Наук. -

Н.Новгород, 2010. - 22с.

20 Mitchell, M. M. (2007). Strategically using General Purpose Statistics Packages: A Look at Stata, SAS and SPSS. UCLA ATS Statistical Consulting Group, Technical Report Series, Report #1. (http://www.ats.ucla.edu/stat/technicalreports/number1_editedFeb_2_2007/ ucla_ATSstat_tr1_1.1_0207.pdf).]

21 Guidance for the management of computers and software in laboratories with reference to ISO/IEC 17025:2005(Technical Report # 2/2006,October 2006,eurolab).

22. Кошечкин К.А., Олефир Ю.В., Меркулов В.А. Управление информационным сопровождением жизненного цикла лекарственных средств.Концепция применения элементов CALS/PLM-технологий для информационной поддержки жизненного цикла лекарственных средств. М. ИП Чувашова Наталья Владимировна. 284с. (2015).

23. Д. Ю. Орлов, Е. В. Арефьев, Ю. А. Орлов. МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ ЛАБОРАТОРНЫХ РАБОТ ПО ДИСЦИПЛИНЕ: «Статистические методы в управлении качеством» Учебное электронное издание. ВЛАДИМИР- 2015. 35с.

24. Официальный сайт MicrosoftOffice [электронный ресурс]. URL:http:// www. office. microsoft. com (датаобращения: 29.04.2014).

25. Официальный сайт StatSoftRussia [электронный ресурс]. URL:http:// www.Statsoft.ru (дата обращения: 29.04.2014).

26. Официальный сайт MicrosoftOffice [электронный ресурс]. URL:http:// www. office. microsoft. com (датаобращения: 29.04.2014).

27.Официальный сайт StatSoftRussia [электронный ресурс]. URL:http:// www.Statsoft.ru (д ата обращения: 29.04.2014).

28. Official Combistats. Edq.eu /(датаобращения 29.04.2014).

29. Official website SAS Inc. [электронныйресурс]. URL:http:// www.sas.com / offces/europe/russia (датаобращения: 29.04.2014).

30.File:///C:/Users/koval/AppData/Roaming/StatPlus6/Help/Russian/index.html -локальнаябазазнанийпакета «Статплюс». ?

31.http://dommedika.com/farmakology/597.html Dommedika. ?

32. Куцевич И.В. Контроль стабильности результатов анализа: периодическая проверка подконтрольности и ВСК. // Современная лабораторная практика. - 2010. - №2 (10). - С.11-20

33. И.В.Куцевич, «Специализированное программное обеспечение для автоматизации процедур внутрилабораторного контроля качества результатов количественного химического анализа», Современная лабораторная практика, №3, 2008 г., стр. 37-46.

34.Е. Миронова, Е. Горшкова. Какие информационные системы нужны современной лаборатории. // Современная лабораторная практика. - Июнь, 2012. - С.11-17.

35. А. Г. Терещенко, В. А. Терещенко, Т. В. Толстихина, А. М. Янин К вопросу о подготовке проекта ГОСТ Р «Стандартное руководство по лабораторным информационным системам» . Совр. Лаборат. Практика. - 2009.. - №1 (5). - С. 24??

36. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2013. — ... с.

37. Л.А. Неминущая, О.В. Еремец, Т.А. Скотникова, Н.К. Еремец, Э.Ф.Токарик, В.И Еремец, А.Я. Самуйленко, В.М.Безгин, В.Е. Егоров, А.М. Ганяев, Ветеринарный врач, №5, 29-32 (2010).;

38.Л.А. Неминущая, Т.А.Скотникова, Э.Ф. Токарик, Н.К. Еремец, Л.С. Люлькова, И.В.Бобровская, О.В. Еремец, М.А.Малышева, Методическое пособие по применению статистических методов для оценки стабильности технологического процесса производства лекарственных средств для ветеринарии. Утв. РАСХН, сентябрь 2011 г. Москва. 2011.28с.;

39.Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях // Ленмедгиз.- Л.- 1962. - 180с.

40.Миронов, А.Н. Актуальные вопросы по разработке стандартов качества ИЛП / А.Н. Миронов, А.А. Мовсесянц, В.П. Бондарев, и др. // Ведомости НЦЭСМП. -2013. - №2. - С. 57-59.

41.Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77.

42. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. — М.: Гриф и К, 2013. — 536 с.

43. В.И.Смоленский, Ю.В. Зуев, Т.В. Руденко, И.П. Горева, Ветеринария, №1. 44-47 (2011);

44. Т.А. Скотникова, Л.А. Неминущая, Н.К. Еремец, А.Я. Самуйленко, Е.В. Кржижановская, А.К. Чулков, III Международный ветеринарный конгресс по птицеводству, Москва, 2007. с.58-59.

45. Юнасова,Т.Н. Разработкаиизучение отраслевогостандартногообразцаактивностивакциныпротивкраснухи / Юнасова,Т.Н.,ФадейкинаОВ,СидоренкоЕС и др. //Биопрепараты. - 2015. - №3. -С.49-53.

46. А.Я.Самуйленко., Т.А.Скотникова, Л.А.Неминущая, И.Л. Беро, Э.Ф.Токарик, Н.К.Еремец, Л.С.Люлькова, И.В. Бобровская, Известия Самарского научного центра Российской академии наук, т.13. № 5(3). - С.178-180 (2011);

47. Э.Ф. Токарик. Автореф. дисс. д-ра биол. наук, Москва, 1989. 48 с.;

48. Самуйленко, А. Я. Биотехнология: Учебник. - 2-е переработанное изд. / А. Я. Самуйленко, Ф. И. Василевич, Е. С. Воронин и др. - М.: РАСХН, 2012. - 746 с.

49.В.А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер, Вирусы и вирусные вакцины, Библионика, Москва, 2007. 524 с.;

50.Юнасова Т.Н. Аттестацияновойсерииотраслевогостандартногообразцаактивности живой коревой вакцины / Юнасова ТН, Шитикова ОЮ, Фадейкина ОВ, и др. // Биопрепараты. - 2014. - №3. - С.40-45.

51. АЛПАТОВА Н.А.1, ГАЙДЕРОВА Л.А.1, ЯКОВЛЕВ А.К.1, МОТУЗОВА Е.В.1, ЛЫСИКОВА С.Л.1, СОЛДАТОВ А.А.1, АВДЕЕВА Ж.И. ОСОБЕННОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. БИОПРЕПАРАТЫ. ПРОФИЛАКТИКА. ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ. Том: 17 Номер: 1 (61) Год: 2017 Страницы: 13-26.

52.Воробьёва МС, Афонина ОС, Бархалева ОА, Щербинина МС, Саркисян КА, Рукавишников АВ, Шевцов ВА, Бондарев ВП. Анализ многолетнего опыта изучения инактивированных культуральных вакцин для профилактики клещевого энцефалита отечественного и зарубежного производства по показателю качества - специфическая активность (иммуногенность). Биопрепараты 2015. №4. С.4-10.

53.М. И. Мусатов. НАУКОМЕТРИЧЕСКИМ АНАЛИЗ СТАТИСТИЧЕСКОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2010. Том 8, выпуск 2. С. 46-52.

54. Третьякова, И. В. Оценка антигенной активности инактивированных комбинированных вакцин с использованием статистических методов / И. В. Третьякова, Т. В. Левченкова, Р. В. Белоусова // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. - 2016. - № 6. - С. 33-36.

55.55. Стандартизация результатов по титрованию инфекционности вирусов. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. СТД ВОЗ, №658 (31-й доклад), Женева, 1981. С. 157-173;

56.56. М.С. Тихов, Т.С. Бородина, Математическая модель и компьютерный анализ критериев однородности зависимости «доза-эффект». - Нижний Новгород.,2012. С.175 с.;

57.57. М. Ю. Юркевич, Т. С. Калугина. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ. ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК, 2016, № 2 (36). - С. 49-55.

58.А.Я. Самуйленко, Л.А. Неминущая, Т.А. Скотникова, Труды Кубанского государственного аграрного университета (серия: Ветеринарные науки).

№ 1(ч.1). 91-92 (2009).

59. Т.А. Скотникова, Л.А. Неминущая, Э.Ф. Токарик, Н.К. Еремец, Методические рекомендации по исследованию стабильности иммунобиопрепаратов на этапе

разработки и в условиях действующего производства. Утв. РАСХН, 28.03.08. Москва. 2009. - 32 с.

60.WHOexpertcommitteeonbiologicalstandardizationwhoexpertcommitteeonbiologicalstan dardization. WHOTechnicalReportSeries 926. Fifty-third Report. Geneva 2004.

61. А.А. Нежута, Э.Ф.Токарик, А.Я. Самуйленко, В.М. Безгин, Е.С. Сербис. Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов. Изд-во Курской гос. с/х академии, Курск. 2002. 239 с.

62. Е.Е. Никитин, И.В. Звягин, Замораживание и высушивание биологических препаратов, Колос, Москва, 1971. 343 с.

64. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. 41 доклад, Женева, 1994, С.22-24.;

65. Т.А. Скотникова, Л.А. Неминущая, Э.Ф.Токарик, В.И. Смоленский, Т.В. Руденко, И.П. Горева И.П., 1 Международный ветеринарный конгресс по птицеводству. Москва, 2005. с.147-152.;

66.Долгова М. А. Усовершенствование технологии производства и контроля лиофилизированной вакцины против болезни Марека. - Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. - Владимир - 2016. -23 с.

67.В.П. Бондарев, И.В. Борисевич, Р.А. Волкова, О.В. ФадейкинаПроблема аттестации отраслевых образцов для контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов. Ведомости НЦЭСМП№ 2,2013. — С.28-31.

68.БорисевичИВ, ПетуховВГ,ВолковаРА, Уст иннико-

ваОБ, ФадейкинаОВ,МалковаВИ. Стандартные образцы как

средствометрологическогообеспе-чения аналитических методов контроля медицин- ских иммунобиологических препаратов (МИБП). Биопрепараты2010;4(40):8-10.

69.Волкова Р.А., Фадейкина О.В. ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ НЕОПРЕДЕЛЕННОСТИ МЕТОДИК ИСПЫТАНИЙ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ // «СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ В ИЗМЕРЕНИЯХ И

ТЕХНОЛОГИЯХ Сборник трудов.11-Я МЕЖДУНАРОДНАЯ НАУЧНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ, Екатеринбург, 2015. - Издательство: ФГУП "Уральский научно- исследовательский институт метрологии" - 2015. - С.106-107.

70.Учебное руководство по лицензированию, оформлению разрешений на выпуск серии препарата и обеспечению доступности лабораторных исследований. Всемирная организация здравоохранения. ДЕПАРТАМЕНТ ВАКЦИН И БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. Женева2001 г. (Иммунобиологический препарат (Biologicaldrug) - Лекарственное средство, изготовленное с использованием микроорганизмов, крови или других живых тканей).

71.WHO. Technical Report 932, WHO expert committee on biological standardization. Annex 2, recommendations for the preparation, characterization, and establishment of international and other biological reference standards // Geneva: WHO. 2005. P. 75-130.Технический доклад 932. Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации. Приложение 2. Рекомендации по подготовке, характеристике и принятию (учреждению) международных и других биологических референс -стандартов // Женева: ВОЗ. 2005. С. 75-130.

72.72. Алексеева И.А.Чупринина Р.П. Сравнительная характеристика отечественных стандартных образцовиммуногеннойактивностикоклюшной вакцины. Стандартные образцы. 2013. №3. С.31-36.

73.73. АБРАМЦЕВА М.В.1, НЕМИРОВСКАЯ Т.И.1, УСТИННИКОВА О.Б.1, ФАДЕЙКИНА О.В.1, ВОЛКОВА Р.А.1, МОВСЕСЯНЦ А.А. РАЗРАБОТКА И АТТЕСТАЦИЯ ОТРАСЛЕВОГО СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОДЛИННОСТИ ВАКЦИНЫ МЕНИНГОКОККОВОЙ ГРУППЫ А ПОЛИСАХАРИДНОЙ. БИОПРЕПАРАТЫ. ПРОФИЛАКТИКА. ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ. Том: 16Номер: 4 (60) Год: 2016 Страницы: 260-263.

74.74. Воробьёва МС, Афонина ОС, Бархалева ОА, Щербинина МС, Саркисян КА, Рукавишников АВ, Шевцов ВА, Бондарев ВП. Анализ многолетнего опыта изучения инактивированных культуральных вакцин для профилактики клещевого энцефалита отечественного и зарубежного

производства по показателю качества - специфическая активность (иммуногенность). Биопрепараты 2015. №4. С.4-10.

75.75. Касина ИВ, Горяев АА, Ращепкин ЛИ, Фадейкина ОВ, Немировская ТИ, Устинникова ОБ, Лобовикова ОА, Алексеева СА, Волкова РА, Мовсесянц АА. Аттестация и продление срока годности новой серии отраслевого стандартного образца специфической активности и иммуногенности вакцины туляремийной живой. Биопрепараты 2015; (4): 32-38.

76.76. Д.А. Леонтьев1*, Ю.В. Подпружников2, Н.В. Воловик. Роль СО в обеспечении качества ЛС: регуляторные и методологические аспекты. РАЗРАБОТКА И РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2016 №3 (16). С.180-188.

77.77. Саяпина ЛВ, Комратов АВ, Храмов МВ, Торопчин МИ, Фадейкина ОВ, Волкова РА, РусановаДВ,НемировскаяТИ,ЛямкинГИ.Аттестацияотраслевогостандартногоо бразцасывороткибруцеллезной

диагностическойполивалентнойдляреакцииагглютинации.Биопрепараты2014;(4): 42-7.

78.78.

ЮнасоваТН, ФадейкинаОВ, СидоренкоЕС, СухановаЛЛ,ШитиковаОЮ, Саркися нКА,

ИльясоваТН,БинятоваАС,ТерешкинаНВ, УстинниковаОБ,ВолковаРА,Мовсесян цАА,ШведовДВ.Разработкаиизучение

отраслевогостандартногообразцаактивностивакциныпротивкраснухи.Биопрепа раты2015(3);49-53.

79.79. Юнасова ТН, Шитикова ОЮ, Фадейкина ОВ, Сидоренко ЕС, Суханова ЛЛ, Ильясо-

ваТН, УстинниковаОБ,ВолковаРА,МовсесянцАА,Аттестацияновойсерииотраслев огостандартногообразцаактив- ности живой коревой вакцины. Биопрепараты 2014 (3);40-45.

80.ВОЛКОВА Р.А.1, ФАДЕЙКИНА О.В. ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ НЕОПРЕДЕЛЕННОСТИ МЕТОДИК ИСПЫТАНИЙ И СТАНДАРТНЫХ

ОБРАЗЦОВ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

БИОПРЕПАРАТЫ. ПРОФИЛАКТИКА. ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ. Том: 17Номер: 1 (61) Год: 2017 Страницы: 27-31.

81. А.Я. Самуйленко, А.А. Раевский, Н.А. Бондарева, Л.А. Неминущая, И.Л. Беро, С.А. Гринь, Е.О. Литвинова, Л.К. Киш, А.В Гринь., Е.А. Шубина, Ветеринария и кормление, №2, 22-29 (2011);

82. А.Я. Самуйленко, Л.А.Неминущая, Е.О. Литвинова, Н.А. Бондарева, С.А. Гринь,

A.В. Гринь, И.Л. Беро, И.С. Рудакова, Л.К. Киш, Е.А. Шубина, Ветеринария, №3, 9-12 (2012);

83. http://sfera.fm/articles/innovatsionnye-napravleniya-promyshlennogoptitsevodstva-rossii);

84.Miller, Patti. Newcastle disease virus - biology of the disease and molecular biology of NDV. Exotic & Emerging Avian Viral Diseases Research. 8/31/2015

85.http://www.oie.int/ wahis;

Вирус НБ выделен даже в Антарктиде [] 86.Soñora M1, Moreno P, Echeverría N, Fischer S, Comas V, Fajardo A, Cristina J. An evolutionary insight into Newcastle disease viruses isolated in Antarctica. Arch Virol. 2015 Aug;160(8):1893-900. doi: 10.1007/s00705-015-2434-y. Epub 2015 May 27.

87.Книзе, А.В. Анализ мирового нозоареаланьюкаслской болезни птиц / А.В. Книзе,

B.А. Филоматова // Проблемы профилактики и борьбы с особо опасными, экзотическими и малоизученными инфекционными болезнями животных: мат. межд. научно-практ. конф., посвящ. 50-летию ВНИИВВиМ.- Покров.- 2008.- т.1. -

C. 42 - 45.

88. Власова Т.Е., Новикова К.О., Инжуватова М.В., ВасильеваЮ.Б. К вопросу о распространении болезни Ньюкасла в России /Власова Т.Е., Новикова К.О., Инжуватова М.В., ВасильеваЮ.Б. //Студенческий научный форум2016 : мат. VIII Междун. Студ. электронной научной конф.

89. Бактериальные и вирусные зоонозы. Доклады комитета экспертов ВОЗ при участии ФАО. ВОЗ. СТД №682, Женева, 1985.100с.;

90. Болезни птиц. Изд. 2-ое, перераб. и доп. / Под. ред. В.Н.Сюрина, Колос, Москва,1971. 463 с.;

91. Э.Д. Джавадов, Птица и птицепродукты, № 5 (сентябрь-октябрь), 32-34 (2008);

92. В. А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер, Вирусы и вирусные вакцины, Библионика, Москва, 2007. 524 с.;

93. Федеральный Закон «О ветеринарии», ФЗ № 4979-1 (с изменениями), принят 21.07.2007г.

94.van Boven M1, Bouma A, Fabri TH, Katsma E, Hartog L, Koch G. Herd immunity to Newcastle disease virus in poultry by vaccination.Avian Pathol. 2008 Feb;37(1):1-5.

95. Sa E Silva, M., Susta, L., Moresco, K.A., Swayne, D.E. 2015. Vaccination of hens decreases virus contamination in eggs after challenge with the virulent Newcastle disease virus (abstract]. In: Convention Notes of the American Veterinary Medical Association Annual Meeting, July 11-14, 2015, Boston, Massachusetts. CDROM. (inactivated LaSota vaccine). ?????????????

96. Volkova, M., Irza, A., Chvala, I., Frolov, S., Drygin, V., Kapczynski, D.R. 2014. Adjuvant effects of chitosan and calcium phosphate particles in an inactivated Newcastle disease vaccine. Avian Diseases. 58(1):46-52.

97. Ayala, A.J., Dimitrov, K.M., Becker, C.R., Goraichuk, I.V., Arns, C.W., Bolotin, V.I., Ferreira, H.L., Gerilovych, A.P., Goujgoulova, G.V., Miller, P.J., Afonso, C.L. 2016. Presence of vaccine-derived newcastle disease viruses in wild birds. PLoS One. 11(9): 119.

98.Khalifeh MS1, Amawi MM, Abu-Basha EA, Yonis IB. Assessment of humoral and

cellular-mediated immune response in chickens treated with tilmicosin, florfenicol, or

enrofloxacin at the time of Newcastle disease vaccination.Poult Sci. 2009

0ct;88(10):2118-24. doi: 10.3382/ps.2009-00215. 99. Сюрин, В.Н. Псевдочума птиц (Ньюкаслская болезнь) / В.Н. Сюрин. - М.: Сельхозиздат, 1963. - 30с.

100. Старов, С.К. Современные принципы профилактики ньюкаслской болезни птиц / С.К. Старов // Актуальные проблемы инфекционной патологии животных: мат. междун. научно-практ. конф., посв. 45-летию ФГУ «ВНИИЗЖ. - Владимир. 2003. -С..284-289.

101. Lal, M., Zhu, C., McClurkan, C., Koelle, D., Miller, P., Afonso, C., Donadeu, M., Dungu, B., Chen D. 2014. Development of a low-dose fast-dissolving tablet formulation of Newcastle disease vaccine for low-cost backyard poultry immunisation. Veterinary Record. DOI: 10.1136/vr.101926.

102. Patti J. Miller,1 Kiril M. Dimitrov,1,2 Dawn Williams-Coplin,1 Melanie P.

3 111

Peterson, Mary J. Pantin-Jackwood, David E. Swayne, David L. Suarez, and Claudio L. Afonso1* International Biological Engagement Programs Facilitate Newcastle Disease Epidemiological Studies. Front Public Health. 2015; 3: 235.

103. OIE. Manual of diagnostic tests and vaccines for terrestrial animals: mammals, birds and bees. Biological Standards Commission [Internet], Vol. 1, Part 2, Chapter 2.03.14 (2012). pp. 1-19. Available from: http://www.oie.int/en/international-standard-setting/terrestrial-manual/access-online/.

104. Джавадов, Э.Д. Ветеринарная профилактика в птицеводстве / Э.Д. Джавадов // Птица и птицепродукты. - 2008- № 5 (сентябрь-октябрь). - С.32-34.

105. Сергеев, В. А. Вирусы и вирусные вакцины / В. А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер // М.: Библионика, 2007. - 524 с. 9-мой

106. Newcastle disease vaccines : their production and use / by W.H. Allan, J.E. Lancaster, B. Toth. Rome : [New York : Food and Agriculture Organzation of the United Nations ; sold by UNIPUB], 1978. - 163 p.

107. WHO manual for the establishment of national and other secondarystandardsforvaccines. WHO/IVB/11/03.June2011.

108. WHO GMP for Biological Products. Еxpert committee on biological standardization. WHO/BS/2015.2253. Page 4-36.

A1. Vaccines and Vaccination for Veterinary Viral Diseases: A General Overview. Methods Mol Biol. 2016;1349:1-24. doi: 10.1007/978-1-4939-3008-1_1.

110. Alexander, D.J. Newcastle disease and other Paramyxoviridae infections / D.J. Alexander // Rev. Sci. Tech. - 2000. - v. 19, № 2. — Р.443-462.

111. Стандартизация результатов по титрованию инфекционности вирусов. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. СТД ВОЗ, №658 (31-й доклад), Женева, 1981. С. 157-173;

112. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. 41 доклад. — Женева. - 1994. - С.22-24.

113. Kiarash Roohani J Sheau Wei Tan/'1 SweeKeong YeapJ Aini IderisJ 2 Mohd

12 12 Hair Bejo, , Abdul Rahman Omar , Characterisation of genotype VII Newcastle

disease virus (NDV) isolated from NDV vaccinated chickens, and the efficacy of

LaSota and recombinant genotype VII vaccines against challenge with velogenic NDV.

. J Vet Sci. 2015 Dec; 16(4): 447—457.

114. Shin-Hee Kim and Siba K. Samal* Newcastle Disease Virus as a Vaccine Vector for Development of Human and Veterinary Vaccines. Viruses. 2016 Jul; 8(7): 183.

115. Kim S.H., Paldurai A., Xiao S., Collins P.L., Samal S.K. Modified Newcastle disease virus vectors expressing the H5 hemagglutinin induce enhanced protection against highly pathogenic H5N1 avian influenza virus in chickens. Vaccine. 2014;32:4428-4435. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.06.061.

116. 116. Wen, G., Chen, C., Guo, J., Zhang, Z., Shang, Y., Shao, H., Luo, Q., Yang, J., Wang, H., Wang, H., Zhang, T., Zhang, R., Cheng, G., Yu, Q.Development of a novel thermostable Newcastle disease virus vaccine vector for expression of a heterologous gene) Journal of General Virology. 96:1219-1228. 6/12/2015. 117.Guoyuan Wen,1'2'4 Xiao Ilu,1,3 Kang Zhao,1,3 Hongling Wang,1 Zhenyu Zhang,2 Tengfei Zhang,1 Jinlong Yang,2Qingping Luo,1 Rongrong Zhang,1 Zishu Pan,3 Huabin Shao,1 and Qingzhong Yua 2 . Molecular basis for the thermostability

of Newcastle disease virus. Sci Rep. 2016; 6: 22492.

1 1 2 118. Rani S , Gogoi P , Kumar S . Spectrum of Newcastle disease virus stability

in gradients of temperature and pH.Biologicals. 2014 Nov;42(6):351-4. doi:

10.1016/j.biologicals.2014.08.006. Epub 2014 Oct 3.

12 2 2 119. Shay Tayeb, ' Zichria Zakay-Rones, and Amos Panet Morán

IS1, Cuadrado-Castano S, Barroso IM, Kostetsky EY, Zhadan G, Gómez J, Shnyrov

VL, Villar E. Thermal stability of matrix protein from Newcastle disease virus.Int J

BiolMacromol. 2013 Oct;61:390-5. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2013.07.019.

120. Dai C1, Kang H2, Yang W3, Sun J4, Liu C5, Cheng G6, Rong G2, Wang X2, Wang X2, Jin Z6, Zhao K7. O-2'-hydroxypropyltrimethyl ammonium chloride chitosan nanoparticles for the delivery of live Newcastle disease vaccine. CarbohydrPolym. 2015 Oct 5;130:280-9. doi: 10.1016/j.carbpol.2015.05.008. Epub 2015 May 16.

121. Kai Zhao,a1,2 Guangyu Rong,2,4 Yan Hao,2 Lu_Yu,2,4 Hong Kang,2 Xin

2 2 3 b 3 4

Wang, Xiaohua Wang, Zheng Jin, Zhiyu Ren, , and Zejun Lic IgA response and protection following nasal vaccination of chickens with Newcastle disease virus DNA

vaccine nanoencapsulated with Ag2SiO2 hollow nanoparticles.Sci Rep. 2016; 6: 25720.

1* 12* 1* 12 1

122. Kai Zhao, Yang Zhang, , , Xiaoyan Zhang, , Ci Shi, , Xin Wang, Xiaohua

1 3 2

Wang, Zheng Jin, and Shangjin Cui Chitosan-coated poly(lactic-co-glycolic) acid nanoparticles as an efficient delivery system for Newcastle disease virus DNA vaccine.

Int J Nanomedicine. 2014; 9: 4609-4619.

1 2 * 2 1 * 2

123. 123. Li-Jie Li, ' ' Ming-Yi Li, Yan-Tuan Li, ' Jing-Jing Feng, Feng-Qiang

22

Hao, and Lun Zhang Adjuvant Activity of Sargassum pallidum Polysaccharides against Combined Newcastle Disease, Infectious Bronchitis and Avian Influenza Inactivated Vaccines. Mar Drugs. 2012 Dec; 10(12): 2648-2660.

124. 124. Alireza Talebi,1* Amir Amani,2 Masoud Pourmahmod,2 Poya Saghaei,2 and Reza Rezaie2 . Synbiotic enhances immune responses against infectious

bronchitis, infectious bursal disease, Newcastle disease and avian influenza in broiler

chicken. Vet Res Forum. 2015 Summer; 6(3): 191-197. 125 125. Shay Tayeb,1,2 Zichria Zakay-Rones,2 and Amos Panet2 Therapeutic potential of oncolytic Newcastle disease virus: a critical review. Oncolytic Virother. 2015; 4: 49-62.

12 12 1 1 126. 126. Hakim H , , Thammakarn C , , Suguro A , Ishida Y , Nakajima

1 1 12 K , Kitazawa M , Takehara K , . Aerosol Disinfection Capacity of Slightly Acidic

Hypochlorous Acid Water Towards Newcastle Disease Virus in the Air: An In Vivo Experiment. Avian Dis. 2015 Dec;59(4):486-91. doi: 10.1637/11107-042115-Reg.1.

Приложения