Сравнительная морфологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика метастазов опухолей различного гистогенеза в головной мозг тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, доктор медицинских наук Ротин, Даниил Леонидович

• Ротин, Даниил Леонидович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ротин, Даниил Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

1.2 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

1.2.1. Метастатическая клетка

1.2.2. Роль микроокружения в метастатическом процессе

1.2.3 Понятие "Метастатический каскад"

1.2.4.Генетические изменения - Открепление опухолевых клеток

1.2.5 Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда

1.2.6 Транспорт и эмболизация

1.2.7 Адгезия - прикрепление опухолевых клеток в органе-мишени

1.2.8 Экстравазация - выход из сосудистого просвета в орган-мишень

1.2.9 Заселение опухолевыми клетками тканей органа-мишени

1.2.10 Новообразование опухолевых сосудов - Ангиогенез

1.3. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

1.3.1. Биология метастазов и микроокружения головного мозга

1.3.2 Гематоэнцефалический барьер

1.3.3 Лимфатические пути ЦНС

1.4 ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ РАЗЛИЧНОМ ГИСТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1 Методика патоморфологического исследования

2.2.2 Иммуногистохимическое исследование

2.2.3 Методика иммуногистохимического исследования

2.2.4 Флюоресцентная гибридизация in situ

2.2.5 Методика флюоресцентной гибридизации in situ FISH для коммерческих проб Vysis Abbott Molecular

2.2.6 Катамнестические данные

2.2.7 Статистический анализ данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ РАКА ЛЕГКОГО В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.1.1 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ МЕТАСТАЗАХ РАКА ЛЕГКОГО В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.1.2 МОРФО-ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ РАКА ЛЕГКОГО В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.1.3 АМПЛИФИКАЦИЯ ГЕНОВ EGFR И HER-2-NEU В МЕТАСТАЗАХ РАКА ЛЕГКОГО В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.2 ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.2.1 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ МЕТАСТАЗОВ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.2.2 ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ СТРОЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.2.3 ИМ МУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВАРИАНТЫ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.2.3.1 ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В МЕТАСТАЗАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.2.3.2 ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРА CERB-B2 (HER—2-NEU) В МЕТАСТАЗАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.2.3.3. ФЛУОРЕСЦЕНТНАЯ «IN SITU» ГИБРИДИЗАЦИЯ (FISH-ИССЛЕДОВАНИЕ) АМПЛИФИКАЦИИ ГЕНА HER-2-NEU)

3.2.3.5 ИНДЕКС ПРОЛИФЕРАЦИИ (KI-67)

3.2.3.6 МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВАРИАНТЫ СТРОЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.3 ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.3.1 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.3.2. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И И М М У Н О Г И СТОХИМ И Ч Е КАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.3.3 МИКРОСАТТЕЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ В МЕТАСТАЗАХ

КОЛОРЕКТАЛНОГО РАКА В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.4 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

3.5 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ КАРЦИНОМ ПРОЧИХ (РЕДКИХ) ЛОКАЛИЗАЦИЙ

3.6 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ ИЗ ПЕРВИЧНОГО НЕВЫЯВЛЕННОГО ОЧАГА

3.6.1 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МГМ ИЗ ПЕРВИЧНОГО НЕВЫЯВЛЕННОГО ОЧАГА

4.0БСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений

АДК - аденокарцинома

ЗЧЯ - задняя черепная ямка

ГМ - головной мозг

ИК - индекс Карновского

КРР - колоректальный рак

МК РЛ - мелкоклеточный рак легкого

МГМ - метастазы в головной мозг

МСН - микросателлитная нестабильность

НПО - не выявленная Первичная Опухоль

НМК РЛ - не-мелкоклеточный рак легкого

ПКР - плоскоклеточный рак

ПЧКР - почечноклеточный рак

РЛ - рак легкого

РМЖ - рак молочной железы

ЦНС - центральная нервная система

ЭМА - эпителиальный мембранный антиген

ЕЯ - рецептор эстрогена

РЯ - рецептор прогестерона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная морфологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика метастазов опухолей различного гистогенеза в головной мозг»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Вторичные (метастатические) опухоли головного мозга - наиболее частые новообразования, поражающие центральную нервную систему (ЦНС). По частоте встречаемости метастазы в головной мозг (МГМ) превосходят первичные опухоли головного мозга - злокачественные глиомы в 5-10 раз [149]. Частота встречаемости МГМ растет параллельно увеличению продолжительности жизни онкологических больных, благодаря значительным успехам химиотерапевтического, радиологическогои комбинированного методов лечения распространенных злокачественных опухолей, а также благодаря развитию и совершенствованию современных методов визуализации, прежде всего более широкой доступности магнитно-резонансной томографии (МРТ) [116]. Очевидно, что метастазы в головной мозг в этиологическом, а также и патогенетическом и биологическом, отношении являются гетерогенными опухолями. Данный феномен заставляет предположить наличие внутри данной «нозологии» различных групп, отличающихся друг от друга в клиническом, генетическом, диагностическом, лечебном и прогностическом отношении. Гетерогенность МГМ, в первую очередь, связана с биологическими особенностями первичной опухоли и органа, в котором развивается первичная опухоль. Выявление особенностей биологического поведения метастазов в головной мозг в зависимости от их морфологии, гистогенеза способно стать основой к дифференцированному ведению и лечению данной группы пациентов.

Значительную группу внутримозговых метастатических опухолей (от 10-до 25 % - по данным различных авторов] составляют МГМ из первичного не выявленного очага (НПО) [149, 194]. При диагнозе МГМ НПО лечащему врачу необходимо в оптимальные сроки установить источник метастазирования. Использование при этом МРТ, ПЭТ и других

дорогостоящих методов визуализации не везде возможно и не всегда целесообразно [194]. В современных условиях персонифицированной медицины, все чаще становится оптимальным и необходимым применение иммуногистохимического (ИГХ) и/или молекулярно-биологического исследования, основанных на положении о сохранении метастазами биологических, морфологических, биохимических и прочих свойств первичной опухоли, широко изученными и освещенными в современной специальной литературе. Современные морфологические (включая иммуногистохимический и молекулярно-биологический) методы способны точно установить источник метастазирования и провести определенное разграничение и подразделение в пределах общей группы метастазов из одного и того же органа, что имеет прогностическое и предиктивное значение [102]. Установлено, например, что МГМ мелкоклеточного рака легкого ведут себя более агрессивно, чем не-мелкоклеточных форм [41, 214]. МГМ рака молочной железы с экспрессией рецептора белка - гена сегЬ-В2/НЕЯ2/пеи более агрессивны, чем без экспрессии этого рецептора [90].

Цель исследования

Повысить качество лечения больных с метастатическим поражением головного мозга путем выявления гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических особенностей метастазов опухолей различного гистогенеза.

Задачи исследования:

1) Изучить клинико-эпидемиологические факторы: возраст, пол больных, локализация МГМ в головном мозге, коэффициент Карновского, наличие экстракраниальных метастазов, наличие в анамнезе операции на первичной опухоли.

2) Провести морфологический и иммуногистохимический анализ метастатических опухолей, полученных при хирургических вмешательствах по поводу метастазов опухолей разного гистогенеза в головной мозг. Изучить гистологические особенности метастазов опухолей различного гистогенеза в головной мозг.

3) Определить чувствительность и специфичность иммуногистохимических маркеров при фенотипировании метастатических опухолей.

4) Изучить экспрессию рецепторов гормонов, белков-регуляторов клеточного цикла, белков ростовых факторов, генов-онкосупрессоров, рецепторов факторов роста и определить их диагностическую и прогностическую роль в зависимости от гистогенеза метастатической опухоли.

5) Изучить наиболее значимые генетические и эпигенетические аберрации в метастазах в головной мозг в зависимости от гистогенеза метастатической опухоли и определить их прогностическую роль.

6) Разработать оптимальную диагностическую иммуногистохимическую панель для фенотипирования опухолей из невыявленного первичного очага.

Научная новизна

Впервые в отечественной и международной практике на большом клиническом материале (691 случай) систематизированы и

проанализированы клинико-морфологические и молекулярно-биологические признаки метастазов опухолей различного гистогенеза в головной мозг. Представленные данные убедительно подтверждают целесообразность и необходимость разделения метастазов в головной мозг (МГМ) на ряд самостоятельных групп, различающихся по гистогенезу, патогенезу, клиническому течению и прогнозу.

Впервые МГМ рассмотрены и исследованы не в качестве частного варианта отдаленных метастазов и разновидности проявления 4 стадии онкологического заболевания, а как самостоятельная форма «метастатической болезни», представляющей отдельную клиническую сущность со своими клиническими, морфологическими и биологическими характеристиками.

Впервые выделены, проанализированы и сравнены гистологические и молекулярные варианты МГМ рака легкого, определена высокоэффективная иммуногистохимическая панель из 4 антител для максимально точной верификации гистогенеза опухоли. Также установлена преобладающая частота рака легкого при МГМ из НПО, составляющая 28 % среди МГМ из известного источника и 82% - из первично не выявленного источника.

При исследовании МГМ рака молочной железы впервые показано статистически значимое прогностическое значение возраста пациентки на момент развития МГМ и наличие ИГХ-экспрессии рецептора эстрогена в опухолевых клетках метастаза. Исследовано клиническое значение экспрессии белка и амплификации гена сегЬ-В2/НЕЯ2/пеи в МГМ РМЖ, и впервые проведена сравнительная оценка эффективности этих двух методов в отношении диагностики МГМ.

При исследовании клинико-морфологического профиля МГМ колоректального рака впервые установлено преобладание опухолей из левых отделов толстой кишки с микросаттелитно-стабильным фенотипом.

Впервые на основании 51 случая МГМ прочих (редких) карцином выделены и систематизированы редкие первичные источники МГМ, для

которых в целом не характерно метастазирование в головной мозг, и установлено, что преобладающим гистологическим типом опухоли для МГМ данной группы является аденокарцинома.

Впервые разработана и предложена оптимальная диагностическая иммуногистохимическая панель моноклональных антител для определения МГМ из не выявленного первичного очага, способная существенно сократить временные и экономические затраты.

Впервые в отечественной практике установлено, что статистически достоверное прогностическое значение при МГМ имеют значение коэффициента Карновского при поступлении в нейрохирургический стационар и наличие или отсутствие у пациента с МГМ экстракраниальных метастазов на момент постановки диагноза «метастаз в головной мозг».

Практическая значимость

В результате работы выявлены прогностически значимые клинико-морфологические признаки у пациентов с метастазами в головной мозг (МГМ). Проведена иммуногистохимическая (ИГХ) диагностика первичного источника метастазирования при МГМ из НПО. Выполнено определение прогностически и предиктивно значимых генетических нарушений в метастазах рака легкого и молочной железы в головной мозг методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH -метод) определение амплификации генов EGFR, cerb-B2/HER2/neu, что играет важную роль в оптимизации дальнейшей тактики ведения и лечения пациентов с метастазами в головной мозг, в том числе при метастазах в головной мозг карциномы из не выявленного первичного источника.

Разработанная для определения варианта метастаза рака легкого панель антител включает в себя TTF-1, Napsin А, рбЗ и цитокератин 5/6, обладает высокой эффективностью для определения дальнейшего ведения пациента.

Определение в метастазе рака молочной железы (РМЖ) экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, белка-гена cerb-B2/HER2/neu, Ki-67

необходимы для определения молекулярного варианта опухоли, имеющего прогностическое и в перспективе предиктивное значение.

Выделение гистологических и молекулярно-биологических подтипов метастазов рака легкого, молочной железы и толстой кишки в головной мозг делает возможным использование соответствующих ИГХ маркеров в диагностике, а также в качестве фактора прогноза заболевания, будет способствовать оптимизации лечения этих опухолей, позволит увеличить эффективность лучевой терапии и химиотерапии.

Разработанные протоколы проведения современного детального морфологического исследования операционного материала могут быть использованы в практической деятельности патологоанатомов, нейрохирургов, химиотерапевтов, радиологов и онкологов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Метастазы в головной мозг - гетерогенная группа опухолей, в пределах которой можно выделить подгруппы метастазов по первичному источнику метастазирования. Внутри каждой группы имеется ряд клинико-морфо логических факторов и признаков, имеющих прогностическое значение для данной группы.

2. Наличие высокого значения коэффициента Карновского перед нейрохирургической операцией и отсутствие клинически значимых экстракраниальных метастазов - главные независимые факторы прогноза при метастазах в головной мозг.

3. Для определения дальнейшей лечебной тактики и прогноза метастазов в головной мозг следует выделять не только гистогенетические, но и иммуногистохимические и молекулярно-биологические подтипы опухолей с различной экспрессией генов и генетическими нарушениями.

4. Нейрохирургический метод лечения - ведущий в лечении метастазов в головной мозг, играет не только лечебную, но и диагностическую роль, особенно - при метастатическом поражении головного мозга из не

выявленного первичного очага, предоставляя материал для ИГХ-диагностики, что является основанием для выбора более дифференцированного подхода применения разных режимов дальнейшего онкологического лечения.

Внедрение результатов в практику

Полученные в работе данные по морфологической, иммуногистохимической и молекулярно-биологической диагностике метастатических опухолей головного мозга используются в практической работе ФМБЦ им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства России. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведения практических занятий на кафедре патологической анатомии МГМСУ имени А.И. Евдокимова.

Апробация работы

Основные материалы диссертации были представлены на Шестом Конгрессе нейрохирургов Стран Причерноморья (Стамбул, сентябрь 2009), 13 Всероссийском Онкологическом Конгрессе (Москва, ноябрь 2009), X юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, апрель 2011), 4 Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» Байкал-2011, (Иркутск, сентябрь 2011), Втором Евразийском Конгрессе по опухолям головы и шеи (Алматы, май 2011), Втором Евразийском форуме по раку молочной железы (Москва, сентябрь 2011), Глобальном Онкологическом Форуме, посвященном 100-летию со дня рождения академика Н.Н.Блохина (Май, 2012), Европейских конгрессах патологоанатомов (Хельсинки, сентябрь 2011; Прага, сентябрь 2012, Лиссабон, 2013), ежегодных конгрессах Американской Ассоциации по изучению рака (ААСИ, Сан-Франциско, ноябрь 2011; Вашингтон, апрель 2013). Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-

а

стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России 17 мая 2013 г.

Степень личного участия в работе

Личное участие в работе автора составляет более 85 %. Сбор данных литературы по теме диссертации, создание оригинальной электронной базы данных клинико-морфологического материала пациентов с МГМ, ее анализ, оценка данных иммуногистохимического и молекулярно-биологического исследования операционного материала от пациентов с МГМ проводилось автором самостоятельно. Внедрение разработанных рекомендаций в клиническую практику, проведение современного морфологического исследования, интерпретация его результатов, выполнение медико-статистического анализа проведены лично. Оформление научных статей, выступления на конференциях, написание и оформление диссертационной работы выполнено автором собственноручно. Оригинальность работы составила 91% от 03.06.2013г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, в том числе 23 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из которых 2 монографии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 4 глав, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка используемой литературы, включающего 12 отечественных и 259 зарубежных работ. Диссертация иллюстрирована 102 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Ротин, Даниил Леонидович

Выводы

1. МГМ - гетерогенная группа вторичных опухолей, при которых преобладает супратенториальное поражение головного мозга (61-80%), за исключением группы МГМ из НПО (18%), где чаще отмечается поражение задней черепной ямки. Среди пациентов с МГМ отмечается небольшое преобладание лиц мужского пола, за исключением метастазов рака молочной железы, где были только женщины, медиана возраста пациентов - 55-57 лет во всех группах. По частоте встречаемости преобладают метастазы рака легкого, которые составляют 28 % среди МГМ карцином из выявленного очага и 82 % - среди МГМ из не выявленного первичного очага. Общими статистически значимыми прогностическими факторами для разных групп МГМ являются наличие экстракраниальных метастазов и индекс Карновского перед нейрохирургической операцией (р<0,05).

2. МГМ рака легкого представляет собой гетерогенную в морфологическом отношении группу опухолей, в которой наиболее частым гистологическим вариантом является немелкоклеточный рак (76%), с преобладанием аденокарциномы (59%). МГМ рака молочной железы - гетерогенная группа с преобладанием гистологического варианта - карциномы неспециального типа (83 %) а среди молекулярных типов преобладают люминальный Нег-2-пеи позитивный (30%) и тройной негативный (30%). МГМ колоректального рака и почечноклеточного рака - гомогенные в морфологическом отношении группы, представленные в 100% случаев аденокарциномой и светлоклеточным раком, соответственно.

3. Наиболее чувствительным маркером для диагностики метастаза рака молочной железы является маммоглобин (100%), а колоректального рака -CDX-2 (90%). Для диагностки варианта метастаза рака легкого наиболее эффективна панель из 4 антител - TTF-1, СК5|6, рбЗ, Napsin А (90%).

4. Экспрессия рецептора эстрогена в опухоли и возраст пациентки при МГМ РМЖ являются независимыми прогностическими факторами (р<0,05). Экспрессия белка-гена Her-2-neu в метастазах РМЖ встречается в 56% случаев и связана с более агрессивным течением заболевания, но не имеет статистически значимого прогностического значения. Экспрессия транскрипционных факторов TTF-1 и CDX-2 в МГМ рака легкого и колоректального рака, соответственно, имеет дифференциально диагностическое значение.

5. Амплификация гена EGFR выявляется в 11 % МГМ аденокарциномы легкого, что перспективно для таргетной терапии, амплификации Her-2-neu в МГМ рака легкого на нашем материале найдено не было. Амплификация гена Нег-2-neu в МГМ рака молочной железы встречается в 56% случаев и коррелирует с иммуногистохимической экспрессией данного белка-гена. Эпигенетические нарушения в МГМ колоректального рака в виде микросаттелитной нестабильности встречаются не более, чем в 2% случаев.

6. Иммуногистохимическая панель антител, включающая СК5/6, 7, 20, TTF-1, CDx-2, CD 10, обладает высокой эффективностью (> 90 %) при определении гистогенеза МГМ из НПО и установления локализации первичной карциномы.

7. Современное морфологическое исследование удаленной опухоли или биоптатов МГМ, включающее ИГХ и FISH, необходимо для достоверной оценки и точной классификации опухоли, прогноза заболевания, выбора стратегии и тактики дальнейшего лечения больных МГМ.

Практические рекомендации

1. Пациентам с МГМ во всех случаях исследования операционного материала с диагностической, прогностической и предиктивной целью показано проведение полноценного морфологического исследования, включающего в себя наряду с рутинным гистологическим исследованием, также иммуногистохимическое и, часто, молекулярно-биологическое исследование

2. При МГМ карциномы из НПО с целью определения первичной локализации опухоли рекомендуется применение панели антител, включающей в себя цитокератины 5/6, 7, 20, TTF-1, CDx-2, CD 10, Napsin А.

3. При метастазе рака легкого рекомендуется верификация варианта опухоли с иммуногистохимическим исследованием с антителами TTF-1, Napsin А, рбЗ, СК5/6, а в случае обнаружения аденокарциномы -молекулярно-генетическое исследование на амплификацию гена EGFR.

4. При метастазе рака молочной железы рекомендуется верификация варианта опухоли с иммуногистохимическим исследованием с антителами к рецепторам эстрогена и прогестерона, Ki-67 и белка-гена Her-2-neu, который в случае сомнительной ИГХ - реакции рекомендуется определять в отношении амплификации гена Her-2neu при помощи FISH-метода

5. Окончательное морфологическое заключение по диагнозу при метастазе карциномы в ГМ должно быть максимально полным, содержать в себе информацию о всех значимых в настоящее время для дальнейшего лечения и ведения пациента иммунофенотипических и молекулярно-биологических нарушениях и вариантах.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ротин, Даниил Леонидович, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Айрапетов К.Г.- Новые подходы в диагностике, профилактике и лечении метастатического поражения головного мозга у онкологических больных Автореферат на соискание научной степени Канд. Мед. Наук. Ростов-на-Дону.- 2006

2. Бекяшев А.Х., Севян Н.В., Белов Д.М., Зотов A.B. Цыбульская Ю.В., Насхлеташвили Д.Р. Редкий случай метастазирования гепатоцеллюлярного рака в головной мозг.- Опухоли Головы и Шеи - 2012-№3 стр. 73-79

3. Долгушин М.Б. Комплексная лучевая диагностика вторичного опухолевого поражения головного мозга - Автореферат на соискание научной степени Канд. Мед. Наук. Москва.- 2006

4. Жабина P.M. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении опухолей головного мозга различного генеза.- Автореферат на соискание научной степени Канд. Мед. Наук.- Санкт-Петербург.- 2006

5. Золотова А.Н. Особенности психических расстройств у онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга.- Автореферат на соискание научной степени Канд. Мед. Наук.- Ростов-на-Дону.- 2006

6. Куржупов М.И. Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга автореферат дис.канд. медицинских наук- Москва -2011

7. Ротин Д.Л., Долгушин М.Б.,Пронин И.Н.,Шишкина Л.В, Паклина О.В., Сетдикова Г.Р. Метастаз протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в головном мозге.- Онкохирургия, 2011, Том 3, №3, стр.78-81

8. Рудык А.Н. Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические

узлы шеи без выявленного первичного очага автореферат дис. Канд. мед. наук -Томск-2012

9. Степанян М.А., Ротин Д.Л., Черекаев В.А, Бородин В.В. Метастазы дифференцированного рака щитовидной железы в головной мозг и основание черепа: описание 2 случаев. Опухоли Головы и Шеи, 2011, № 3, стр. 51-55

10. СафаровБ.И. Метастазы опухолей в головной мозг.-Автореферат на соискание научной степени Канд. Мед. Наук.- Санкт-Петербург.- 2004

11. Сидоренко В.В.МРТ в диагностике и моделировании нейрохирургических вмешательств при метастазах опухолей в головной мозг.-Автореферат на соискание научной степени Канд. Мед. Наук. Москва.- 2009

12. Федорова Н.В. Оптимизация тактики диагностики и лечения больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага : автореферат дис. .канд. мед.наук-Уфа-2010

13. Adamczyk A, Niemiec J, Ambicka A, Malecki К, Wysocki WH, Mitus J, Rys J. Expression of ER/PR/HER2, basal markers and adhesion molecules in primary breast cancer and in lymph nodes metastases: a comparative immunohistochemical analysis. Pol J Pathol. 2012 Dec;Vol. 63(4):p.228-34.

14. Antoni D, Clavier JB, Pop M, Benoît С, Lefebvre F, Noël G. An institutional retrospective analysis of 93 patients with brain metastases from breast cancer: treatment outcomes, diagnosis-specific prognostic factors. Int J Mol Sci. 2012 Dec 5; Vol.l3(12):p. 16489-99

15. Aprile G, De Maglio G, Menis J, Casagrande M, Tuniz F, Pisa EF, Fontanella C, Skrap M, Beltrami AC, Fasola G, Pizzolitto S. HER-2 Expression in Brain Metastases from Colorectal Cancer and Corresponding Primary Tumors: A Case Cohort Series. Int J Mol Sci. 2013 Jan 24;14(2):2370-87.

16. Armulik, A.; Genove, G.; Mae, M.; Nisancioglu, M.H.; Wallgard, E.; Niaudet, C.; He, L.; Norlin, J.; Lindblom, P.; Strittmatter, K.;et al.Pericytes regulate the blood-brain barrier. Nature 2010,468, 557-561.

17. Abbott, N.J.; Ronnback, L.; Hansson, E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat. Rev. Neurosci. 2006, 7, 41-53.

18. Altman DG, Bland JM. Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity. BMJ June 1994; v.308, p.1552

19. Altman DG, Vergouwe Y, Royston P, Moons KG. Prognosis and prognostic research: validating a prognostic model. BMJ. 2009 May Vol. 28; p.338

20. Agrawal A, Kumar A, Sinha AK, Kumar M, Pandey SR, Khaniya S. Intracranial metastases from carcinoma of the cervix. Singapore Med J. 2007 May; Vol. 48(5):p.154-156

21. Arnold SM, Young AB, Munn RK, et al: Expession of p53, bcl-2, E-cadherin, matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in paired primary tumors and brain metastasis. Clin Cancer Res 1999; 5 (12): p. 4028-4033

22. Arihiro K, Oda M, Ogawa K, Tominaga K, Kaneko Y, Shimizu T, Matsumoto S, Oda M, Kurita Y, Taira Y. Discordant HER2 status between primary breast carcinoma and recurrent/metastatic tumors using fluorescence in situ hybridization on cytological samples. Jpn J Clin Oncol. 2013 Jan; Vol. 43(1): p. 55-62.

23. Arapantoni-Dadioti P, Valavanis C, Gavressea T, Tzaida O, Trihia H, Lekka I. Discordant expression of hormone receptors and HER2 in breast cancer. A retrospective comparison of primary tumors with paired metachronous recurrences or metastases. J BUON. 2012 Apr-Jun; Vol. 17(2):p.277-83

24. Amita M, Sudeep G, Rekha W, Yogesh K, Hemant T. Brain metastasis from cervical carcinoma—a case report. MedGenMed. 2005 Jan Vol. 5;7(1): p.26-31

25. Attwell S, Roskelly C, Dedhar S: The integrin-linked kinase (ILK) suppresses anoikis. Oncogene 2000; 19 (33): 3811-3815

26. Al- Shamy G, Sawaya R. Management of brain metastases: the indispensable role of surgery. J Neurooncol 2009; 92; p. 275-282

27. Bartelt S, Lutterbach J. Brain metastases in patients with cancer of unknown primary. J Neurooncol.- 2003.- Sep; Vol. 64(3).- p. 249-254.

28. Baek JY, Kang MH, Hong YS, et al. Characteristics and prognosis of patients with colorectal cancer-associated brain metastases in the era of modern systemic chemotherapy. J Neurooncol. 2011 Sep; Vol.104(3): p. 745-53

29. Brightman, M.W.; Reese, T.S. Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrate brain. J. Cell Biol. 1969,Vol. 40, p. 648-677.

30. Boch C, Kollmeier J, Roth A, Stephan-Falkenau S, Misch D, Griming W, Bauer TT, Mairinger T. The frequency of EGFR and KRAS mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC): routine screening

31. Barnholz-Sloan JS, Sloan AE, Lai P, et al: Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the metropolitan Detroit cancer surveillance system. J Clin Oncol 2004; 22 (14); p. 2865-2872

32. Barone TA, Plunkett RJ, Hohmann P, et al: An experimental model of human leukemic meningitis in the nude rat. Blood 1997; 90(l):298-305.

33. Bartelt S, Lutterbach J: Brain metastases in patients with cancer of unknown primary. J Neurooncol 2003; 64(3); p. 249-253

34. Bergers G, Benjamin LE: Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003; 3(6): p. 401^10.

35. Bishop J A, Sharma R, Illei PB. Napsin A and thyroid transcription factor-1 expression in carcinomas of the lung, breast, pancreas, colon, kidney, thyroid, and malignant mesothelioma. Hum Pathol. 2010;41:20-5

36. Borsing L, Wong R, Hynes RO, et al: Synergistic effects of L- and P- selectin in fascillating tumor metastasis can involve non-mucin ligands and implicate leukocytes as enhancers of metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (4); p. 2193-2198

37. Bouffet E, Doumi N, Thiesse P, et al: Brain metastases in children with solid tumors. Cancer 1997; 79 (2); p. 403-410

38. Breneman JC, Steinmetz R, Smith A et al. Frameless image-guided intracranial stereotactic radiosurgery: clinical outcomes for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; Jul 1;74(3); p. 702-706

39. Braun S, Vogl FD, Naume B et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: p. 793-802

40. Brayton J, Qing Z, Hart MN, et al: Influence of adhesion molecule expression by human brain microvessel endothelium on cancer cell adhesion. J Neuroimmunol 1998; 89(1-2): 104-112.

41. Brennan SM, Gregory DL, Stillie A et al Should extrapulmonary small cell cancer be managed like small cell lung cancer? Cancer 2010; Feb (15); 116(4); p.888-895

42. Breneman JC, Warnick RE,Albright RE Jr et al. Stereotactic radiosurgery for brain metastases: results of a single institution series.- Cancer.- 1997.- Vol. 79.- p. 551-557

43. Byrne B, Geddes T, Welsh F, John T, Chandrakumaran K, Rees M. The incidence and outcome of brain metastases after liver resection for colorectal cancer metastases.Colorectal Dis. 2011 Aug 11. brain radiotherapy (WBRT). Ann Oncol. 2010May;21(5):942-8.

44. Bernardi D, Tomassi O, Stefani M, Di Giacobbe A, DAnna S. Brain metastases incolorectal cancer patients: less rare than before. Neurol Sci. 2013 Feb 28.

45. Byrne BE, Geddes T, Welsh FK, John TG, Chandrakumaran K, Rees M. The incidence and outcome of brain metastases after liver resection for colorectal cancermetastases. Colorectal Dis. 2012

46. Bucholz RD, Laycock KA, Cuff LE. CyberKnife stereotactic radiosurgery forintracranial neoplasms, with a focus on malignant tumors. Technol Cancer Res Treat. 2010; Dec;9(6); p.541-550

47. Burel-Vandenbos F, Ambrosetti D, Coutts M, Pedeutour F. EGFR mutation status in brain metastases of non-small cell lung carcinoma. J Neurooncol. 2013 Jan;l 11(1):1-10. doi: 10.1007/sl 1060-012-0990-5. Epub 2012 Oct 20.

48. Camerer E, Quazi AA, Duong DN, et al: Platelets, protease-activated receptors, and fibrinogen in hematogenous metastasis. Blood 2004; 104 (2); p. 397-401

49. Cappuzzo F, Mazzoni F, Maestri A. et al. Medical treatment of brain metastases from solid tumours. Forum (Genova) 2004, Vol. 10 (2); p. 137-148.

50. Chaffer CL, Weinberg RA. A perspective on cancer cell metastasis. Science. 2011 Mar 25; Vol.33l(6024):p. 1559-64.

51. Cascino TL, Leavengood JM, Kemeny N, et al: Brain metastases from colon cancer. J Neurooncol 1983; Vol. 1; p. 203-209

52. Cavallaro U, Christofori G: Cell adhesion in tumor invasion and metastasis: loss of the glue is not enough. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2001; 1552 (1): p. 39-45

53. Chambers AF, Naumov GN, Varghese HJ et al. Critical steps in hematogenous metastasis: an overview. Surg Oncol Clin N Am 2001 Apr; 10(2; p.243-55

54. Le Chevalier T, Smith FP, Caillie P et al. Sites of primary malignancies in patients presenting with cerebral metastases. A review of 120 cases. Cancer.-1985,- Vol. 56,- p. 880-882

55. Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) plus Carboplatin and Paclitaxel as first-line treatment of advanced / metastatic recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer. Oncologist. 2007;12:713-8.

56. Clark J. L., Nguyen P. L., Jaszcz W. B., et al - //Prognostic variables in male breast cancer -Am. Surg / 2000 / 66 / 502-511;

57. Cobleigh M.A., Vogel C.L., Tripathy D., et al - // Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti- Her2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease/ - J. Clin Oncol 1999/ 17/2639-2648;

58. Cohen, Z.; Molinatti, G.; Hamel, E. Astroglial and vascular interactions of noradrenaline terminals in the rat cerebral cortex. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997,17, 894-904. considerations with a 32-channel head coil.

59. Chaubet-Houdu M, Besse B. [Brain metastases of non small cell lung cancers: systemic treatments]. Bull Cancer. 2013 Jan l;Vol.l00:p. 95-8.

60. Coman DR, Delong RP. The role of the vertebral venous system in the metastases of cancer to the spinal column: experiments with tumour cells suspension in rats and rabbits. Cancer.- 1951.- Vol. 4.- p. 610-618

61. Cui R, Cheng X, Li F, Zhuang H. Rare cerebral and pulmonary metastases from low-grade basal cell adenocarcinoma of the parotid gland. Clin Nucl Med. 2011Dec; Vol. 36(12): p.l 124-1126.

62. Duchnowska R. Conversion of epidermal growth factor receptor 2 and hormone receptor expression in breast cancer metastases to the brain. Breast Cancer. 2012 Aug 16.-14(4) R119. [Epub ahead of print]

63. Daneman, R.; Zhou, L.; Kebede, A.A.; Barres, B.A.Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis. Nature 2010,468, 562-566.

64. Dziggel L, Segedin B, Podvrsnik NH, Oblak I, Schild SE, Rades D. Validation of a survival score for patients treated with whole-brain radiotherapy for brain metastases. Strahlenther Onkol. 2013 Mar 23.

65. Daryanni D, Plukker JT, de Jong MA,Increased incidence of brain metastases in cutaneous head and neck melanoma. Melanoma Res 2005; 15,p.l 19-124

66. Davis FG, McCarthy B, Jukich P: The descriptive epidemiology of brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999; 9(4); p. 581-594

67. Disibio G, French SW. Metastatic patterns of cancers: results from the large autopsy study. Arch Path Lab Med 2008; 132; p. 931-939

68. DongSW, WangL, SuiJ, DengXY, ChenXD, ZhangZW, LiuX, LiuZM, ZhangJH, YangQS, JiaYF, SongX. Expression patterns of ER, HER2, andNM23-H1 in breast cancer patients with different menopausal status: correlations with metastasis. Mol Diagn Ther. 2011 Aug 1; 15(4): 211-9

69. Douma S, Van LT, Zevenhoven J, et al: Suppression of anoikis and induction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB. Nature 2004; Vol. 430 p. 1034-1039

70. Dhopesh VP, Yagnik PM. Brain metastases: analysis of patients without known cancer. -Suuth Med.- 1985,- Vol. 78,- p.171-172

71. Ewing J: Metastasis. In Ewing J (ed): Neoplastic diseases: A Treatise on Tumours. Philadelphia, W.B. Saunders, 1940: p. 62-74

72. Ellis J, Lloyd Williams M, Wagland R, Bailey C, Molassiotis A. Coping with and factors impacting upon the experience of lung cancer in patients and primary cancers. Eur J Cancer Care (Engl).

73. Eapen L, Vachet M, Catton G et al. Brain metastases with unknown primary: a clinical perspective. J Neurooncol.- 1988.- Vol. 6.- p. 31-35

74. Fatima N, Cohen C, Lawson D, Siddiqui MT. TTF-1 and Napsin A double stain: a useful marker for diagnosing lung adenocarcinoma on fine-needle aspiration cell blocks. Cancer Cytopathol. 2011, Apr; 119(2): p.127-33.

75. Felding-Habermann B, O'Toole TE, et al: Integrin activation controls metastasis in human breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 p. 1853-1858

76. Fidler IJ: The pathogenesis of cancer metastasis: The 'seed and soil' hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 2003;3(6); p. 453-458

77. Fidler IJ, The role of the organ microenvironment in brain metastasis. Semin Cancer Biol.2010; Dec (16); [Epub ahead of print]

78. Fidler IJ, Yano S, Zhang RD, et al: The seed and soil hypothesis; vascularisation and brain metastases. Lancet Oncol 2002; 3 (1): p. 53-57

79. Fogarty GB, Tartaguia C: The utility of magnetic resonance imaging in the detection of brain metastases in the staging of cutaneous melanoma. Clin oncol (R Coll Radiol) 2006; 18(4); p. 360-362

80. Fogelholm R, Uutela T, Murros K: Epidemiology of the central nervous system neoplasms. A regional survey in Central Finland. Acta Neurologica Scandinavica 1984; 69; p. 129-136

81. Foldi M: The brain and the lymphatic system (I). Lymphology 1996; 29 p. 1-9

82. Foldi M:The brain and the lymphatic system (II). Lymphology 1996; 29.p.l0-4

83. Folgueras AR, Pendas AM, Sanchez LM, et al: Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies. Int J Dev Biol 2004; 48 (5-6); p. 411-424

84. Follmore CM, Kuperwasser C. Human breast cancer cell lines contain stem-like cells that self renew. Breast Cancer Res 2008; 140; p. 62-73

85. Folkman J: How is blood vessel growth regulated in normal and neoplastic tissue? G.H.A. Clower Memorial Award Lecture. Cancer Res 1986; 46: p. 467473.

86. Folkman J, Klagsbrun M: Angiogenic factors. Science 1987; 235(4787): p. 442-447.

87. Friedl P, Wolf K: Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms. Nat Rev Cancer 2003; 3(5):p. 362-374.

88. Greco AF, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site/ In: n: DeVita VT ]r, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer: Principles & practice of oncology, 6th edition. Philadelphia: Lippincott, Williams 81 Wilkins, 2001, pp.241-252

89. Greven KM, Keyes JW jr, Williams DW 3rd et al. Occult primary tumors of the head and neck: lack of benefit from positron emission tomography imaging with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose.-Cancer.- 1999.-Vol.86.- p. 114-118

90. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, et al: Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of the brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006; 20; 24 (36); p. 5658-5663.

91. Gallagher DJ, Kemeny N.-Metastatic colorectal cancer: from improved survival to potential cure.-Oncology. 2010; Vol. 78(3-4):237-48.

92. Gavrilovic IT, Posner JB: Brain metastases: epidemiology and pathophisiology. J Neurooncol 2005; Vol. 75 (1); p. 5-14

93. Gerdan L, Segedin B, Veninga T, Schild SE, Rades D. Number of involved extracranial organs predicts survival in patients with brain metastasis from small cell lung cancer. Anticancer Res. 2013 Sep; Vol.33(9):p.3887-3889

94. Gottwald L, Dukowicz A, Spych M, Misiewicz B, Piekarski J, Misiewicz P, Moszynska-Zielinska M, Chalubinska-Fendler J. Central nervous system metastases from epithelial ovarian cancer. J Obstet Gynaecol. 2012.- Aug; Vol. 32 p. 585-589.

95. Go PH, Klaassen Z, Meadows MC, Chamberlain RS.- Gastrointestinal cancer and brain metastasis: a rare and ominous sign. - Cancer. 2011 Aug 15; 117(16): p. 3630-3640.

96. Gupta RA, Shah N, Wang KC et al. Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis. Nature 2010; 464; p. 1071-1076

97. Gutenberg A, Gerdes JS, Jung K, et al. High chromosomal instability in brain metastases of colorectal carcinoma. Cancer Genet Cytogenet.2010 Apr, Vol. 198 :p. 47-51.

98. Guomundsson KR: A survey of tumours of the central nervous system in Iceland during 10-year period 1954-1963. Acta Neurologica Scandinavica 1970; 46; p. 538-552

99. Harisi R, Kenessey I, Olah JN et al. Differential inhibition of single and cluster type tumor cell migration. Anticancer Res 2009; Aug; 29(8); p. 2981-2985

100. Harabin-Slowinska M, Slowinski J, Konecki J, et al: Expression of adhesion molecule CD44 in metastatic brain tumors. Folia Neuropathol 1998; Vol.75(6): p.269-74.

101. Harvey J.M., Clark G. M. et al. Estrogen Receptor Status by Immunohistochemistry Is Superior to the Ligand-Binding Assay for Predicting Response to Adjuvant Endocrine Therapy in Breast Cancer-/ J Clin Oncol Vol. 17:p. 1474-1481 -(1999 by American Society of Clinical Oncology)

102. Hashimoto K, Sasajima Y, Ando M, Yonemori K, Hirakawa A, Furuta K, Tsuda H, Fujiwara Y. Immunohistochemical profile for unknown primary adenocarcinoma. PLoS One. 2012; Vol. 7(1): e31181. doi: 10.137 l/journal.pone.0031181.

103. Hellstrom, M.; Gerhardt, H.; Kalen, M.; Li, X.; Eriksson, U.; Wolburg, H.; Betsholtz, C. Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis. J. Cell Biol. 2001, Vol. 153, p. 543-553.

104. Hayanga AJ, Zeliadt SB, Backhus LM. Residential segregation and lung cancer mortality in the United States. JAMA Surg. 2013 Jan; Vol.l48(l): p.37-42

105. Hotta K, Kiura K, Ueoka H, Tabata M, Fujiwara K, Kozuki T, Okada T, Hisamoto A, Tanimoto M. Effect of gefitinib ('Iressa', ZD 1839) on brain

metastases in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2004 Nov; Vol. 46(2):p.255-61

106. Hay ED: The mesenchimal cell, its role in the ebryo, and the remarkable signaling mechanisms that create it. Dev Dyn 2005; 233 (3); p.706-720

107. Hammar S, Bockus D, Remington F. Metastatic tumors of unknown origin: an ultrastructural analysis of 265 cases.Ultrastruct Pathol.- 1987.- Vol. 11.- p. 209250

108. Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site. N Eng J Med. 1993,- Vol. 329.- p. 257-263

109. He BP, Wang JJ, Zhang X, et al: Differential reactions of microglia to brain metastasis of lung cancer. Mol Med 2006; 12(7-8):p. 161-170.

110. Hedley BD, Allan AL, Chambers AF: Tumor dormancy and the role of metastasis suppressor genes in regulating ectopic growth. Future Oncol 2006; Vol. 2(5):p.627-641.

111. Herbst RS. Bevacizumab - chemotherapy in non-small-cell lung cancer: looking for a few good men? Clin Lung Cancer. 2008; Vol.9: p. 75-76.

112. Herbst RS. Toxicities of antiangiogenic therapy in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2006;8 Suppl l:S23-30

113. Hirohashi S: Inactivation of the E-cadherin-mediated cell adhesion system in human cancers. Am J Pathol 1998; 153(2): p. 333-339

114. Hirshberg A, Leibovich P, Horowitz I, et al: Metastatic tumors to postextraction sites. J Oral Maxillofac Surg 1993; 51 (12); p. 1334-1337

115. Hong SP, Min BS, Kim TI, Cheon JH, Kim NK, Kim H, Kim WH. The differential impact of microsatellite instability as a marker of prognosis and tumour response between colon cancer and rectal cancer. Eur J Cancer. 2012 May;Vol. 48(8): p.1235-43

116. Hutter A, Schwetye KE, Bierhals AJ, et al: Brain neoplasms: epidemiology, diagnosis, and prospects for cost-effective imaging, Neuroimaging Clin N Am 2003; 13(2); p. 237-242

117. Hwang Close TP, Grego JM, et al: Predilection of brain metastasis and gray and white matter junction and vascular border zones. Cancer 1996; 77 (8); p. 15511555

118. Hirsch FR, Spreafico A, Novello S, Wood MD, Simms L, Papotti M. The prognostic and predictive role of histology in advanced non-small cell lung cancer: a literature review. J Thorac Oncol. 2008; Vol. 3:p.l468-81.

119. Ikeda S, Yamada T, Katsumata N, Hida K, Tanemura K, Tsunematu R, Ohmi K, Sonoda T, Ikeda H, Nomura K. Cerebral metastasis in patients with uterine cervical cancer. Jpn J Clin Oncol. 1998 Jan; Vol. 28(l):p.27-29

120. Isoda H, Takahashi M, Arai T, Ramsey RG, Yokoyama T, Mochizuki T, Yamamoto I, Kaneko M. Multiple haemorrhagic brain metastases from papillary thyroid cancer. Neuroradiology. 1997 Mar;Vol. 39 (3):p. 198-202

121. Jaalinoja J, Herva R, Korpela M, et al: Matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) immunoreactive protein is associated with poor grade and survival in brain neoplasms. J Neurooncol 2000; Vol. 46 (1): p. 81-90

122. Jain RK, Duda DG, Willett CG et al. Biomarkers of response and resistance to antioangionetic therapy. Nat Rev Clin Oncol 2009; Vol. 6; p. 327-338

123. Jiang XB, Yang QY, Sai K. et al.- Brain metastases from colorectal carcinoma: ' a description of 60 cases in a single Chinese cancer center. Tumour Biol.2011 Dec;

Vol. 32(6): p. 1249-1256

124. Jain RK. Molecular regulation of vessel maturation .Nat Med.2003; Vol. 9: p.685-693

125. Jamieson RC, Wells CE. Manic psychosis in a patient with multiple metastatic brain tumors. J Clin Psychiatry. 1979 Jun; Vol. 40(6):p. 280-283

126. Jaggupilli A, Elkord E. Significance of CD44 and CD24 as cancer stem cell markers: an enduring ambiguity. Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 708036. doi: 10.1155/2012/708036. Epub 2012 May 30. Review

127. Johnston M, Zakharov A, Papaiconomou C, Salmasi G, Armstrong D. Evidence of connections between cerebrospinal fluid and nasal lymphatic vessels in humans,

non-human primates and other mammalian species. Cerebrospinal Fluid Res. 2004 Dec Vol.l0;l(l):p. 2-9.

128. Joyce JA: Joyce JA, Pollard JW. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat RevCancer 2009 Apr; Vol. 9 (4); p.239-252152.

129. Jung M, Ahn JB, Chang JH, et al. Brain metastases from colorectal carcinoma: prognostic factors and outcome. J Neurooncol.2011 Jan; Vol. 101(1): p.49-55

130. Kalhor N, Zander DS, Liu J. TTF-1 and p63 for distinguishing pulmonary small-cell carcinoma from poorly differentiated squamous cell carcinoma inpreviously pap-stained cytologic material. Mod Pathol. 2006 Aug; Vol. 19(8): p. 1117-1123.

131. Kamar FG, Posner JB. Brain metastases. Semin Neurol 2010; Jul; Vol. 30(3); p. 217-235

132. Kan than R, Senger JL, Kanthan SC. Molecular events in primary and metastatic colorectal carcinoma: a review. Patholog Res Int. 2012; 2012: 597497. Epub 2012 May 9.

133. Kaplan M.A., Isikdogan A., Koca D., et al Biological subtypes and survival outcomes in breast cancer patients with brain metastases (study of the Anatolian Society of Medical Oncology) Oncology. 2012, Vol. 83(3), p.141-150

134. Kang GH. Four molecular subtypes of colorectal cancer and their precursor lesions. Arch Pathol Lab Med. 2011 Jun; Vol. 135(6): p. 698-703.

135. Kruser TJ, Chao ST, Elson P, et al. Multidisciplinary management of colorectal brain metastases: a retrospective study. Cancer. 2008 Jul 1; Vol. 113(1): p. 158-65.

136. Kacem, K.; Lacombe, P.; Seylaz, J.; Bonvento, G. Structural organization of the perivascular astrocyte endfeet and their relationship with the endothelial glucose transporter: A confocal microscopy study. Glia 1998, Vol. 23, p. 1-10.

137. Kozu Y, Maniwa T, Takahashi S, Isaka M, Ohde Y, Nakajima T. Risk factors for both - recurrence and survival in patients with pathological stage I non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2013 Apr Vol. 4. [Epub ahead of print]

175

138. Kaal EC, Vecht CJ. CNS complications of breast cancer: current and emerging treatment options. CNS Drugs. 2007; Vol. 21(7): p.559-79

139. Klein CA, Blankenstein TJ, Schmidt-Kittler O, et al: Genetic heterogeneity of single disseminated tumour cells in minimal residual cancer. Lancet 2002; Vol. 360 (9334): p. 683-689.

140. Kim MJ, Shin HC, Shin KC, Ro JY. Best immunohistochemical panel in distinguishing adenocarcinoma from squamous cell carcinoma of lung: tissue microarray assay in resected lung cancer specimens. Ann Diagn Pathol. 2012 Oct 3.pii: S 1092-9134(12)00103-7. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2012.07.006.

141. Knopf PM, Cserr HF, Nolan SC, Wu TY, Harling-Berg CJ. Physiology and immunology of lymphatic drainage of interstitial and cerebrospinal fluid from the brain. Neuropathol Appl Neurobiol. 1995 Jun; Vol. 21(3): p.175-180. Review.

142. Koh L, Zakharov A, Johnston M: Integration of the subarachnoid space and lymphatics: is it time to embrace a new concept of cerebrospinal fluid absorption? Cerebrospinal Fluid Res 2005; Vol. 20, p. 2-6.

143. Kosir MA, Wang W, Zukowski KL, et al: Degradation of basement membrane by prostate tumor heparanase. J Surg Res 1999; Vol. 81(l):p. 42-47.

144. Kalhor N, Zander DS, Liu J. TTF-1 and p63 for distinguishing pulmonary small-cell carcinoma from poorly differentiated squamous cell carcinoma in previously pap-stained cytologic material. Mod Pathol. 2006; Vol. 19: p. 11171123

145. Korkaya H, Paulson A, Iovino F, Wicha MS. HER2 regulates the mammary stem/progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion Oncogene. 2008 October 23 Vol. 27(47): p. 6120-6130

146. Kastritis E, Efstathiou E, Gika D, Bozas G, Koutsoukou V, Papadimitriou C, Pissakas G, Dimopoulos MA, Bamias A. Brain metastases as isolated site of relapse in patients with epithelial ovarian cancer previously treated with platinum and paclitaxel-based chemotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2006.-May-Jun; Vol. 16(3): p. 994-999

147. Larcos MG, Maisey MN: FDG-PET screening for cerebral metastases in patients with suspected malignancy. Nucl Med Commun 1996; 17 (3); p. 197-198

148. Larue L, Bellacosa A: Epithelial-mesenchimal transition in development and cancer: role of phosphatidylnositol 3' kinase/ AKT pathways. Oncogene 2005; Vol. 24 (50); p. 7443-7454

149. Lassman AB, DeAngelis LM: Brain metastases. Neurol Clin 2003; Vol. 21(1); p. 1-23

150. Latief KH, White CS, Protopapas Z, Attar S, Krasna MJ. Search for a primary lung neoplasm in patients with brain metastasis: is the chest radiograph sufficient? AJR Am J Roentgenol. 1997 May.-Vol.168 (5).- p.1339-1344.

151. Lee JM, Dedhar S, Kalluri R, et al: The epithelial-mesenchimal transition: new insights in signaling, development, and disease. J Cell Biol 2006; Vol. 172 (7); p. 973-981

152. Lawes DA, Pearson T, Sengupta S, Boulos PB. The role of MLH1, MSH2 and MSH6 in the development of multiple colorectal cancers. Br J Cancer. 2005 Aug 22; Vol. 93(4): p.472-477.

153. Lembersky BC, Thomas LC. Metastases of unknown primary site. Med Clin North Am.- 1996,- Vol. 80,- p. 153-171

154. Li G, Sathyamoorthy K, Herlyn M: N-cadherin-mediated intracellular interactions promote survival and migration of melanoma cells. Cancer Res 2001; 61 (9): p. 3819-3825

155. Li W, Liu F, Lei T, Xu X, Liu B, Cui L, Wei J, Guo X, Lang R, Fan Y, Gu F, Tang P, Zhang X, Fu L. The clinicopathological significance of CD44+/CD24-/low and CD24+ tumor cells in invasive micropapillary carcinoma of the breast. Pathol Res Pract. 2010 Dec 15; Vol. 206(12):p. 828-834.

156. Losso GM, Moraes RD, Gentili AC, Messias-Reason IT. Microsatellite instability - MSI markers (BAT26, BAT25, D2S123, D5S346, D17S250) in rectal cancer. Arq Bras Cir Dig. 2012 Dec; Vol. 25(4): p. 240-244.

157. Lin S, Na CL, Akinbi HT, Apsley KS, Whitsett JA, Weaver TE. Surfactant protein B (SP-B) - mice are rescued by restoration of SP-B expression in alveolar type II cells but not Clara cells. J Biol Chem. 1999; p. 274:p. 19168-74.

158. Luzzi KJ, MacDonald IC, Schmidt EE, et al: Multistep nature of metastatic inefficiency - Dormancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases. Am J Pathol 1998; 153(3): 865-873.

159. Lee EK, Lee EJ, Kim MS, Park HJ, Park NH, Park S 2nd, Lee YS. Intracranial metastases: spectrum of MR imaging findings. Acta Radiol. 2012 Dec 1; Vol. 53(10):p. 1173-1185.

160. Machein MR, Plate KH: VEGF in brain tumors. J Neurooncol 2000; Vol. 50 (1-2): p. 109-120.

161. Mahmoud-Ahmed AS, Kupelian PA, Reddy CA, Suh JH. Brain metastases from gynecological cancers: factors that affect overall survival. Technol Cancer Res Treat. 2002 Aug; Vol. 1(4): p.305-310

162. Mahmoud N, Bullard Dunn K.Metastasectomy for stage IV colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2010 Jul; Vol. 53 (7):p. 1080-1092.

163. Matsunaga S, Shuto T, Kawahara N, et al.-Gamma Knife surgery for brain metastases from colorectal cancer. Clinical article.-J Neurosurg. 2011 Mar; Vol. 114(3): p. 782-789

164. Marusyk A, Polyak. Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochim Biophis Acta 2010; 1805; p. 105-117

165. McDonald DM, Baluk P: Significance of blood vessel leakiness in cancer. Cancer Res 2002; 62(18): p. 5381-5385.

166. Madajewicz S, Karakousis C, West CR, Caracandas J, Avellanosa AM. Malignantmelanoma brain metastases. Review of Roswell Park Memorial Institute experience. Cancer. 1984 Jun 1; Vol. 53(11): p.2550-2552.

167. Moon KS, Jung S, Lee MC, Kim IY, Kim HW, Lee JK, Kim TS. Metastatic glioblastoma in cervical lymph node after repeated craniotomies: report of a case with diagnosis by fine needle aspiration. J Korean Med Sci 2004; Vol. 19(6):p. 911-914.

168. Mongan JP, Fadul CE, Cole BF et al. Brain metastases from colorectal cancer: risk factors, incidence, and the possible role of chemokines. Clin Colorectal Cancer. 2009 Apr;Vol. 8(2): p. 100-105.

169. Monzon FA, Medeiros F, Lyons-Weiler M, Henner WD. Identification of tissue of origin in carcinoma of unknown primary with a microarray-based gene expression test. Diagn Pathol. 2010 May; Vol. 13(5): p. 539-548 2011

170. Mintz AP, Cairncross JG,. Treatment of a single brain metastasis. The role of radiation following surgical resection.- JAMA.- 1998.- Vol. 280.- p. 1527-1529

171. Nathoo N, Chahlavi A, Bamett GH, et al: Pathobiology of brain metastases. J Clin Pathol. 2005; Vol. 58(3): p. 237-242

172. Nielson SL, Posner JB: Brain metastasis localized to an area of infarction. J Neurooncol 1983; Vol. l:p. 191-195.

173. Nieman MT, Prudoff RS, Johnson KR, Wheelock MJ N-cadherin promotes motility in human breast cells regardless of their E-cadherin expression. J Cell Biol 1999; 147(3): p. 631-644

174. Nieder C, Pawinski A, Balteskard L.Colorectal cancer metastatic to the brain: time trends in presentation and outcome. Oncology. 2009; Vol. 76(5): p.369-374.

175. Neuwelt E, Abbott NJ, Abrey L, Banks WA, Blakley B, Davis T, Engelhardt B,Grammas P, Nedergaard M, Nutt J, Pardridge W, Rosenberg GA, Smith Q, Drewes LR..Strategies to advance translational research into brain barriers. Lancet Neurol. 2008, Vol. 7, p. 84-96.

176. Niwinska A, Murawska M, Pogoda K. Breast cancer brain metastases: differences in survival depending on biological subtype, RPA RTOG prognostic class and systemic treatment after whole-brain radiotherapy (WBRT). Ann Oncol. 2010May;21(5):942-8.

177. Niwinska A, Rudnicka H, Murawska M. Breast cancer leptomeningeal metastasis: propensity of breast cancer subtypes for leptomeninges and the analysis of factors influencing survival. Med Oncol. 2013 Mar; Vol. 30(l):p. 408.

178. Nishizaki T, Saito K, Jimi Y, et al: The role of cyberknife radiosurgery/ radiotherapy for brain metastases of multiple or large-size tumors. Minim Invasive Neurosurg 2006; Vol. 49 (4): p. 203-209

179. Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, et al: Brain metastases - Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996; 78 (8): p. 1781-1788

180. Nguyen LN, Maor MH, Oswald MJ. Brain metastases as the only manifestation of an undetected primary tumour. Cancer.- 1998.- Vol. 83.- p. 2181-2184

181. Oldendorf, W.H.; Cornford, M.E.; Brown, W.J. The large apparent work capability of the blood-brain barrier: A study of the mitochondrial content of capillary endothelial cells in brain and other tissues of the rat. Ann. Neurol. 1977: Vol, p.409^17.

182. Paget S: The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Cancer Metastasis Rev. 1989; 8(2), p. 98-101

183. Pavlidis N, Kalef-Ezra J, Briassoulis E, Skarlos D, Kosmidis P, Saferiadis K, Bairaktari E, Bafaloukos D, Maravegias A, Theoharis D, et al Evaluation of six tumor markers in patients with carcinoma of unknown primary. Med Pediatr Oncol. 1994; Vol. 22(3): p. 162-167

184. Pramateftakis MG, Hatzigianni P, Kanellos D, et al. Brain metastases in colorectal cancer. Tech Coloproctol. 2010 Nov; 14 Suppl l:S67-8.

185. Paspalas, C.D.; Papadopoulos, G.C.Ultrastructural relationships between noradrenergic nerve fibers and non-neuronal elementsin the rat cerebral cortex. Glia 1996, 17, 133-146.

186. ; Pantel K, Brakenhoff RH: Dissecting the metastatic cascade. Nat Rev Cancer 2004; 4 (6); p. 448-456

187. Pantel K, Woelfle U. Detection and molecular characterisation of disseminated tumour cells: implications for anti-cancer therapy. Biochim Biophys Acta. 2005 Sep 25; Vol. 1756 (l):p. 53-64. Review.

188. Pasqualini R, Arap W: Profiling the molecular diversity of blood vessels. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2002; 67:223-225.

189. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; Vol. 322; p. 494500

190. Park SH, Ro DY, Park BJ, Kim YW, Kim TE, Jung JK, Lee JW, Kim JY, Han CW. Brain metastasis from uterine cervical cancer. J Obstet Gynaecol Res. 2010 Jun; Vol. 36(3): p. 701-704.

191. Percy AK, Elveback LR, Okazaki H, Kurland LT. Neoplasms of the central nervous system. Epidemiologic considerations. Neurology 1972; Vol. 22; p. 40-48

192. Pectasides D, Aravantinos G, Fountzilas G, Kalofonos C, Efstathiou E, Karina M, Pavlidis N, Farmakis D, Economopoulos T, Dimopoulos MA. Brain metastases from epithelial ovarian cancer. The Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) experience and review of the literature. Anticancer Res. - 2005.- Sep-Oct; Vol. 25(5): p.3553-3558.

193. Pickern JW, Lopez G, Tsukada Y, et al: Brain metastases: An autopsy study. Cancer Treat Symp Pathologica. 2012 Dec; Vol. 104(6): p. 432-441

194. Polyzidosis KS, Miliaris G, Pavlidis N. Brain metastases of unknown primary: a diagnostic and therapeutic dilemma. Cancer Treat Rev 2005; Vol. 31 (4); p. 247255

195. Poon RT, Fan ST, Wong J: Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001; Vol. 19(4): p. 1207-1225.

196. Pollock BE, Brown PD, Foote RL, Stafford SL, Schömberg PJ. Properly selected patients with multiple brain metastases may benefit from aggressive treatment of their intracranial disease. J Neurooncol. 2003 Jan; Vol. 61(1): p. 73-80

197. Pardridge, W.M. Blood-brain barrier biology and methodology. J. Neurovirol. 1999, Vol. 5, p. 556-569.

198. Piura E, Piura B. Brain metastases from endometrial carcinoma. ISRN Oncol. 2012; 2012:581749

199. Posner JB, Chernik NL: Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978; Vol. 19; p. 575-587

200. Posner JB: Neurologic complications of Cancer. Philadelphia, F.A. Davis, 1995, pp. 77-110

201. Puduvalli VK: Brain metastases: biology and the role of the brain microenviroment. Curr Oncol Rep 2001; 3(6): p. 467-475

202. Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst. 2005.-Vol. 97:-p. 142-146.

203. Piura E, Piura B. Brain metastases from ovarian carcinoma. ISRN 0ncol.2011; 2011: 527453. Epub 2011 Dec 1.

204. Reichert M, Morelli JN, Runge VM, Tao A, von Ritschl R, von Ritschl A, PaduaA, Dix JE, Marra MJ, Schoenberg SO, Attenberger UI. Contrast-enhanced 3-dimensional SPACE versus MP-RAGE for the detection of brain metastases:considerations with a 32-channel head coil. Invest Radiol. 2013 Jan; Vol. 48(l):p.55-60.

205. Remo A, Pancione M, Zanella C, Vendraminelli R. Molecular pathology of colorectal carcinoma. A systematic review centered on the new role of the pathologist. Pathologica. 2012 Dec; Vol. 104(6): p. 432-41

206. Ruddon RW, Norton SE. Use of biological markers in the diagnosis of cancers of unknown primary tumor.- Semin Oncol.- 1993.- Vol. 20.- p. 251-260

207. Ruda R, Borgognone M, Benech F et al. Brain metastases from unknown primary tumour: a prospective study.-J Neurol.-2001.-Vol.248(5).- p.394-398

208. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, Serwatowski P, Gatzemeier U, Digumarti R, Zukin M, Lee JS, Mellemgaard A, Park K, Patil S, Rolski J, Goksel T, de Marinis F, Simms L, Sugarman KP, Gandara D. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008 Jul 20; Vol. 26(21): p. 3543-51

209. Stolp, H.B.; Dziegielewska, K.M. Review: Roleof Developmental inflammation and blood-brain barrier dysfunction in neurodevelopmental and neurodegenerative diseases. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2009, Vol. 35, p. 132-146.

210. Salvetti DJ, Nagaraja TG, McNeill IT, Xu Z, Sheehan J. Gamma Knife surgery for the treatment of 5 to 15 metastases to the brain. J Neurosurg. 2013 Mar 29.

211. Shimato S, Mitsudomi T, Kosaka T, Yatabe Y, Wakabayashi T, Mizuno M, Nakahara N, Hatano H, Natsume A, Ishii D, Yoshida J. EGFR mutations in patients with brain metastases from lung cancer: association with the efficacy of gefitinib. Neuro Oncol. 2006 Apr; Vol. 8(2): p. 137-144.

212. Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA, Twijnstra A. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney,and lung and melanoma.Cancer 2002; 94 (10); p.2698-2705

213. Schulenburg A, Ulrich-Pur H, Thurner D, et al: Neoplastic stem cells: A novel therapeutic target in clinical oncology. Cancer 2006; Vol. 107 (10); p.2512-2520

214. Seute T, Leffers P, Willmink JT: Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2006; Vol. 243(13); p. 2079-2083

215. Shojania KG, Burton EC, McDonald KM, Goldman L. Changes in rates of autopsy-detected diagnostic error over time: a systematic review. JAMA 2003; Vol. 289 (21); p. 2849-2856

216. Smith RS, Miller RC. Incidence of brain metastasis in patients with esophageal carcinoma. World J Gastroenterol. 2011. May 21; Vol. 17(19): p. 2407-2410.

217. Sihto H. Breast cancer biological subtypes and protein expression predict for the preferential distant metastasis sites: a nationwide cohort study/ H. Sihto [et al.] Breast Cancer Res.- 2011.-Vol. 13(5): p.87-92

218. Schultz H, Kahler D, Branscheid D, Vollmer E, Zabel P, Goldmann T. TKTL1 is overexpressed in a large portion of non-small cell lung cancer specimens. Diagn Pathol. 2008; Vol. 3:p. 35-39.

219. Shao MM, Liu J, Vong JS, Niu Y, Germin B, Tang P, Chan AW, Lui PC, Law BK, Tan PH, Tse GM. A subset of breast cancer predisposes to brain metastasis. Med Mol Morphol. 2011 Mar; Vol. 44 (1): p. 15-20

220. Sleeman J, Steeg PS. Cancer metastasis as a therapeutic target. Eur J Cancer 2010; May; Vol. 46(7); p.l 177-1180

221. Steeg PS, Theodorescu D. Metastasis: a therapeutic target for cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008; Apr; Vol. 5 (4); p.206-219

222. Stoll LM, Johnson MW, Gabrielson E, Askin F, Clark DP, Li QK. The utility of napsin-A in the identification of primary and metastatic lung adenocarcinoma among cytologically poorly differentiated carcinomas. Cancer Cytopathol. 2010; Vol. 118:p. 441^49

223. Soffietti R, Rudä R, Mutani R. Management of brain metastases. J Neurol. 2002.-Oct.- Vol. 249(10).- p. 1357-1369

224. Sugarbaker EV: Cancer metastasis: a product of tumor-host interactions. Curr Probl Cancer 1979; Vol. 3 (7): p. 1-59

225. Sandler A. Bevacizumab in non small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2007; Vol. 13: S4613-6.

226. Salvati M, Cervoni IL, Raco A. Single brain metastases from unknown primary malignancies in CT-era. J Neurooncol.- 1995.- Vol. 23,- p. 75-80

227. S, Geng L, Shidham VB, Archuletta P, Bandyophadhyay S, Feng J, Madan S, Shi D, Tranchida P, Giorgadze T. Dual color multiplex TTF-1 + Napsin A and p63 + CK5 immunostaining for subcategorizing of poorly differentiated pulmonary non-small carcinomas into adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in fine needle aspiration specimens. Cytojournal. 2012; Vol. 9: p. 10. Epub 2012 Mar 31.

228. Shidham VB, Atkinson BF. Immunocytochemistry of effusion fluids: Introduction to the SCIP approach. In: Shidham VB et al. eds. Cytopathologic Diagnosis of Serous Fluids. Philadelphia, PA: Elsevier; 2007. p. 55-78. Chapter 5.

229. Shoman N, Klassen S, McFadden A, Bickis MG, Torlakovic E, Chibbar R. Reduced PTEN expression predicts relapse in patients with breast carcinoma treated by tamoxifen. Mod Pathol. 2005 Feb 18 (2), p. 250-259

230. Taskar KS, Rudraraju V, Mittapalli RK, Samala R, Thorsheim HR, Lockman J, Gril B, Hua E, Palmieri D, Polli JW, Castellino S, Rubin SD, Lockman PR, Steeg PS, Smith QR. Lapatinib distribution in HER2 overexpressing experimental brain metastases of breast cancer. Pharm Res. 2012 Mar; Vol. 29(3): p. 770-781

231. Tarin D, Price JE, Kettlewell MG: Mechanisms of human tumor metasatasis studied in patients with peritonovenous shunts. Cancer Res 1984; Vol. 44(8); p. 3584-3592

232. Tajima Y, Ishibashi K, Ishiguro T. Analysis of 12 cases of brain metastasis from colorectal cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Nov; Vol. 36(12):p.2245-2247.

233. Tan WS, Ho KS, Eu KW. Brain metastases in colorectal cancers. World J Surg. 2009 Apr; Vol. 33(4): p. 817-21.

234. The Blood-Brain Barrier, Biologyand Research Protocols; Nag, S., Ed.; Humana Press: Totowa, NJ, USA, 2003; p. 572.

235. Tarhan MO, Demir L, Somali I, Yigit S, Erten C, Alacacioglu A, Ellidokuz H, Seseogullari O, Kucukzeybek Y, Can A, Dirican A, Bayoglu V, Akyol M. The clinicopathological evaluation of the breast cancer patients with brain metastases: predictors of survival. Clin Exp Metastasis. 2013 Feb; Vol. 30(2): p. 201-213.

236. Tamura S, Takeno A, Miki H, Uchiyama C, Kanemura T, Ono H, Hamanaka M, Suzuki R, Nakahira S, Nakata K, Takeda Y. [Clinical outcomes in patients with brain metastasis from gastric cancer]. Gan To Kagaku Ryoho. 2011.- Nov; Vol. 38 (12): p.2093-2096.

237. Takahashi JA, Llena JF, Hirano A. Pathology of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am.-1996.- Vol. 7,- p. 345-367

238. Torre W, Garcia-Velloso MJ, Galbis J. Et al. FDG-PET detection primary lung cancer in a patient with isolated cerebral metastasis.-J Cardiovasc Surg.- 2000.-Vol. 41.-p. 503-505

239. Tie J, Lipton L, Desai J et al. KRAS mutation is associated with lung metastasis in patients with curatively resected colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2011 Mar 1; Vol. 17(5): p.l 122-1130.

240. Tot T. Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers: usefulness in discriminating primary from metastatic adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2002 Apr; Vol. 38(6): p.758-763

241. Takeno A, Takiguchi S, Fujita J, Tamura S, Imamura H, Fujitani K, Matsuyama J,Mori M, Doki Y; Clinical Study Group of Osaka University (CSGO), Upper GI Group. Clinical outcome and indications for palliative gastrojejunostomy in unresectable advanced gastric cancer: multi-institutional retrospective analysis. Ann Surg Oncol. 2013 Oct; Vol. 20(11): p. 3527-33.

242. T.L. Jackson, R. Ashkenazi, S. Heusel, and H.V. Jain, Cancer Modeling: A Perspective on What's New and What's Next, Contemporary Mathematics 40 (2006) pp. 229-234.

243. Tham YL, Sexton K, Kramer R, Hilsenbeck S, Elledge R. Primary breast cancerphenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer. 2006 Aug 15; Vol. 107(4): p. 696-704.

244. Trepel M, Pasqualini R, Arap W. Chapter 4. Screening phage-display Peptide libraries for vascular targeted peptides. Methods Enzymol 2008; Vol. 445: p.83-106.

245. Turner BM, Cagle PT, Sainz IM, Fukuoka J, Shen SS, Jagirdar J. Napsin A, a new marker for lung adenocarcinoma, is complementary and more sensitive and specific than thyroid transcription factor 1 in the differential diagnosis of primary pulmonary carcinoma: evaluation of 1674 cases by tissue microarray. Arch Pathol Lab Med. 2012 Feb; Vol. 136(2): p.163-171.

246. Ueno T, Linder S, Na CL, Rice WR, Johansson J, Weaver TE. Processing of pulmonary surfactant protein B by napsin and cathepsin H. J Biol Chem. 2004; Vol. 279: p. 16178-16184.

247. Valastyan S, Reinhardt F, Benaich N. A pleiotropically acting microRNA inhibits breast cancer metastasis. Cell 2009; 137; p. 1032-1046

248. Valastyan S, Weinberg RA. Tumor metastasis: molecular insights and evolvingparadigms. Cell. 2011 Oct 14; Vol. 147(2): p. 275-92.

249. Van Schil PE, Hendriks JM, Carp L, and Lauwers PR. Surgery for oligometastatic disease in non-small-cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2008; Dec; Vol. 8(12); p. 1931-1938

250. Villa S., Weber D. C. , Cristina Moretones: Validation of the new graded prognostic assessment scale for brain metastases: a multicenter prospective study; Radiation Oncology 2011, Vol. 6:p. 23;

251. Walker AE, Robbins M, Weinfield FD: Epidemiology of brain tumors: The national survey of intracranial neoplasms. Neurology 1985; Vol. 35; p. 219-226

252. Wang XT, Xie YB, Xiao Q. siRNA targeting of Cdx2 inhibits growth of human gastric cancer MGC-803 cells. World J Gastroenterol. 2012 ,Vol. 28; p. 19031914.

253. Wilhelm I, Molnar J, Fazakas C, Hasko J, Krizbai IA . Role of the Blood-Brain Barrier in the Formation of Brain Metastases .- Int. J. Mol. Sci. 2013, Vol. 14, p. 1383-1411

254. Wang S, An T, Duan J, Zhang L, Wu M, Zhou Q, Chen J, Zhuo M, Yang L, Wang Y, Bai H, Wang J. Alterations in EGFR and Related Genes following Neo-Adjuvant Chemotherapy in Chinese Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS One. 2013; Vol.8(3), e51021. doi: 10.1371/journal.pone.0051021.

255. Walker AE, Robins M., Weinfeld F.D. -Epidemiology of brain tumors: the national survey of intracranial neoplasms - Neurology 1985 / 35 / 219-226;

256. WHO Classification of Tumors of the Breast/ Sunil R.Lakhahi, - Lyon 2012.-p. 1-240;

257. Wolff A. C., Hammond M. Elizabeth H., Schwartz J. N. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer - J. Clin. Oncology - 2007, Vol.25, p. 118-145

258. Weiss L: Comments on hematogenous metastatic patterns in human as revealed by autopsy. Clin Exp Metastasis 1992; Vol. 10: p. 191-199

259. Witek ME, Nielsen K, Walters R, Hyslop T, Palazzo J, Schulz S, Waldman SA. Theputative tumor suppressor Cdx2 is overexpressed by human colorectal adenocarcinomas. Clin Cancer Res. 2005 Dec 15; Vol. 11(24 Pt 1): p. 8549-8556

260. Weiss HD, Richardson EP Jr. Solitary brainstem metastasis. Neurology. 1978 Jun; Vol. 28(6): p.562-566.

261. Wronski M, Arbit E. Resection of brain metastases from colorectal carcinoma in 73 patients. Cancer. 1999 Apr 15; Vol. 85(8):p. 1677-1685.

262. Wyckoff JB, Wang Y, Lin EY et al. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors. Cancer Res 2007; Mar 15; Vol. 67(6); p. 2649-2656

263. Wu M, Wang B, Gil J, Sabo E, Miller L, Gan L, Burstein DE. p63 and TTF-limmunostaining. A useful marker panel for distinguishing small cell carcinoma of lung from poorly differentiated squamous cell carcinoma of lung. Am J Clin Pathol. 2003 May; Vol. 119(5): p. 696-702.

264. Xu Z, Marko NF, Chao ST, Angelov L, Vogelbaum MA, Suh JH, Barnett GH, Weil RJ.Relationship between HER2 status and prognosis in women with brain metastases from breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1; 82(5):e739-47. doi:10.1016/j.ijrobp.2011.06.1968. Epub 2011 Oct 22

265. Yang M, Nonaka D. A study of immunohistochemical differential expression in pulmonary and mammary carcinomas. Mod Pathol. 2010; Vol. 23:p. 654-661.

266. Yang JC, Shih JY, Su WC, Hsia TC, Tsai CM, Ou SH, Yu CJ, Chang GC, Ho CL, Sequist LV, Dudek AZ, Shahidi M, Cong XJ, Lorence RM, Yang PC, Miller VA. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 May; Vol. 13(5): p. 539-48. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70086-4.

267. Ye J, Findeis-Hosey JJ, Yang Q, McMahon LA, Yao JL, Li F, Xu H. Combination of napsin A and TTF-1 immunohistochemistry helps in differentiating primary lung adenocarcinoma from metastatic carcinoma in the lung. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 Jul; Vol. 19(4): p. 313-317.

268. Yardeni D, Reichenthal E, Zucker G et al. Neurosurgical management of single brain metastasis.- Surg Neurol.- 1984,- Vol. 21,- p. 377-384

269. Yldirim E., Dalgic T., Berberoglu U. Prognostic significance of young age in brest cancer J. Surg Oncol 2000 Vol. 74, p. 267-272

270. Zhou ZY, Yang GY, Zhou J, Yu MH. Significance of TRIM29 and p-catenin expression in non-small-cell lung cancer. J Chin Med Assoc. 2012

271. Jun; Vol.75(6): p. 269-274 Zhou J, Li J, Chen J, Liu Y, et al. Over-expression of CDH22 is associated with tumor progression in colorectal cancer. Tumour Biol. 2009; Vol.30 (3):p. 130-140.