Усовершенствование технологии изготовления вакцины против бешенства для оральной иммунизации плотоядных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шишков Александр Валерьевич

• Шишков Александр Валерьевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шишков Александр Валерьевич

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Характеристика возбудителя бешенства животных

2.1.1 Классификация и таксономия вируса бешенства

2.1.2 Морфология и структура вируса бешенства

2.1.3 Антигенные свойства вируса бешенства

2.2 Культивирование вируса бешенства

2.3 Эпизоотологические особенности вируса бешенства

2.4 Эпизоотическая ситуация по бешенству в РФ

2.5 Специфическая профилактика бешенства диких животных

2.5.1 Меры профилактики и борьбы при бешенстве животных

2.5.2 Историческая справка оральной вакцинации животных на территории Европы

2.5.3 Оральная вакцинация диких плотоядных животных в РФ

2.5.4 Рекомендации к проведению оральной вакцинации против бешенства

2.5.5 Рекомендации к оральным приманкам

2.6 Заключение по обзору литературы

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Материалы

3.2 Методы исследований

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Оптимизация условий репродукции штамма <^У-97» в культуре клеток ВНК-21

4.1.1 Динамика адаптации вируса бешенства в монослойной культуре клеток

4.1.2 Оптимизация условий культивирования штамма <^У-97» в суспензионной сублинии культуры клеток ВНК-21

4.2 Биологические свойства вируса бешенства штамма <^У-97» на лабораторных животных

4.3 Биологические свойства вируса бешенства штамма <^У-97» на целевых животных

4.4 Стабильность инфекционной активности культурального вируса бешенства штамма <^У-97» при температуре 25 0С

4.5 Стабильность вакцинного фенотипа культурального вируса

4.6 Подбор материала и формы для стик-пак

4.7 Конструирование кормовой приманки для орального применения вирусвакцины против бешенства диких плотоядных животных

4.8 Биологические свойства вирусвакцины против бешенства диких плотоядных животных из штамма <^У-97»

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1 Выводы

5.2 Практические предложения

5.3 Перспективы дальнейшей разработки темы

6. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

7. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

8. ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Усовершенствование технологии изготовления вакцины против бешенства для оральной иммунизации плотоядных»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Бешенство встречается практически на всех континентах более, чем в 150 странах, включая Россию. Способов лечения бешенства на стадии развития клинических признаков болезни на сегодняшний день не существует, поэтому вероятность летального исхода достигает 100% [21,101, 155]. Наличие и распространение вируса бешенства в дикой фауне представляет мировую проблему инфекционной патологии, эпидемиологии, эпизоотологии экологии [34, 35].

Бешенство как болезнь и его возбудитель изучены достаточно хорошо. Детально описаны морфология и физико-химические свойства вируса бешенства, его геном, иммуногенные свойства, эпизоотология, патогенез, клинические признаки болезни, разработаны средства специфической профилактики, методы диагностики и оценки эффективности вакцинации [41, 116, 157].

Неблагополучные по бешенству страны несут значительный экономический ущерб. Он складывается из прямых затрат от гибели животных, уничтожения больных и подозреваемых в заражении бешенством животных; затрат, связанных с отловом бродячих животных, карантинных мероприятий, проведением вынужденной антирабической вакцинации домашних и диких животных, регулирования численности диких и бродячих животных и проводимых диагностических исследований [52, 58, 101].

Ведущее место в борьбе с бешенством занимает вакцинопрофилактика [21]. Для профилактики бешенства в дикой природе применяются живые вакцины. Оральная вакцинация с использованием приманок является основным способом борьбы с бешенством диких плотоядных животных [86].

В мире существуют большое количество коммерческих антирабических вакцин для оральной иммунизации диких животных. Эксперты и специалисты ВОЗ постоянно указывают на необходимость совершенствования имеющихся

антирабических препаратов и разработку новых более безопасных и эффективных вакцин [97, 126, 128, 167].

Ситуация по бешенству в последние годы существенно не обострялась, но периодически происходит увеличение количества вспышек бешенства в ряде стран ближнего и дальнего зарубежья, а также во многих регионах нашей страны [5, 63, 79].

Противоэпизоотические мероприятия, осуществляемые на территории Российской Федерации (РФ) в последнее время, не позволяют значительно ограничить распространение бешенства среди домашних и диких животных [26]. В России в настоящее время применяются отечественные оральные антирабические вакцины Рабистав, Оралрабивак, Рабистав О/333, изготовленные с применением аттенуированного штамма вируса бешенства «RV-97» и генетически модифицированного штамма «ERA-G333» [29, 49, 99].

Проблема обеспечения качества оральной антирабической вакцины имеет большое значение и не теряет своей актуальности, поэтому указанные выше критерии послужили основой для проведения исследований по усовершенствованию технологии ее изготовления.

Степень разработанности проблемы. Работами отечественных и зарубежных исследователей показана эффективность использования оральных антирабических вакцин, изготовленных с применением аттенуированного штамма вируса бешенства для профилактики и борьбы с данной болезнью. Для промышленного изготовления оральных антирабических вакцин используют суспензию аттенуированного штамма и брикет-приманку, в состав которых входят вещества, способствующие их охотному поеданию дикими плотоядными: лисами, енотовидными собаками и др. Современные оральные антирабические вакцины требуют доработки в области усовершенствования привлекательности вакцины, её высокой иммуногенной активности и капсулы для антигена.

Ближайшим прототипом настоящей разработки яляется вирусвакина «СИНРАБ» против бешенства диких плотоядных животных (ФГУ «ВНИИЗЖ» 2003 г.). Вакцина показала себя как эффективный антирабический препарат, однако требует доработки по некоторым параметрам: подбор системы культивирования с возможным увеличения урожая, совершенствование изготовления приманки, доработки вируссодержащей капсулы. Критическая точка при производстве вакцины заключается в том, что при закладывании блистера в теплую приманочную массу происходит размораживание вирусной суспензии. Так же при фасовке вируса в полиэтиленовый блистер, который запечатывается металлической фольгой, могут происходить порезы и вытекание вирусной суспензии при закладке в приманку, хранении и разламывании блистерной упаковки.

Важное требование предъявляется к изготовлению капсулы, как носителя вакцины, которая в течение длительного времени не снижала иммуногенность препарата, способствовало сохранности и стерильности во внешней среде. Важно подобрать состав и технологию приготовления приманок, а так же предусмотреть способ укладки капсулы в приманку. Поэтому разработка новых вакцин для оральной иммунизации диких животных с использованием современных компонентов и технологий является первоочередной задачей исследования.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы являлось усовершенствование технологии изготовления оральной антирабической вакцины для диких плотоядных животных. В рамках поставленной цели были определены следующие задачи:

- оптимизировать условия репродукции вируса бешенства штамма «ЯУ-97» в суспензионной линии культуры клеток ВНК-21;

- исследовать биологические свойства культурального штамма «ЯУ-97» вируса бешенства на целевых и лабораторных животных;

- разработать носитель вирусной суспензии в виде стик-пака для включения в состав кормовой приманки;

- подобрать состав кормовой приманки для орального применения вирусвакцины на целевых животных;

- сконструировать вирусвакцину на основе культурального вируса бешенства штамма «^У-97» для орального применения целевым животным и оценить ее биологические свойства.

Научная новизна результатов исследования.

- Установлено, что суспензия сублинии клеток ВНК-21/SUSP/ARRIAH является оптимальной системой для культивирования штамма «RV-97» и получения вируса бешенства с высокой инфекционной активностью.

- Изучены биологические свойства штамма «RV-97» вируса бешенства: стабильность вакцинного фенотипа, иммунный ответ, вирусовыделение, сохранение инфекционной активности при 25 0С.

- Разработана новая по составу и форме капсула в виде стик-пака для хранения антигена вируса бешенства в оральной вакцине.

- Подобран состав приманки, устойчивый к различным внешним факторам окружающей среды, обеспечивающий целостность и сохранность вакцины.

- Изучены биологические свойства вирусвакцины против бешенства диких плотоядных на лисах.

Практическая и теоретическая значимость работы. На основании проведенных исследований подготовлена нормативная документация, которая одобрена ученым советом и утверждена в ФГБУ «ВНИИЗЖ» в установленном порядке:

- «Стандарт ФГБУ «ВНИИЗЖ» Вакцина против бешенства диких плотоядных животных живая «Ферарабивак» (СТО 00495527-0361-2021)» (приложение 1);

- «Стандарт ФГБУ «ВНИИЗЖ» Штаммы вируса бешенства производственные методы изготовления и контроля посевных материалов (СТО 00495527-03242018)» (приложение 2);

- «Промышленный регламент на производство вакцины против бешенства диких плотоядных животных живой «Ферарабивак»» (приложение 3). Методология и методы исследования. Методология проведенных

исследований включает стандартные процедуры с использованием различных материалов и естественно-восприимчивых к бешенству животных. В работе применяли вирусологические (заражение восприимчивых животных, вирусовыделение, титрование вируса и культивирование вируса), серологические (РН, РИФ, ТФ ИФА) методы исследования, а также физико-химические: составление растворов заданной молярности, ультрацентрифугирование (УЦФ) и другие методы. Основные положения, выносимые на защиту:

- оптимизация условий репродукции вируса бешенства штамма «RV-97» к суспензионной сублинии культуры клеток ВНК-21;

- регрессионная модель сохранения инфекционной активности вируса в культуральной жидкости при 25 °С;

- исследование биологических свойств штамма «RV-97» вируса бешенства на лабораторных и целевых животных;

- стабильность вакцинного фенотипа культурального вируса при перемежающихся пассажах по типу «лиса-мышь»;

- разработка стик-пака как носителя вирусной суспензии для включения в состав кормовой приманки;

- состав кормовой приманки для орального применения вирусвакцины целевым животным;

- изучение биологических свойств вирусвакцины из штамма «RV-97» орального применения на лисах.

Личный вклад соискателя. Основной объем исследований проведен автором самостоятельно. Отдельные этапы работы выполнены с участием сотрудников лаборатории профилактики ящура. Автор выражает благодарность: сотрудникам референтной лаборатории по бешенству и BSE, сотрудникам лаборатории профилактики болезни птиц, отделу координации научных и образовательных программ, сотрудникам информационно-аналитического центра управления ветнадзора за методическую и консультативную помощь при выполнении отдельных этапов работы.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности подтверждена статистической обработкой результатов исследований. Для получения достоверных результатов большинство опытов, представленных в диссертации, проводили в нескольких повторностях. Основные положения диссертации рассмотрены методической комиссией, одобрены ученым советом ФГБУ «ВНИИЗЖ», доложены и обсуждены на V Международной научной конференции «Достижения молодых ученых - в ветеринарную практику» (г. Владимир, 2019 г.), на заседаниях ученого совета ФГБУ «ВНИИЗЖ» в период с 2017 по 2019 гг.

Исследования по теме диссертационной работы выполнены в 2017-2019 гг. в лаборатории профилактики ящура ФГБУ «ВНИИЗЖ», г. Владимир.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 6 научных статей, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для докторских и кандидатских диссертаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 страницах и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, собственные исследования, результаты собственных исследований, заключение, список

сокращений и условных обозначений, список использованной литературы и приложение. Список литературы включает 167 источников, из которых 87 отечественных и 80 зарубежных. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 11 рисунками. В приложении представлены копии титульных листов нормативных документов, подтверждающих результаты отдельных этапов работы, их научную и практическую значимость.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства животных 2.1.1 Классификация и таксономия вируса бешенства

Бешенство - инфекционное заболевание теплокровных животных и человека, которое сопровождается нарушением функции центральной нервной системы, проявляется параличами и энцефаломиелитами, со 100% летальным исходом без лечения и профлактики [65, 22, 155].

Бешенство состоит из отрицательных цепей РНК-вируса, принадлежащих к роду Lyssavirus, семейства Rhabdoviridae отряда Mononegavirales. По данным Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV), род Lyssavirus разграничивается на различные виды вирусов на основе определенных критериев разграничения: генетическая дистанция, антигенные паттерны в реакциях с панелями антинуклеокапсидных моноклональных антител. Это разграничение дополнительно поддерживается диапазоном хостов и географическим распределением.

Род Lyssavirus включает классический вирус бешенства (RABV) и ряд родственных видов/ генотипов, большинство из которых выделены от летучих мышей. Указанные генотипы разделены на 2 главные филогенетические группы и одну независимую [21, 156].

Филогруппа 1 включает: классический лиссавирус бешенства, лиссавирус (Duvenhage), лиссавирусы европейской летучей мыши типа 1 и 2 (EBLV-1 и EBVL-2), лиссавирус летучей мыши (Bokeloh) и австралийский лиссавирус летучей мыши, араванский лиссавирус (ARAV), худжандский лиссавирус (KHUV) и иркутский лиссавирус (IRKV) [103, 108, 133].

Филогруппа 2 включает лиссавирус летучей мыши Лагос (LBV), лиссавирус моколы (MOKV) и лиссавирус летучей мыши Шимони (SHIBV). Лиссавирус

западнокавказских летучих мышей (WCBV), лиссавирус икомы (IKOV) и лиссавирус летучих мышей Лериды (LLEBV) образуют независимую третью филогенетическую группу [43, 156].

Лиссавирусы, связанные с летучими мышами, по-видимому, имеют более ограниченный географический диапазон и спектр хозяев, с ограниченными последствиями для здоровья людей и животных Летучие мыши являются первичными, а в некоторых случаях единственными хозяевами-резервуарами для всех лиссавирусов, кроме MOKV и IKOV [44].

2.1.2 Морфология и структура вируса бешенства К роду Ьуззауггтея относят вирусы со спиральным несегментированным РНК-геномом с отрицательной полярностью, размером приблизительно 12000 п(н).о. Геном Ьуззауггтея кодирует четыре структурных вирусных белка: нуклеопротеин фосфопротеин (?), матриксный протеин (M), гликопротеин и РНК-зависимую РНК-полимеразу (L) [55, 157].

Вирион вируса бешенства имеет пулевидную форму, диаметром 75-100нм и длиной 100-300 нм. Наряду с множеством пулеобразных вирионов обычного размера обнаруживаются более короткие частицы. Вирион состоит из двух структурных и функциональных единиц [98].

Липидный бислой, происходящий из клеточной мембраны хозяина, образует внешнюю оболочку и имеет шипоподобные выступы, образованные тримерами G-белка. Их функция состоит в распознавании и связывании с клеточными рецепторами, вследствие чего G-белок необходим для патогенности лиссавируса и для индукции иммунного ответа. [8, 104].

Внутренний рибонуклеокапсид (Я№) имеет спиральную симметрию (одноцепочная правосторонняя спираль длиной 1 мкм, диаметром 10 нм), состоит из белка (96%) и РНК (4%) [8], тесно связанной с фосфопротеином и полимеразой.

Рибонуклеокапсидный комплекс обеспечивает транскрипцию и репликацию генома в цитоплазме клетки [98, 120].

Матричный белок М (ранее именуемый М2) занимает промежуточное положение между рибонуклеокапсидом и оболочкой и отвечает за почкование вируса и морфологию пулевидной формы [106].

2.1.3 Антигенные свойства вируса бешенства

Вирион вируса бешенства содержит два основных антигена: О-белок вирусной оболочки индуцирует образование вируснейтрализующих антител и определяет развитие иммунитета у животных и внутренний К-белок нуклеопротеидного комплекса [21, 105].

В организме животных, иммунизированных против бешенства, продуцируются ВНА, ПА, анти-ГА, КСА и литические антитела. Все вирусные белки обладают антигенностью, но не все способны обеспечивать формирование защитного иммунного ответа [116, 120].

Определяющую роль в формировании клеточного иммунитета играет нуклеопротеин, который вызывает образование преципитирующих и комплементсвязывающих антител. Нуклеопротеин - суперантиген, стимулирующий иммунную систему организма без внутриклеточного прессинга. В исследованиях ряда авторов установлено, что иммунный ответ на фрагменты гликопротеина, содержащие определенные эпитопы, является протективным [96, 104].

Исследовано большое количество вариантов вируса бешенства, которые в иммунологическом отношении родственны. Нуклеокапсидные антигены различных штаммов вируса бешенства имеют группоспецифическое родство с другими лиссавирусами. Результаты исследователей позволяют утверждать, что нуклеопротеиновый антиген является основным антигеном, ответственным за перекрестные реакции между вирусами бешенства и родственными ему вирусами [129, 151]. Тем не менее, лиссавирусы имеют различия в антигенных детерминантах

гликопротеина, хотя и вызывают сходные по клиническим проявлениям заболевания [8].

В филогенетических группах рода Lyssaviruses наблюдается значительная перекрёстная серологическая нейтрализация, только между тремя филогруппами обнаружена очень ограниченная кросснейтрализация. Поэтому вакцины против вируса бешенства одной филогруппы не могут обеспечить адекватную перекрестную защиту от всех генетически родственных лиссавирусов. В отношении лиссавирусов филогрупп 2 и 3 наблюдается частичное или полное отсутствие перекрестной защиты [108, 140].

2.2 Культивирование вируса бешенства

За многие годы работы с вирусом бешенства подобраны и исследованы новые вакцинные штаммы, применены новые системы культивирования вируса бешенства, а так же появилось много различных модификаций антирабических вакцин, изучены иммуногенность и стабильность вакцин при хранении. В результате применения в вирусологической практики методов кльтивирования появилась возможность получения однородных по составу и высокоиммуногенных препаратов против бешенства животных [67, 95, 102, 110].

Использование стабильных перевиваемых клеточных линий в качестве субстрата, при промышленном производстве антирабических вакцин, имеет ряд преимуществ: они не требуют сложных манипуляций получения и культивирования, их выращивание можно масштабировать [3, 20, 57].

В ходе научных исследований при культивировании вируса бешенства, были применены перевиваемые культуры клеток: почки сайгака (ПС), почки эмбриона африканской козы (ПЭАК), невреномы гассерова узла крысы (НГУК), почки собаки (МДСК), почки эмбриона свиньи (ППК-666), почки зеленой мартышки (VERO, BGM), почки кролика, почки сирийского хомяка (ВНК-21), клетки нейробластомы

мозга мышей (МЫЪ), фаллопиевых труб свиньи (PFT), СЕЯ, РК-2А, N11-2, Маге-145, W-91, WJ38, эмбрион свиньи (ЯЕБ) и многих других [4, 8, 27, 32, 40, 73].

Уровень накопления вируса бешенства в значительной степени зависит от используемой системы кльтивирования: в перевиваемой культуре клеток он выше, чем в первично-трипсинизированной.

Авторами было подтверждено, что титры фиксированного вируса бешенства в перевиваемой культуре клеток ВНК-21 достигают 7,0 ККИД50/см3, тогда как в самой чувствительной культуре первичных клеток почки сирийского хомячка (ПСХ) вирус обычно имеет титр не более 6,5 ККИД50/см3 [20, 22].

Научной группой проводились исследования по культивированию штамма «РБ-71» в перевиваемых культурах клеток ВНК-21 и ПС (НИСХИ), что позволило получить вирусный материал с инфекционной активность до 7,5 ККИД50/см3. Штамм «ЯУ-97» был получен из штамма «РБ-71», который был адаптирован к репродукции в суспензии клеток ВНК-21 и прошел всесторонние лабораторные испытания [36, 99].

Следует отметить, что степень инфекционной и антигенной активности вируса бешенства зависит также и от способа культивирования.

В настощее время для выращивания вируса бешенства применяют различные методы: стационарный, роллерный, монослойный, псевдосуспензионный на микроносителях, суспензионнный [21].

Многими исследователями отмечено, что при роллерном культивировании клеток выход вируса на 1-1,5 ККИД50/см3 больше, чем при культивировании в стационарном монослое одних и тех же перевиваемых линий клеток [3,14].

Рост требований к качеству антирабических вакцин способствовал совершенствованию методов культивирования вируса бешенства. В нашей стране принципиальный шаг в этом направлении был сделан при разработке

суспензионного и псевдосуспензионного (на микроносителях) методов культивирования инфицированных клеток [73].

При производстве вакцин в мировой практике используются клетки МКС-5 (клетки легкого человека), ВНК-21 (клетки почки сирийского хомячка), (клетки макаки резус), HEL (клетки эмбриона человека) и другие.

Следует отметить широкое использование клеточной системы ВНК-21, для производства антирабических вакцин в нашей стране и за рубежом, уникальные свойства клеток которой обеспечивают получение высокоиммуногенного вируссодержащего материала самыми современными способами. Инфекционная активность различных штаммов вируса бешенства в этой клеточной системе составляет 6,0-7,8 ^ ККИДз0/см3 [39, 40, 127].

На адаптацию и репродукцию вируса бешенства большое влияние оказывает ряд факторов: значение рН культуральной среды, температура, состав питательной среды, наличие или отсутствие ростовых факторов, способ культивирования, возраст культуры, физиологическое состояние клеток [8,32].

Влияние температуры выращивания на репродукцию вируса бешенства в культурах клеток изучено достаточно подробно. Оптимальные условия культивирования многих штаммов вируса бешенства обеспечиваются при температуре 37°С. Сравнительные исследования показали, что вирус активно размножается без существенных различий при температуре 32 - 37°С. Оптимальным, практически для всех штаммов вируса бешенства, является культивирование в среде с показателем рН 7,4-7,6 [3,22].

В настоящий период времени для культивирования вируса бешенства продолжает оставаться актуальным применение сред с низким содержанием сыворотки и применение клеточных культур, способных к росту на таких средах [21].

2.3 Эпизоотологические особенности вируса бешенства

По оценке Всемирной организации здравоохранения (WHO), бешенство входит в пятерку зооантропонозов, наносящих большой экономический ущерб, которое является постоянной угрозой для человека и животных. Бешенство включено в список нотифицируемых болезней МЭБ [21, 101]. Общий экономический ущерб, наносимый бешенством для стран мира, составляет миллиарды американских долларов в год [110, 158].

По оценкам ВОЗ, бешенство ежегодно приводит к 59000 человеческих смертей в более чем 150 странах, причем 95% случаев происходит в Африке и Азии. Из-за предпологаемых заниженных данных и неопределенных оценок в странах вполне вероятно, что это число является серьезной недооценкой истинного положения болезни. До 99% случаев заболевания бешенством обусловлены заболеваниями псовых, а следовательно бремя болезней несоразмерно ложится на сельское бедное население развивающихся стран [21, 118].

Активную роль в эпизоотическом процессе играют в первую очередь дикие плотоядные и домашние животные (собаки, кошки), в некоторых регионах - летучие мыши. Другие виды животных и человек в этой цепи являются жертвами и эпизоотического значения не имеют. Бешенство в таких случаях принято называть «тупиковой инфекцией» [31, 144, 152].

В наше время классическое бешенство регистрируют практически на всех континентах земного шара, кроме Антарктиды. В некоторых странах Западной Европы бешенство ликвидировано полностью, также оно не наблюдается на территории Новой Зеландии, Великобритании, Японии, Австралии [108, 154, 155]. На континентах есть страны, которые имеют статус территорий свободных от бешенства и отвечают всем требованиям МЭБ. В ряде стран Восточной Европы, в

РФ и странах СНГ бешенство продолжает оставаться эндемичной инфекцией [10, 41].

По мнению ученых, структура мирового ареала бешенства неоднородна и по уровню заболевания, и по сезонности проявления. Сохранение вируса бешенства в природе обусловлено длительным вирусоносительством у инфицированных животных. Наиболее стойкие очаги инфекции локализуются в странах с обширными лесными массивами [26, 42].

Считают, что в 20 веке произошла экологическая дивергенция бешенства на Европейском континенте с формированием двух экологических типов. Первый -традиционный, городской или собачий, с превалирующей инцидентностью и циркуляцией среди домашних собак, то есть так называемый антропургический цикл [9, 69]. Второй - лесной или лисий с превалирующей инцидентностью и циркуляцией среди рыжих лисиц и вовлечением других видов диких плотоядных, то есть природно-очаговый цикл. В мире в целом бешенство собак занимает 66 %, диких плотоядных -28%, рукокрылых - 6% [43, 46, 56].

По мнению В.В. Макарова и ряда отечественных ученых, при бешенстве важно учитывать роль различных видов животных в инцидентности и распространении инфекции, ранжированию источников инфекции. Это определенно способствует взвешенной интерпретации обстановки, количественной характеристики природного и антропургического циклов бешенства, также обеспечивает правильное формирование и проведение ветеринарного и эпидемиологического надзора [41].

Обобщенные экспериментальные данные и эпизоотологические наблюдения позволяют утверждать, что основным биологическим хозяином в настоящее время является лисица, в популяции которой вирус может сохраняться длительное время [46, 71].

В формировании резервуара вируса бешенства в природе играют хронические формы бешенства, после гибели большого числа животных в результате эпизоотии бешенства вирус переживает в организме отдельных особей. После чего число чувствительных к вирусу животных нового поколения достигает необходимой плотности для последующего цикла трансмиссии [62, 71].

Комитет экспертов ВОЗ по бешенству и Международное эпизоотическое бюро рекомендует поддерживать численность популяции лис в количестве 0,1 особи на км2, что должно препятствовать распространению бешенства и в тоже время позволит сохранить лисицу как вид [12].

Российские ученые считают, что уменьшение популяции лис может предоставить лишь временный результат и не способен решить проблему, так как уменьшение численности лисиц может повлечь за собой увеличение плотоядных других видов. Таким образом, эпизоотическая цепь передачи вируса бешенства будет существовать, так как очаги природного бешенства не ограничиваются только лисицами [31, 46].

2.4 Эпизоотическая ситуация по бешенству в РФ Россия исторически является неблагополучной по бешенству страной. В Российской Федерации бешенство регистрируется ежегодно, болеют различные виды диких, сельскохозяйственных и домашних животных. Ежегодно регистрируются случаи бешенства среди людей. В последние годы отмечалось практически неуклонное снижение числа случаев бешенства в России, что показано на рисунке 1 [1, 5, 31, 45].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шишков Александр Валерьевич, 2022 год

- 24 с.

3. Баньковский, Д.О. Иммунобиологические свойства штамма ERA G333 вируса бешенства для изготовления оральной антирабической вакцины: автореф. дис. ... канд. вет. наук: 06.02.02 / Баньковский Денис Олегович. - Щелково, 2010. - 22 с.

4. Белоусова, Р.В. Ветеринарная вирусология / Р.В. Белоусова, Э.А. Преображенская, И.В. Третьякова. - М.: Колос, 2007. - 424 с.

5. Бельчихина, А.В. Ретроспективный анализ эпизоотической ситуации по бешенству животных на территории Российской Федерации / А.В Бельчихина, А.К. Караулов // Ветеринария сегодня. - 2016. - №1 (16). - С. 64-70.

6. Бельчихина, А.В. Эпизоотическая ситуация по бешенству в Российской Федерации в 2011 году / А.В. Бельчихина, С.А. Дудников // Ветеринария и кормление. - 2012. - № 5. - С. 6-7.

7. Березина, E.C. Популяционная структура, особенности поведения и морфологии свободноживущих собак и кошек и значение этих животных в эпизоотических и эпидемических процессах при бешенстве, токсокарозе и оксоплазмозе: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.02.08 / Березина Елена Сергеевна.

- Омск, 2012. - 39 с.

8. Бешенство // Вирусные болезни животных / В.Н. Сюрин, А.Я. Самуйленко., Б.В. Соловьев, Н.В. Фомина. - М., 1998. - С. 300-319.

9. Бешенство антропургического типа - проблема больших городов / И.П. Арутюнова, Е.И. Будкин, О.М. Швец, И.В. Ермилов // Ветеринарная патология. -2010. - № 1. - С. 17-20.

10. Бешенство в Восточной Европе: актуальный вектор развития эпизоотического процесса / В.В. Макаров, О.И. Сухарев, A.M. Гулюкин, Б.В. Боев // Вестник РАСХН.

- 2008. - № 4. - С. 58 - 60.

11. Бешенство в России. Оценка риска: информ.-аналит. обзор / Н.С. Бардина, М.А. Титов, А.К. Караулов [и др.]. - Владимир: ФГУ «ВНИИЗЖ», 2008. - 80 с.

12. Бешенство диких плотоядных животных / Е.М. Хрипунов, С.Д. Евсеева, М.Г. Окрошидзе [и др.] // Ветеринария. - 2002. - № 2. - С. 6-8.

13. Ведомственная целевая программа борьбы с бешенством в Российской Федерации / Е.В. Белик, С.С. Рыбаков, К.Н. Груздев [и др.] // Российский ветеринарный журн. - 2008. - Сент. - С. 4-5.

14. Волкова, А.В. Культивирование вируса бешенства штамма Внуково-32 в культуре перевиваемых клеток для производства антирабической вакцины: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.06 / Волкова Аэлита Витальевна. - М., 1997. - 117 с.

15. Гогин, А.Е. Возможные причины неудачи оральной антирабической иммунизации диких плотоядных животных в российской федерации / А.Е. Гогин, В.И. Жестерев, Д.О Баньковский // Ветеринария. - 2013. - № 10. - С. 27-31.

16. Горбачева, П. Рекомбинантная антирабическая вакцина для оральной иммунизации лисиц / П. Горбачева, В.В. Макаров // Ветеринарная патология. - 2010.

- № 2. - С. 16-18.

17. ГОСТ 26075-2013. Животные. Методы лабораторной диагностики бешенства: межгосударственный стандарт: дата введения 2015-01-01. - М.: Стандартинформ, 2014. - 10 с.

18. ГОСТ 28085-2013. Средства лекарственные биологические для ветеринарного применения. Метод бактериологического контроля стерильности:

межгосударственный стандарт: дата введения 2014-07-01. - М.: Стандартинформ, 2014. - 11 с.

19. ГОСТ 31926-2013. Средства лекарственные для ветеринарного применения. Методы определения безвредности: межгосударственный стандарт: дата введения 2014-07-01. - М.: Стандартинформ, 2014. - 17 с.

20. Гочмурадов М.Г. Усовершенствование технологии промышленного производства инактивированной культуральной вакцины против бешенства: автореф. дис. ... канд. наук: 16.00.03 / Гочмурадов Мурад Газакович. - Владимир, 1999. - 23 с.

21. Груздев, К.Н. Бешенство животных / К.Н. Груздев, А.Е. Метлин. - Владимир: ФГБУ "ВНИИЗЖ", 2019. - 394 с.

22. Груздев, К.Н. Бешенство животных / К.Н. Груздев, В.В. Недосеков. - М.: Аквариум ЛТД, 2001. - 303 с.

23. Гулюкин, A.M. Пути усовершенствования мероприятий по борьбе с бешенством / A.M. Гулюкин // Актуальные вопр. инфектологии: материалы юбилейной науч. - практ. конф., посвящ. 85-летию кафедры инфекционных болезней Казанского гос. мед. ун-та. - Казань, 2010. - С. 66-67.

24. Гулюкин, A.M. Эпизоотологический мониторинг и совершенствование серологического контроля эффективности вакцинопрофилактики бешенства: автореф. дис. .канд. биол. наук: 06.02.02 / Гулюкин Алексей Михайлович. - Казань, 2011. - 21 с.

25. Гулюкин, А.М. Экономический ущерб, причиняемый бешенством сельскохозяйственных животных в России / А.М. Гулюкин, О.Н. Зайкова, А.В. Паршикова // Russian J. Agricultural and Socioeconomic Sci. - 2016. - № 8 (56). - С. 34-38.

26. Гулюкин, А.М. Эпизоотологические аспекты бешенства на территории Российской Федерации / А.М. Гулюкин, О.Н. Зайкова, А.В. Паршикова // Единый мир - единое здоровье: материалы конгр. - Уфа, 2017. - С. 259-264.

27. Гусева, М.Н. Репродукция вируса бешенства в культуре клеток нейробластомы / М.Н. Гусева, К.Н. Груздев, Б.Л. Манин // Проблемы зооинж. вет. мед.: Зб. наук «Вет. науки». - Вип. 7(31): материалы 5-го з1зду паразитоценолог1в Укра1ни. -Харькив, 2001. - С. 298-300.

28. Донник, И.М. Мониторинг бешенства в Уральском регионе / И.М. Донник, Е.Н. Шилова, В.А. Красноперов // Ветеринария Кубани. - 2009. - № 4. - С. 8-10.

29. Елаков, А.Л. Антирабические вакцины для животных применяемые в России / А.Л. Елаков // Vetpharma. - 2013. - № 4. - С. 32-34.

30. Зайковская, А.В. Резервуары лиссавирусов на территориях, стационарно неблагополучных по бешенству: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 16.00.03 / Зайковская Анна Владимировна. - Новосибирск, 2009. - 16 с.

31. Значение мелких диких псовых в заболеваемости людей бешенством в России / Е.С. Березина, Г.Н. Сидоров, Е.М. Полещук, Д.Г. Сидорова // Российский ветеринарный журн. Мелкие домашние и дикие животные. - 2011. - № 2. - С. 26-29.

32. Иванов, B.C. Бешенство животных: экспериментально-теоретическое обоснование разработки, производства, применения культуральных инактивированных вакцин и новые подходы к проблеме экстренной защиты ЦНС от возбудителя заболевания: автореф. дис. ... д-ра вет. наук: 16.00.03/ Иванов Виктор Семенович. - Щелково, 2001. - 60 с.

33. Изучение биологических свойств штамма ERA G333 вируса бешенства / А.Л. Елаков, В.И. Уласов, Д.О. Баньковский, Г.А. Сафонов // Ветеринария. - 2011. - № 2. - С. 22-24.

34. Инфекционная патология животных / А.Я. Самуйленко., С. А. Гринь., В.И. Еремец [и др.] Т. 2. Бешенство. - М.: ВНИТИБП, 2012. - 153 с.

35. Инфекционные болезни животных / Б.Ф. Бессарабов, А.А. Ватутин, Е.С.Воронин [и др.]. - М.: Колос, 2007. - 671 с.

36. Испытание иммуногенности и безвредности вирусвакцины против бешенства орального применения / В.В. Михалишин, С.С. Рыбаков, И.А. Домский [и др.] // Нейроинфекции: бешенство, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, Крейцфельда-Якоба и другие прионные болезни; листериоз, болезнь Ауески, болезнь Тешена: материалы междунар. науч.- практ. конф. - Покров, 2001. - С. 34-36.

37. Истомина, М.А. Совершенствование методов диагностики и оценки эффективности вакцинопрофилактики бешенства животных: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.06 / Истомина Мария Александровна. - Щелково, 2011. - 25 с.

38. Контроль эффективности вакцинопрофилактики бешенства дикой фауны на территории Калининградской области РФ / Н.А. Хисматуллина, Т.П. Петрова, A.M. Гулюкин [и др.] // Ветеринарный врач. - 2012. - № 6. - С. 8-11.

39. Культивирование вируса бешенства в суспензии клеток ВНК-21/2-17/ Т.И. Корпусова, В.В. Михалишин, Р.Л. Апексанян, М.Г. Гочмурадов // Проблемы инфекц. патологии с.-х. животных: тез. докл. конф. - Владимир, 1997. - С. 174.

40. Лаптева, О.Г. Инфекционная и антигенная активность вируса бешенства, выращенного в суспензии клеток ВНК-21 / О.Г. Лаптева, Т.Ф. Горшкова, В.И. Жестерев // Ветеринария. - 2003. - № 3. - С. 18-19.

41. Макаров, В.В Бешенство: естественная история на рубеже столетий / В.В. Макаров, А.М. Гулюкин, М.И. Гулюкин. - М.: ЗооВет Книга, 2015. - 120 с.

42. Макаров, В.В. Актуальные проблемы бешенства: природная очаговость, методология исследования и контроля в центре России / В.В. Макаров, А.А. Воробьев // Ветеринарная патология. - 2004. - № 3. - С. 102-116.

43. Макаров, В.В. Бешенство рукокрылых и человека / В.В. Макаров, Д.А. Лозовой, Н.И. Брико // Эпидимиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - № 6. - С. 46-53.

44. Макаров, В.В. Вирусы рукокрылых (лисса- и филовирусы) / В.В. Макаров, Д.А. Лозовой // Ветеринария. - 2016. - № 6. - С. 3-8.

45. Макаров, В.В. Оральная вакцинация лисиц против бешенства безальтернативна / В.В. Макаров // Вестник РАСХН. - 2010. - № 2. - С. 57-58.

46. Макаров, В.В. Численность лисицы как фактор риска эмеджентности бешенства / В.В. Макаров, С.И. Джупина, В.А. Ведерников // Ветеринарная патология. - 2002. - № 1. - С. 123-126.

47. Метлин, А. Е. Комплекс средств и методов диагностики и борьбы с бешенством: дис. ... д-ра вет. наук: 06.02.02 / Метлин Артем Евгеньевич. -Владимир, 2018. - 445 с.

48. Метлин, А.Е. Меры борьбы с бешенством животных / А.Е. Метлин // Ветеринария Кубани. - 2008. - № 1. - С. 4-7.

49. Метлин, А.Е. Оральная вакцинация диких плотоядных животных против бешенства / А.Е. Метлин, С.С. Рыбаков, В.В. Михалишин // Ветеринария. - 2009. -№ 8. - С. 18-25.

50. Методическе указания по отбору и пересылке проб головного мозга, сывороток крови и костной ткани с целью диагностики бешенства животных и оценки эффективности оральных антирабических вакцин / Е.В. Чернышова, А.Ю. Сухарьков, А.Е. Метлин [и др.]; ФГУ "ВНИИЗЖ". - Владимир, 2009. - 24 с.

51. Методические рекомендации для диагностики бешенства животных методом иммунофлуоресценции / А.Ю. Сухарьков, А.Г. Еремина, Н.А. Назаров [и др.]; ФГБУ «ВНИИЗЖ». - Владимир, 2016. - 14 с.

52. Мовсесянц, А.А. Бешенство: особенности современной эпизоотической и эпидемиологической ситуации в России / А.А. Мовсесянц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - № 5. - С. 4-5.

53. Мониторинг бешенства в Оренбургской области с 1997 по 2009 гг. / И.А. Сливко, Г.А. Сафонов, Е.М. Хрипунов, В.В. Соловых // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2011. - № 16 (135). - С. 354-356.

54. Мониторинг бешенства у диких животных в Брянской области / А.Л. Елаков, О.Н. Зайкова, К.С. Кочергин-Никитский [и др.] // Ветеринария. - 2015. - № 1. - С. 11-14.

55. Недосеков, В.В. Современные вакцины против бешенства / В.В. Недосеков // Ветеринария. - 2003. - № 8. - С. 23-25.

56. Новикова, И.В. Современные экологические особенности проявления эпизоотического процесса бешенства / И.В. Новикова, О.Г. Петрова // Аграрный вестник Урала. - 2014. - № 4 (122). - С. 21-24.

57. Оптимизация условий масштабированного культивирования фиксированного вируса бешенства штамма «Москва 3253» в культуре клеток Vero / С.В. Генералов, Е.Г. Абрамова, Ж.В. Матвеева [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2014. - № 2. - С. 101-103.

58. Организация мероприятий по профилактике бешенства на территории Московской области / О.Л. Гавриленко, Н.В. Россошанская, А.Б. Предтеченский, С.И. Фролова // Биозащита и биобезопасность. - 2011. - Т.3, № 4. - С. 9-15.

59. Основные принципы специфической профилактики бешенства, обеспечивающие эффективность антирабических мероприятий / А.В. Саввин, Ю.В. Пашкина, К.Н. Груздев, В.В. Сочнев // Ветеринарная патология. - 2005. - № 4. - С. 102-106.

60. Особенности проявления и диагностики бешенства в Бурятии / В.Е. Молонтоев, П.И. Евдокимов, А.С. Хангажинов, А.Д. Ботвинкин, О.Б. Бадмаева // Вестник Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В.Р. Филиппова. - 2013. - № 1 (30). - С. 143-146.

61. Оценка эффективности иммунизации диких животных оральной антирабической вакциной / А.В. Борисов, А.Е. Метлин, И.А. Домский [и др.] // Современные проблемы природопользования, охотоведения и звероводства. -Киров, 2002. - С. 543-545.

62. Пашкина, Ю.В. Рабическая инфекция: зоны риска и территориальные границы в условиях РФ в целом и в отдельных регионах / Ю.В. Пашкина, В.В. Сочнев // Ветеринарная патология. - 2005. - № 4. - С. 68-72.

63. Печенка, A.M. Эпидемическая и эпизоотическая ситуация по бешенству в Украине и мире. Бешенство у животных / A.M. Печенка, А.И. Глей // Клиническая инфектология и паразитология. - 2013. - № 1. - С. 96-109.

64. Полещук, Е.М. Бешенство животных в России в 2007-2011 гг. / Е.М. Полещук, Г.Н. Сидоров, Е.С. Березина // Российский ветеринарный журн. Мелкие домашние и дикие животные. - 2012. - № 6. - С. 8-12.

65. Проблема смертности людей от бешенства в российской федерации в 2010 -2011 годах / А.А. Мовсесянц, А.Н. Миронов, В.А. Ведерников [и др.] // Ведомости Науч. центра экспертизы средств мед. применения. - 2012. - № 3. - С. 48-51.

66. Профилактика и борьба с заразными болезнями, общими для человека и животных. 13. Бешенство. Санитарные правила СП 3.1.096-96. Ветеринарные правила ВП 13.3.1103-96.: утв. Госкомсанэпиднадзором РФ 31.05.1996 N 11, Минсельхозпродом РФ 18.06.1996 N 23 (с изм. от 22.07.2010). - М.: КонсультантПлюс, 2014. - 7 с.

67. Пухова, Н.М. Использование достижений биотехнологии в разработке антирабических вакцин / Н.М. Пухова, А.Я. Самуйленко, В.И. Еремец // Актуальная биотехнология. - 2015. - № 3 (14). - С. 91-92.

68. Разработка антирабической вакцины для перорального применения / Е.М. Хрипунов, Н.Б. Исакова, С.Д. Евсеева [и др.] // Диагностика, профилактика и меры

борьбы с особо опасными, экзотическими и зооантропонозными болезнями животных: материалы междунар. науч. - практ. конф. - Покров, 2000. - С. 85-88.

69. Сидоров, Г.Н. Аспекты исторического развития природных очагов бешенства в Европе и Северной Азии / Т.Н. Сидоров // Ветеринарная патология. - 2002. - № 1. - С. 21-25.

70. Сидоров, Г.Н. Эпизоотический процесс бешенства: роль диких млекопитающих, периодичность / Г.Н. Сидоров, Д.Г. Сидорова, Н.М. Колычев // Сибирский вестник с.-х. наук. - 2008. - № 12. - С. 67-73.

71. Сидорова, Д.Г. Современные экологические особенности проявления эпизоотического процесса бешенства в природных очагах: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 16.00.03 / Сидорова Дарья Геннадьевна. - Новосибирск, 2009. - 18 с.

72. Сливко, И.А. Иммунобиологические свойства вакцинных штаммов ТС-80 и 71 БелНИИЭВ-ВГНКИ вируса бешенства: автореф. дис. ... канд. вет. наук: 16.00.03 / Сливко Игорь Александрович. - Покров, 2003. - 22 с.

73. Совершенствование цельновирионных вакцин против бешенства животных / Н.М. Пухова, А.Я. Самуйленко, Н.И. Зенов [и др.] // Ветеринарный врач. - 2012. - № 5. - С. 5-7.

74. Сочнев, В.В. Закономерности функционирования инфекционной паразитарной системы рабической инфекции в Нижегородской и Волгоградской областях // Главные эпизоотологические параметры популяции животных: сб. науч. тр. / ФГБОУ ВПО НГСХА, представленных на 2-й сессии Междун. науч. - практ. конф. / под ред.В.В. Сочнева. - Н. Новгород, 2015. - С. 15-43.

75. Способы борьбы с бешенством плотоядных животных / Н.М. Пухова, А.Я. Самуйленко, Н.К. Еремец [и др.] // Ветеринария и кормление. - 2014. - № 6. - С. 48-50.

76. Сравнительное изучение иммуногенности и безвредности антирабических вакцин "Синраб" и "Фуксорал" / А.Е. Метлин, С.С. Рыбаков, К.Н. Груздев [и др.] //

Актуальные проблемы инфекц. патологии животных: материалы Междунар. науч. конф., посвящ. 45-летию ФГУ "ВНИИЗЖ". - Владимир, 2003. - С. 466-469.

77. Сухарьков, А.Ю. Методические рекомендации по выявлению антигенов вируса бешенства в головном мозге животных в твердофазном прямом сэндвич-варианте иммуноферментного анализа / А.Ю. Сухарьков, Н.А. Назаров, А.Е. Метлин; ФГБУ «ВНИИЗЖ». - Владимир, 2016. - 15 с.

78. Сухарьков, А.Ю. Разработка методов оценки оральной антирабической вакцинации животных: автореферат дис. ... канд. биол. наук / Сухарьков Андрей Юрьевич. - Владимир, 2014. - 25 с.

79. Тенденция распространения бешенства в Восточной Европе / В.В. Макаров, О.И. Сухарев, A.M. Гулюкин [и др.] // Ветеринария. - 2008. - № 7. - С. 20-22.

80. Тутов, И.К. Мониторинг эпизоотической ситуации по бешенству в ЮФО РФ / И.К. Тутов, М.В. Фоменко // Вестник ветеринарии. - 2007. - № 1-2(40-41). - С. 99105.

81. Холлендер, М. Непараметрические методы статистики / М. Холлендер, Д. Вулф. - М.: Финансы и статистика, 1983. - 518 с.

82. Чернышова, Е.В. Методические рекомендации по выделению вируса бешенства в культуре клеток нейробластомы мыши / Е.В. Чернышова, Н.А. Назаров, А.Е. Метлин; ФГБУ «ВНИИЗЖ». - Владимир, 2016. - 20 с.

83. Чернышова, Е.В. Методические указания по определению вируснейтрализующих антител к вирусу бешенства в сыворотках крови животных в реакции нейтрализации в культуре клеток ВНК-21 (FAVN) / Е.В Чернышова, Н. А. Назаров, А.Е. Метлин; ФГБУ "ВНИИЗЖ". - Владимир, 2011. - 29 с.

84. Чернышова, Е.В. Разработка и совершенствование методов диагностики бешенства и молекулярно-биологическая характеристика полевых изолятов вируса: автореф. дис. ... канд. вет. наук: 06.02.02 / Чернышова Елена Владимировна. -Владимир, 2018. - 22 с.

85. Эколого-вирусологические особенности эпизоотического процесса бешенства в Центрально-Черноземном районе России / Е.М. Полещук, Г.Н. Сидоров, С.Е.Ткачев [и др.] Ветеринарная патология. - 2013. - № 2. - С.101-108.

86. Эпизоотическая ситуация и контроль эффективности вакцинопрофилактики бешенства животных в Республике Татарстан / Н.А.Хисматуллина, А.Г. Хисамутдинов, И.И. Самерханов [и др.] // Актуальные вопросы контроля инфекционных болезней животных: материалы Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 55-летию ВНИИВВиМ. - Покров, 2014. - С. 331-336.

87. Эпизоотологический мониторинг бешенства в Саратовской области / А.П. Мясников, В.А. Агольцов, Н.А. Дружаева, И.Г. Козлов // Ученые зап. Казанской гос. акад. вет. медицины им. Н.Э. Баумана. - Казань, 2012. - Т. 209. - С. 235-240.

88. Этология диких плотоядных животных и профилактика среди них бешенства / Н.А. Ковалев, Д.В. Бучукури, М.М. Усеня, П.А. Красочко // Эпизоотология, иммунобиология, фармакология, санитария. - 2010. - № 1. - С. 8-14.

89. A vaccinia-vectored rabies vaccine field trial: ante- and post-mortem biomarkers / C.A. Hanlon, J.R. Buchanan, E. Nelson [et al.] // Rev. Sci. Tech. OIE. - 1993. - Vol.12, N1. - P. 99-107.

90. A history estimate and evolutionary analysis of rabies virus variants in China / P. Ming, J. Yan, S. Rayner [et al.] // J. Gen. Virol. - 2010. - Vol. 91, N 3. - P. 759-764.

91. Aging furbearers using tooth structure and biomarkers / D.H. Johnston, D.G. Joachim, P. Bachmann [et al.] // Wild Furbearer Management and Conservation in North America / Ed. M. Novak, J.A. Baker, M.E. Obbard [et al.]. - Sault Ste Marie, Ontario, 1999. - P. 228-243.

92. Analysis of vaccine-virus-associated rabies cases in red foxes (Vulpes vulpes) after oral rabies vaccination campaigns in Germany and Austria / T. Müller, H.J. Batza, A. Beckert [et al.] // Arch. Virol. - 2009. - Vol. 154, N 7. - P. 1081-1091.

93. Arctic and Arctic-like rabies viruses: distribution, phylogeny and evolutionary history / I.V. Kuzmin, G.J. Hughes, A.D. Botvinkin [et al.] // Epidemiol. Infect. - 2008. -Vol. 136, N 4. - P. 509-519.

94. Bankovskiy, D. Immunogenicity of the ERA G 333 rabies virus strain in foxes and raccoon dogs / D. Bankovskiy, G. Safonov, Y. Kurilchuk // Developments in Biologicals. -2008. - Vol. 131. - P. 461-466.

95. Briggs, D.J. Rabies vaccines / D.J. Briggs, T. Nagarajan, C.E. Rupprecht // Rabies: Scientific Basis of the Disease and Its Management / ed. A.C. Jackson. - 3 rded. - Oxford, 2013. - Vol. 13. - P. 497-526.

96. Brzozka, K. Identification of the rabies virus alpha/beta interferon antagonist: phosphoprotein P interferes with phosphorylation of interferon regulatory factor 3 / K. Brzozka, S. Finke, K.K. Conzelmann // J. Virol. - 2005. - Vol. 79. - P. 7673-7681.

97. Can rabies be eradicated? / C.E. Rupprecht, J. Barrett, D. Briggs [et al.] // Developments in Biologicals. - 2008. - Vol. 131. - P. 95-121.

98. Characterisation of rabies virus nucleocapsids and recombinant nucleocapsid-like structures / F. Iseni, A. Barge, F. Baudin [et al.] // J. Gen. Virol. - 1998. - Vol. 79, N 12. -P. 2909-2919.

99. Characterization of Russian rabies virus vaccine strain RV-97 / A. Metlin, L. Paulin, S. Suomalainen [et al.] // Virus Researh. - 2008. - Vol. 132. - P. 242-247.

100. Cliquet, F. Efficacy and bait acceptance of vaccinia vectored rabies glycoprotein vaccine in captive foxes (Vulpes vulpes), raccoon dogs (Nyctereutes procyonoides) and dogs (Canis familiaris) / F. Cliquet, J. Barrat, A.L. Guiot // Vaccine. - 2008. - Vol. 26, N 36. - P. 4627-4638.

101. Cliquet, F. Elimination of terrestrial rabies in Western European countries / F. Cliquet, M. Aubert // Developments in Biologicals. - 2004. - Vol. 119. - P. 185-204.

102. Comparative safety and potency testing of rabies vaccines "SINRAB" and "FUXORAL" / S.S. Rybakov, A.E. Metlin, K.N. Gruzdev, E. Neuvonen // Intern. Conf. Control Infect. Animal Diseases by Vaccination. - Buenos Aires, 2004. - P. 80.

103. Complete genomes of Aravan, Khujand, Irkut and West Caucasian bat viruses, with special attention to the polymerase gene and non-coding regions / I.V. Kuzmin, Xi Wu, N. Tordo, C. E. Rupprecht // Virus Researh. - 2008. - Vol. 136. - P. 81-90.

104. Detection of cellular immunity to rabies antigens in human vaccines / S.M. Moore, M.J. Wilkerson, R.D. Davi [et al.] // J. Clinical Immunol. - 2006. - Vol. 26. - P. 533-545.

105. Detection of rabies virus antigen or antibody using flow cytometry / D. Vengatesan, G.D. Raj, A. Raja [et al.] // Cytometry. Part B, Clinical Cytometry. - 2006. - Vol. 70, N 5. - P. 335-343.

106. Development of a real-time, TaqMan reverse transcription-PCR assay for detection and differentiation of Lyssavirus genotypes 1, 5, and 6 / P.R. Wakeley, N. Johnson, L.M. McElhinney [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43, N 66. - P. 2786-2792.

107. Effect of maternal immunity on the immune response to oral vaccination against rabies in young foxes / T.F. Muller, P. Schuster, A.C. Vos [et al.] // Amer. J. Vet. Research. - 2001. - Vol. 62. - P. 1154-1158.

108. Efficacy of rabies biologies against new lyssaviruses from Eurasia / C.A. Hanlon, I.V. Kuzmin, J.D. Blanton [et al.] // Virus Research. - 2005. - Vol. 111, N 1. - P. 44-54.

109. Efficacy of SAG2 oral rabies vaccine in two species of jackal (Canis adustus and Canis mesomelas) / J. Bingham, C.L. Schumacher, F.W. Hill [et al.] // Vaccine. - 1999. -Vol. 17. - P. 551-558.

110. Efficacy of the oral rabies virus vaccine strain SPBN GASGAS in foxes and raccoon dogs / C.M. Freulinga, E. Eggerbauera, S. Finkea [et al.] // Vaccine. - 2019. - Vol. 37, N 33. - P. 4750-4757.

111. Elimination of arctic variant rabies in red foxes, metropolitan Toronto / R.C. Rosatte, M. Power, D. Donovan [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 13. - P. 25-27.

112. Elimination of rabies in the Czech Republic / O. Matouch, J. Vitasek, Z. Semerad, M. Malena // Developments in Biologicals. - 2006. -Vol. 125. - P. 141-143.

113. Environmental distribution of certain modified live-virus vaccines with a high safety profile presents a low-risk, high-reward to control zoonotic diseases / J. R. Head, A. Vos, J. Blanton [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 6783. - URL: https://doi.org/10.1038/s41598-019-42714-9 (дата обращения 23.05.2021)

114. Epidemiology and burden of disease. - URL: https://www.who.int/rabies/epidemiology/en/ (дата обращения: 23.05.2021)

115. Evaluation of oral rabies vaccination programs for control of rabies epizootics in coyotes and gray foxes: 1995-2003 / T. Sidwa, P. Wilson, G. Moore [et al.] // J. Amer. Vet. Med. Assoc. - 2005. - Vol. 227. - P. 785-792.

116. Evidence of two Lyssavirus phylogroups with distinct pathogenicity and immunogenicity / H. Badrane, C. Bahloul, P. Perrin [et al.] // J. Virol. - 2001. - Vol. 75. -P. 3268-3276.

117. Greene, C.E. Rabies and other Lyssavirus infections / С.Е. Greene // Infect. Dis. Dog and Cat / ed. С.Е. Greene. - 4th ed. - Saunders, 2012. - Chap. 20. - Р.179-197.

118. Hildegund, C.J. Novel vaccines to human rabies / C.J. Hildegund // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2009. - Vol. 3, N 9. - P. 1-9.

119. Host immunity to repeated rabies virus infection in big brown bats / A.S. Turmelle, F.R. Jackson, D. Green [et al.] // J. Gen. Virol. - 2010. - Vol. 91, N 9. - P. 2360-2366.

120. Immunogenic and antigenic properties of recombinant soluble glycoprotein of rabies virus / P.K. Gupta., S., Sharma S.S. Walunj [et al.] // Vet. Microbiol. - 2005. - Vol. 108, N 3-4. - P. 207-214.

121. Immunogenicity and efficacy of the oral rabies vaccine SAD В19 in foxes / A. Neubert, P. Shuster, T. Muller [et al.] // J. Vet. Med. B. - 2001. - Vol. 48. - P. 179-183.

122. Is it possible to orally vaccinatc juvenile red foxes against rabies in spring campaigns? / T.F. Muller, A. Vos, T. Selhorst [et al.] // J. Wildl. Dis. - 2001. - Vol. 37. -P. 791-797.

123. Johnston, D.H. Rabies control in wildlife / D.H. Johnston, R.R. Tinline // Rabies / ed. A. Jackson, W. Wunner. - Amsterdam [etc], 2002. - P. 445-471.

124. Linhart, S.B. A review of baits and bait delivery systems for free-ranging carnivores and ungulates / S.B. Linhart, A. Kappeler, L. Windberg, // Contraception in Wildlife Management / ed. T.J. Kreeger; Technical Bulletin No. 1853. - Washington, 1997. - P. 69132.

125. Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals (Mammals, Birds and Bees) . Chapter 3.1.17. - Rabies (infection with rabies virus) and other lyssaviruses. -Paris, 2018. - P. 1-35.

126. Maurer, W. Rabies vaccination of foxes: vaccine residues as potential biohazardous waste / W. Maurer, S.E. Guber // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2001. - Vol. 20. - P. 1184-1185.

127. Molecular and immunogenic characterization of BHK-21 cell line adapted CVS-11 strain of rabies virus and future prospect in vaccination strategy / A.C. Patel, V. Upmanyu, S. Ramasamy [et al.]// Virusdisease. - 2015. - Vol. 26, N 4. - P. 288-296.

128. Molecular epidemiology of rabies viruses in Europe / L.M. McElhinney, D. Marston, N. Johnson [et al.] // Dev. Biol. (Basel). - 2006. - Vol. 125. - P. 17-28.

129. Moore, S.M. Rabies serology / S.M. Moore, C.R. Chandra, D.J. Briggs // Rabies. -2nd ed. / ed. A.C Jackson, W.H. Wunner. - Amsterdam, 2007. - P. 471- 488.

130. Nadin-Davis, S.A. A molecular epidemiological analysis of the incursion of the raccoom strain of rabies-virus into Canada / S.A. Nadin-Davis, F. Muldoon, A.E. Wandeler // Epidemiol. Infect. - 2006. - Vol. 134, N 3. - P. 534-547.

131. Nandi, S. Global perspective of rabies and rabies related viruses: a comprehensive review / S. Nandi, M. Kumar // Asian J. Anim. Vet. Adv. - 2011. - Vol. 6. - P. 101-116.

132. Novel lyssavirus in Natterer's Bat, Germany / C.M. Freuling, M. Beer, F. J. Conraths [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 17. - P. 1519-1522.

133. Novel lyssaviruses isolated from bats in Russia / A.D. Botvinkin, E. M. Poleschuk, I.V. Kuzmin [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 9. - P. 1623-1625.

134. Olson, C.A. Bait ingestion by free-ranging raccoons and nontarget species in an oral rabies vaccine field trial in Florida / C.A. Olson, K.D. Mitchell, P.A. Werner // J. Wildl. Dis. - 2000. - Vol. 36. - P. 734-743.

135. One-time intradermal DNA vaccination in ear pinnae one year prior to infection protects dogs against rabies virus / D.L. Lodmell, L.C. Ewalt, M.J.Parnell [et al.] // Vaccine. - 2006. - Vol. 24, N 4. - P. 412-416.

136. Optimising spring oral vaccination campaigns of foxes against rabies / A. Vos, T. Muller, T. Selhorst [et al.] // Dtsch. tierarztl. Wochenschr. - 2001. - Vol. 108. - P. 55-59.

137. Oral vaccination of dogs (Canis familiaris) with baits containing the recombinant rabies-canine adenovirus type-2 vaccine confers long-lasting immunity against rabies / S. Zhang, Y. Liu, A.R. Fooks [et al.] // Vaccine. - 2008. - Vol. 26, N 3. - P. 345-350.

138. Oral vaccination of foxes against rabies with SAD B19 in Europe, 1983-1998: A review / A. Vos, T. Muller, P. Schuster [et al.] // Vet. Bull. - 2000. - Vol. 70. - P. 1-6.

139. Perrin, P. DNA-based immunization against Lyssaviruses / P. Perrin, Y.Jacob, N. Tordo // Intervirology. - 2000. - Vol. 43, N 4-6. - P. 302-311.

140. Rabies human diploid cell vaccine elicits cross-neutralising and crossprotecting immune responses against European and Australian bat lyssaviruses / S.M. Brookes, G. Parsons, N. Johnson [et al.] // Vaccine. - 2005. - Vol. 23, N 32. - P. 4101-4109.

141. Rabies oral vaccination of foxes during the summer with the VRG vaccine bait / E. Masson, V. Bruyere-Masson, P. Vuillaume [et al.] // Vet. Research. - 1999. - Vol. 30. - P. 595-605.

142. Rabies: Epidemiological tendencies and control tools / N. Tordo, C. Bahloul, Y. Jacob [et al.] // Developments in Biologicals. - 2006. - Vol. 125. - P. 3-13.

143. Raccoon dog rabies surveillance and post-vaccination monitoring in Lithuania 2006 to 2010 / D. Zienius, G.Pridotkas, R. Lelesius, V. Sereika // Acta Vet. Scand. - 2011. -Vol. 53. - P. 58.

144. Raccoon rabies virus variant transmission through solid organ transplantation/ N.M. Vora, S.V. Basavaraju, K.A. Feldman [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 310. - P. 398-407.

145. Re-evaluating the burden of rabies in Africa and Asia / D.L. Knobel, S. Cleaveland, P.G. Coleman [et al.] // Bull. World Health Organization. - 2005. - Vol. 83. - P. 360-368.

146. Rosatte, R.C. Acceptance of baits for delivery of oral rabies vaccine to raccoons / R.C. Rosatte, K. Lawson // J. Wildl. Dis. - 2001. - Vol. 37. - P. 730-739.

147. Rupprecht, C. Oral vaccination of wildlife against rabies: Opportunities and challenges in prevention and control / C. Rupprecht, C. Hanlon, D. Slate // Developments in Biologicals. - 2004. - Vol. 119. - P. 173-184.

148. Ruppreht, C.E. Rabies vaccines / C.E. Ruppreht, S.A. Plotkin // Vaccines / ed. S.A. Plotkin, W.A. Orenstein, P.A. Offit. - 6thed. - Scotland, 2012. - Vol. 2. - P. 646-668.

149. Safety and efficacy of the oral rabies vaccine SAG2 in raccoon dogs / F. Cliquet, A.L. Guiot, M. Munier [et al.] // Vaccine. - 2006. - Vol. 24, N 20. - P. 4386-4392.

150. Selhorst, T. Cost-efficient vaccination of foxes (Vulpes vulpes) against rabies and the need for a new baiting strategy / T. Selhorst, H. Thulke, T. Muller // Prevent. Vet. Med. - 2001. - Vol. 51. - P. 95-109.

151. Servat, A. Tools for rabies serology to monitor the effectiveness of rabies vaccination in domestic and wild carnivores / A. Servat, M. Wasniewski, F. Cliquet // Developments in Biologicals. - 2006. - Vol. 125. - P. 91-94.

152. Smreczak, M. Wscieklizna na swiecie / M. Smreczak, J.F. Zmudzinski // Med. Weter. - 2002. - Vol. 58, N 6. - P. 411-414.

153. Spill - over of European bat lyssavirus type 1 into a stone marten (Martes foina) in Germany / T. Müller, J. Cox, W. Peter [et al.] / J. Vet. Med .B. Infect Dis. Vet. Public Health. - 2004. - Vol. 51, N 2. - P. 49-54.

154. Stantic-Pavlinic, M. Public health concerns in bat rabies across Europe / M. Stantic-Pavlinic // Euro Surveill. - 2005. - Vol. 10, N 11. - P. 217-220.

155. Sustaining Global Surveillance and Response to Emerging Zoonotic Diseases / ed. G.T. Keusch, M. Pappaioanou, M.C. Gonzalez [et al.]. - Washington: Nat. Acad. Press, 2009.

156. Taxonomy - Rhabdoviridae [Электронный ресурс]. - URL: http: //www.uniprot.org/taxonomy/11270 (дата обращения: 20.05.2021)

157. The glycoprotein and the matrix protein of rabies virus affect pathogenicity by regulating viral replication and facilitating cell-to-cell spread / R. Pulmanausahakul, J. Li, M.J. Schnell, B. Dietzschold // J. Virol. - 2008. - Vol. 82, N 5. - P. 2330-2338.

158. The origin and phylogeography of dog rabies virus / H. Bourhy, J.-M. Reynes, E.J. Dunham [et al.] // J. Gen. Virol. - 2008. - Vol. 89, N 11. - P. 2673 -2681.

159. The Phosphoprotein (P) of rabies virus is phosphorylated by a unique cellular protein kinase and specific isomers of protein kinase С / A. Gupta, D. Blondel, S. Choudhary [et al.] // J. Virol. - 2000. - Vol. 74. - P. 91-98.

160. Tinline, R. Ecogeographic patterns of rabies in southern Ontario based on time series analysis/ R. Tinline, C. Maclnnes // J. Wildl. Dis.-2004. - Vol. 40. - P. 212-221.

161. Toma, B. Fox rabies in France / B. Toma // Euro Surveill. - 2005. - Vol. 10, N 11. - P. 220-222.

162. Twenty year experience of the oral rabies vaccine SAG2 in wildlife: a global review / P. Mahl, F. Cliquet, A. L. Guiot [et al.] // Vet. Research. - 2014. - Vol. 45. - P. 77.

163. Vos, A. Oral vaccination against rabies and the behavioural ecology of the red fox (Vulpes vulpes) / A. Vos // J. Vet. Med. B. - 2003. - Vol. 50. - P. 477-483.

164. Vuillaume, P. Comparison of the effectiveness of two protocols of antirabies bait distribution for foxes (Vulpes vulpes) / P. Vuillaume, V. Bruyere, M. Aubert // Vet. Research. - 1998. - Vol. 29. - P. 537-546.

165. Wandeler, A.I. Oral immunization against rabies: afterthoughts and foresight / A.I. Wandeler // Schweiz. Arch. Tierheilkd. - 2000. - Vol. 142. - P. 455-462.

166. Wandeler, A.I. Rabies vaccinology and immunology / A.I. Wandeler // Developments in Biologicals. - 2006. - Vol. 125. - P. 181-184.

167. WHO Rabies vaccines: WHO position paper-recommendations // Vaccine. - 2010. -Vol. 28. - P. 7140-7142.

8. ПРИЛОЖЕНИЯ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ЖИВОТНЫХ» (ФГБУ «ВНИИЗЖ»)

НОРМАТИВНЫЙ ДОКУМЕНТ

СТАНДАРТ СТО 00495527-0361-2021

ФГБУ «ВНИИЗЖ»

ВАКЦИНА ПРОТИВ БЕШЕНСТВА ДИКИХ ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ ЖИВАЯ

«ФЕРАРАБИВАК»

Технические условия