Сравнительное исследование фармакокинетики наноформы гидроксида цинка и сульфата цинка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ларин, Сергей Леонидович

• Ларин, Сергей Леонидович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ларин, Сергей Леонидович

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Дисбаланс цинка в организме человека как ключевое звено в нарушении ряда обменных процессов

1.2 Анализ перспектив использования соединений цинка в коррекции дефицита Zn2+. Выбор Zn(OH)2 как фармакологической субстанции

1.3 Сравнительный анализ методик получения наноразмерных соединений цинка и обоснование выбора способа синтеза

1.4 Фармакокинетические характеристики традиционных и наноразмерных соединений цинка

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Перечень используемых реактивов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методика синтеза наноразмерного гидроксида цинка

2.2.2 Оценка морфологии, структуры и размера полученных соединений

2.2.3 Исследование in vitro активности наноразмерного гидроксида цинка на культуре S. cerevisiae

2.2.4 Дизайн исследования фармакокинетических параметров

гидроксида цинка in vivo

2.2.4.1 Фармакокинетические параметры, используемые для

интерпретации

данных

2.2.5 Дизайн исследования динамики накопления гидроксида цинка

in vivo

2.2.6 Методика пробоподготовки и количественного анализа цинка 67 2.2.6.1 Метрологическая характеристика методики

определения цинка в биоматериале

2.2.7 Статистический анализ результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Сравнительная оценка морфометрических показателей наночастиц

Zn(OH)2 и ZnO

Резюме

3.2 Исследование биологической активности наночастиц Zn(OH)2 in

vitro

Резюме

3.3 Сравнительное изучение фармакокинетики наночастиц гидроксида цинка и растворимого сульфата цинка in vivo введенного энтерально

и внутривенно

Резюме

3.4 Сравнительное исследование динамики накопления наноразмерного гидроксида цинка, введенного энтерально в органах и тканях в опыте

in vivo

Резюме

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1 Подбор параметров методики синтеза, характеризация полученных материалов

4.2 Особенности взаимодействия наночастиц гидроксида цинка с культурой дрожжей in vitro

4.3 Сравнительная фармакокинетика наночастиц гидроксида цинка in vivo введенных энтерально и внутривенно

4.4 Особенности распределения наночастиц Zn(OH)2 в органах и тканях в

эксперименте in vivo

Заключение

Выводы

Благодарности

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное исследование фармакокинетики наноформы гидроксида цинка и сульфата цинка»

Введение

Актуальность проблемы. Цинк является одним из важнейших эссенциальных микроэлементов, определяющих нормальное протекание большинства ключевых процессов в организме человека [27, 33, 163]. В мире более 6% всех случаев смертности и заболеваемости так или иначе ассоциированы с микроэлементозами [61]. По оценкам специалистов более 1,1 млрд населения подвержены дефициту цинка [37]. Впервые зарегистрированные в 60-ых годах XX века случаи заболевания гипоцинкозами получили широкое распространение, и к 2011 году было выявлено, что 17,3% населения мира [155] недополучают со своим рационом достаточное количество 7п. Важно заметить, что дефицит 7п возникает не из-за недостаточного поступления с пищей, а вследствие малой биологической доступности в пищевых источниках.

Основные пути коррекции микроэлементарного статуса сводятся к двум направлениям: к комбинированию уже известных веществ с другими компонентами для увеличения эффекта и поиску новых соединений цинка, обладающих повышенной биодоступностью [32]. Первое направление не дает значительных преимуществ перед уже известными препаратами цинка, в то время как второе значительно эффективнее. Развитие современных технологий получения наноматериалов обеспечивает результативный подход к повышению биологической доступности уже известных препаратов, что преимущественно связано с изменением их физико-химических свойств: размера, морфологии поверхности и кристаллической структуры [104].

Основные соединения цинка, используемые для обогащения продуктов питания, а также в препаратах для коррекции дисбаланса Zn2+ в организме человека - это сульфат и оксид цинка [50, 156], которые, как правило, включены в состав поливитаминных комплексов. Единственным фармацевтическим

монокомпонентным препаратом цинка, представленным на российском рынке, является «Цинктерал» (Тева Оперейшнс Поланд Сп. з.о.о., Польша) - действующее вещество сульфат цинка. Вследствие сравнительно низкой биодоступности,

препараты сульфата цинка при превышении дозировок могут вызывать ряд побочных эффектов, среди которых: диспепсические явления, изжога, а также гематологические нарушения, связанные с развивающимся дефицитом меди. Уменьшение неблагоприятного воздействия может корректироваться только путем повышения биологической доступности источника цинка, что, в свою очередь, позволит достигнуть снижения дозировки.

Результаты фармакокинетических и биофармацевтических исследований [96, 105, 148] свидетельствуют о том, что наночастицы цинка демонстрируют более высокие параметры биодоступности, чем у сульфата цинка.

Таким образом, разработка соединения, обладающего повышенными параметрами биологической доступности, является актуальной, с точки зрения снижения побочных эффектов препаратов цинка и повышения доступности для организма последнего.

Степень разработанности проблемы. Зарубежными исследователями [77, 107] предложены ряд конденсационных методов получения наночастиц гидроксида и оксида цинка, различающихся в используемых прекурсорах и применяемых осадителях. Представленные методики позволяют воспроизводимо получать наночастицы гидроксида цинка с размером не более 20 нм, обладающие тетраэдрической, гексагональной и сферической структурами. Из синтезированного наноразмерного Zn(OH)2 при различных вариациях параметров сушки и отжига получают ZnO с размером частиц до 300 нм.

Исследования биологического ответа модельной системы in vitro проведены по большей части для наночастиц оксида цинка и представлены в работах [45, 147], где наиболее полно проведены исследования in vitro на культуре Saccharomyces cerevisiae. Авторами выявлено позитивное влияние на продуцирование ферментов хлебопекарными дрожжами и повышенная биологическая активность наноразмерных соединений в отношении клеток.

В экспериментах на животных широко освещены фармакокинетические параметры, распределение в организме, а также параметры токсичности для наноразмерных частиц оксида цинка [1, 48, 105, 148]. Описана большая

эффективность наноразмерного препарата цинка сравнительно с растворимыми соединениями в купировании искусственно созданного микроэлементоза, а также значительный уровень накопления в плазме, эритроцитарной массе, тканях печени, почек и др.

Данные об исследованиях токсикологических, фармакокинетических характеристик и биораспределения наноразмерного гидроксида цинка отсутствуют.

Цель исследования. Экспериментальное исследование in vitro биологического действия, in vivo фармакокинетических характеристик и распределения между органами и тканями наноформы гидроксида цинка в сравнительном аспекте с традиционной активной фармацевтической субстанцией сульфатом цинка.

Задачи исследования.

1) Провести in vitro изучение биологического действия наноформы гидроксида цинка с целью определения активности в сравнении с сульфатом цинка.

2) Изучить на кроликах фармакокинетику Zn2+ при введении наноформы гидроксида цинка в условиях энтерального и внутривенного введения и сравнить полученные параметры с традиционной активной фармацевтической субстанцией - сульфатом-цинка.

3) Изучить на крысах динамику накопления полученного наноразмерного соединения цинка в крови, печени, семенниках и бедренной кости в условиях многократного введения.

4) Модифицировать и метрологически охарактеризовать методику измерения концентраций ионов цинка в биологическом материале (тканях и жидкостях) методом атомно-абсорбционной спектрометрии с предварительной пробоподготовкой.

Научная новизна исследования. В работе впервые:

1) Для наноформы гидроксида цинка проведено исследование взаимодействия с модельной системой хлебопекарных дрожжей, в

ходе которого установлена высокая биологическая активность соединения, проявляющаяся в ингибировании ферментов дрожжевой клетки;

2) Для наночастиц гидроксида цинка проведено изучение фармакокинетики на кроликах в условиях внутривенного и энтерального введения. Обнаружена высокая абсолютная биодоступность;

3) Для наночастиц гидроксида цинка получены данные о бионакоплении в крови, печени, семенниках и бедренных костях крыс Wistar в эксперименте in vivo. По сравнению с соединением сравнения (цинка сульфат), выявлена более интенсивная динамика накопления в эритроцитарной массе и семенниках.

Научно-практическая_значимость. Проведено изучение

фармакокинетических параметров наночастиц гидроксида цинка на кроликах в условиях внутрисосудистого и энтерального введения при трех уровнях доз. Выявлены линейные зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Сравнение с сульфатом цинка показало увеличение абсолютной биодоступности для полученных наночастиц. Выявленные закономерности могут быть использованы при клинических испытаниях после завершения доклинических исследований и оценки токсикологических параметров.

Показан более высокий уровень накопления цинка в плазме и эритроцитарной массе крови по сравнению с растворимым сульфатом цинка при исследовании динамики накопления Zn(OH)2 на крысах. Наноформа имеет более интенсивную динамику накопления в тканях семенников. Отмечается сравнительно низкий уровень накопления в тканях печени. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки препарата, обладающего направленным действием.

Методология и методы исследования. Для оценки параметров полученных малоразмерных соединений применены современные физико-химические методы: малоугловое рентгеновское рассеяние, рентгенофазовый метод анализа и метод

сканирующей электронной микроскопии. Для количественного анализа цинка применен высокочувствительный метод атомно-абсорбционной спектрометрии.

Оценка активности клеток хлебопекарных дрожжей производилась согласно методике, регламентированной ГОСТ Р 54731-2011 "Дрожжи хлебопекарные прессованные. Технические условия".

Методология исследования на лабораторных животных (крысы и кролики) заключалась в использовании комплексного поэтапного фармакокинетического подхода в оценке биодоступности при различных путях введения. Изучение фармакокинетических свойств и параметров накопления проводили на крысах линии Wistar и кроликах породы Шиншилла согласно действующему руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств.

Экспериментальная работа была выполнена на базе лаборатории доклинических исследований лекарственных средств НИИ Экологической медицины ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России и на базе кафедры Общей и биоорганической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. Исследования наноразмерных материалов и аналитические измерения цинка были проведены на базе Регионального центра нанотехнологий при ФГБОУ ВО ЮЗГУ.

Положения, выносимые на защиту:

1) Наночастицы гидроксида цинка оказывают ингибирующее влияние на ферменты зимазного комплекса культуры S.cerevisiae, демонстрируя повышенную биологическую активность в опыте in vitro;

2) Наноформа гидроксида цинка, введенная энтерально однократно, имеет высокое значение абсолютной биодоступности;

3) Наноформа гидроксида цинка, введенная энтерально многократно, вызывает более интенсивное накопление цинка в эритроцитарной массе крови, а также в тканях семенников у экспериментальных крыс;

4) Наночастицы гидроксида цинка, введенные в дозе 100 мг/кг, обладают низкой способностью к накоплению в тканях печени крыс по сравнению с сульфатом цинка;

Степень достоверности. Расчеты выполнены в соответствии с требованиями, изложенными в главах 57 и 61 «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [24]. Работа проведена на достаточном экспериментальном материале с использованием современных методов, высокотехнологичного оборудования, а также параметрических и непараметрических критериев статистической обработки данных.

Основные результаты работы были доложены на международной научно-практической конференции «Физика и технология наноматериалов и структур» (г. Курск, 2013); на XXXV международной научно-практической конференции «Инновации в науке» (г. Новосибирск, 2014 г.); на международной научно -практической конференции «Современная наука: теоретический и практический взгляд» (г. Уфа, 2014); на международной научно-практической конференции «Общество, наука, инновации» (г. Уфа, 2014); на XXXVI-XXXVII международной научно-практической конференции «Естественные и математические науки в современном мире» (г. Новосибирск, 2015 г.); на международной научно-практической конференции «Научные горизонты» (г. Белгород, 2015); на международной научно-практической конференции, посвященной 81-летию Курского государственного медицинского университета и 50-летию фармацевтического факультета «Университетская наука, взгляд в будущее» (г. Курск, 2016); на XI международной научно-технической конференции «Актуальные вопросы биологической физики и химии БФФХ-2016» (г. Севастополь, 2016).

Апробация диссертации проведена на межкафедральном совещании кафедр общей и биоорганической химии, фармакологии, фармакогнозии и ботаники, фармацевтической технологии федерального бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в подготовке аналитического обзора литературы, непосредственном участии в составлении

программы исследований, проведении экспериментов, обработке и интерпретации данных, подготовке публикаций по диссертационной работе.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе: 3 публикации в изданиях, определенных ВАК при министерстве образования и науки РФ для публикации результатов кандидатских и докторских диссертаций, 1 публикация в журнале, включенном в международную базу цитирования Scopus.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы включает 168 источников, в том числе 35 на русском и 133 на иностранных языках. Работа содержит 15 таблиц и 36 рисунков.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Дисбаланс цинка в организме человека как ключевое звено в нарушении

ряда обменных процессов

Процесс поддержания гомеостаза цинка в организме человека принято определять, как состоящий из абсорбции экзогенного цинка, секреции и экскреции эндогенного цинка. Ключевыми системами, контролирующими эти процессы, являются тонкий кишечник, печень и поджелудочная железа.

Обмен Zn2+ в организме происходит по типу LADME-system (liberation, absorption, distribution, metabolism, excretion), а именно, высвобождение из лекарственной формы, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, распределение по организму с участием специфических переносчиков, метаболизм и экскреция избытка ионов. Всасывание Zn2+ происходит преимущественно в тонком кишечнике и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки [86]. Ионы цинка связываются с аминокислотами или короткими пептидами, которые высвобождаются в просвете кишечника на границе щеточной каймы, где происходит процесс абсорбции.

Доставка Zn2+ к тканям и клеткам, а также его внутриклеточное распределение регулируются специфическим семейством белков-переносчиков, которые также задействованы в регуляции абсорбции, выделения и перераспределения цинка [164]. У млекопитающих такими переносчиками считаются CDF/ZnT, ZIP: Zrt-, Irt-белки, а также специфические металотеонеины (МТ). Впервые специфический белок-переносчик ZnT-1 был открыт в 1995 г американскими учеными Palmiter и Findley в экспериментах с образцами тканей почек крыс [103]. До этого момента было принято описывать абсорбцию цинка, как совместный транспорт в виде хелатного комплекса с гистидином или цистеином либо совместно с трансферрином [89]. Белки ZIP обеспечивают перенос ионов цинка из приклеточного пространства через плазматическую мембрану внутрь клетки, а также через мембрану органоидов внутрь органоида. Переносчики ZnT,

напротив, осуществляют транспортировку 7и2+ из органоидов и через плазматическую мембрану в приклеточное пространство. Схематически работа белков-переносчиков представлена на рисунке 1.1.

Плазматическая мембрана

Рисунок 1.1 - Организация работы специфических белков-переносчиков в клетке.

Зеленым цветом обозначена группа ZIP (перенос Zn2+ внутрь клетки), красным цветом обозначены переносчики ZnT (перенос цинка из клетки) [97].

Семейство переносчиков ZIP впервые было описано в работе [158], где было экспериментально установлено, что клетки хлебопекарных дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в которых искусственно увеличивали экспрессию белка-переносчика Zrtlp, отличались повышенной способность к поглощению ионов цинка из раствора. При детальном изучении было установлено, что строение практически всех ZIP протеинов сходное: белок имеет, как правило, восемь трансмембранных доменов, а также металлсвязывающий участок. В дальнейшем белки этого семейства были обнаружены у подавляющего большинства животных

и бактерий, на сегодняшний день количество известных протеинов группы ZIP насчитывает более 100 [164]. Механизм транспорта посредством ZIP переносчиков до сих пор изучен недостаточно хорошо [74]. Было обнаружено, что перемещение цинк-ионов посредством человеческого переносчика hZip2 - энергетически независимый процесс [75], в то время, как подобный процесс у культуры клеток S.cerevisiae (c участием аналогичных протеинов Zrt1 и Zrt2) энергозависим. Было также установлено [75], что работа hZip2 никак не связана с градиентами концентраций ионов K+ и Na+, однако влияние оказывает концентрация ионов HCO3-. По-видимому, основной механизм транспорта - перенос цинк иона, посредством симпорта с ионами HCO3-. Важное значение имеет также градиент концентрации Zn2+ и отрицательный потенциал плазматической мембраны внутри клетки.

Семейство ZnT протеинов менее многочисленное и насчитывает всего 10 переносчиков (ZnT1-10). Эти транспортные белки обеспечивают перемещение цинк-ионов из цитозоля во внутреннее пространство органелл либо перемещение из клетки в приклеточное пространство. В строении следует отметить наличие от 450 до 1500 аминокислотных остатков, а также, как минимум, 6 трансмембранных доменов, аналогично строению ZIP-протеинов. Между V и IV трансмембранным доменом расположена длинная петля из остатков гистидина, которая служит цинк-связывающим участком. Механизм транспорта посредством ZnT-протеинов не зависим от АТФ [103]. Представляется возможным механизм вторично-активного транспорта за счет отрицательного потенциала плазматической мембраны внутри клетки, а также градиента концентрации цинк-ионов. Краткая характеристика основных переносчиков ZnT представлена в таблице 1. 1.

Ввиду большого количества биохимических функций, на которые оказывает влияние цинк, существует большой набор физиологических признаков дефицита Zn2+. Известны клинические состояния, связанные с дефицитом цинка, которые охватывают кожу, желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, скелетную и репродуктивную системы [64]. Недостаток цинка проявляется в потере веса, ухудшении восприятия вкуса и запаха.

Таблица 1.1 - Локализация и физиологическая роль транспортных белков

семейства ZnT.

Наиме новани е Локализация в организме Локализация в клетке Связь с заболеваниям и Эффект при изменении экспрессии Источник

ZnT-1 повсеместно Плазматическ ая мембрана Повышенная экспрессия: снижает концентрацию 2п2+, повышая устойчивость к токсическому действию 2п2+ [103, 124]

ZnT-2 тонкий кишечник, почки, плацента, поджелудочная железа, семенники везикулы, лизосомы Повышенная экспрессия: повышенная аккумуляция 2п2+ лизосомами и везикулами. [71]

ZnT-3 мозг синоптически е везикулы Болезнь Альцгеймера Дефицит 2п2+ в синапсах [58]

ZnT-4 молочные железы, мозг, тонкий кишечник, тучные клетки внутриклеточ ные органоиды синдромы «Lethal milk», Альцгеймера, астма (в эксперименте на мышах) При недостаточной экспрессии снижение концентрации цинка в молоке [43]

ZnT-5 Р-клетки поджелудочной железы, кишечник, сердце, мозг, печень, почки Инсулин-секретирующ ие везикулы, плазматическ ая мембрана (в комплексе с 2пТ-6) Задержки в росте, аритмии При недостаточной экспрессии: снижение секреции цинк-зависимых ферментов [54]

ZnT-6 Печень, мозг, тонкий кишечник плазматическ ая мембрана (в комплексе с 2пТ-5) Болезнь Альцгеймера (в эксперимента х на мышах) [42]

ZnT-7 Тонкий кишечник, печень, сетчатка глаза, селезенка, почки, легкие Аппарат Гольджи При недостаточной экспрессии: снижение секреции цинк-зависимых ферментов [90]

ZnT-8 Р-клетки поджелудочной железы Инсулин-секретирующ ие везикулы Маркер диабета 2-го типа Повышенная экспрессия: повышает выработку инсулина [80]

Гипоцинкозы обычно сопровождаются нарушениями гомеостаза организма, которые возникают из-за дефектной агрегации тромбоцитов, нарушениями работы иммунной системы, проявляющимися в снижении числа Т-клеток и в снижении активности Т-лимфоцитов. Серповидно-клеточная анемия, алкоголизм, ожоги, некоторые виды рака и СПИД, а также ряд других заболеваний приводят к снижению общего уровня 7и2+ в организме.

В организме цинк играет три ключевые роли: каталитическую, структурную и регуляторную. Являясь эссенциальным микроэлементом, вовлечен в процессы катализа и сокатализа совместно с ферментами, посредством которых контролируются синтез ДНК, процессы роста, развитие мозга, образование костной ткани, заживление ран и др. [95]. Физико-химические особенности пространственного строения 7и2+ позволяют этому микроэлементу являться кофактором более чем 3000 ферментов, среди которых присутствуют энзимы, контролирующие ключевые функции организма: экспрессию генов, синтез и работу пептидных гормонов, поддержание структуры хроматина и др. [ 141]. Регуляторная роль цинка проявляется в активации либо ингибировании ферментов, за счет изменения свободных концентраций ионов цинка внутри клетки. Такая возможность достигается наличием металлотионеинов, которые могут быстро связать или высвободить 7и2+ в цитоплазме.

Организм человека содержит 2-3 г 7и2+, из которых 0,1% ежедневно необходимо восполнять по причине естественных потерь с калом, мочой и потом [92]. Цинк, содержащийся в клетке, в основном распределен между ядром (3040%), плазматической мембраной (10%) и цитоплазмой (до 50%). Последняя имеет специализированные мембранно-заключенные структуры, называемые цинкосомами, которые служат «буфером» обмена для свободных ионов цинка в клетке. Цинк необходим для роста и развития на клеточном уровне, он участвует в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Примерами функций, напрямую зависимых от уровня 7и2+, являются репарация и репликация ДНК, сперматогенез, восприятие вкуса, зрение, нейрогенез и синаптогенез.

Иммунная система особенно восприимчива к дефициту 7и2+ [108]. Ярким примером, подтверждающим этот факт, может служить аутосомно-рецессивное заболевание - энтеропатический акродерматит. Болезнь связана с мутацией одного из транспортных белков - 71р4 и приводит к серьезному дефициту цинка. Такое нарушение микроэлементарного баланса приводит к тяжелому поражению иммунной системы - часто у пациентов обнаруживается иммунодефицит с атрофией лимфоидных тканей, уменьшением содержания лимфоцитов, нарушением пролиферативной активности лимфоцитов и иммунного ответа [39]. Впоследствии это приводит к атрофии вилочковой железы, снижению уровня активности и количества лимфоцитов, повышению восприимчивости к бактериальным и вирусным инфекциям. Таким образом, недостаток цинка отражается, главным образом, в нарушении процессов пролиферации и дифференцировки, т.е. на неспецифической стадии при развитии иммунного ответа [78].

Имеется подтвержденная информация о связи дефицита цинка с сердечно -сосудистыми заболеваниями. Установлена корреляция между возрастными изменениями концентрации цинка в плазме крови и заболеваемостью атеросклерозом, что связано со способностью 7и2+ к поддержанию целостности эндотелиальных клеток - прямой причиной развития атеросклероза [161]. При гипертонических состояниях также обнаруживается сниженная активность некоторых цинк-зависимых ферментов таких, как щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа и супероксиддисмутаза. Существует значимая обратно-пропорциональная зависимость между активностью лизилоксидазы и уровнем кровяного давления [4].

Концентрация 7и2+ в ткани серого вещества мозга варьируется от 150 до 200 мкмоль/г, а в терминальных окончаниях отростков нейронов содержание достигает 300-600 мкмоль/г [10]. В мозге человека представлены три фракции цинка: везикулярная (заключенная в синоптических пузырьках нервных окончаний), мембраносвязанная (цинксодержащие энзимы и протеины) и цитоплазматическая, представленная несвязанным 7и2+. Везикулярный цинк, связанный с

протеогликанами периферических нейронов, высвобождается в синоптическую щель при электростимуляции и способен модулировать активность рецепторов различных нейромедиаторов (в частности NMDA- и GABA-рецепторов) [30]. Дисбаланс цинка играет важную роль в течении некоторых нейроденеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера [165]. Одним из паталогических признаков болезни Альцгеймера является образование в мозге бляшек из в-амилоида. При посмертных вскрытиях больных было обнаружено значительное накопление цинка в бляшках. Такая тенденция объясняется наличием цинк -связывающего участка в в-амилоиде и вызывает дисбаланс Zn вследствие процесса осаждения и формирования бляшек [72].

Цинк играет важную роль в процессах пролиферации в различных тканях и типах клеток [162]. Влияние на новообразование клеток осуществляется на нескольких уровнях: прямой (потребность в Zn2+ ферментов, вовлеченных в синтез ДНК и РНК (например, дезокситимидинкиназа)) и опосредованный (через воздействие на активность ферментов, участвующих в механизмах клеточного деления). Такая роль Zn2+ напрямую отражается на процессах роста всего организма. Гипофиз, главный источник гормона роста, является первичным эндокринным регулятором соматического роста. Авторами [118] в эксперименте на крысах было установлено, что в группе, в которой моделировалось цинк-дефицитное состояние, достоверно снижалась концентрация гормона роста в крови по сравнению с контрольной группой.

Любая живая система требует наличия специального механизма антиоксидантной защиты для избегания вредного воздействия активных форм кислорода (ROS - reactive oxygen species). Существуют данные о способности Zn2+ защищать клеточные структуры от свободных радикалов. Такой механизм достигается несколькими факторами: стабилизацией структуры клеточной мембраны, поддержанием постоянного уровня металлотионеинов (которые являются поглотителями свободных радикалов) и присутствием в структуре фермента супероксиддисмутаза (ключевое звено в структуре антиоксидантной защиты организма) [115, 141]. Накопление активных форм кислорода является

одним из ведущих патогенетических механизмов развития мужского бесплодия. Действие ROS особенно опасно именно в процессе сперматогенеза, в связи со слабой антиоксидантной защитой. В результате окислительного стресса происходит разрушение клеточных структур сперматозоидов, включая молекулы ДНК и клеточную стенку. Это, в свою очередь, приводит к снижению подвижности сперматозоидов и уменьшению количества морфологически нормальных форм [23]. В клинических исследованиях при снижении количества цинка в диете (до 2,55 мг/день) в течение 24-40 недель у четырех из пяти добровольцев наблюдалось возникновение олигоспермии, которая исчезала при восстановлении нормального потребления цинка [1].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ларин, Сергей Леонидович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Биодоступность наночастиц оксида цинка. Изучение методом радиоактивных индикаторов [Текст] / Р. В. Распопов [и др.] // Вопр. питания. - 2010. - Т. 79, № 6. - С. 14-18.

2. Бок, Р. Методы разложения в аналитической химии [Текст] / Р. Бок ; пер. с англ. под ред. А. И. Бусева, Н. В. Трофимова. - Москва : Химия, 1984. - 432 с. : ил.

3. Будко, Е. В. Синтез и характеристика малоразмерных соединений цинка для коррекции гипоцинкозов [Текст] / Е. В. Будко, А. А. Хабаров, С. Л. Ларин // Перспектив. материалы. - 2016. - № 3. - С. 41-46.

4. Взаимосвязь между микронутриентами и сердечно-сосудистыми заболеваниями: эпидемиологическое подтверждение [Текст] / П. Борелла [и др.] // Микроэлементы в медицине. - 2005. - № 6. - С. 21-26.

5. Гуськова, Т. А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований [Текст] / Т. А. Гуськова // Токсикологический вестник. - 2010. - Т.104, №5. - С. 2-5.

6. Живописцев, В. П. Аналитическая химия цинка [Текст] / В. П. Живописцев, Е. А. Селезнева. - Москва : Наука, 1975. - 200 с.

7. Изучение безопасности введения наночастиц меди с различными физико-химическими характеристиками в организм животных [Текст] / О. А. Богословская [и др.] // Вестн. ОГУ. - 2009. - № 2. - С. 124-127.

8. Изучение изменения технологических характеристик порошка цинка оксида в процессе его твердофазной механохимической обработки [Текст] / А. А. Хабаров [и др.] // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Сер.: Медицина. Фармация. - 2012. - № 22-1. - С. 116-119.

9. Исследование микроэлементарного состава фракций крови у больных острым панкреатитом алкогольной этиологии [Текст] / А. А. Хабаров [и др.] // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Сер.: Медицина. Фармация. - 2012. - № 10-2. -С.111-113.

10.Кудрин, А. В. Микроэлементы в неврологии [Текст] : учеб. пособие / А. В. Кудрин, О. А. Громова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 304 с.

11.Куленченко, И. С. Острая токсичность соединений цинка и определение его количеств в органах и тканях животных [Текст] / И. С. Куленченко // Проблемы ветеринар. санитарии. - 2002. - Т. 113, № 3. - С. 3-10.

12.Ларин, С. Л. Влияние разноразмерных соединений цинка на подъемную силу тест-культуры Засскатотусеъ cerevisiae [Текст] / С. Л. Ларин, Е. В. Будко, А. А. Хабаров // Междунар. науч.-исслед. журн. - 2016. - № 5-5. - С. 180-185.

13. Ларин, С. Л. Воздействие некоторых неорганических соединений цинка на культуру Saccharomyces cerevisiae [Электронный ресурс] / С. Л. Ларин, Е. В. Будко, Л. М. Ямпольский // Университетская наука: взгляд в будущее : сб. науч. тр. : материалам междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 81-летию Курск. гос. мед. ун-та и 50-летию фармацевт. фак. - Курск : КГМУ, 2016. - Т. 3. - С. 6671.

14.Ларин, С. Л. Особенности накопления и распределения малоразмерных соединений цинка в эксперименте на крысах [Текст] / С. Л. Ларин, Е. В. Будко, А. А. Хабаров // Актуальные вопросы биологической физики и химии. БФФХ -2016 : материалы XI междунар. науч.-техн. конф. - Севастополь, 2016. - С. 119123.

15.Ларин, С. Л. Потенциометрические критерии перемещения ионов 7и2+ в растворах солей 7пБ04 и 7п(К03)2 [Текст] / С. Л. Ларин, Л. М. Ямпольский, Е. В. Будко // Инновации в науке : материалы XXXV Междунар. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2014. - С. 19-26.

16. Ларин, С. Л. Сравнительное изучение воздействия некоторых соединений цинка на активность культуры Saccharomyces cerevisiae [Текст] / С. Л. Ларин, Е. В. Будко, А. А. Хабаров // Естественные и математические науки в современном мире : материалы XXXVI-XXXVII Междунар. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2015. - С. 160-167.

17.Маркелов, М. Ю. Исследование содержания эссенциальных и токсических элементов в крови беременных женщин в норме и при паталогии [Текст] /

М. Ю. Маркелов, К. А. Лушов, Е. О. Федоров // Вестн. Росздравнадзора. - 2012. - № 6. - С. 39-41.

18.МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации [Электронный ресурс] // Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - Москва, 2016. - Режим доступа: Шр://говро1геЬпаё20г.ги/ёосишеп1вМе1аПв.рЬр?ЕЬЕМЕКТ_ГО=4583&врЬгаве_1ё= 749607, свободный.

19.Обогащение дрожжей солями цинка [Текст] / Е. В. Будко [и др.] // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Сер.: Медицина. Фармация. - 2012. - № 10-3. -С. 90-93.

20.Онищенко, Г. Г. Контроль содержания химических соединений и элементов в биологических средах [Текст] : руководство / Г. Г. Онищенко, Н. В. Зайцева, Т. С. Уланова ; под ред. Г. Г. Онищенко. - Пермь : Кн. формат, 2011. - 520 с.

21.Определение содержания цинка, никеля, меди и хрома в крови методом атомной абсорбции [Текст] : МУК 4.1.777-99 / Н. В. Зайцева [и др.] // Определение химических соединений в биологических средах : сб. метод. указаний. - М. : Федер. центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2000. - С. 120-127.

22. Получение нанопорошка оксида цинка методом самопроизвольного взрывного пиролиза цитратных комплексов [Текст] / А. М. Багамадова [и др.] // Журн. технич. физики. - 2012. - Т. 82, № 4. - С. 156-158.

23.Роль микроэлементов в лечении мужского бесплодия [Текст] / С. И. Гамидов [и др.] // Кремлев. медицина. Клинич. вестн. - 2009. - № 2. - С. 22-25.

24.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / редкол.: А. Н. Миронов [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. -Ч.1. - 944 с.

25.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] / редкол.: Р. У. Хабриев [и др.]. - Москва : Медицина, 2005. - 832 с.

26.Рябко, А. А. Синтез 1-D структур ZnO для фотовольтаники нового поколения [Текст] / А. А. Рябко, Н. А. Лашкова // Молодой ученый. - 2016. - Т. 110, № 6. -С. 168-173.

27.Сальникова, Е. В. Цинк - эссенциальный микроэлемент (обзор) [Текст] / Е. В. Сальникова // Вестн. ОГУ. - 2012. - № 10. - С. 170-172.

28. Синтез и идентификация наночастиц оксида цинка в качестве прекурсора для получения цинксодержащих БАД [Текст] / С. Л. Ларин [и др.] // Физика и технология наноматериалов и структур : сб. тр. по материалам междунар. науч.-практ. конф. - Курск, 2013. - С. 83-85.

29. Сравнительная оценка биодоступности органической и неорганической форм цинка in vivo [Текст] / М. Баяржаргал [и др.] // Вопр. питания. - 2008. - Т. 77, № 1. - С. 34-37.

30.Студеникин, В. М. Цинк в нейропедиатрии и нейродиетологии [Текст] /

B. М. Студеникин, С. Ш. Турсунхужаева, В. И. Шелковский // Лечащий врач. -2012. - № 1. - С. 44-47.

31.Уланова, И. П. К вопросу об учете поверхности тела экспериментальных животных при токсикологическом исследовании [Текст] / И. П. Уланова, К. К. Сидоров, А. И. Халепо // Медицина. - 1968. - №10. - С. 18-25.

32.Халиуллина, С. В. Клиническое значение дефицита цинка в организме ребенка (обзор литературы) [Текст] / С. В. Халиуллина // Вестн. соврем. клинич. медицины. - 2013. - № 3. - С. 72-78.

33.Цинк: актуальность и характеристики биодобавок (обзор литературы) [Текст] / А. А. Хабаров [и др.] // Соврем. проблемы науки и образования. - 2012. - № 3. -

C. 361-369.

34.Экспериментальное исследование биокинетики наночастиц оксида цинка в организме крыс после однократного перорального введения с использованием технологии меченых атомов [Текст] / К. В. Котенко [и др.] // Мед. радиология и радиац. безопасность. - 2012. - № 5. - С. 5-10.

35. Экспериментальное исследование динамики накопления цинка при внутрижелудочном введении наночастиц Zn(OH)2 и микрочастиц ZnO [Текст] /

С. Л. Ларин, Е. В. Будко, А. А. Хабаров [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2016. - № 3. - С. 100-106.

36.A bioavailability study comparing two oral formulations containing zinc (Zn bis-glycinate vs. Zn gluconate) after a single administration to twelve healthy female volunteers [Text] / P. Gandia [et al.] // Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 2007. - Vol. 77, N 4.

- P. 243-248.

37.A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study [Text] / S. S. Lim [et al.] // Lancet. - 2012. -Vol. 380, N 9859. - P. 2224-2260.

38.A comprehensive in vitro and in vivo study of ZnO nanoparticles toxicity [Text] / T. K. Hong [et al.] // J. Mater. Chem. B. - 2013. - Vol. 1. - P. 2985-2992.

39.Ackland, M. L. Zinc deficiency and its inherited disorders - a review [Text] / M. L. Ackland, A. Michalczyk // Genes. Nutr. - 2006. - Vol. 1, N 4. - P. 41-49.

40.Albanese, A. The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems [Text] / A. Albanese, P. S. Tang, W. C. Chang // Annu. Rev. Biomed. Eng. - 2012. - Vol. 14. - P. 1-16.

41.Allen, L. Guidelines on food fortification with micronutrients [Text] / L. Allen. -Switzerland : WHO Press, 2006. - 376 c.

42.Altered expression of zinc transporters-4 and -6 in mild cognitive impairment, early and late Alzheimer's disease brain [Text] / J. L. Smith [et al.] // Neuroscience. - 2006.

- Vol. 140, Iss. 3. - P. 879-888.

43.Analysis of zinc transporter, hZnT4 (Slc30A4), gene expression in a mammary gland disorder leading to reduced zinc secretion into milk [Text] / A. Michalczyk [et al.] // Hum. Genet. - 2003. - Vol. 113, Iss. 3. - P. 202-210.

44.Angelov, A. I. Strains selection of baker's yeast with improved technological properties [Text] / A. I. Angelov, G. I. Karadjov, Z. G. Roshkova // Food Res. Int. -1996. - Vol. 29. - P. 235-239.

45.Ban, D. K. Zinc oxide nanoparticles modulates the production of ß-glucosidase and protects its functional state under alcoholic condition in Saccharomyces cerevisiae

[Text] / D. K. Ban, S. Paul // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2014. - Vol. 173. - P. 155166.

46.Bertinato, J. EDTA disodium zinc has superior bioavailability compared to common inorganic or chelated zinc compounds in rats fed a high phytic acid diet [Text] / J. Bertinato, L. Sherrard, L. J. Plouffe // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2012. - Vol. 26, Iss 4. - P. 227-233.

47.Bioaccumulation and sub-acute toxicity of zinc oxide nanoparticles in juvenile carp (Cyprinus carpio): a comparative study with its bulk counterparts [Text] / L. Hao [et al.] // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2013. - Vol. 91. - P. 52-60.

48.Bioavailability of silica, titanium dioxide, and zinc oxide nanoparticles in rats [Text] / M. K. Kim [et al.] // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2016. - Vol. 16. - P. 6580-6586.

49.Bioavailability of zinc from zinc-histidine complexes. I Comprasion with zinc sulfate in healthy men [Text] / J. Schölmerich [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1987. - Vol. 45, N 6. - P. 1480-1486.

50.Brown, K. H. Zinc fortification of cereal flours: current recommendations and research needs [Text] / K. H. Brown, K. M. Hambidge, P. Ranum // Food. Nutr. Bull. - 2010. - Vol. 31, (1 Suppl). - P. 62-74.

51.Catalysis and temperature dependence on the formation of ZnO nanoparticles and zinc acetate derivatives prepared by the sol-gel route [Text] / M. S. Tokumoto [et al.] // J. Phys. Chem. B. - 2003. - Vol. 107. - P. 568-574.

52.Cho, C. H. Zinc: absorption and role in gastrointestinal metabolism and disorders [Text] / C. H. Cho // Dig. Dis. - 1991. - Vol. 9, N 1. - P. 49-60.

53.Choi, S. J. Biokinetics of zinc oxide nanoparticles: toxicokinetics, biological fates, and protein interaction [Text] / S. J. Choi, J. H. Choy // Int. J. Nanomedicine. - 2014. -Vol. 9, Suppl. 2. - P. 261-269.

54.Cloning and characterization of a novel mammalian zinc transporter, zinc transporter 5, abundantly expressed in pancreatic beta cells [Text] / T. Kambe [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 21. - P. 19049-19055.

55.Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans [Text] / S. A. Barrie [et al.] // Agents Actions. - 1987. - Vol. 21, N 1/2. - P. 223-228.

56.Comparative absorption, distribution, and excretion of titanium dioxide and zinc oxide nanoparticles after repeated oral administration [Text] / W. S. Cho [et al.] // Part. Fibre Toxicol. - 2013. - N 10. - P. 1-9.

57.Comparison of the abilities of ambient and manufactured nanoparticles to induce cellular toxicity according to an oxidative stress paradigm [Text] / T. Xia [et al.] // Nano Lett. - 2006. - Vol. 6, Iss. 8. - P. 1794-1807.

58.Contribution by synaptic zinc to the gender-disparate plaque formation in human Swedish mutant APP transgenic mice [Text] / J-Y. Lee [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. (PNAS). - 2002. - Vol. 99, N 11. - P. 7705-7710.

59.Controlled mechanochemically assisted synthesis of ZnO nanopowders in the presence of oxalic acid [Text] / A. Stankovic [et al.] // J. Mater. Sci. - 2011. - Vol. 46, Iss. 11. - P. 3716-3724.

60.Curcumin attenuates hepatotoxicity induced by zinc oxide nanoparticles in rats [Text] / L. Khorsandi [et al.] // Balkan. Med. J. - 2016. - Vol. 33, Iss. 3. - P. 252-257.

61.Dietary calcium and zinc deficiency risks are decreasing but remain prevalent [Text] / D. B. Kumssa [et al.] // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 1-11.

62.Dose-dependent hepatotoxicity effects of zinc oxide nanoparticles [Text] / E. Mansouri [et al.] // Nanomed. J. - 2015. - Vol. 2, Iss. 4. - P. 273-282.

63.Effect of engineered TiO2 and ZnO nanoparticles on erythrocytes, platelet-rich plasma and giant unilateral phospholipid vesicles [Text] / M. Simundic [et al.] // BMC Vet. Res. - 2013. - Vol. 9, Iss. 7. - P. 1-13.

64.Effect of supplemental zinc on the growth and serum zinc concentrations of prepubertal children: a meta-analysis of randomized controlled trials [Text] / K. H. Brown [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 75, N 6. - P. 1062-1071.

65.Effects of zinc oxide nanoparticles on Kupffer cell phagosomal motility, bacterial clearance, and liver function [Text] / C. Y. Watson [et al.] // Int. J. Nanomedicine. -2015. - Vol. 10. - P. 4173-4184.

66.Enrichment of Saccharomyces cerevisiae with zinc and their impact on cell growth [Text] / A. R. Shet [et al.] // Biotechnol. Bioinf. Bioeng. - 2011. - Vol. 1. - P. 523527.

67.Evaluation of 2-week repeated oral dose toxicity of 100 nm zinc oxide nanoparticles in rats [Text] / J. W. Ko [et al.] // Lab. Anim. Res. - 2015. - Vol. 31. - P. 139-147.

68.Evidence of the formation mechanism of ZnO in aqueous solution [Text] / W. Jia [et al.] // Meter. Lett. - 2012. - Vol. 82. - P. 99-101.

69.Experimental investigation of pharmacokinetic properties and the accumulation of zinc when administrated nanoform of zinc hydroxide in a comparative aspect with zinc sulfate [Text] / S. L. Larin [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, N 4. - P. 21-33.

70.Experimental zinc deficiency in man. Effect on testicular function [Text] / A. A. Abbasi [et al.] // J. Lab. Clin. Med. - 1980. - Vol. 96, N 3. - P. 544-550.

71.Falcon-Perez, J. M. Zinc transporter 2 (SLC30A2) can suppress the vesicular zinc defect of adaptor protein 3-depleted fibroblasts by promoting zinc accumulation in lysosomes [Text] / J. M. Falcon-Perez, E. C. Dell'Angelica // Exp. Cell. Res. - 2007.

- Vol. 313, N 7. - P. 1473-1483.

72.Faller, P. Copper and zinc binding to amyloid-beta: coordination, dynamics, aggregation, reactivity and metal-ion transfer [Text] / P. Faller // Chembiochem. -2009. - Vol. 10, N 18. - P. 2837-2845.

73.Furuse, M. Molecular basis of the core structure of tight junctions [Text] / M. Furuse // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. - Vol. 2, N 1. - P. 1-14.

74.Gaither, L. A. Eukaryotic zinc transporters and their regulation [Text] / L. A. Gaither, D. J. Eide // BioMetals. - 2001. - Vol. 14, N 4. - P. 251-270.

75.Gaither, L. A. Functional characterization of the human hZIP2 zinc transporter [Text] / L. A. Gaither, D. J. Eide // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 8. - P. 5560-5564.

76.Grain size control and gas sensing properties of ZnO gas sensor [Text] / J. Xu [et al.] // Sens. Actuators. B. Chem. - 2000. - Vol. 66, N 1/3. - P. 277-279.

77.Growth kinetics and modelling of ZnO nanoparticles [Text] / P. S. Hale [et al.] // J. Chem. Educ. - 2005. - Vol. 82, N 5. - P. 775-778.

78.Haase, H. Zinc signals and immune function [Text] / H. Haase, L. Rink // BioFactors.

- 2014. - Vol. 40, Iss. 1. - P. 27-40.

79.High-energy ball milling technique for ZnO nanoparticles as antibacterial material [Text] / N. Salah [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - P. 863-869.

80.In vivo expression and functional characterization of the zinc transporter ZnT8 in glucose-induced insulin secretion [Text] / F. Chimienti [et al.] // J. Cell Sci. - 2006. -Vol. 119, Iss. 20. - P. 4199-4206.

81.Influence of Aqueous Media on the ROS-Mediated Toxicity of ZnO Nanoparticles toward Green Fluorescent Protein-Expressing Escherichia coli under UV-365 Irradiation [Text] / Y. Li [et al.] // Langmuir. - 2014. - Vol. 30, N 10. - P. 2852-2862.

82.Intestinal absorption and biliary secretion of zinc in rats with chronic renal failure [Text] / S. M. Chen [et al.] // Nephron. Physiol. - 2004. - Vol. 96, N 4. - P. 113-120.

83.Jones, R. P. Ionic nutrition of yeast - physiological mechanisms involved and implications for biotechnology [Text] / R. P. Jones, G. M. Gadd // Enzyme Microb. Technol. - 1990. - Vol. 12. - P. 402-418.

84.Kinetics and tissue distribution of neutron-activated zinc oxide nanoparticles and zinc nitrate in mice: effects of size and particulate nature [Text] / T. K. Yen [et al.] // Nanotechnology. - 2012. - Vol. 23, N 8. - P. 1-8.

85.Kolodziejczak-Radzimska, A. Obtaining zinc oxide from aqueous solutions of KOH and Zn(CH3COO)2 [Text] / A. Kolodziejczak-Radzimska, T. Jesionowski, A. Krysztafkiewicz // Physicochem. Probl. Miner. Process. - 2010. - Vol. 44. - P. 93102.

86.Krebs, N. F. Overview of zinc absorption and excretion in the human gastrointestinal tract [Text] / N. F. Krebs // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130, 5S Suppl. - P. 1374S-1377S.

87.Li, S. D. Pharmacokinetics and biodistribution of nanoparticles [Text] / S. D. Li, L. Huang // Mol. pharm. - 2008. - Vol. 5, N 4. - P. 496-504.

88.Liu, Y. Y. Evaluation study of zinc absorption speed and bioavailability by four zinc compounds [Text] / Y. Y. Liu, C. Hongmeu // Acta nutrimenta sinica. - 1998. -Vol. 2, N 3. - P. 141-148.

89.Liuzzi, J. P. Mammalian zinc transporters [Text] / J. P. Liuzzi, R. J. Cousins // Annu. Rev. Nutr. - 2004. - Vol. 24. - P. 151-172.

90.Localization of ZnT7 and zinc ions in mouse retina - immunohistochemistry and selenium autometallography [Text] / X. Wang [et al.] // Brain Res. Bull. - 2006. -Vol. 71, Iss. 1-3. - P. 91-96.

91.Lönnerdal, B. Dietary factors influencing zinc absorption [Text] / B. Lönnerdal // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130, N 5. - P. 1378S-1383S.

92.Maret, W. Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation [Text] / W. Maret, H. H. Sandstead // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2006. - Vol. 20, Iss. 1. -P. 3-18.

93.Mechanisms of toxic action of Ag, ZnO and CuO nanoparticles to selected ecotoxicological test organisms and mammalian cells in vitro a comparative revive [Text] / A. Ivask [et al.] // Nanotoxicology. - 2014. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. 57-71.

94.Mechanochemical synthesis of zinc oxide nanocrystalline [Text] / W. Ao [et al.] // Powder Technol. - 2006. - Vol. 168. - P. 128-151.

95.Mocchegiani, E. Zinc and immunoresistance to infections in ageing: new biological tools [Text] / E. Mocchegiani, M. Muzzioli, R. Giacconi // Trends Pharmacol. Sci. -2000. - Vol. 21, Iss. 6. - P. 205-208.

96.Modulation of the pharmacokinetics of zinc oxide nanoparticles and their fates in vivo [Text] / H. J. Paek [et al.] // Nanoscale. - 2013. - Vol. 5, Iss. 23. - P. 11416-11427.

97.Myers, S. A. Zinc transporters, mechanisms of action and therapeutic utility: implications for type 2 diabetes mellitus [Text] / S. A. Myers, A. Nield, M. Myers // J. Nutr. Metab. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-13.

98.Nanocrystalline zinc oxide for the decontamination of sarin [Text] / T. H. Mahato [et al.] // J. Hazard. Mater. - 2009. - Vol. 165, Iss. 1-3. - P. 928-932.

99.Nanoparticles of ZnO obtained by mechanical milling [Text] / L. C. Damonte [et al.] // Powder Technol. - 2004. - Vol. 148. - P. 15-19.

100. Negative control of heavy metal uptake by the Saccharomyces cerevisiae BSD2 Gene [Text] / X. F. Liu [et al.] // J. Boil. Chem. - 1997. - Vol. 272, N 18. - P. 1176311769.

101. Non-basic solution routes to prepare ZnO nanoparticles [Text] / E. Hosono [et al.] // J. Solgel Sci. Technol. - 2004. - Vol. 29. - P. 71-79.

102. Optical imaging to trace near infrared fluorescent zinc oxide nanoparticles following oral exposure [Text] / C. M. Lee [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. -Vol. 7. - P. 3203-3209.

103. Palmiter, R. D. Cloning and functional characterization of a mammalian zinc transporter that confers resistance to zinc [Text] / R. D. Palmiter, S. D. Findley // EMBO J. - 1995. - Vol. 14, N 4. - P. 639-649.

104. Pharmaceutical particle technologies: an approach to improve drug solubility, dissolution and bioavailability [Text] / P. Khadka [et al.] // Asian J. Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Vol. 9. - P. 304-316.

105. Pharmacokinetics, tissue distribution, and excretion of zinc oxide nanoparticles [Text] / M. Baek [et al] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 3081-3097.

106. Photocatalytic degradation of phenol and benzoic acid using zinc oxide powders prepared by sol-gel process [Text] / H. Benhebal [et al.] // Alexandria Engineering J. - 2013. - Vol. 52. - P. 517-523.

107. Poul, L. Layered hydroxide metal acetates (metal) zinc, cobalt, and nickel: elaboration via hydrolysis in polyol medium and comparative study [Text] / L. Poul, N. Jouini, F. Fievet // Chem. Mater. - 2000. - Vol. 12, Iss. 10. - P. 3123-3132.

108. Prasad, S. Discovery of human zinc deficiency: 50 years later [Text] / S. Prasad // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2012. - Vol. 26, Iss. 2/3. - P. 66-69.

109. Preparation of ZnO nanoparticles using the direct precipitation method in a membrane dispersion micro-structured reactor [Text] / Y. Wang [et al] // Powder. Technol. - 2010. - Vol. 202. - P. 130-136.

110. Purification and characterization of ß-D-glucozidase (ß-D-fucosidase) from Bifidobacterium breve clb acclimated to cellobiose [Text] / N. Nunoura [et al.] // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 1996. - Vol. 60, N 2. - P. 188-193.

111. Purification and stabilization of colloidal ZnO nanoparticles in methanol [Text] / D. Sun [et al.] // J. Sol-Gel. Technol. - 2007. - Vol. 43, Iss. 2. - P. 237-243.

112. Qu, X. R. Synthesis of octahedral ZnO mesoscale superstructures via thermal decomposing octahedral zinc hydroxide precursors [Text] / X. R. Qu, D. C. Jia // J. Cryst. Growth. - 2009. - Vol. 311, N 4. - P. 1223-1228.

113. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rats, hamster, dog, monkey and man [Text] / E. J. Freireich [et al.] // Cancer Chemother. Res. - 1966.

- Vol.50, Iss. 4. - P. 219-244.

114. Rahi, A. Toxicity of nanomaterials - physicochemical effects [Text] / A. Rahi, N. Sattarahmady, H. Hely // Austin. J. Nanomed. Nanotechnol. - 2014. - Vol. 2, Iss. 6. - P. 1034-1043.

115. Rahman, K. Studies on free radicals, antioxidants, and co-factors [Text] / K. Rahman // Clin. Interv. Aging. - 2007. - Vol. 2, N 2. - P. 219-236.

116. Role of alkali metal hydroxide in controlling the size of ZnO nanoparticles in nonaqueous medium [Text] / J. Singh [et al.] // Int. J. Fundamental Applied Sci. - 2012.

- Vol. 1, N 4. - P. 91-93.

117. Role of dissolved zinc ion and reactive oxygen species in cytotoxicity of ZnO nanoparticles [Text] / W. Song [et al.] // Toxicol. Lett. - 2010. - Vol. 199, Iss. 3. -P. 389-397.

118. Roth, H. P. Course of concentration changes of growth hormone, IGF-1, insulin and C-peptide in serum, pituitary and liver of zinc-deficient rats [Text] / H. P. Roth, M. Kirchgessner // J. Anim. Phys. Anim. Nutr. - 1997. - Vol. 77, N 4. - P. 91-101.

119. Sandström, B. Zinc absorption from composite meals. II. Influence of the main protein source [Text] / B. Sandström, A. Cederblad // Am. J. Clin. Nutr. - 1980. -Vol. 33, № 8. - P. 1778-1783.

120. Saptarshi, S. R. Interaction of nanoparticles with proteins: relation to bio-reactivity of the nanoparticle [Text] / S. R. Saptarshi, A. Duschl, A. L. Lopata // J. Nanobiotechnology. - 2013. - Vol. 11, Iss. 26. - P. 1-12.

121. Schlegel, P. Bioavailablity of zinc glycinate in comparison with zinc sulphate in the presence of dietary phytate in an animal model with 65Zn labelled rats [Text] / P. Schlegel, W. Windisch // J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. - 2006. - Vol. 90, N 6. -P. 216-222.

122. Seok, S. H. Rat pancreatitis produced by 13-week administration of zinc oxide nanoparticles: biopersistence of nanoparticles and possible solution [Text] /

S. H. Seok, W. S. Cho, J. S. Park // J. Appl. Toxicol. - 2013. - Vol. 33, Iss. 10. -P. 1089-1096.

123. Shin, S. W. Role of physicochemical properties in nanoparticle toxicity [Text] / S. W. Shin, I. H. Song, S. H. Um // Nanomaterials. - 2015. - Vol. 5, N 3. - P. 13511365.

124. Silencing of ZnT-1 expression enhances heavy metal influx and toxicity [Text] / E. Ohana [et al.] // J. Mol. Med. - 2006. - Vol. 84, Iss. 9. - P. 753-763.

125. Singh, N. Synthesis and characterization of ZnO nanoparticles [Text] / N. Singh, R. M. Mehra, A. Kapoor // J. Nano- Electron. Phys. - 2011. - Vol. 3, N 1. - P. 132139.

126. Size-dependent cytotoxicity of gold nanoparticles [Text] /Y. Pan [et al.] // Small. -2007. - Vol. 3, Iss. 11. - P. 1941-1949.

127. Sol-gel synthesis of thorn-like ZnO nanoparticles endorsing mechanical stirring effect and their antimicrobial activities: potential role as nano-antibiotics [Text] / M. F. Khan [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 1-12.

128. Stahl, P. H. Pharmaceutical salts: properties, selection, and use [Text] / P. H. Stahl, C. G. Wermuth. - Germany : WILEY-VCH, 2011. - 388 p.

129. Structural characterization of self-assembled ZnO nanoparticles obtained by the sol-gel method from Zn(CH3COO)2*2H2O [Text] / D. L. Golic [et al.] // Nanotechnology. - 2011. - Vol. 22, N 39. - P. 1-9.

130. Studies on the bioavailability of zinc in rats supplemented with two different zinc-methionine compounds [Text] / A. R. Souza [et al.] // Lat. Am. J. Pharm. - 2007. -Vol. 26, Iss. 6. - P. 825-830.

131. Studies on the bioavailability of zinc in humans: intestinal interaction of tin and zinc [Text] / N. W. Solomons [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1983. - Vol. 37, N 4. - P. 566-571.

132. Surface and surface to volume relationships of the Sertoli cell during the cycle of the seminiferous epithelium in the rat [Text] / L. R. D. Franca [et al.] // Biol. Reprod. - 1993. - Vol. 49, Iss. 6. - P. 1215-1228.

133. Svergun, D. I. Determination of the regularization parameter in indirect-transform methods using perceptual criteria [Text] / D. I. Svergun // J. Appl. Crysstallogr. -1992. - Vol. 25. - P. 495-503.

134. Synthesis and characterization of flower shaped zinc oxide nanostructures and its antimicrobial activity [Text] / K. M. Kumra [et al] // Spectrochim. Acta. Part A Mol. Biomol. Spectrosk. - 2013. - Vol. 104. - P. 171-174.

135. Synthesis and identification of zinc oxide nanoparticles as precursor for getting zinc-based biologically active additives [Text] / S. L. Larin [et al.] // Журн. нано- и электрон. физики. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 04032-1-04032-4

136. Synthesis and surface modification of ZnO nanoparticles [Text] / R. Hong [et al.] // Chem. Eng. J. - 2006. - Vol. 119. - P. 71-81.

137. Synthesis of nanocrystalline ZnO powder via sol-gel route for dye-sensitized solar cells [Text] / S. Rani [et al.] // Sol. Ener. Mat. Sol. Cells. - 2008. - Vol. 92, Iss. 12. -P. 1639-1645.

138. Synthesis of zinc oxide nanotubes within ultrathin anodic aluminum oxide membrane by sol-gel method [Text] / S. Yue [et al.] // Mater. Lett. - 2013. - Vol. 98.

- P. 246-249.

139. Synthesis of ZnO nanostructures using sol-gel method [Text] / J. N. Hasnidawani [et al.] // Procedia Chemistry. - 2016. - Vol. 19. - P. 211-216.

140. Talebi, A. R. The effect of zinc oxide nanoparticles on mouse spermatogenesis [Text] / A. R. Talebi, L. Khorsandi, M. Moridian // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013.

- Vol. 30, Iss. 9. - P. 1203-1209.

141. Tapiero, H. Trace elements in human physiology and pathology: zinc and metallothioneins [Text] / H. Tapiero, K. D. Tew // Biomed. Pharmacother. - 2003. -Vol. 57, Iss. 9. - P. 399-411.

142. The effect of fluorination of zinc oxide nanoparticles on evaluation of their biodistribution after oral administration [Text] / C. M. Lee [et al.] // Nanotechnology.

- 2012. - Vol. 23, N 20. - P. 205102-205108.

143. The fate of ZnO nanoparticles administrated to human bronchial epithelial cells [Text] / B. Gilbert [et al.] // ACS Nano. - 2012. - Vol. 6, N 6. - P. 4921-4930.

144. The toxic effects and mechanisms of CuO and ZnO nanoparticles [Text] / Y. N. Chang [et al.] // Materials. - 2012. - Vol. 5. - P. 2850-2871.

145. The use of radioactive zinc oxide nanoparticles in determination of their tissue concentrations following intravenous administration in mice [Text] / J. K. Chen [et al.] // Analyst. - 2010. - Vol. 135, Iss. 7. - P. 1742-1746.

146. Toxicity of 100 nm zinc oxide nanoparticles: a report of 90-day repeated oral administration in Sprague Dawley rats [Text] / Y. R. Kim [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9, Suppl. 2. - P. 109-126.

147. Toxicity of nanoparticles of ZnO, CuO and TiO2 to yeast Saccharomyces cerevisiae [Text] / K. Kasemets [et al.] // Toxicol. In. Vitro. - 2009. - Vol. 23, Iss. 6. - P. 1116-1122.

148. Toxicity of zinc oxide nanoparticles in rats treated by two different routes: single intravenous injection and single oral administration [Text] / J. Choi [et al] // J. Toxicol. Environ. Health. - 2014. - Vol. 78, Iss. 4. - P. 226-243.

149. Toxicokinetics of zinc oxide nanoparticles in rats [Text] / H. E. Chung [et al.] // J. Phys. Conf. Ser. - 2013. - Vol. 429. - P. 1-7.

150. Toxicological impact studies based on Escherichia coli bacteria in ultrafine ZnO nanoparticles colloidal medium [Text] / R. Brayner [et al.] // Nano Lett. - 2006. -Vol. 6, Iss. 4. - P. 866-870.

151. Tsuzuki, T. ZnO nanoparticles synthesis by mechanochemical processing [Text] / T. Tsuzuki, P.G. McCormick // Scr. Meter. - 2001. - Vol. 44. - P. 1731-1734.

152. Understanding biophysicochemical interactions at the nano-bio interface [Text] / A. E. Nel [et al.] // Nat. Mater. - 2009. - Vol. 8. - P. 543-557

153. Usatii, A. The evaluation of nanoparticles ZnO and TiO2 effects on Saccharomyces cerevisiae CNMN-Y-20 yeast strain [Text] / A. Usatii, N. Chiselita, N. Efremova // Acta Universitatis Cibiniensis Series E: Food Technology. - 2016. - Vol. 20, Iss. 1. -P. 85-92.

154. Vafaee, M. Preparation and characterization of ZnO nanoparticles by a novel solgel route [Text] / M. Vafaee, M. S. Ghamsari // Mater. Lett. - 2007. - Vol. 61, Iss. 1415. - P. 3265-3268.

155. Wessels, K. R. Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting [Text] / K. R. Wessels, K. H. Brown // PLOS One. - 2012. - Vol. 7, Iss. 11. - P. 1-11.

156. Whittaker, P. Iron and zinc interactions in humans [Text] / P. Whittaker // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. - Vol. 68, 2 Suppl. - P. 442S-446S.

157. Zhang, W. The neglected nano-specific toxicity of ZnO nanoparticles in the yeast Saccharomyces cerevisiae [Text] / W. Zhang, S. Bao, T. Fang // Sci. Rep. - 2016. -Vol. 6. - P. 1-11.

158. Zhao, H. The yeast ZRT1 gene encodes the zinc transporter protein of a high-affinity uptake system induced by zinc limitation [Text] / H. Zhao, D. Eide // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1996. - Vol. 93, N 6. - P. 2454-2458.

159. Zinc absorption after oral administration of zinc sulfate [Text] / J. J. Keyzer [et al.] // Pharm. Weekbl. Sci. - 1983. - Vol. 5, N 5. - P. 252-253.

160. Zinc absorption by young adults from supplemental zinc citrate is comparable with that from zinc gluconate and higher from zinc oxide [Text] / R. Wegmüller [et al] // J. Nutr. - 2013. - Vol. 113, Iss. 11. - P. 1-5.

161. Zinc and cardiovascular disease [Text] / P. J. Little [et al.] // Nutrition. - 2010. -Vol. 26, Iss. 11/12. - P. 1050-1057.

162. Zinc and human health: an update [Text] / C. T. Chasapis [et al.] // Arch. Toxicol. - 2012. - Vol. 86, Iss. 4. - P. 521-534.

163. Zinc and its importance for human health: an integrative review [Text] / N. Roohani [et al.] // J. Res. Med. Sci. - 2013. - Vol. 18, N 2. - P. 144-157.

164. Zinc homeostasis and signaling in health and diseases - zinc signaling [Text] / T. Fukada [et al.] // J. Biol. Inorg. Chem. - 2011. - Vol. 16, Iss. 7. - P. 1123-1134.

165. Zinc overload enhances APP cleavage an AB ceposition in the Alzheimer mouse brain [Text] / C. Y. Wang [et al.] // PLOS One. - 2010. - Vol. 5, Iss. 12. - P. 1-12.

166. Zinc, copper and manganese enrichment in yeast Saccharomyces cerevisiae [Text] / V. Stehlik-Tomas [et al.] // Food Technol. Biotechnol. - 2004. - Vol. 42, N 2. - P. 115-120.

167. ZnO nanoparticles by mechanochemical processing [Text] / R. Aghababazadeh [et al.] // J. Phys. Chem. Solids. - 2006. - Vol. 26. - P. 312-314.

168. ZnO nanoparticles obtained by mechanochemical technique and optical properties [Text] / A. Moballegh [et al.] // Surf. Sci. - 2007. - Vol. 601, Iss. 13. - P. 2850-2854.