Антиагрегантная активность и фармакокинетика производного индолинона (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Быков Владимир Валерьевич

• Быков Владимир Валерьевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Быков Владимир Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Строение и функции тромбоцитов

1.2 Роль систем цАМФ и цГМФ в функционировании тромбоцитов

1.3 Специфическая фармакологическая активность и фармакокинетика ацетилсалициловой кислоты

1.4 Специфическая фармакологическая активность и фармакокинетика дипиридамола и цилостазола

1.5 Специфическая фармакологическая активность и фармакокинетика клопидогреля

1.6 Специфическая фармакологическая активность и фармакокинетика некоторых ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов

1.7 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Экспериментальные животные

2.1.2 Оборудование

2.1.3 Химические реагенты

2.2 Методы исследования

2.2.1 Исследование антиагрегантной активности in vitro

2.2.2 Исследование антиагрегантной активности in vivo

2.2.3 Исследование влияния на плазменный гемостаз in vivo

2.2.4 Исследование антиагрегантной активности на модели сахарного диабета

2.2.5 Исследование антиагрегантной активности на модели внутрисосудистого артериального тромбоза

2.2.6 Исследование фармакокинетики in vivo

2.2.6.1 Дизайн исследования линейности фармакокинетики и абсолютной биодоступности

2.2.6.2 Дизайн исследования распределения в органах и тканях

2.2.6.3 Дизайн исследования фармакокинетики при многократном введении

2.2.7 Исследование фармакокинетики in vitro

2.2.7.1 Дизайн исследования метаболизма

2.2.7.2 Дизайн исследования ингибирования ферментов p450

2.2.7.3 Дизайн исследования трансмембранного транспорта

2.2.7.4 Дизайн исследования связывания с белками плазмы крови

2.2.8 Хроматографические условия

2.2.9 Расчет фармакокинетических параметров

2.2.10 Методы статистического анализа результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты исследования антиагрегантной активности in vitro

3.2 Результаты исследования антиагрегантной активности in vivo

3.3 Результаты исследования влияния на плазменный гемостаз in vivo

3.4 Результаты исследования антиагрегантной активности на модели сахарного диабета

3.5 Результаты исследования антиагрегантной активности на модели внутрисосудистого артериального тромбоза

3.6 Результаты исследования фармакокинетики in vivo

3.6.1 Результаты исследования линейности фармакокинетики и абсолютной биодоступности

3.6.2 Результаты исследования фармакокинетики при многократном введении... 65 3.6.4 Результаты исследования распределения по органам и тканям

3.7 Результаты исследования фармакокинетики in vitro

3.8 Результаты исследования метаболизма in vitro

3.9 Результаты исследования ингибирования основных представителей цитохрома

p450 in vitro

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

82

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиагрегантная активность и фармакокинетика производного индолинона (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смертности во многих странах мира. На сегодняшний день в мире от сердечнососудистых заболеваний умирает порядка 18 млн. человек и прогнозируемая статистика на ближайшие 10 лет показывает устойчивую тенденцию роста данного показателя на 5-7 миллионов [1]. По данным центров, контролирующих заболеваемость и их профилактику (Centers for Disease Control and Prevention), средняя продолжительность жизни человека при отсутствии высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний была бы на 10 лет больше. Данные заболевания приводят к длительной нетрудоспособности взрослого населения, что приводит к очень высоким экономическим затратам. В России с 2000 года ежегодно от ССЗ умирает 2,3 млн человек. В пересчете на 100 тыс. населения - эта цифра в 2 раза больше, чем в Европе и в США, и в 1,5 раза больше, чем в мире.

Тромбообразование наряду с артериальной гипертензией и ишемией тканей сердца и головного мозга являются основными причинами развития таких смертельно опасных состояний, как острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Ключевая роль в развитии сердечнососудистых заболеваний принадлежит нарушениям в тромбоцитарном звене гемостаза, а механизм тромбообразования только подтверждает инициирующую роль тромбоцитов в данном патологическом процессе. Это обусловило активную разработку большого количества антиагрегантных лекарственных препаратов для лечения и профилактики тромботических состояний.

Для профилактики тромбообразования сегодня используют ингибиторы агрегации тромбоцитов с различными механизмами действия: ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), антагонисты рецептора АДФ P2Y12 тромбоцитов - тиенопиридины (клопидогрель, тиклопидин, празугрель), ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол), антагонисты гликопротеиновых

рецепторов GP ПЬ/Шл (эптифибатид, тирофибан) и некоторые другие. Но наиболее широко применяются 2 из них - ацетилсалициловая кислота и клопидогрель. Ацетилсалициловая кислота является стандартом антиагрегантной терапии, поскольку эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов, снижая частоту возникновения инфарктов миокарда, инсультов и смертность от данных эпизодов. Однако использование двойной антиагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота и клопидогрель) не решает всех проблем: число резистентных к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю лиц колеблется от 5 до 40%. Ацетилсалициловая кислота обладает выраженным ульцерогенным действием; также, имеет место «аспириновый парадокс»: ее назначение при развитии острого коронарного синдрома сопровождается двукратным повышением частоты развития осложнений среди лиц, ранее принимавших ацетилсалициловую кислоту. Это послужило поводом отнести ацетилсалициловую кислоту к «субоптимальным антиагрегантным средствам» [2].

Многие сердечно-сосудистые заболевания вызывают дисфункцию системы NO/рГЦ/цГМФ [22, 23, 24] и снижение ингибирующего действия NO на гиперреактивные тромбоциты при сахарном диабете, в условиях ишемии и перекисного окисления липидов. Использование доноров NO сопряжено с рядом негативных моментов, в частности, к ним очень быстро развивается толерантность [25], данные препараты влияют на функции различных белков путем посттрансляционной модификации (в основном за счет нитрозирования) [26], а также способствуют окислительному стрессу [27], что в условиях ишемии только усугубляет течение болезни. рГЦ может существовать в двух формах: нативная гем-содержащая (или восстановленная) и безгемная форма, которая в большом количестве появляется в условиях окислительного стресса при ряде сердечно-сосудистых заболеваниях [35]. АФК способны окислять железо гема рГЦ, в результате чего фермент становится нефункциональным [36], что приводит к нарушению данного механизма в регуляции функциональной активности тромбоцитов.

Поэтому создание новых более совершенных препаратов, в том числе соединений, стимулирующих рГЦ независимо от NO является крайне актуальной задачей. Данные препараты должны быть более эффективными и безопасными, чем известные препараты ввиду того, что они будут компенсировать угнетенную функциональную активность одной из двух мощнейших природных регуляторов функции тромбоцитов - системы NO/рГЦ/цГМФ.

Перспективным в этом отношении веществом является производное индолинона - соединение GRS (2-[2-[(5RS)-5-(гидроксиметил)-3-метил-1,3-оксазолидин-2-илиден]-2-цианоэтилиден]- Ш-индол-3(2Щ-он). GRS индуцирует рГЦ тромбоцитов, запуская каскад внутриклеточных реакций, приводящих к снижению их агрегационных свойств. Очевидно, что активация рГЦ представляет собой перспективный путь к ослаблению развития агрегации тромбоцитов, приводящей к образованию тромбов. Очень важно, что регуляторная роль рГЦ проявляется на самых ранних стадиях процесса агрегации и, соответственно, активаторы фермента могут явиться ценными лекарственными веществами для ослабления агрегации и, более того, для ее профилактики. Для проведения клинических исследований и регистрации разрабатываемого препарата необходимо проведение доклинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики. В данной работе освещается ряд исследований эффективности и фармакокинетики производного индолинона.

Степень разработанности

Для клинической практики важна разработка антиагрегантов с принципиально новым механизмом действия. Новые препараты должны обладать высокой (сопоставимой с современными антиагрегантами) эффективностью и минимальным риском развития побочных явлений.

В качестве новой мишени действия антиагрегантов интересна рГЦ тромбоцитов. Использование препаратов с таким механизмом позволит избежать побочных эффектов современных антиагрегантов.

Существует ряд активных соединений - индукторов рГЦ [28, 29, 31], однако антиагрегантов с таким механизмом в литературе на данный момент не описано.

2-[2-[(5К8)-5-(гидроксиметил)-3-метил-1,3-оксазолидин-2-илиден]-2-цианоэтилиден]-1И-индол-3(2И)-он (GRS) - новое химическое соединение, которое впервые синтезировали в лаборатории под руководством В.Г. Граника.

Ранее был проведен ряд исследований общей и специфической токсичности, которые показали высокую безопасность разрабатываемого антиагреганта. Однако данных об антиагрегантной активности GRS в норме и на моделях патологий, а также данных о его фармакокинетике не существует.

Цель исследования: Изучить антиагрегантную активность в норме и моделях патологий и фармакокинетику производного индолинона.

Задачи исследования:

1. Изучить антиагрегантную активность и влияние на плазменное звено гемостаза производного индолинона в норме у крыс.

2. Изучить антиагрегантную активность производного индолинона на моделях сахарного диабета и внутрисосудистого артериального тромбоза у крыс.

3. Построить и изучить фармакокинетический профиль производного индолинона в плазме крови и органах экспериментальных животных.

4. Показать влияние цитохром р450-опосредованного метаболизма на антиагрегант и ингибирование им ряда представителей семейства цитохрома p450.

Научная новизна работы

В ходе проведенного исследования впервые показана антиагрегантная активность производного индолинона (GRS) в опытах in vitro и in vivo. Изучено его влияние на плазменное звено гемостаза. В модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета и FeCb-индуцированного внутрисосудистого тромбоза показана способность GRS ослаблять гиперагрегацию тромбоцитов и проявлять антитромботическую активность.

Впервые изучена фармакокинетика производного индолинона: показана линейность фармакокинетики при увеличении дозы до 20 мг/кг, абсолютная биодоступность при внутрижелудочном введении (23%), а также выявлено, что

GRS не кумулируется при многократном введении. Изучено распределение GRS по органам и тканям крыс после однократного внутрижелудочного введения.

В опытах in vitro изучен цитохром р450-опосредованный метаболизм производного индолинона, показано отсутствие его ингибирующего влияния на ферменты системы p450. Впервые изучен трансмембранный транспорт GRS на модели Caco-2 и в опыте in vitro показана степень связи с белками плазмы крови.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе проведенного исследования впервые изучена антиагрегантная активность и фармакокинетика нового производного индолинона. Показано сопоставимое с ацетилсалициловой кислотой снижение амплитуды агрегации тромбоцитов при однократном внутрижелудочном введении. GRS снижает гиперреактивность тромбоцитов при сахарном диабете до значений интактной группы, а также обладает выраженной антитромботической активностью. Полученные данные фармакокинетики при однократном и многократном введении производного индолинона, а также его взаимодействие с системой ферментов цитохрома p450.

Получены экспериментальные данные, которые необходимы для дальнейшей разработки нового антиагреганта - производного индолинона и создания отечественного препарата на его основе для лечения и профилактики тромботических состояний.

Методология и методы исследования

Объектом исследования являлся антиагрегант индолинонового ряда - 2-[2-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1,3-оксазолидин-2-илиден]-2-цианоэтилиден] индолин-3-он (GRS). Предметом изучения являются фармакодинамические и фармакокинетические свойства исследуемого вещества. Основным методом оценки фармакокинетики GRS являются эксперименты in vivo на крысах стока Sprague Dawley и кроликах калифорнийской породы. Эксперименты in vitro были проведены с клеточными моделями и растворами субклеточных фракций крыс и человека. Количественное определение GRS в биологических средах проводили с

использованием валидированных аналитических методик ФЭЖХ с УФ-детектированием и ВЭЖХ/МС.

Статистические анализ данных проводили с помощью программного обеспечения «Statistica 8.0».

Личный вклад автора

Автором лично проведен ряд экспериментальных исследований. Обработаны полученные результаты, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора по результатам исследований подготовлены публикации.

Положения, выносимые на защиту

1. Субстанция GRS обладает антиагрегантной активностью, сопоставимой с ацетилсалициловой кислотой. Антиагрегант снижает гиперагрегацию тромбоцитов у крыс с развившимся стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом, а также снижает частоту тромбирования сонной артерии при воздействии на нее хлорида железа (III) и замедляет процесс тромбообразования.

2. Производное индолинона быстро всасывается, имеет абсолютную биодоступность 23% и не кумулируется при многократном введении, преимущественно распределяется в печени, имеет среднюю степень связывания с белками плазмы крови, активно распределяется в форменных элементах крови и является субстратом Pgp.

3. Субстанция GRS не подвержена биодеградации ферментами p450 печени человека и не является их ингибитором в концентрации 10 мкМ.

Апробация результатов

Материалы диссертации представлены на 10-й международной выездной конференции русскоязычных ученых в Таиланде (о. Пхукет) в июне 2016, на 13-й международной выездной конференции русскоязычных ученых в Греции (Афины) в августе 2017, на VI международной научно-практической конференции «Результаты современных научных исследований и разработок» в апреле 2019 в г. Пенза и на XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в апреле 2019 в г. Москва.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 5 статей, 4 из которых в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России.

Структура и объем работы

Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов исследования, список используемых сокращений, заключение, выводы и список использованной литературы. Работа изложена на 106 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. Библиография включает 217 источников, из них 208 - зарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Строение и функции тромбоцитов

Тромбоциты крови представляют собой безъядерные клетки дисковидной формы. В строении тромбоцитов выделяют периферическую, гель-зольную и зону органелл (рисунок 1).

Рисунок 1 - Структура тромбоцита [8]

Периферическая зона представлена мембраной и тесно связанными с ней структурами, включая элементы цитоскелета и трансмембранные рецепторы для агонистов тромбоцитов. Элементы цитоскелета (актин, миозин, тропомиозин, гельзоллин, профиллин, винкули и спектрин) тромбоцитов располагаются параллельно плазматической мембране и обеспечивают поддержание упругой дисковидной формы, а также способствуют ее изменению при активации: образование псевдоподий, сокращение клетки и экскрецию содержимого гранул. Зона органелл состоит из гранул, плотных тел, пероксисом, лизосом,

митохондрий и глыбок гликогена. Плотные гранулы содержат АДФ, АТФ, ГДФ,

2+

ГТФ, серотонин, ионы Ca . Альфа-гранулы содержат специфические тромбоцитарные белки PF-4, тромбоглобулин, тромбоспондин, фибириноген, фибронектин и прочие. Вообще в данной зоне находится депо для различных

активных метаболитов и ферментов. Гель-зольная зона представлена волокнами и нитями в различных состояниях полимеризации [9].

В наружном слое плазматической мембраны тромбоцитов преобладают нейтральные фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и сфингомиелин, во внутреннем (цитоплазматическом) слое преобладают полярные фосфолипиды -фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилсерин. Фосфолипиды внутренней поверхности плазматической мембраны (особенно фосфатидилинозитол) участвуют в активации тромбоцита путем донации арахидоновой кислоты для дальнейших ферментативных превращений. Активация тромбоцита приводит к переводу заряженного фосфатидилсерина на наружную поверхность, который в свою очередь, переводит наружу также факторы V, VIII, IX и X [10, 11].

Среди активаторов тромбоцитов выделяют АДФ, АТФ, адреналин, TXA2, тромбин и фактор активации тромбоцитов (PAF). Кроме того, активировать тромбоциты могут элементы внеклеточного матрикса, такие как ламинин, фибронектин, коллаген и фактор фон Виллебранда [11, 43, 61] (рисунок 2).

Рисунок 2 - Общая схема сигнальных путей активации тромбоцита [12]

Рецепторы тромбоцитов, определяющие их физиологическую активность, представлены порядка 50 типами рецепторов. Наиболее изученными в функциональном отношении являются рецепторы IP для простациклина, P2Y пуриновые рецепторы для АДФ, IIb/IIIa-рецепторы фибриногена, рецепторы PAR для тромбина, рецепторы TP для TXA2, рецепторы P2Xi для АТФ и рецепторы GPVI и a2b1 для коллагена [44].

Взаимодействие протеолитически активного тромбина с тромбоцитами и эндотелиальными клетками играет важную роль в процессе нормального гемостаза и некоторых патологических состояний [45]. Концентрация свободного тромбина в плазме крови находится в диапазоне 0,5-2 нМ и контролируется связыванием с тромбомодулином и реакцией с антитромбином [46, 47]. В среде in vitro тромбин является одним из наиболее сильных агонистов ввиду его воздействия сразу на несколько путей активации тромбоцитов и вызывает ее в пикомолярном диапазоне концентраций. Взаимодействие тромбина с тромбоцитами осуществляется через PAR-рецепторы, которых у человека имеется два типа, сопряженных с G-белками: PAR1 и PAR4. Активация данных рецепторов происходит при ферментативном отщеплении N-концевого фрагмента [48]. Активация тромбоцита происходит в основном при взаимодействии с высокоафинным рецептором PAR1, в то время как низкоафинный PAR4 вносит свой вклад в условиях недостаточности PAR1-сигнализации [49]. Важно отметить, что PAR1 при высоких концентрациях тромбина быстро десентизируется, а PAR4 способен в данных условиях поддерживать активацию тромбоцитов довольно долгое время [50]. Взаимодействие тромбина с рецепторами приводит к активации PLCP, что ведет к расщеплению фосфоинозитидов и образованию ДАГ и ИФ3. Данные метаболиты активируют PKC и увеличивают содержание цитоплазматического кальция вследствие освобождения его из депо; данный процесс также приводит к экспонированию наружу фосфатидилсерина [51]. После рецепторного взаимодействия и активации G12/13 белка происходит активация Rho- и RhoA-киназ. Первый фермент приводит к фосфорилированию легких цепей

миозина и к конформационным изменениям цитоскелета [52, 53], второй же ведет к увеличению секреции плотных гранул тромбоцитов [49].

При активации тромбоцита происходит секреция содержимого плотных гранул, в то числе АДФ [54]. Плазматическая мембрана содержит два связанных с G-белком рецептора к АДФ - P2Yi и P2Y12. На поверхности неактивированных тромбоцитов количество данных рецепторов невелико, при активации же происходит их секреция из а-гранул и значительное увеличение [55].

Взаимодействие АДФ с P2Y1 рецептором передает сигнал на Gq белок, что приводит к активации фосфолипазы Cß; это ведет к образованию ДАГ и ИФ3 и каскаду, описанному выше (тромбин-опосредованная активация). Взаимодействие АДФ с рецептором P2Y12, в свою очередь, активирует Gi-белок, который ингибирует АЦ, что приводит к снижению концентрации цАМФ в клетке. Передача сигнала одновременно на белки Gi и Gq приводит к активации нерецепторной киназы Src типа Lyn, что сопровождается экскрецией содержимого а-гранул, синтезом TXA2 и активацией сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Активация данного пути приводит к увеличению активности NO-синтазы, увеличенный уровень NO в клетке приводит к активации ГЦ и росту концентрации цГМФ, который активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу G. Данный процесс приводит к ингибированию тромбоцитов [56, 57].

TXA2 синтезируется тромбоцитами при их активации. TP-рецептор -рецептор тромбоцитов к TXA2 ассоциирован с Gq и G12/13 белками [49]. Активация тромбоцитов сильными активаторами (такими как коллаген или тромбин) приводит к секреции а-гранул и увеличению количества TP-рецепторов на мембране [58].

На своей поверхности тромбоциты содержат рецептор P2X1 для АТФ, который содержится в плотных гранулах тромбоцитов и выделяется из клеток эндотелия при повреждении сосуда (или механической травме или вследствие воспалительного процесса) [59]. Взаимодействие АТФ с данным рецептором приводит к росту внутриклеточной концентрации Ca2+ и изменению формы тромбоцита, однако без выраженной агрегации. Такое положение вещей

позволяет воспринимать АТФ-зависимый механизм активации тромбоцитов в качестве вспомогательного для механизмов более сильных активаторов. Однако он отличается быстрым срабатыванием и это очень важно на ранних этапах гемостаза, когда для разворачивания более мощным механизмам нужно больше времени [60].

Клинические, экспериментальные и эпидемиологические исследования демонстрируют повсеместную роль тромбоцитов в патогенезе тромбозов. С одной стороны активация тромбоцитов является необходимым условием для формирования гемостатической пробки и остановки кровотечения, с другой - их активация играет существенную роль в таких патологических процессах, как атеросклероз, тромбоз и инсульт [62, 63]. Тщательное понимание механизмов активации тромбоцитов на разных этапах различных патологических процессов дает возможность создания действительно эффективных препаратов. Агонисты, взаимодействуя с рецепторами плазматической мембраны тромбоцитов, инициируют серию сигнальных событий, которые попадают к внутриклеточным эффекторным молекулам, ассоциированным с ГТФ, приводя к изменению функционального состояния тромбоцитов [64]. Большинство активированных внутриклеточных мессенджеров приводит к мобилизации Ca2+ из внутренних депо. Внутриклеточный кальций является одним из основных биорегуляторов функций тромбоцитов [65, 66], который стимулирует фосфолипазу A2. Механизмы активации тромбоцитов усиливают экспрессию гликопротеина IIb/Шa - рецепторов фибриногена [67, 68, 69]. Таким образом, тромбоцит может получать стимулирующие и ингибирующие сигналы от множества рецепторов, а те в свою очередь, приводят к экспрессии следующих.

1.2 Роль систем цАМФ и цГМФ в функционировании тромбоцитов

Тромбоциты играют ключевую роль в нормальном и патологическом гемостазе. В случае повреждения клеток эндотелия происходит активация тромбоцитов белками субэндотелиального матрикса и фактором фон Виллебранда. Активированные тромбоциты экскретируют вторичные молекулы

активации - АДФ и ТХА2, которые привлекают еще большее их количество к месту травмы [70].

В норме активация тромбоцитов крови находится под контролем некоторых механизмов, к которым относится Р012 (простациклин) и N0 [13].

Арахидоновая кислота под действием фосфолипазы А2 превращается в простагландин Н2, который под действием Р012-синтазы превращается в высокоактивный Р012 (простациклин). Основным местом синтеза Р012 является эндотелий сосудов [14]. Взаимодействие простациклина с тромбоцитами происходит через рецептор 1Р, который связан с 08 белком [15]. Активация 08 белка приводит к активации АЦ, что ведет к росту внутриклеточной концентрации цАМФ; это приводит к активации цАМФ-зависимой РКА. РКА фосфорилирует УАБР, ИФ3, и РМСА8. Фосфорилирование УАБР приводит к ингибированию реорганизации цитоскелета тромбоцита [16], в то же время фосфорилирование ИФ3, и РМСА8 ведет к ингибированию выкачивания

Са из

внутриклеточных депо, а также выходу Са2+ из клетки [17]; оба этих процесса приводят к уменьшению концентрации Са2+ в цитоплазме и дезактивации тромбоцита.

Образование N0 из аминокислоты Ь-аргинина катализирует N0-синтаза [18]. N0 образуется во многих клетках, но для обеспечения текучести крови в норме свой определяющий вклад вносит эндотелиальная N0-синтаза ^N08) клеток эндотелия. N0 является очень липофильным соединением, что позволяет ему легко проникать через мембраны клеток к своей природной мишени - рГЦ, которая катализирует синтез цГМФ из ГТФ [19].

рГЦ млекопитающих является гем-содержащим ферментом, каталитический центр которого образован С-концевыми а и в субъединицами. Гемовый домен находится на ^концевом участке фермента, железо ^е [II]) имеет 5 координационных связей, одна из которых связана с гистидиновым лигандом в положении 105 (Н1б105) [20]. Связывание N0 с гемом фермента увеличивает его активность в несколько сотен раз [40, 41]. рГЦ не связывается с кислородом, но связывается с оксидом углерода С0, который увеличивает его активность лишь в

несколько раз. Связывание NO с рГЦ происходит в два этапа: сначала одна молекула NO образует с ферментом 6-координационный комплекс, на втором этапе происходит превращение комплекса в 5-координационный [20] (рисунок 3). После связывания первой молекулы NO с гемом происходят конформационные изменения, которые облегчают взаимодействие второй молекулы NO с гемовым железом и происходит замещение His105 на железо [21].

2+

Активность eNOS находится в сильной зависимости от концентрации Ca в цитоплазме.

Рисунок 3 - Схема активации растворимой гуанилатциклазы [22]

Многие сердечно-сосудистые заболевания вызывают дисфункцию системы NO/рГЦ/цГМФ [22, 23, 24]. Использование доноров NO в качестве терапии сопряжено с рядом негативных моментов, в частности к ним очень быстро развивается толерантность [25], данные препараты также влияют на функции различных белков из-за способности их посттрансляционной модификации (за счет нитрозирования) [26], а также способствуют окислительному стрессу [27]. Решение данных проблем определяет необходимость создания новых соединений, стимулирующих рГЦ независимо от NO [28]. Первым открытым стимулятором рГЦ являлось соединение YC-1 [29]. Однако из-за плохой фармакокинетики и

низкой специфичности препарата на основе субстанции УС-1 разработано не было [30]. Дальнейшие работы по оптимизации структуры и свойств УС-1 привели к появлению двух классов молекул: активаторов рГЦ и стимуляторов рГЦ [31]. Активаторы рГЦ активируют фермент независимо от гема, в то время как стимуляторы являются гем-зависимыми и взаимодействуют с ферментов двумя путями: как сенсибилизаторы рГЦ к эндогенному N0 (в том числе и к экзогенному при комбинированной терапии) и как прямые стимуляторы рГЦ [30, 32].

Разрабатываемые препараты на основании активаторов рГЦ (Цинацигуат, вещество 58-2667) и на основании стимуляторов (вещества 41-2272 и 41-8543) не показали достаточной эффективности, биодоступности и безопасности [33, 34].

рГЦ может существовать в двух формах: нативная (гем-содержащая или восстановленная) и безгемная форма, которая в большом количестве появляется в условиях окислительного стресса при ряде сердечно-сосудистых заболеваниях [35]. АФК способны окислять железо гема рГЦ, в результате чего фермент становится нефункциональным [36], более того, безгемовая форма рГЦ быстро подвергается биодеградации убиквитином [37].

Единственным успешно прошедшим этап доклинических исследований и перешедшим к клиническим исследованиям стимулятором рГЦ является Риоцигуат (вещество 63-2521).

Активация рГЦ приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цГМФ, который аллостерически активирует цГМФ-зависимую РКО. Последний фермент фосфорилирует УАБР в положениях Бег157 и Бег239. УАБР связывается непосредственно с актином и проксимальными участками интегрина, что ремоделирует цитоскелет тромбоцита и затрудняет морфологические изменения при его активации [38]. Кроме того, цГМФ способен ингибировать ФДЭ 3 типа, что приводит к повышению концентрации цАМФ, который активирует РКА; данный каскад также приводит к антиагрегантному эффекту [39] (рисунок 4). Активированная РКО фосфорилирует БЯК2 и р38, что приводит к снижению экспрессии гликопротеина ПЬ/Ша на поверхности тромбоцита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быков Владимир Валерьевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. World Health Statistics 2018 [Electronic resource] / World Health Organization. - URL: http://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/ 2012/en.

2. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study / S.R. Mehta, S. Yusuf, R.J. Peters et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 358. -P. 527-533.

3. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Johnsen et al. // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, N 19. -P. 2375-2414.

4. Loscalzo, J. What we know and don't know about L-arginine and NO / J. Loscalzo // Circulation. - 2000. - Vol. 101, N 18. - P. 2126-2129.

5. Лупинская, З.П. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З.П. Лупинская // Вестник Кыргызско-Российского Славянского Университета. - 2003. - Т. 3, № 7. - С. 107-114.

6. Граник, В.Г. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. - Москва : Вузовская книга, 2004. - 360 с.

7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты) / под ред. А.Н. Миронова. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

8. Whit, J.G. Platelet structural physiology: the ultrastructure of adhesion, secretion, and aggregation in arterial thrombosis / J.G. White // Cardiovasc. Clin. -1987. - Vol. 18, N 1. - P. 13-33.

9. Handbook of Platelet Physiology and Pharmacology / edited by Gunde H.R. Rao. 1999.

10. Kunicki, T.J. Platelet glycoprotein polymorphisms and relationship to function, immunogenicity, and disease / T.J. Kunicki, D.J. Nugent // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / eds. V.J. Marder, W.C. Aird, J.S. Bennett et al. - 6th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2012. -P. 393-399.

11. Modified phosphatidylethanolamine as the active component of oxidized low density lipoprotein promoting platelet prothrombinase activity / S. Zieseniss, S. Zahler, I. Muller et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 19828-19835.

12. Zudcer, M.B. Platelet activation / M.B. Zudcer, V.T. Nachmias // Arteriosclerosis. - 1985. - Vol. 5. - P. 2-18.

13. Активаторы, рецепторы и пути внутриклеточной сигнализации в тромбоцитах крови / В.И. Шатурный, С.С. Шахиджанов, А.Н. Свешникова, М.А. Пантелеев // Биомедицинская химия. - 2014. - Т. 60, № 2. - С. 182-200.

14. Atherogenic lipid stress induces platelet hyperactivity through CD36-mediated mediated hyposensitivity to prostacyclin - the role of phosphodiesterase 3A / Martin Berger, Zaher Raslan, Ahmed Aburima et al. // Haematologia - 2019 - Vol. 104, N 8. - P. 1 - 14.

15. cDNA cloning of a mouse prostacyclin receptor. Multiple signaling pathways and expression in thymic medulla / T. Namba, H. Oida, Y. Sugimoto et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269, N 13. - P. 9986-9992.

16. Smolenski, A. Novel roles of cAMP/cGMP-dependent signaling in platelets / A. Smolenski // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, N 2. - P. 167-176.

17. Phosphorylation of the vasodilator-stimulated phosphoprotein regulates its interaction with actin / B. Harbeck, S. Hüttelmaier, K. Schlüter et al. // J. Biol. Chem. -2000. - Vol. 275, N 40. - P. 30817-30825.

18. Prostacyclin and sodium nitroprusside inhibit the activity of the platelet inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and promote its phosphorylation / L. Cavallini, M. Coassin, A. Borean, A. Alexandre // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, N 10. -P. 5545-5551.

19. Marietta, M.A. Nitric oxide synthase: aspects concerning structure and catalysis / M.A. Marietta // Cell. - 1994. - Vol. 78, N 6. - P. 927-930.

20. Properties and regulation of guanylate cyclase and some proposed functions for cyclic GMP / F. Murad, W.P. Arnold, C.K. Mittal, J.M. Braughler // Adv. Cyclic. Nucleotide Res. - 1979. - Vol. 11. - P. 175-204.

21. Identification of histidine 105 in the pi subunit of soluble guanylate cyclase as the heme proximal ligand / Y. Zhao, J.P. Schelvis, G.T. Babcock, M.A. Marletta // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37. - P. 4502-4509.

22. Mechanism of Binding of NO to Soluble Guanylyl Cyclase: Implication for the Second NO Binding to the Heme Proximal Site / E. Martin, V. Berka, I. Sharina, A.L. Tsai // Biochemistry. - 2012. - Vol. 51, N 13. - P. 2737-2746.

23. Cardiovascular therapeutics targets on the NO-sGC-cGMP signaling pathway: a critical overview / P.R. Evora, P.M. Evora, A.C. Celotto et al. // Curr. Drug. Targets. - 2012. - Vol. 13. - P. 1207-1214.

24. Roe, N.D. Nitric oxide synthase uncoupling: a therapeutic target in cardiovascular diseases / N.D. Roe, J. Ren // Vascul. Pharmacol. - 2012. - Vol. 57, N 5-6. - P. 168-172.

25. Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction / J. Erdmann, K. Stark, U.B. Esslinger et al. // Nature. - 2013. - Vol. 504. - P. 432-436.

26. Munzel, T. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance / T. Munzel, A. Daiber, A. Mulsch // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97. - P. 618-628.

27. Role of S-nitrosation of cysteine residues in long-lasting inhibitory effect of nitric oxide on arterial tone / J.L. Alencar, I. Lobysheva, M. Geffard et al. // Mol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 63. - P. 1148-1158.

28. Gladwin, M.T. Deconstructing endothelial dysfunction: soluble guanylyl cyclase oxidation and the NO resistance syndrome / M.T. Gladwin // J. Clin. Invest. -2006. - Vol. 116. - P. 2330-2332.

29. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential / O.V. Evgenov, P. Pacher, P.M. Schmidt et al. // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2006. - Vol. 5. - P. 755-768.

30. YC-1, a noveln activator of platelet guanylate cyclase / F.N. Ko, C.C. Wu, S.C. Kuo et al. // Blood. - 1994. - Vol. 84. - P. 4226-4233.

31. Stasch, J.P. NO-independent, haem-dependent soluble guanylate cyclase stimulators / J.P. Stasch, A.J. Hobbs // Handb. Exp. Pharmacol. - 2009. - Vol. 191. -P. 277-308.

32. The chemistry and biology of soluble guanylate cyclase stimulators and activators / M. Follmann, N. Griebenow, M.G. Hahn et al. // Angew Chem. Int. Ed. Engl. - 2013. - Vol. 52. - P. 9442-9462.

33. Cinaciguat (BAY 58-2667) improves cardiopulmonary hemodynamics in patients with acute decompensated heart failure / H. Lapp, V. Mitrovic, N. Franz et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 2781-2788.

34. Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension / J. Mittendorf, S. Weigand, C. Alonso-Alija et al. // Chem. Med. Chem. - 2009. - Vol. 4. -P. 853-865.

35. Cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator: results from the randomized, controlled, phase IIb COMPOSE programme in acute heart failure syndromes / M. Gheorghiade, S.J. Greene, G. Filippatos et al. // Eur. J. Heart Fail. -2012. - Vol. 14. - P. 1056-1066.

36. Fluorescence dequenching makes haem-free soluble guanylate cyclase detectable in living cells [Electronic resource] / L.S. Hoffmann, P.M. Schmidt, Y. Keim et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157391.

37. Targeting the heme-oxidized nitric oxide receptor for selective vasodilatation of diseased blood vessels / J.P. Stasch, P.M. Schmidt, P.I. Nedvetsky et al. // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116, N 9. - P. 2552-2561.

38. Nitric oxide-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces organ damage in experimental low-renin and high-renin models / Y. Sharkovska, P. Kalk, B. Lawrenz et al. // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, N 8. - P. 1666-1675.

39. Wentworth, J.K. Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) is phosphorylated on Ser157 by protein kinase C-dependent and -independent mechanisms in thrombin-stimulated human platelets / J.K. Wentworth, G. Pula, A.W. Poole // Biochem. J. - 2006. - Vol. 393, Pt. 2. - P. 555-564.

40. Protein kinase A mediates inhibition of the thrombin-induced platelet shape change by nitric oxide / B.O. Jensen, F. Selheim, S.O. Doskeland et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 2775-2782.

41. Poulos, T.L. Soluble guanylate cyclase / T.L. Poulos // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2006. - Vol. 16. - P. 736-743.

42. Derbyshire, E.R. Biochemistry of soluble guanylate cyclase / E.R. Derbyshire, M.A. Marietta // Handb. Exp. Pharmacol. - 2009. - Vol. 191. -P. 17-31.

43. A molecular basis for nitric oxide sensing by soluble guanylate cyclase / Y. Zhao, P.E. Brandish, D.P. Ballou, M.A. Marietta // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1999. - Vol. 96. - P. 14753-14758.

44. Baridge, M.I. The moleadar basis of communication within the cell / M.I. Baridge // Sci. Am. - 1985. - Vol. 253. - P. 142-152.

45. Fritsma, G.A. Platelet structure and function / G.A. Fritsma // Clin. Lab. Sci. - 2015. - Vol. 28, N 2. - P. 125.

46. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. Part 1 / V. Fuster, L. Badimon, J.J. Badimon, J.H. Chesebro // New Eng. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 242.

47. Function of glycoprotein Ib alpha in platelet activation induced by alpha-thrombin / L. De Marco, M. Mazzucato, A. Masotti et al. // J. Biol. Clem. - 1991. -Vol. 266, N 35. - P. 23776-23783.

48. Shuman, M.A. Thrombin generation and secretion of platelet factor 4 during blood clotting / M.A. Shuman, S.P. Levine // J. Clin. Invest. - 1978. - Vol. 61. -P. 1102-1106.

49. Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation / T.K. Vu, D.T. Hung, V.I. Wheaton, S.R. Coughlin // Cell. - 1991. - Vol. 64, N 6. - P. 1057-1068.

50. Platelet signaling / T.J. Stalker, D.K. Newman, P. Ma et al. // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. - N 210. - P. 59-85.

51. De Candia, E. of platelet activation by thrombin: a short history / E. De Candia // Thromb. Res. - 2012. - Vol. 129, N 3. - P. 250-256.

52. Harper, M.T. PKC inhibition markedly enhances Ca2+ signaling and phosphatidylserine exposure downstream of protease-activated receptor-1 but not protease-activated receptor-4 in human platelets / M.T. Harper, A.W. Poole // J. Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 9, N 8. - P. 1599-1607.

53. Dichotomous regulation of myosin phosphorylation and shape change by Rho-kinase and calcium in intact human platelets / M. Bauer, M. Retzer, J.I. Wilde et al. // Blood. - 1999. - Vol. 94, N 5. - P. 1665-1672.

54. Paul, B.Z. Platelet shape change is mediated by both calcium-dependent and -independent signaling pathways. Role of p160 Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase in platelet shape change / B.Z. Paul, J.L. Daniel, S.P. Kunapuli // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, N 40. - P. 28293-28300.

55. New fundamentals in hemostasis / H.H. Versteeg, J.W. Heemskerk, M. Levi, P.H. Reitsma // Physiol. Rev. - 2013. - Vol. 93, N 1. - P. 327-358.

56. A clopidogrel-insensitive inducible pool of P2Y12 receptors contributes to thrombus formation: inhibition by elinogrel, a direct-acting, reversible P2Y12 antagonist / H. Haberstock-Debic, P. Andre, S. Mills et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2011. - Vol. 339, N 1. - P. 54-61.

57. Gachet, C. ADP receptors of platelets and their inhibition / C. Gachet // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86, N 1. - P. 222-232.

58. Prostaglandin F2a Facilitates Platelet Activation by Acting on Prostaglandin E2 Receptor Subtype EP3 and Thromboxane A2 Receptor TP in Mice / Kashiwagi H, Yuhki KI, Imamichi Y et al // Thromb Haemost. - 2019/ - Vol. 119, N 8. - P. 1311 - 1320.

59. Nurden, P. The evolution of megakaryocytes to platelets / P. Nurden, C. Poujol, A.T. Nurden // Baillieres Clin. Haematol. - 1997. - Vol. 10, N 1. - P. 1-27.

60. Holmsen, H. Secretory mechanisms. Behaviour of adenine nucleotides during the platelet release reaction induced by adenosine diphosphate and adrenaline / H. Holmsen, H.J. Day, C.A. Setkowsky // Biochem. J. - 1972. - Vol. 129, N 1. -P. 67-82.

61. Hu, H. The P2X1 ion channel in platelet function / H. Hu, M.F. Hoylaerts // Platelets. - 2010. - Vol. 21, N 3. - P. 153-166.

62. Hallam, T.J. Stimulus-response coupling in human platelets / T.J. Hallam, A. Sanchej, T. Rink // Biochem. J. - 1984. - Vol. 218. - P. 819-827.

63. Clot Contraction Drives the Translocation of Procoagulant Platelets to Thrombus Surface / Dmitry Y. Nechipurenko, Nicolas Receveur, Alena O. Yakimenko et al // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2019. - Vol. 39. -P. 37-47.

64. Platelet Rho GTPase regulation in physiology and disease / Aslan J. E. // Platelets. - 2019. - Vol. 30, N 1. - P. 17-22.

65. Structure and function of signal-transducing GTP-binding proteins / Y. Kaziro, H. ltoh, T. Kozasz et al. // Ann. Rev. Biochem. - 1991. - Vol. 60. - P. 349-400.

66. Rao, G.H. Physiology of blood platelet activation / G.H. Rao // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 1993. - Vol. 37, N 4. - P. 263-275.

67. Rao, G.H. Signal transduction, second messengers and platelet function / G.H. Rao // J. Lab. Clin. Med. - 1993. - Vol. 121. - P. 18-21.

68. Rink, T.I. Calcium signaling in human platelets / T.I. Rink, S.O. Sage // Ann. Rv. Physiol. - 1990. - Vol. 52. - P. 431-449.

69. Hynes, R.O. Integrins, a family of cell surface receptors / R.O. Hynes // Cell. - 1987. - Vol. 48. - P. 229-242.

70. Ruoslahti, E. Integrins / E. Ruoslahti // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87, N 1. - P. 1-5.

71. Ni, H. Platelets in hemostasis and thrombosis: role of integrins and their ligands / H. Ni, J. Freedman // Transfus. Apheresis. Sci. - 2003. - Vol. 28. -P. 257-264.

72. Stone, E. Anaccount of the success of the bark of the willow in the cure of agues / E. Stone // Transactions of the Royal Entomological Society of London. - 1763.

- Vol. 53. - P. 195-200.

73. Vane, J.R. The mechanism of action of aspirin / J.R. Vane, R.M. Botting // Thromb. Res. - 2003. - Vol. 110, N 5-6. - P. 255-258.

74. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982.

75. Smith, J.B. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets / J.B. Smith, A.L. Willis // Nat. New Biol. - 1971. - Vol. 231, N 25. -P. 235-237.

76. Ferreira, S.H. Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen / S.H. Ferreira, S. Moncada, J.R. Vane // Nat. New Biol. - 1971. - Vol. 231, N 25. - P. 237-239.

77. Picot, D. The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1 / D. Picot, P.J. Loll, R.M. Garavito // Nature. - 1994. -Vol. 367, N 6460. - P. 243-239.

78. Roth, G.J. Acetylation of prostaglandin synthetase by aspirin / G.J. Roth, N. Stanford, J.W. Jacobs // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1975. - Vol. 2, N 8. - P. 3073-3307.

79. Prodrugs of Non-steroidal anti-inflammatory Drugs (NSAIDs): A Long March Towards Synthesis of Safer NSAIDs / Shikha Sehajpal, Deo Nandan Prasad, Rajesh K. Singh // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 18, N 14.

80. Paez Espinosa, E.V. Aspirin: pharmacology and clinical applications [Electronic resource] / E.V. Paez Espinosa, J.P. Murad, F.T. Khasawneh // Thrombosis.

- 2012. - Vol. 2012. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3236360.

81. Kim, J. Aspirin dosing frequency in the primary and secondary prevention of cardiovascular events / J. Kim, R.C. Becker // J. Thromb. Thrombolysis. - 2016. -Vol. 41, N 3. - P. 493-504.

82. Gaglia, M.A. Cardiovascular pharmacology core reviews: aspirin / M.A. Gaglia, L. Clavijo // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 18, N 6. -P. 505-513.

83. Antiplatelet drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / J.W. Eikelboom, J. Hirsh, F.A. Spencer et al. // Chest. - 2012. - Vol. 141, N 2, Suppl. - P. e89S-e119S.

84. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, J. DiChiara et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115, N 25. - P. 3156-3164.

85. Angiolillo, D.J. The evolution of antiplatelet therapy in the treatment of acute coronary syndromes: from aspirin to the present day / D.J. Angiolillo // Drugs. -2012. - Vol. 72, N 16. - P. 2087-2116.

86. Cooke, A.R. Absorption of acetylsalicylic acid from unbuffered and buffered gastric contents / A.R. Cooke, J.N. Hunt // Am. J. Dig. Dis. - 1970. - Vol. 15, N 2. - P. 95-102.

87. Aspirin increases blood alcohol concentrations in humans after ingestion of alcohol / R. Roine, R.T. Gentry, R. Hernandez-Munoz et al. // J. Am. Med. Associat. -1990. - Vol. 264. - P. 2406-2408.

88. Kim, J. Aspirin dosing frequency in the primary and secondary prevention of cardiovascular events / J. Kim, R.C. Becker // J. Thromb. Thrombolysis. - 2016. -Vol. 41, N 3. - P. 493-504.

89. Levy, G. Clinical pharmacokinetics of salicylates: a re-assessment / G. Levy // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1980. - Vol. 10, Suppl. 2. - P. 285S-290S.

90. Variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of low dose aspirin in healthy male volunteers / I.H. Benedek, A.S. Joshi, H.J. Pieniaszek et al. // J. Clin. Pharmacol. - 1995. - Vol. 35, N 12. - P. 1181-1186.

91. Vesterqvist, O. Urinary excretion of 2,3-dinor-thromboxane B2 in man under normal conditions, following drugs and during some pathological conditions / O. Vesterqvist, K. Green // Prostaglandins. - 1984. - Vol. 27, N 4. - P. 627-644.

92. Determination of acetylsalicylic acid and its major metabolite, salicylic acid, in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to pharmacokinetic study of Astrix in Korean healthy volunteers / S.K. Bae, K.A. Seo, E.J. Jung et al. // Biomed. Chromatogr. - 2008. - Vol. 22, N 6. - P. 590-595.

93. Drug delivery and therapeutic impact of extended-release acetylsalicylic acid / K.P. Bliden, J. Patrick, A.T. Pennell et al. // Future Cardiol. - 2016. - Vol. 12, N 1. - P. 45-58.

94. Graham, D.Y. Aspirin and the stomach / D.Y. Graham, J.L. Smith // Ann. Int. Med. - 1986. - Vol. 104. - P. 390-398.

95. Cryer, B. Effects of very low dose daily, long-term aspirin therapy on gastric duodenal and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans / B. Cryer, M. Feldman // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117. - P. 17-25.

96. Testing for drug-human serum albumin binding using fluorescent probes and other methods / Ronzetti M, Baljinnyam B, Yasgar A et al // Expert Opin Drug Discov. - 2018. - Vol 13, N 11. - P. 1005 -1014.

97. Cohen, L.S. Clinical pharmacology of acetylsalicylic acid / L.S. Cohen // Semin. Thromb. Hemost. - 1976. - Vol. 2, N 3. - P. 146-175.

98. Green, F.A. Acetylation of erythrocytotic membrane peptides by aspirin / F.A. Green, C.Y. Young // Transfusion. - 1981. - Vol. 21. - P. 55-58.

99. Aspirin prolongs bleeding time in uremia by a mechanism distinct from platelet cyclooxygenase inhibition / F. Gaspari, G. Vigano, S. Orisio et al. // J. Clin. Invest. - 1987. - Vol. 79, N 6. - P. 1788-1797.

100. Protein binding of aspirin and salicylate measured by in vivo ultrafiltration / P. Ghahramani, K. Rowland-Yeo, W.W. Yeo et al. // Clin. Pharmacol. Therap. - 1998. - Vol. 68. - P. 285-295.

101. Bromm, B. Central analgesic effects of acetylsalicylic acid in healthy men / B. Bromm, I. Rundshagen, E. Scharein // Arzneimittelforschung. - 1991. - Vol. 41, N 11. - P. 1123-1129.

102. Smith, M.J. Salicylate and enzymes / M.J. Smith, P.D. Dawkins // J. Pharm. Pharmacol. - 1971. - Vol. 23. - P. 729-744.

103. Insel, P.A. Analgesic, antipyretic and antiinflammatory agents: drugs employed in the treatment of rheumatoid arthritis and gout / P.A. Insel // The Pharmacological Basis of Therapeutics / Goodman and Gilman's. - 8th ed. - New York: Pergamon Press, 1990. - P. 638-681.

104. Plasma and synovial fluid concentrations of acetylsalicylic acid in patients with rheumatoid arthritis / S.D. Sholkoff, J.E. Eyring, M. Rowland et al. // Arthritis and Rheumatism. - 1967. - Vol. 10. - P. 348-351.

105. Clinical pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the cerebrospinal fluid / B. Bannwarth, P. Netter, J. Pourel et al. // Biomed. Pharmacother. -1989. - Vol. 43, N 2. - P. 121-126.

106. Hankey, G.J. Aspirin resistance / G.J. Hankey, J.W. Eikelboom // Lancet. -2006. - Vol. 367. - P. 606-617.

107. Patrono, C. Drug insight: aspirin resistance - fact or fashion? / C. Patrono, B. Rocca // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 4. - P. 42-50.

108. Undas, A. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions / A. Undas, K.E. Brummel-Ziedins, K.G. Mann // Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 2285-2292.

109. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, E.D. Poggio et al. // Am. J. Cardiol. - 2001. -Vol. 88. - P. 230-235.

110. Eikelboom, J.W. Aspirin resistance: a new independent predictor of vascular events? / J.W. Eikelboom, G.J. Hankey // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. -Vol. 41. - P. 966-968.

111. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, P.A. Welsh et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 961-965.

112. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study / J. DiChiara, K.P. Bliden, U.S. Tantry et al. // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. -P. 3014-3019.

113. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance—the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy [Electronic resource] / H. Neubauer, A.F. Kaiser, H.G. Endres et al. // BMC Med. - 2011. - Vol. 9. - URL: http s: //www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC3033359.

114. Bhatt, D.L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D.L. Bhatt, E.J. Topol // Nature Rev. - 2003. - Vol. 2. - P. 15-28.

115. Aspirin Resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance / A.D. Michelson, M. Cattaneo, J.W. Eikelboom et al. // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 1309-1311.

116. Aspirin 'resistance' and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis / G. Krasopoulos, S.J. Brister, W.S. Beattie et al. // Br. Med. J. - 2008. - Vol. 336. - P. 195-198.

117. Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events - a meta-analysis / F. Sofi, R. Marcucci, A.M. Gori et al. // Int. J. Cardiol. -2008. - Vol. 128. - P. 166-171.

118. Kadatz, R. The pharmacology of 2,6-bis(diethanolamino)-4,8dipiperidino-pyrimido-(5,4-d)-pyrimidine, a new compound with coronary dilatory properties / R. Kadatz // Arzneimittelforsch. - 1959. - Vol. 9. - P. 39-45.

119. Bousvaros, G.A. Haemodynamic effects of dipyridamole at rest and during exercise in healthy subjects / G.A. Bousvaros, J.E. Campbell, M. McGregor // Br. Heart J. - 1966. - Vol. 28. - P. 331-334.

120. Baumgartner, H.R. Effects of acetylsalicylic acid, sulfinpyrazone, and dipyridamole on platelet adhesion and aggregation in flowing native and anticoagulated blood / H.R. Baumgartner // Haemostasis. - 1979. - Vol. 8. - P. 340-352.

121. Dale, J. Effects of dipyridamole and acetylsalicylic acid on platelet functions in patients with aortic ball valve prostheses / J. Dale, E. Myhre, K. Rootwelt // Am. Heart J. - 1975. - Vol. 89. - P. 613-618.

122. Harker, L.A. Mechanism of action of dipyridamole / L.A. Harker, R.A. Kadatz // Thromb. Res. Suppl. - 1983. - Vol. 4. - P. 39-46.

123. Noninvasive radioisotopic technique for detection of platelet deposition in coronary artery bypass grafts in dogs and its reduction with platelet inhibitors / V. Fuster, M. Dewanjee, M.P. Kaye et al. // Circulation. - 1979. - Vol. 60. -P. 1508-1512.

124. Platelet function studies in coronary artery disease. X. Effect of dipyridamole / J. Mehta, P. Mehta, C.J. Pepine, C.R. Conti // Am. J. Cardiol. - 1981. -Vol. 47, N 5. - P. 1111-1114.

125. The effect of dipyridamole on platelet function: correlation with blood levels in man / S.M. Rajah, M.J. Crow, A.F. Penny et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1977. - Vol. 4. - P. 129-133.

126. D'Esterre, C.D. Effect of dipyridamole during acute stroke: exploring antithrombosis and neuroprotective benefits / C.D. D'Esterre, T.Y. Lee // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1207. - P. 71-75.

127. Pharmacokinetics of extended-release dipyridamole following administration through a gastrostomy tube: an open-label, case-control, two-centre study / L.M. Batista, D. Crandell, F.O. Lima, D.M. Greer // Clin. Drug. Investig. -2010. - Vol. 30, N 7. - P. 483-488.

128. Baumgartner, H.R. Effects of acetylsalicylic acid, sulfinpyrazone, and dipyridamole on platelet adhesion and aggregation in flowing native and anticoagulated blood / H.R. Baumgartner // Haemostasis. - 1979. - Vol. 8. - P. 340-352.

129. Analysis and regulation of vasodilator-stimulated phosphoprotein serine 239 phosphorylation in vitro and in intact cells using a phosphospecific monoclonal antibody / A. Smolenski, C. Bachmann, K. Reinhard et al. // J. Biol. Chem. - 1998. -Vol. 273, N 32. - P. 20029-20035.

130. Phosphorylation of focal adhesion vasodilator-stimulated phosphoprotein at Ser157 in intact human platelets correlates with fibrinogen receptor inhibition / K. Horstrup, B. Jablonka, P. Honig-Liedl et al. // Eur. J. Biochem. - 1994. - Vol. 225. -P. 21-27.

131. Reinhard, M. Actin-based motility: stop and go with ENA/VASP proteins / M. Reinhard, T. Jarchau, U. Walter // Trends Biochem. Sci. - 2001. - Vol. 26. -P. 243-249.

132. Serebruany, V.L. Introduction. Antiplatelet therapy in ACS and A-Fib / V.L. Serebruany, D. Atar // Adv. Cardiol. - 2012. - Vol. 47. - P. 1-4.

133. Ye, Y. Protecting against ischemia- reperfusion injury: antiplatelet drugs, statins, and their potential interactions / Y. Ye, R.R. Perez-Polo, Y. Birnbaum // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1207. - P. 76-82.

134. Additive effects of statin and dipyridamole on cerebral blood flow and stroke protection / H.H. Kim, N. Sawada, G. Soydan et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. - Vol. 28. - P. 1285-1293.

135. The antioxidant drug dipyridamole spares the vitamin E and thiols in red blood cells after oxidative stress / H.H. Kim, N. Sawada, G. Soydan et al. // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 47. - P. 510-514.

136. The effect of dipyridamole on vascular cell- derived reactive oxygen species / S. Chakrabarti, O. Vitseva, D. Iyu et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. -Vol. 315. - P. 494-500.

137. Pharmacokinetics of oral dipyridamole (Persantine) and its effect on platelet adenosine uptake in man / A. Dresse, C. Chevolet, D. Delapierre et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1982. - Vol. 23. - P. 229-234.

138. Effect of dipyridamole on human platelet behavior / P.R. Emmons, M.J. Harrison, A.J. Honour, J.R. Mitchell // Lancet. - 1965. - Vol. 2. - P. 603-606.

139. Dipyridamol kinetics / C. Mahony, K.M. Wolfram, D.M. Cocchetto, T.D. Bjornsson // Clin. Pharmacol. Ther. - 1982. - Vol. 31, N 3. - P. 330-338.

140. Nielsen-Kudsk, F. Pharmacokinetics of dipyridamole / F. Nielsen-Kudsk, A.K. Pedersen // Acta Pharmacol. Toxicol. - 1979. - Vol. 44. - P. 391-399.

141. Chronopharmacokinetics of dipyridamole / A. Markiewicz, K. Semenowicz, J. Korczynska, A. Czachowska // Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. -1979. - Vol. 17, N 5. - P. 222-224.

142. Binding of dipyridamole to human platelets and to alpha1 acid glycoprotein and its significance for the inhibition of adenosine uptake / K. Subbarao, B. Rucinski, M.A. Rausch et al. // J. Clin. Invest. - 1977. - Vol. 60, N 4. - P. 936-943.

143. Prevention of recurrences of cerebral ischemic vascular accidents by platelet antiaggregants. Results of a 3-year controlled therapeutic trial / B. Guiraud-Chaumeil, A. Rascol, J. David et al. // Rev. Neurol. (Paris). - 1982. - Vol. 138, N 5. -P. 367-385.

144. Gresele, P. Anti-platelet therapy: phosphodiesterase Tinhibitors / P. Gresele, S. Momi, E. Falcinelli // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 72, N 4. -P. 634-646.

145. Effect of cilostazol on platelet aggregation and experimental thrombosis / Y. Kimura, T. Tani, T. Kanbe, K. Watanabe // Arzneimittelforschung. - 1985. -Vol. 35. - P. 1144-1149.

146. Yasunaga, K. Antiaggregatory effect of oral cilostazol and recovery of platelet aggregability in patients with cerebrovascular disease / K. Yasunaga, K. Mase // Arzneimittelforschung. - 1985. - Vol. 35, N 7A. - P. 1189-1192.

147. Clinical efficacy and safety of cilostazol: a critical review of the literature / K.C. Rogers, C.S. Oliphant, S.W. Finks // Drugs. - 2015. - Vol. 75, N 4. - P. 377-395.

148. Phosphorylation of the vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) by the anti-platelet drug, cilostazol, in platelets / Toshiki Sudo, Hideki Ito, Yukio Kimura // Platelets. - 2003/ - Vol. 14, N 6. - P. 381 - 390.

149. Cyclic AMP inhibited proliferation of human aortic vascular smooth muscle cells, accompanied by induction of p53 and p21 / S. Hayashi, R. Morishita, H. Matsushita et al. // Hypertension. - 2000. - Vol. 35, N 1, Pt. 2. - P. 237-243.

150. Comparison of cilostazol versus ticlopidine therapy after stent implantation / S.W. Park, C.W. Lee, H.S. Kim et al. // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 84, N 5. -P. 511-514.

151. Comparison of cilostazol and clopidogrel after successful coronary stenting / S.W. Lee, S.W. Park, M.K. Hong et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95, N 7. -P. 859-862.

152. Comparison of cilostazol and ticlopodine for one-month effectiveness and safety after elective coronary stenting / M.O. Hashiguchi, R. Nakazawa, S. Kishino et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2004. - Vol. 18. - P. 211-217.

153. Synergistic interactions between selective pharmacological inhibitors of phosphidesterase isozyme families PDE III and PDE IV to attenuate proliferation of rat vascular smooth muscle cells / X.A. Pan, J.J. Krzanowski, D.F. Fitzpatrick, J.B. Polson // Biochem. Pharmacol. - 1994. - Vol. 48. - P. 827-835.

154. Pharmacologic treatment of intimal hyperplasia after metallic stent placement in the peripheral arteries. An experimental study / Y. Kubota, K. Kichikawa, H. Uchida et al. // Invest Radiol. - 1995. - Vol. 30, N 9. - P. 532-537.

155. Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty / E. Tsuchikane, A. Fukuhara, T. Kobayashi et al. // Circulation. - 1999. -Vol. 100, N 1. - P. 21-26.

156. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol / J.S. Douglas, D.R. Holmes, D.J. Kereiakes et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 112, N 18. -P. 2826-2832.

157. Cilostazol attenuates on-treatment platelet reactivity in patients with CYP2C19 loss of function alleles receiving dual antiplatelet therapy: a genetic substudy of the CILON-T randomised controlled trial / K.W. Park, J.J. Park, S.P. Lee et al. // Heart (British Cardiac. Society). - 2011. - Vol. 97, N 8. - P. 641-647.

158. Schror, K. The pharmacology of cilostazol / K. Schror // Diabetes Obes. Metab. - 2002. - Vol. 2. - P. S14-S19.

159. Steinhubl, S.R. The role of the platelet in the pathogenesis of atherothrombosis / S.R. Steinhubl, D.J. Moliterno // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2005. - Vol. 5, N 6. - P. 399-408.

160. Clopidogrel Bisulfate. The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 21 December 2016. Retrieved 8 December 2016.

161. Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 453.

162. The Top 300 of 2019". clincalc.com. Retrieved 22 December 2018.

163. Wilson, J.M. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications / J.M. Wilson, J.J. Ferguson // Clin. Cardiol. - 1999. - Vol. 22.

- P. 687-698.

164. Sharis, P.J. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidogrel / P.J. Sharis, C.P. Cannon, J. Loscalzo // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 129. -P. 394-405.

165. Pharmacodynamic properties of antiplatelet agents: current knowledge and future perspectives / K.I. Kalantzi, M.E. Tsoumani, I.A. Goudevenos, A.D. Tselepis // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 5, N 3. - P. 319-336.

166. Role of phosphoinositide 3-kinase beta in glycoprotein VI-mediated Akt activation in platelets / S. Kim, P. Mangin, C. Dangelmaier et al. // J. Biol. Chem. -2009. - Vol. 284, N 49. - P. 33763-33772.

167. Role of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in P2Y12 receptor-mediated platelet functional responses / H. Shankar, S. Murugappan, S. Kim et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, N 5. - P. 1335-1343.

168. Schror, K. The basic pharmacology of ticlopidine and clopidogrel / K. Schror // Platelets. - 1993. - Vol. 4. - P. 252-261.

169. Quinn, M.J. Ticlopidine and clopidogrel / M.J. Quinn, D.J. Fitzgerald // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1667-1672.

170. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects / C. Patrono, B. Coller, J.E. Dalen et al. // Chest. - 1998. - Vol. 114, N 5, Suppl.

- p. 470-488.

171. Clopidogrel: an antithrombotic drug acting on the ADP-dependent activation pathway of human platelets / P. Savi, E. Heilmann, P. Nurden et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1996. - Vol. 2, N 1. - P. 35-42.

172. Ex vivo-in vitro interaction between aspirin, clopidogrel, and the glycoprotein IIb/IIIa inhibitors abciximab and SR121566A / U. Klinkhardt, C.M. Kirchmaier, D. Westrup et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 67, N 3. -P. 305-313.

173. Caplain, H. Long-term activity of clopidogrel: a three-month appraisal in healthy volunteers / H. Caplain, R. Cariou // Semin. Thromb. Hemost. - 1999. -Vol. 25, Suppl. 2. - P. 21-24.

174. Clopidogrel, a novels antiplatelet and antithrombotic agent / J.M. Herbert, D. Frehel, E. Vall'ee et al. // Cardiovasc. Drug. Res. - 1993. - Vol. 11. - P. 180-198.

175. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic kidney disease / Wang H, Qi J, Li Y et al // Br J Clin Pharmacol. - 2019. - Vol. 84, N 1. - P. 88 - 96.

176. Sanofi-Aventis, PRODUCT MONOGRAPH: Plavix Clopidogrel 75 and 300 mg Tablets, Manufacturer's Standard. 2011.

177. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption / D. Taubert, N. von Beckerath, G. Grimberg et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, N 5. -P. 486-501.

178. Pharmacokinetic profile of 14C-labeled clopidogrel / R. Lins, J. Broekhuysen, J. Necciari, X. Deroubaix // Semin. Thromb. Hemost. - 1999. -Vol. 25, Suppl. 2. - P. 29-33.

179. Pharmacokinetics of clopidogrel / H. Caplain, F. Donat, C. Gaud, J. Necciari // Semin. Thromb. Hemost. - 1999. - Vol. 25, Suppl. 2. - P. 25-28.

180. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite / M. Kazui, Y. Nishiya, T. Ishizuka et al. // Drug. Metab. Dispos. - 2010. -Vol. 38, N 1. - P. 92-99.

181. Carboxylesterase 1 as a determinant of clopidogrel metabolism and activation / H.J. Zhu, X. Wang, B.E. Gawronski et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2013. - Vol. 344, N 3. - P. 665-672.

182. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy / H.J. Bouman, E. Schomig, J.W. van Werkum et al. // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, N 1. - P. 110-116.

183. Purinergic receptor P2RY12-dependent microglial closure of the injured blood-brain barrier / Nanhong Lou, Takahiro Takano, Yong Pei et al. // Neuroscience. -2016. - Vol. 113, N 4. - P. 1074 - 7179.

184. Neki, N.S. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Inhibitors - Role in Coronary Artery Disease / N.S. Neki // JIACM. - 2004. - Vol. 5, N 3. - P. 259-265.

185. Ro 44-9883 (Lamifiban) Platelet aggregation inhibitor. Investigational Drug Brochure, F. Hoffman-La Roche, 1997

186. GPIIb/IIIa receptor blockade at reperfusion by lamifiban reduces infarct size in the dog / P. Dagenais, D. Libersan, Y. Merhi et al. // Can. J. Cardiol. - 1997. -Vol. 13, Suppl. - P. 94-95.

187. Platelet membrane receptor glycoprotein IIb/IIIa antagonism in unstable angina: the Canadian Lamifiban Study / P. Theroux, S. Kouz, L. Roy et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 899-905.

188. Combining thrombolysis with the platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor lamifiban: results of the Platelet Aggregation Receptor Antagonist Dose Investigation and Reperfusion Gain in Myocardial Infarction (PARADIGM) trial / Duke Clinical Research Institute // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32, N 7. - P. 2003-2010.

189. International, randomized, controlled trial of lamifiban (a platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor), heparin, or both in unstable angina. The PARAGON Investigators. Platelet IIb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network / American Heart Association // Circulation. - 1998. - Vol. 97, N 24. - P. 2386-2395.

190. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва, 2012. - 1216 с.

191. Animal pharmacokinetics and interspecies scaling from animals to man of lamifiban, a new platelet aggregation inhibitor / T. Lave, A. Saner, P. Coassolo et al. // J. Pharm. Pharmacol. - 1996. - Vol. 48. - P. 573-577.

192. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - Москва : Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

193. Born, G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194, N 4832. - P. 927-929.

194. Lee, L.M. Effect of tetramethylpyrazine on lipid peroxidation in streptozotocin-induced diabetic mice / L.M. Lee, C.F. Liu, P.P. Yang // Am. J. Chin. Med. - 2002. - Vol. 30, N 4. - P. 601-608.

195. Максименко, А.В. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы / А.В. Максименко, Е.Г. Тищенко // Цитология. - 1999. - Т. 41, № 9. - С. 821-822.

196. Фармакокинетика полиосма / Г.А. Чернышева, М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, В.А. Фокин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998. - № 5. - С. 50-52.

197. Acylation targets emdothelial nitric-oxide synthase to plasmalemmal caveolae / P.W. Shaul, E.J. Smart, L.J. Robinson et al. // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol. 271. - P. 6518-6522.

198. Nacci, C. Molecular and clinical aspects of endothelial dysfunction in diabetes / C. Nacci, M. Tarquinio, M. Montagnani // Intern. Emerg. Med. - 2009. -Vol. 4. - P. 107-116.

199. Pathophysiological implications of insulin resistance on vascular endothelial function / S.B. Wheatcroft, I.L. Williams, A.M. Shah, M.T. Kearney // Diabet. Med. - 2003. - Vol. 20. - P. 255-268.

200. Impairment of the vascular relaxation and differential expression of caveolin-1 of the aorta of diabetic+db/+db mice / T.Y. Lam, S.W. Seto, Y.M. Lau et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 546. - P. 134-141.

201. Diabetic mouse angiopathy is linked to progressive sympathetic receptor deletion coupled to an enhanced caveolin-1 expression / M. Bucci, F. Roviezzo, V. Brancaleone et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, N 24. -P. 721-726.

202. Expression of caveolin-1 in human adipose tissue is upregulated in obesity and obesity-associated type 2 diabetes mellitus and related to inflammation / V. Catalan,

J. Gomez-Ambrosi, A. Rodriguez et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2008. - Vol. 68. -P. 213-219.

203. Protein kinase A-dependent translocation of Hsp90 alpha impairs endothelial nitric-oxide synthase activity in high glucose and diabetes / H. Lei, A. Venkatakrishnan, S. Yu, A. Kazlauskas // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. -P. 9364-9371.

204. Boger, R.H. The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor / R.H. Boger // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol. 59. -P. 824-833.

205. Thromboxane B2 formation and platelet sensitivity to prostacyclin in insulin-dependent and insulin-independent diabetics / G. Davi, G.B. Rini, M. Averna et al. // Thromb. Res. - 1982. - Vol. 26, N 5. - P. 359-370.

206. Oskarsson, H.J. Platelets from diabetic patients with diabetes mellitus have impaired ability to mediate vasodilation / H.J. Oskarsson, T.G. Hofmeyer // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1464-1470.

207. Platelets derived from the bone marrow of diabetic animals show dysregulated endoplasmic reticulum stress proteins that contribute to increased thrombosis / R. Hernández Vera, G. Vilahur, R. Ferrer-Lorente et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 2141-2148.

208. FitzGerald, G.A. Analysis of prostacyclin and thromboxane biosynthesis in cardiovascular disease / G.A. FitzGerald, A.K. Pedersen, C. Patrono // Circulation. -1983. - Vol. 67. - P. 1174-1177.

209. In vivo formation of 8-isoprostaglandin F2alpha and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation / G. Davi, G. Ciabattoni, A. Consoli et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. -P. 224-229.

210. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells / V. Henn, J.R. Slupsky, M. Grafe et al. // Nature. - 1998. - Vol. 391. -P. 591-594.

211. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism / P. Andre, K.S. Prasad, C.V. Denis et al. // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. -P. 247-252.

212. Plasma levels of soluble CD36, platelet activation, inflammation and oxidative stress are increased in type 2 diabetic6 patients / R. Liani, B. Halvorsen, S. Sestili et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52. - P. 1318-1324.

213. Максименко, А.В. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы / А.В. Максименко, Е.Г. Тищенко // Цитология. - 1999. - Т. 41, № 9. - С. 81-82.

214. Beckman, J.S. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly / J.S. Beckman, W.H. Koppenol // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 271. - P. C1424-C1437.

215. Zou, M.H. Oxidation of the zinc-thiolate complex and uncoupling of endothelial nitric oxide synthase by peroxynitrite / M.H. Zou, C. Shi, R.A. Cohen // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 817-826.

216. Vascular consequences of endothelial nitric oxide synthase uncoupling for the activity and expression of the soluble guanylyl cyclase and the cGMP-dependent protein kinase / T. Munzel, A. Daiber, V. Ullrich, A. Mulsch // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 1551-1557.

217. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase / T.J. Guzik, S. Mussa, D. Gastaldi et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. -P. 1656-1662.