Изменение функционального состояния вещества головного мозга при рассеянном склерозе по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Богдан Андрей Александрович

• Богдан Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Богдан Андрей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза

1.2. Краткие сведения о клинических типах течения и постановке диагноза

1.3. Краткие сведения о патофизиологии рассеянного склероза

1.4. Лабораторные методы диагностики рассеянного склероза

1.5. Нейровизуализационные методы в диагностике и исследовании патогенетических механизмов рассеянного склероза

1.5.1. Структурная магнитно-резонансная томография с контрастным усилением

1.5.1.1. МРТ семиотика поражения головного мозга

1.5.1.2. Определение активности процесса

1.5.1.3. Параметры оценки эффективности лечения

1.5.1.4. Прогностические параметры

1.5.2. 1Н- магнитно-резонансная спектроскопия

1.5.2.1. Метаболиты

1.5.2.2. Влияние TE на данные 1Н-МРС

1.5.2.3. Возрастные биохимические изменения в головном мозге

1.5.2.4. Биохимические изменения в очагах демиелинизации

1.5.2.5. Биохимические изменения в нормально выглядящем белом веществе

1.5.2.6. Биохимические изменения в сером веществе

1.5.2.7. Изменение метаболитов всего головного мозга

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Методы и методики клинико-инструментального обследования пациентов

2.2.1. Методика сверхвысокопольной магнитно-резонансной томографии головного мозга

2.2.1.1. Традиционные импульсные последовательности

2.2.2. Методика протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга

2.2.2.1. Принцип оценки полученных спектроскопических данных

2.3. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ГОЛОВНОГО МОЗГА В НОРМЕ ПО ДАННЫМ Ш-МРС

3.1. Результаты 1Н-МРС суправентрикулярных отделов головного мозга

3.2. Регионарные различия в головном мозге группы здоровых добровольцев по данным 1Н-МРС

3.3. Влияние пола и возраста на метаболические показатели головного мозга

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ГОЛОВНОГО МОЗГА ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПО ДАННЫМ 1Н-МРС

4.1. Результаты !Н-МРС пациентов с рассеянным склерозом

4.1.1. !Н-МРС структурно неизмененного белого вещества при TE=144 мс

4.1.2. !Н-МРС структурно неизмененного белого вещества при TE=53 мс

4.2. Зависимость метаболических показателей от длительности заболевания и от тяжести (EDSS)

4.3. Особенности метаболических изменений в очагах демиелинизации и перифокальных областях

4.4. Особенности метаболических изменений при ремиттирующем типе рассеянного склероза

4.5. Особенности метаболических изменений при вторично-прогредиентном типе рассеянного склероза

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1. Оценка методик исследования

5.2. Регионарные особенности распределения метаболитов в веществе головного мозга в норме

5.3. Общность изменений в группах пациентов с рассеянным склерозом

5.4. Преимущества регионарного подхода в сравнении с усредненными показателями

5.5. Различия метаболических изменений в группах РРС и ВПРС

5.6. Преимущества различных TE в 1Н-МРС

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение функционального состояния вещества головного мозга при рассеянном склерозе по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии»

Актуальность исследования

В настоящее время в мире более насчитывается 2,5 миллионов людей, болеющих рассеянным склерозом (РС) - патогенетически сложным, неуклонно инвалидизирующим, неизлечимым заболеванием нервной системы (Dargahi, 2017). В странах Европы заболеваемость составляет 1-2 случая на 1000 человек населения (Kaminska, 2017). При этом, заболеваемость рассеянным склерозом является не только медицинской, но и острой социально-экономической, в силу поражения преимущественно трудоспособного населения, проблемой (Gitto, 2016). Молодые люди, лишающиеся трудоспособности, часто бывают и молодыми родителями. Актуальность развития и модернизации методов диагностики и лечения этого заболевания высока как для пациентов с РС, так и для родственников инвалидизированных больных, что постоянно требует все более глубокого понимания патофизиологических механизмов заболевания (Столяров и соавт., 2019).

Мировая клиническая практика диагностики РС окончательно сформировалась в общепризнанных критериях MacDonald в виде редакций 2001г., 2005г., 2010г., 2015г.- MAGNISM, и, последней обновленной ревизии 2017г. (Thompson et al., 2018). Благодаря этим критериям, использующим данные МРТ достоверный диагноз РС устанавливается в минимальные сроки, пациенты получают необходимую терапию настолько быстро, насколько это возможно, максимально сохраняя качество жизни. Однако, такие вопросы, как определение типа течения заболевания, оценка активности процесса и эффективности проводимой терапии, или оценка состояния структурно неизмененного вещества мозга, по-прежнему возникают. Потенциал информативности структурных МРТ-исследований в этих вопросах может быть успешно дополнен возможностями оценки изменений метаболизма тканей головного мозга средствами протонной магнитно-резонансной спектроскопии (Sajja et al., 2009). Кроме того, известно, что

очаговые изменения, визуализируемые при структурной МРТ, отражают далеко зашедшие процессы, происходящие в ЦНС, тогда как основой неврологической симптоматики являются диффузные изменения, не диагностируемые при стандартном исследовании (Ильвес и совт., 2003, Inglese et al., 2010, Filippi, 2011; Магонов, 2015).

Благодаря более высокой по сравнению с традиционной МРТ, чувствительности метода протонной МРС к повреждению тканей, в сравнении с традиционной МРТ, достигается возможность выявить и оценить изменения в структурно неизмененных тканях ЦНС (Sajja et al., 2009, Llufriu et al., 2014). Данный метод используется для расширения представления о патофизиологических механизмах развития РС, позволяя in vivo оценить различные виды биохимических процессов, дополняя сформировавшиеся представления о природе заболевания. Так, различными исследовательскими группами было показано, что выраженность аксональной дисфункции усугубляется по мере прогрессирования заболевания (Narayana, 2005, De Stefano et al., 2007), наблюдается зависимость между уровнем метаболитов в очагах демиелинизации и тяжестью заболевания (Davie et al., 1997). В отечественной литературе также присутствуют работы по оценке метаболических изменений в ЦНС при РС: изменения метаболизма в очагах (Тютин с соав., 1999, Поздняков и соавт., 2001; Бисага с соавт., 2004), а также снижение среднемозговых значений метаболитов (Давыдовская с соавт., 2012).

Однако, следует отметить, что результаты 1H-MPC - исследований головного мозга пациентов с РС неоднородны и, в ряде случаев, противоречивы.

Степень разработанности темы

В настоящее время диагноз РС устанавливается согласно общепринятым критериям диагностики McDonald MAGNISM, дополненных в 2017 г. (Thompson et al., 2018). Следует подчеркнуть, что согласно существующим критериям, для определения прогрессирующего типа РС необходимо устойчивое нарастание объективно документированной неврологической симптоматики в течение 1 года.

Данный критерий затрудняет диагностику первично-прогредиентного типа течения и определение изменения типа течения из ремиттирующего во вторично-прогредиентный.

Определенное влияние на понимание общей картины патогенеза РС оказали работы M. Inglese (Inglese et al., 2010) и M. Filippi (Filippi, 2011), продемонстрировавшие, что основой неврологической симптоматики являются диффузные изменения, не диагностируемые при стандартном структурном МРТ-исследовании, но определяемые при помощи функциональных МР-методик.

Существенный вклад в изучение проблемы внесли работы по изучению метаболизма головного мозга при РС методом 1Н-МРС. В значительной части эти исследования охватывают только локальные метаболические нарушения, преимущественно в очагах демиелинизации (Davie et al., 1997, Rahimian et al., 2013, Rovira et al., 2013), не учитывая изменений в структурно неизмененном белом веществе и в сером веществе, либо оценивают изменения изолировано для отдельных типов течения (Narayana et al., 1998; He et al., 2005; Llufriu et al., 2014). Для оценки диффузных изменений метаболизма при РС используется методика оценки усредненных данных от всего головного мозга (Ge et al., 2004, Filippi et al., 2007, Kirov et al., 2013), не позволяющая учитывать локальные изменения и региональные особенности метаболизма, что может качественно повлиять на выявление отклонений. Данные обстоятельства обосновывают необходимость разработки новой методологии для дальнейшего исследования метаболизма головного мозга при РС и определения профилей метаболитов для различных типов течения РС.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение характера функциональных нарушений в тканях головного мозга, путем оценки метаболических изменений методом протонной МР-спектроскопии больных с ремиттирующим и вторично-прогредиентным типами рассеянного склероза.

Задачи исследования

1. Разработать метод анализа данных 1Н-МРС для изучения регионарных особенностей метаболизма головного мозга в норме и при РС.

2. Изучить регионарные особенности распределения метаболитов в норме.

3. Изучить регионарные особенности биохимических процессов, происходящих в структурно неизмененном по данным МРТ веществе головного мозга, при ремиттирующем и вторично-прогредиентном типах течения рассеянного склероза.

4. Изучить особенности изменений биохимических показателей в очагах демиелинизации и перифокальном белом веществе головного мозга при рассеянном склерозе.

5. Изучить возможность протонной МРС в оценке типа течения и тяжести заболевания у больных с рассеянным склерозом.

6. Оценить прогностическую ценность метода МРС в диагностике изменений при рассеянном склерозе.

Научная новизна

Разработан протокол обследования пациентов с РС методом протонной МРС, позволяющий оценить значения отношений основных метаболитов в белом и сером веществе медиальной коры суправентрикулярных пространств головного мозга.

Проведен анализ распределения соотношений концентраций основных метаболитов в норме, установлена регионарная неоднородность значений отношений основных метаболитов у лиц без патологических изменений по данным ^-МРС.

Использование оригинальной методики сбора и анализа данных позволило выявить изменения в белом и сером веществе головного мозга, не видимые на структурных МР-томограммах, и оценить профили основных метаболитов для ремиттирующего и вторично-прогредиентного типов течения РС. На основе полученных данных оценена распространенность и степень выраженности нейрональной дисфункции при данных типах течения РС.

Описаны уровни метаболитов и их соотношений в зависимости от вариантов течения РС. Выявлены закономерности изменения метаболизма в веществе головного мозга по данным ^-МРС при идиопатической воспалительной демиелинизации.

Впервые предложено использовать данные протонной МРС в качестве критерия изменения типа течения РС: при трансформации ремиттирующего типа вторично-прогредиентным типом течения рассеянного склероза.

Теоретическая и практическая значимость

На основе проведенного исследования разработана оригинальная методика сбора данных МРС при выполнении МРТ. Разработана и внедрена в клиническую практику оригинальная методика обработки и клинической оценки данных МРС. Определены показатели отношений основных метаболитов суправентрикулярных отделов головного мозга в норме, а также при ремиттирующем и вторично-прогредиантном типах течения РС. Сформулированы рекомендации проведения и анализа данных МРС с целью повышения эффективности диагностики рассеянного склероза.

Использование предложенных в настоящей работе подходов в сборе данных МРС и их оценке у пациентов с РС позволяет повысить точность диагностики на различных этапах заболевания, уточняет представление о патологических процессах, протекающих в веществе головного мозга и объясняет особенности формирования клинической картины.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе выполнялся анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной проблеме. Всего было проанализировано 107 источников, из них 19 отечественных, 88 зарубежных.

На втором этапе были сформированы протоколы исследования для диагностики РС, которые включали импульсные последовательности 1Н-МРС. Также была разработана оригинальная методика анализа данных мультивоксельной

МРС. Выполнено комплексное клинико-лучевое обследование пациентов и группы сравнения, проанализированы полученные результаты.

На третьем этапе была проведена оценка однородности метаболических показателей в головном мозге здоровых добровольцев, оценивались взаимосвязи метаболических изменений головного мозга у больных РС с выраженностью клинических проявлений, была проведена статистическая обработка полученных результатов.

Основным материалом исследования явились данные клинико-инструментального обследования, включавшего сбор анамнеза, неврологический осмотр, МРТ-обследование (рисунок 1).

Группа с равнения

Здоровые волонтеры п=20 человек

А

Рем и пирующий тип

течения рассеянного склероза п=27 человек

Вторично-прогредиентный тип

течения рассеянного склероза п=21 человек

Рисунок 1 - Дизайн исследования: а) исследуемые группы; б) характеристика клинико-лучевого исследования

Магнитно-резонансную томографию выполняли на томографе Philips Achieva 3T (Philips, Нидерланды) с силой индукции магнитного поля 3 Тл, программное обеспечение Extended MR Workspace R2.6.3.1. Традиционную магнитно-резонансную томографию и протонную магнитно-резонансную спектроскопию проводили с использованием 8 канальной приемо-передающей матричной радиочастотной головной катушки. Комплексное магнитно-резонансное исследование включало: традиционную магнитно-резонансную томографию (Т1- и Т2-ВИ, FLAIR, DWI, VEN BOLD, а также для оценки активности процесса у пациентов с рассеянным склерозом МР-исследование дополнялось внутривенным введением парамагнитного контрастного вещества (Magnevist, в стандартной дозировке).

Многовоксельная 1Н-МРС выполнялась в суправентрикулярных отделах головного мозга с использованием метода объем-селекции PRESS (Point-RESolved Spectroscopy) с временами эхо 57 мс и 144 мс,.

Клиническая характеристика больных

В Институте мозга человека РАН было проведено комплексное клинико-лучевое обследование 48 пациентов с РС, включающее неврологический осмотр, структурную МРТ, исследование ликвора, а также 1Н-МРС - исследование.

Критерии включения:

- получение добровольного информированного согласия на проведение обследования со стороны пациента;

- возраст от 20 до 55 лет;

- клинически достоверный диагноз РС, ремиттирующий или вторично-прогредиентный тип течения;

- степень инвалидизации по шкале EDSS не более 6,5 баллов.

Критерии исключения:

- отказ от включения в исследование;

- терапия глюкокортикостероидами в период 30 дней до исследования;

- наличие тяжелой сопутствующей патологии;

- для ремиттирующего типа РС - клиническое и/или МРТ-обострение

заболевания (накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации).

Возраст обследуемых составил от 21 до 54 лет, средний возраст 34 года 6 мес. Диагноз выставлен согласно критериям Мак-Дональда (Ро1тап et а1., 2011) по ранее проведенным клиническому обследованию и данным МРТ. При сборе анамнеза и физикальном обследовании больных, значимой патологии внутренних органов и других заболеваний, кроме РС, выявлено не было.

Клиническое неврологическое обследование включало балльную оценку степени выраженности неврологических нарушений и тяжести заболевания по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) (Кш±гке J.F. 1983). Балл обследованных групп больных по шкале EDSS составил от 1 до 6,5, средний балл EDSS=3,42.

Группу сравнения составили 20 здоровых волонтеров, сопоставимых по полу и возрасту с группами пациентов, которым был проведен осмотр невролога для исключения неврологической патологии, а также выполнена комплексная МРТ головного мозга, в том же объеме, что и лицам исследуемых групп, за исключением программ, предусматривающих введение контрастного вещества. Критериями включения в группу здоровых добровольцев были согласие на участие в исследовании и проведение МРТ и МР-спектроскопии, возраст от 20 до 55 лет, отсутствие в анамнезе жизни неврологических заболеваний, черепно-мозговых травм.

Протокол диссертационного исследования на тему: «Изменение функционального состояния вещества головного мозга при рассеянном склерозе по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии» был одобрен локальным этическим комитетом при Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН (протокол № 210).

Основные положения, выносимые на защиту

1) Распределение метаболитов в веществе головного мозга по данным 1Н-МРС в норме характеризуется регионарной неоднородностью.

2) Метаболические нарушения в веществе головного мозга определяются у

пациентов с РС не только в очагах демиелинизации, но и в структурно-неизмененном белом и сером веществе, их выраженность коррелирует с нарастанием тяжести заболевания.

3) Регионарные особенности нарушений метаболизма отражают тип клинического течения заболевания.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным объемом выборки пациентов, удовлетворяющих критериям включения (п=48), применением современного высокотехнологичного оборудования (МРТ), а также обработкой полученных результатов адекватными статистическими методами.

Результаты диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях, таких как Невский радиологический форум (Санкт-Петербург 2013), Всероссийская конференция «Нейроиммунология. Рассеянный склероз.» (Санкт-Петербург, 2013 2015, 2016), съезды национального общества нейрорадиологов «Нейрорадиология» (Москва, 2015, 2017), Международная конференция SPINUS (Санкт-Петербург, 2016), Всероссийская конференция «Радиология» (Москва, 2017), конференция «Магнитно-резонансная спектроскопия в клинической практике» (Москва, 2016, 2017), Всероссийский съезд неврологов (Санкт-Петербург, 2019).

Апробация диссертационной работы проходила на Ученом совете федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук (протокол №14 от 18 апреля 2019г. ученого совета ИМЧ РАН).

Личное участие автора в исследовании

Тема работы и ее план обсуждены и составлены совместно с научным

руководителем данной диссертационной работы. Автором проведен контент-анализ научной литературы по теме исследования, сформулированы цели, задачи и основные положения данной работы, выполнены МРТ и МРС исследования пациентов, а также произведена обработка и интерпретация полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, включая обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, а также списка используемой литературы. Данная работа содержит 109 источников (20 отечественных и 89 зарубежных). Текст диссертации изложен на 135 листах машинописного текста. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 30 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным воспалительным демиелинизирующим заболеванием. РС характеризуется мультифокальным и рассеянным во времени поражением центральной нервной системы (ЦНС), в развитии которого участвуют экзогенные, экологические и генетические факторы, приводящие к повреждению аксонов (Kaminska, 2017).

Во всем мире насчитывается более 2,5 миллиона заболевших рассеянным склерозом (РС). Распространенность заболевания среди населения Европы составляет 1-2 случая на 1000 человек. Для России заболеваемость РС разнится от 30 до 70 случаев на 100000 населения (Boyko et al., 2016). В Сибири и на Дальнем востоке частота встречаемости ниже, чем в европейской части. Начало заболевания рассеянным склерозом обычно приходится на возраст от 20 до 40 лет. В общей мировой статистике женщины страдают в 3 раза чаще мужчин, в Европе это соотношение меньше, составляет 3:2. РС характеризуется различными симптомами, связанными с двигательными нарушениями (усталость, парезы, нарушения координации), сенсорными нарушениями, нарушениями речи и зрения (размытие, двоение), нарушениями в работе сфинктеров кишечника и мочевого пузыря (Noseworthy et al., 2000).

Развитие болезни может проходить по разным сценариям. Но, независимо от типа течения болезни, она неизбежно меняет жизнь людей. Из-за последствий РС, которые выходят за рамки физических симптомов, пациенты вынуждены ограничить свою повседневную деятельность и социальные отношения, кроме того, снижается их самооценка (Coyne et al., 2015). Данное заболевание является одной из наиболее распространенных причин инвалидизации в юном и среднем возрасте (Gitto, 2016). С нарастанием тяжести заболевания многократно возрастают затраты на лечение - в европейских странах «цена болезни» составляет в среднем €22,800 для легкой степени тяжести заболевания, €37,100 для средней и €57,500 для

пациентов с выраженной тяжестью заболевания. Со снижением трудовой занятости падает качество жизни пациентов с РС (Kobelt, 2006).

1.2. Краткие сведения о клинических типах течения и постановке диагноза

Рассеянный склероз (РС) является патологически сложным заболеванием ЦНС: воспаление, демиелинизация и нейроаксональная дегенерация происходят одновременно и могут зависеть друг от друга (Wood et all., 2017). Заболевание характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации и неуклонно прогрессирующими рассеянными неврологическими симптомами, имеет волнообразное хроническое течение с вовлечением проводящих систем ЦНС.

Клинически выделяют несколько типов течения РС. Около 85% заболевших РС имеют в начале заболевания ремиттирующе-рецидивирующий тип течения (РРС), характеризующийся сменой ремиссий и обострений, обычно с большим количеством мелких и средних размеров очагов демиелинизации на МРТ в ремиссии, возможны крупные размеры очагов и отек прилежащих тканей при обострении. Схема клинической картины РРС представлена на диаграмме 1-а.

Рисунок 1 .1 - Диаграмма: а) смена обострений и ремиссий при РРС, б) клиническое течение с преобразованием РРС в ВПРС, в) неуклонное прогрессирование при ППРС (Столяров и соавт., 2008)

В большей части случаев РРС может переходить во вторично-прогредиентный тип течения РС (ВПРС), характеризующийся постепенным прогрессированием неврологических нарушений, многочисленными крупными, иногда сливающимися очагами демиелинизации на МРТ, сопровождаемых

атрофией мозговой ткани. Схема клинической картины ВПРС представлена на диаграмме 1 -б.

Около 15% впервые заболевших РС пациентов диагностируется первично-прогредиентный тип течения заболевания (ППРС), характеризующийся неуклонным прогрессированием, чаще с небольшим количеством мелких очагов демиелинизации однородной структуры на МРТ, сопровождающихся выраженным атрофическим процессом. Схема клинической картины ППРС представлена на диаграмме 1 -в.

Диагноз РС устанавливается по результатам комплексного клинического обследования больного, включающего магнитно-резонансную томографию МРТ головного и спинного мозга с введением контрастного вещества, исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на изофокусирование олигоклональных полос иммуноглобулинов класса G (IgG) (Polman et al., 2011; Thompson et al., 2018). Диагноз считается достоверным при соответствии международным критериям РС, принятых группой ведущих специалистов (критерии McDonald), с учетом клинических проявлений, данных МРТ и, при необходимости, олигоклональных иммуноглобулинов СМЖ. Современная редакция критериев постановки диагноза РС 2017 (Thompson et al., 2018) года учитывает очаговую диссеменацию в пространстве и диссеменацию во времени, позволяет установить диагноз при соблюдении любой из пяти групп критериев, приведенных в таблице 1.1.

Таблица 1.1 - Критерии постановки диагноза рассеянный склероз (McDonald criteria- 2017 по Thompson et al., 2018)

Клиническая картина Необходимые дополнительные данные

>2 клинических атак • >2 очага и наличие объективных клинических признаков • дополнительных данных не требуется

>2 клинических атак • 1 очаг, наличие объективных клинических

признаков и анамнез предполагающий наличие старых очагов • дополнительных данных не требуется

>2 клинических атак • 1 очаг, наличие объективных клинических признаков без анамнеза предполагающего наличие предыдущих очагов • наличие диссеминации в пространстве при МРТ

1 клиническая атака (напр. клинически изолированный синдром) • >2 очагов и наличие объективных клинических признаков • наличие диссеминации во времени или наличие олигоклональных СМЖ-специфических антител

1 клиническая атака (напр. клинически изолированный синдром) • 1 очаг, наличие объективных клинических признаков • наличие диссеминации в пространстве при МРТ • наличие диссеминации во времени при МРТ или наличие олигоклональных СМЖ-специфических антител

Диссеминация в пространстве требует наличия >1 Т2-гиперинтенсивного очага (>3 мм по длинной оси), симптоматических и/или асимптоматических, типичных для рассеянного склероза, в двух или более из следующих локализаций: • перевентрикулярно (>1 очага, если пациент старше 50 лет, рекомендуется искать большее количество очагов) • кортикально или юкстокортикально (>1 очага)

• инфратенториально (>1 очага)

• спинной мозг (>1 очага)

При этом Т2-гиперинтенсиные очаги зрительного нерва, присутствующие у пациентов с оптикомиелитом зрительного нерва, не могут использоваться в критериях McDonald от 2017 года.

Диссеминация во времени может быть установлена одним из двух способов:

• новый Т2-гиперинтенсивный или накапливающий парамагнетик очаг, по сравнению с предыдущим МР исследованием (не зависимо от давности)

• одновременное наличие накапливающих контраст очага и ненакапливающего очага гиперинтенсивного по Т2-ВИ на любом МР скане

Постановка диагноза первично-прогредиентного типа рассеянного склероза требует наличия:

• >1 года прогрессирования заболевания, которое может определятся проспективно или ретроспективно

• наличие двух из 3-х следующих признаков:

o >1 Т2-гиперинтенсивного очага в одной или нескольких областях: перивентрикулярной, кортикальной или юкстокортикальной, или инфратенториально o >2 Т2-гиперинтенсивных очага в спинном мозге o наличие в СМЖ специфических олигоклональных антител (олигоклональные полосы)

1.3. Краткие сведения о патоморфологии и патофизиологии рассеянного склероза

Ранние этапы формирования очагов поражения нервной ткани при РС обусловлены мононуклеарным инфильтратом с перивенулярным скоплением лейкоцитов и инфильтрацией белого вещества (Dargahi et а!., 2017).

Гематоэнцефалический барьер нарушается в местах воспаления, однако стенка сосуда сохраняется (Boziki et al., 2018). Гуморальная иммунная система также может играть значительную роль в патогенезе болезни, о чем свидетельствует наличие В-клеток в участках активного воспаления. Ведущим признаком РС считается демиелинизация, которая часто является самым ранним признаком пораженных нейронов. Олигодендроцитарные клетки-предшественники обычно сохраняются и часто присутствуют в большем, по сравнению с окружающей нормальной тканью, количестве, но эти клетки уже не дифференцируются в зрелые олигодендроциты.

Одной из причин нарушения выработки миелина является снижение концентрации N-ацетиласпартата (NAA) в нейронах (Chakraborty et al., 2001, Ledeen et al., 2006, Kumar et al., 2009; Mattan et al., 2010). NAA является нейрональным митохондриальным метаболитом, концентрация которого значительно снижается в мозговой ткани пациентов с РС и предшествует атрофии нейронов (Ge et al., 2004, Khan et al., 2005, Семенова и соавт., 2019). NAA связывает метаболизм аксонов с олигодендроцитами для поддержки миелинизации (Singhal et al., 2017). Снижение уровня сфингомиелина в нормально выглядящем белом веществе при РС отражается снижением уровня NAA за счет влияния через систему гистона H3, регулирующего клеточную энергетику, обмен веществ и рост (Singhal et al., 2017).

На начальных стадиях возможна частичная ремиелинизация сохранившихся обнаженных участков аксонов (Ge et al., 2004, Khan et al., 2005). С развитием поражения, количество астроцитов возрастает, что приводит к глиозу. При РС возникает блок проводимости, когда импульсы сталкиваются с демиелинизированным сегментом, нарушающим скачкообразный способ передачи сигнала, значительно уменьшающем скорость проводимости нервного импульса (Katsara et al., 2018).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богдан Андрей Александрович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бисага, Г.Н. Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия.: дисс. ... докт.мед.наук / Г.Н. Бисага. - СПб., 2004. - 248с.

2. Давыдовская, М.Ф. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе: возможности оценки и коррекции. : дисс. ... докт.мед.наук / М.Ф. Давыдовская. - Москва., 2012. - 179с.

3. Давыдовская, М.В. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможный нейропротективный эффект терапии ß-интерфероном-1а (Авонекс) / М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, А.Е. Подопригора, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко, Е.И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова - 2012. - Т. 112., № 9-2. - С. 129-135.

4. Ильвес, А.Г. Изменения метаболизма глюкозы головного мозга у больных рассеянным склерозом и их роль в формировании клинической картины и в развитии прогрессирования заболевания / А.Г. Ильвес, Л.Н. Прахова, Г.В. Катаева, М.С. Рудас, Н.А. Тотолян, А.А. Скоромец, И.Д. Столяров // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2003. - Т. 103, № 2. - С.53-60.

5. Магонов Е.П. Комплексная магнитно-резонансная морфометрия очаговых и атрофических изменений головного мозга (на примере рассеянного склероза и ранних стадий вич-инфекции). : дисс. ... канд.мед.наук / Е.П. Магонов. -СПб., 2015.

6. Пахомов А.В. Роль магнитно-резонансной томографии в определении активности патологического процесса у больных рассеянным склерозом.: дисс. ... канд.мед.наук / А.В. Пахомов. - СПб., 2007.

7. Поздняков А. В. Изменения протонной магнитно-резонансной спектроскопии при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе // А. Поздняков, Л. Тютин, М. Одинак / Журн. невропатологии и психиатрии - 2001. - Т. 101, № 4. - С.36-39.

8. Поздняков, А.В. Роль протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике заболеваний головного мозга // Дис. . д-ра мед. наук / А.В. Поздняков СПб., 2001. - 246 с.

9. Поздняков А. В. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга в диагностике ремиссии и экзацербации заболевания // Иммуноопосредованный ремиттирующий рассеянный склероз / ред. В. И. Головкин, Н. М. Калинина. СПб.: «Роза мира», 2003. С. 35-50.

10.Прахова Л.Н. Атрофия коры головного мозга при рассеянном склерозе / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес, Е.П. Магонов, Г.В. Катаева, Ж.И. Савинцева, Н.А. Тотолян, Т.Н. Трофимова, И.Д. Столяров. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 10-2. - С.43-49.

11.Прахова Л.Н. Влияние нейродегенеративных изменений в головном мозге на формирование клинической картины заболевания у больных рассеянным склерозом / Л.Н. Прахова, Е.П. Магонов, А.Г. Ильвес, А.А. Богдан, Г.В. Катаева, Е.С. Малахова, Ж.И. Савинцева, И.Д. Столяров, Т.Н. Трофимова. // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т.12, № 3. - С.52-60.

12.Пухов, Р.В. Влияние нейротрофической терапии на метаболизм головного мозга при рассеянном склерозе / Р.В. Пухов, Г.Н. Бисага, А.Г. Труфанов, А.Ю. Ефимцев, В.А. Фокин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 10, № 2. -С.97-104.

13. Рязанцева, А.А. Глутаматная эксайтотоксичность при рассеянном склерозе / А.А. Рязанцева, В.М. Алифирова, С.А. Иванова, А.С. Бойко, Н.М. Кротенко // Анналы неврологии - 2013. - Т. 7, № 2. - С.16-19.

14. Семенова Н.А. Магнитно-резонансная спектроскопия: неинвазивные исследования метаболизма мозга человека в норме и патологии / Н.А. Семенова, А.В. Манжурцев, П.Е. Меньщиков, М.В. Ублинский,Т.А. Ахадов // Успехи физиологических наук - 2019. - Т. 50, № 1. - С. 58-74.

15.Столяров, И.Д. Рассеянный склероз. Моноклональная терапия / Коллектив авторов, под ред. И.Д. Столярова // Медицина-Информ, Москва., 2019. - 239 с.

16.Тотолян, Н.А. Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы.: дисс. ... докт.мед.наук / Н.А. Тотолян. -СПб., 2004.

17.Трофимова, Т.Н. Современные классификации RADS и принципы построения заключения / Коллектив авторов, под ред. Т.Н. Трофимовой // Балтийский медицинский образовательный центр, Санкт-Петербург., 2018. -С.14-30.

18.Трофимова, Т.Н. Лучевая диагностика рассеянного склероза / Т.Н. Трофимова, Н.А. Тотолян, А.В. Пахомов // ЭЛСБИ-СПб. - 2010. - С 37-41.

19.Тютин, Л.А. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике заболеваний головного мозга / Л.А. Тютин, А.В. Поздняков, Л.А. Стуков // Вестн. рентгенол. и радиол. — 1999. — № 5. — С. 4-6.

20.Труфанов, А.Г. Магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике метаболических изменений головного мозга при ишемическом инсульте. : дисс. ... канд.мед.наук / А.Г. Труфанов. - Санкт-Петербург., 2009. - 137с.

21.Aboul-Enein, F. Reduced NAA-Levels in the NAWM of Patients with MS Is a Feature of Progression. A Study with Quantitative Magnetic Resonance Spectroscopy at 3 Tesla / F. Aboul-Enein, M. Krssak, R. Hoftberger, D. Prayer, W. Kristoferitsch. // PLoS ONE. - 2010.- Vol.5, №7. - e11625.

22.Achtnichts, L. Global N-acetylaspartate concentration in benign and non-benign multiple sclerosis patients of long disease duration / L. Achtnichts, O. Gonen, D.J. Rigotti, J.S. Babb, Y. Naegelin, I.K. Penner, K. Bendfeldt, J. Hirsch, M. Amann, L. Kappos, A. Gass // Eur J Radiol. - 2013, Dec. - Vol.82, №12. - P.48-52.

23.Adalsteinsson E. Gray matter N-acetyl aspartate deficits in secondary progressive but not relapsing-remitting multiple sclerosis / E. Adalsteinsson, A. Langer-

Gould, R.J. Homer, et al. // AJNR Am J NeuroradioL - 2003, Nov-Dec. - Vol.24, №10. - P.1941-1945.

24.Al-Radaideh, A. Cortical and Subcortical Morphometric and Iron Changes in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis and Their Association with White Matter T2 Lesion Load : A 3-Tesla Magnetic Resonance Imaging Study / A. Al-Radaideh, I. Athamneh, H. Alabadi, M. Hbahbih // Clin Neuroradiol. - 2018, Jan. - Epub.

25.Aliaga, E.S. MRI mimics of multiple sclerosis. / E.S. Aliaga, F. Barkhof // Handb Clin Neurol. - 2014. - Vol.122. - P.291-316.

26.Angelie, E. Regional differences and metabolic changes in normal aging of the human brain: proton MR spectroscopic imaging study / E. Angelie, A. Bonmartin, A. Boudraa, P.M. Gonnaud, J.J. Mallet, D. Sappey-Marinier. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2001, Jan. - Vol.22, №1. - P.119-27.

27.Barker P. Clinical MR Spectroscopy / P. Barker. / Cambridge: Cambridge University Press. - 2009.

28.Bogdan A. Diagnostic value of short and long echo time in 1h-mrs for patients with multiple sclerosis // A.A. Bogdan, G.V. Kataeva, Yu.G. Khomenko, A.G. Ilves, L.N. Prakhova. / Applied Magnetic Resonance. - 2017. - Vol.48.№ 7. - P.707-714.

29. Boyko A. Epidemiology of MS in Russia, a historical review // Mult Scler Demyelinat Dis. - 2016, Sep. - Vol.1, №13.

30.Boziki, M. An update on the role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of multiple sclerosis // M. Boziki, N. Grigoriadis / Med. Chem.- 2018. - Vol.14. -P.155-169.

31.Bellenberg, B. 1H-magnetic resonance spectroscopy in diffuse and focal cervical cord lesions in multiple sclerosis. / B. Bellenberg, M. Busch, N. Trampe, R. Gold, A. Chan, C. Lukas. // Eur Radiol. - 2013, Dec. - Vol.23, №12. - P.3379-92.

32.Birnbaum, G. Commentary I: Pathophysiologic construct for neuronal degeneration/regeneration in multiple sclerosis. / G. Birnbaum, T.P. Leist, F.D. Lublin. // Neurology - 2007 - Vol.68, №22 Suppl 3. - P.S2-S4.

33.Bitsch, A. Inflammatory CNS demyelination: histopathologic correlation with in vivo quantitative proton MR spectroscopy. / A. Bitsch, H. Bruhn, V. Vougioukas, A. Stringaris, H. Lassmann, J. Frahm, W. Bruck. // AJNR Am J Neuroradiol. -1999, Oct. - Vol.20, №9. - P.1619-27.

34.Bjartmar, C. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS. / C. Bjartmar, R.P. Kinkel, G. Kidd, R.A. Rudick, B.D. Trapp. // Neurology -2001,0ct. - Vol.9;57, №7. - P.1248-52.

35.Brooks, J.C. A proton magnetic resonance spectroscopy study of age-related changes in frontal lobe metabolite concentrations. / J.C. Brooks, N. Roberts, G.J. Kemp, M.A. Gosney, M. Lye, G.H. Whitehouse. // Cereb Cortex. - 2001, Jul. -Vol.11, №7. - P.598-605.

36.Chakraborty, G. Intraneuronal N-acetylaspartate supplies acetyl groups for myelin lipid synthesis: evidence for myelin-associated aspartoacylase. / G. Chakraborty, P. Mekala, D. Yahya, G. Wu, R.W. Ledeen. // J Neurochem. - 2001, Aug. - Vol.78, №4. - P.736-45.

37.Chard, D.T. Brain metabolite changes in cortical grey and normal-appearing white matter in clinically early relapsing-remitting multiple sclerosis. / D.T. Chard, C.M. Griffin, M.A. McLean, P. Kapeller, R. Kapoor, A.J. Thompson, D.H. Miller // Brain. - 2002, Oct. - Vol. 125(Pt10). - P.2342-52.

38.Charil, A. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of "no better explanation" / A. Charil, T.A. Yousry, M. Rovaris, et al. // Lancet Neurol. - 2006. - №5. - P.841-852

39.Condon, B. Magnetic resonance imaging and spectroscopy: how useful is it for prediction and prognosis? / B. Condon. // EPMA J. - 2011, Dec. - Vol.2, №4. -P.403-410.

40.Coyne, K.S. Understanding drivers of employment changes in a multiple sclerosis population. / Coyne KS, Boscoe AN, Currie BM, Landrian AS, Wandstrat TL. // Int J MS Care. - 2015 Sep-Oct. - Vol.17, №5. - P.245-252.

41.Dargahi, N. // Multiple sclerosis: immunopathology and treatment update / N. Dargahi, M. Katsara, T. Tselios, M-E. Androutsou, M. de Courten, J. Matsoukas, V. Apostolopoulos, Brain Sci. - 2017. - Vol.7. - P.78-105.

42.De Stefano, N. Diffuse axonal and tissue injury in patients with multiple sclerosis with low cerebral lesion load and no disability. / N. De Stefano, S. Narayanan, S.J. Francis, S. Smith, M. Mortilla, M.C. Tartaglia, M.L. Bartolozzi, L. Guidi, A. Federico, D.L. Arnold. // Arch Neurol. - 2002 Oct. - Vol. 59, №10. - P.1565-1571.

43.De Stefano, N. MR spectroscopy in multiple sclerosis. / N. De Stefano, M. Filippi // J Neuroimaging. - 2007 Apr. - Vol.17, №1. - P.31-35.

44.Davie, C.A. 1H magnetic resonance spectroscopy of chronic cerebral white matter lesions and normal appearing white matter in multiple sclerosis. / C.A. Davie, G.J. Barker, A.J. Thompson, P.S. Tofts, W.I. McDonald, D.H. Miller. // J Neurol Neurosurg Psychiatry - 1997, Dec. - Vol.63, №6. -P.736-742.

45.Fernando, K.T. Elevated white matter myo-inositol in clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. / K.T. Fernando, M.A. McLean, D.T. Chard, et al. // Brain - 2004, Jun. - Vol. 127(Pt 6). - P.1361-1369.

46.Filippi, M. Multiple sclerosis in 2010: Advances in monitoring and treatment of multiple sclerosis. / M. Filippi // Nat Rev Neurol. - 2011 Feb. - Vol. 7, № 2. - P. 74-75.

47. Filippi, M. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis. / M. Filippi, M. Bozzali, M. Rovaris, et al. // Brain - 2003, Feb. - Vol. 126(Pt 2). P.433-437.

48.Filippi, M. Magnetization transfer changes in the normal appearing white matter precede the appearance of enhancing lesions in patients with multiple sclerosis. / M. Filippi, M.A. Rocca, G. Martino, M.A. Horsfield, G. Comi // Ann Neurol. -1998, Jun. - Vol.43, №6. - P.809-14.

49.Gass, A. MAGNIMS Study Group. MRI monitoring of pathological changes in the spinal cord in patients with multiple sclerosis. / A. Gass, M.A. Rocca, F. Agosta,

O. Ciccarelli, D. Chard, P. Valsasina, J.C. Brooks, A. Bischof, P. Eisele, L. Kappos, F. Barkhof, M. Filippi // Lancet Neurol. - 2015, Apr. - Vol. 14, №4. - P.443-54.

50.Ge, Y. Neuronal cell injury precedes brain atrophy in multiple sclerosis. / Y. Ge, O. Gonen, M. Inglese, J.S. Babb, C.E. Markowitz, R.I. Grossman. // Neurology. -2004, Feb. - Vol.24;62, №4. - P.624-7.

51.Geisseler O. Cortical thinning in the anterior cingulate cortex predicts multiple sclerosis patients' fluency performance in a lateralised manner. / O. Geisseler, T. Pflugshaupt, L. Bezzola, et al. // Neurolmage : Clinical. - 2016. - Vol.10. - P.89-95.

52.Gitto, L. Multiple Sclerosis patients' awareness of disease and compliance to pharmacological treatment with Disease Modifying Drugs (DMDs) / L. Gitto. // Eur J Pers Cent Healthc. - 2016 Dec. - Vol.4, №4. - P.599-608.

53.He, J. Relapsing-remitting multiple sclerosis: metabolic abnormality in nonenhancing lesions and normal-appearing white matter at MR imaging: initial experience. / J. He, M. Inglese, B.S. Li, J.S. Babb, R.I. Grossman, O. Gonen. // Radiology - 2005, Jan. - Vol.234, №1. P.211-217.

54.Inglese, M. Diffusion imaging in multiple sclerosis: research and clinical implications / M. Inglese, M. Bester // NMR Biomed - 2010. - Vol. 23, № 7. - P. 865-872.

55. Inglese, M. Diffusely elevated cerebral choline and creatine in relapsing-remitting multiple sclerosis. / M. Inglese, B.S. Li, H. Rusinek, J.S. Babb, R.I. Grossman, O. Gonen. // Magn Reson Med. - 2003, Jul. - Vol. 50, №1. - P.190-195.

56.Kaminska, J. Multiple sclerosis - etiology and diagnostic potential. / J . Kaminska, O.M. Koper, K. Piechal, H. Kemona. // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2017, Jun. - Vol. 30, №71(0). - P.551-563.

57.Kantarci, O.H. Natural history of multiple sclerosis. / O.H. Kantarci, B. Weinshenker. // Neurol Clin. - 2005 Feb. - Vol.23, №1. - P.17-38.

58.Kaunzner, U.W. MRI in the assessment and monitoring of multiple sclerosis: an update on best practice. / U.W. Kaunzner, S.A. Gauthier. // Ther Adv Neurol Disord. 2017 Jun;10(6):247-261.

59.Katsara, M. Multiple Sclerosis: Pathogenesis and Therapeutics / M. Katsara, V. Apostolopoulos // Med Chem. - 2018 Feb. - Vol.6;14, №2. - P.104-105.

60.Khan, O. Axonal metabolic recovery and potential neuroprotective effect of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. / O. Khan, Y Shen, C. Caon, et al. // Mult Scler. - 2005, Dec. - Vol. 11, №6. - P.646-651.

61.Khan, O. Long-Term Study of Brain (1)H-MRS Study in Multiple Sclerosis: Effect of Glatiramer Acetate Therapy on Axonal Metabolic Function and Feasibility of Long-Term (1)H-MRS Monitoring in Multiple Sclerosis. / O. Khan, Y. Shen, F. Bao, C. Caon, A. Tselis, Z. Latif, I. Zak. // J Neuroimaging. - 2008, Jul. - Vol.18, №3. - P.314-9.

62.Kirov, I.I. MR spectroscopy indicates diffuse multiple sclerosis activity during remission / I.I. Kirov, V. Patil, J.S. Babb, H. Rusinek, J. Herbert, O. Gonen. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2009, Dec. - Vol.80, №12). - P.1330-6.

63.Kirov, I.I. Serial proton MR spectroscopy of gray and white matter in relapsing-remitting MS. / I.I. Kirov, A. Tal, J.S. Babb, J. Herbert, O. Gonen. // Neurology. -2013, Jan. - Vol. 1; 80, №1. P.39-46.

64.Kobelt, G. Health economic issues in MS. / Kobelt, G. // Int MS J. - 2006, Jan. -Vol.13, №1. - P.17-26.

65. Kumar, S. Lack of aspartoacylase activity disrupts survival and differentiation of neural progenitors and oligodendrocytes in a mouse model of Canavan disease. / S. Kumar, J.C. Biancotti, R. Matalon, J. de Vellis. // J Neurosci Res. - 2009, Nov. - Vol.15;87, №15. - P.3415-27.

66.Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). / J.F. Kurtzke. // Neurology. - 1983, Nov. - Vol.33, №11. - P.1444-52.

67.Leary, S.M. 1H magnetic resonance spectroscopy of normal appearing white matter in primary progressive multiple sclerosis. / S.M. Leary, C.A. Davie, G.J. Parker, et al. // J Neurol. - 1999, Nov. - Vol. 246, №11. - P.1023-1026.

68.Ledeen, R.W. Physiological role of N-acetylaspartate: contribution to myelinogenesis. / R.W. Ledeen, J. Wang, G. Wu, Z.H. Lu, G. Chakraborty, M. Meyenhofer, S.K. Tyring, R. Matalon // Adv Exp Med Biol. - 2006. - Vol.576. -P.131-43

69.Li, B.S. Metabolite ratios to assumed stable creatine level may confound the quantification of proton brain MR spectroscopy. / B.S. Li, H. Wang, O. Gonen. //Magn Reson Imaging. - Vol. 21, №8. - P.923-928.

70.Lin A. Efficacy of proton magnetic resonance spectroscopy in neurological diagnosis and neurotherapeutic decision making / A. Lin, B.D. Ross, K. Harris, W. Wong. // NeuroRx. - 2005, Apr. - Vol.2, №2. - P.197-214.

71.Lindskog, M. Proton magnetic resonance spectroscopy in neuroblastoma: current status, prospects and limitations. / M. Lindskog, C. Spenger, T. Klason, J. Jarvet, A. Graslund, J.I. Johnsen, F. Ponthan, L. Douglas, B. Nordell, P. Kogner. // Cancer Letters. - 2005, Oct. - Vol. 228, №1-2. - P. 247-255.

72.Llufriu, S. / Magnetic resonance spectroscopy markers of disease progression in multiple sclerosis / S. Llufriu, J. Kornak, H. Ratiney, J. Oh, D. Brenneman, B.A. Cree, M. Sampat, S.L. Hauser, S.J. Nelson, D. Pelletier. // JAMA Neurol. - 2014 Jul. - Vol.71, № 7. - P.840-847.

73.MacMillan, E.L. Progressive multiple sclerosis exhibits decreasing glutamate and glutamine over two years / E.L. MacMillan, R. Tam, Y Zhao, I.M. Vavasour, D.K. Li, J. Oger, M.S. Freedman, S.H. Kolind, A.L. Traboulsee. // Mult Scler. - 2016, Jan. - Vol.22, №1. - P.112-6.

74.Maddock, R. J. MR Spectroscopic Studies of the Brain in Psychiatric Disorders. / R.J. Maddock, M.H. Buonocore. // Curr Top Behav Neurosci. - 2012. - Vol.11. -P.199-251.

75.Mattan, N.S. Aspartoacylase deficiency affects early postnatal development of oligodendrocytes and myelination. / N.S. Mattan, C.A. Ghiani, M. Lloyd, R. Matalon, D. Bok, P. Casaccia, J. de Vellis. // Neurobiol Dis. - 2010 - Vol.40, №2.

- P.432-443.

76.Miller, D.H. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. / D.H. Miller, B.G. Weinshenker, M. Filippi, et al. // Mult Scler. - 2008

- Vol.14 - P. 1157-1174

77.Narayana, P.A. Serial proton magnetic resonance spectroscopic imaging, contrast-enhanced magnetic resonance imaging, and quantitative lesion volumetry in multiple sclerosis / P.A. Narayana, T.J. Doyle, D. Lai, J.S. Wolinsky. // Ann Neurol.

- 1998 Jan. - Vol. 43, №1. - P.56-71.

78.Narayana, P.A. Multicentre proton magnetic resonance spectroscopy imaging of primary progressive multiple sclerosis. / P.A. Narayana, J.S. Wolinsky, S.B. Rao, R. He, M. Mehta. // Mult Scler. - 2004, Jun. - Vol. 10 (Suppl 1). - P.S73-78.

79.Narayana, P.A. Magnetic resonance spectroscopy in the monitoring of multiple sclerosis. / P.A. Narayana // J Neuroimaging. - 2005. - Vol.15, № 4. - P.46-57.

80.Noseworthy, J.H. Multiple sclerosis. / J.H. Noseworthy, C. Lucchinetti, M. Rodriguez, B.G. Weinshenker. // New Engl J Med. - 2000 Sep. - Vol.28;343, №13.

- P.938-952.

81.Polman, C. H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. / C.H. Polman, S.C. Reingold, B. Banwell, M. Clanet, M. Cohen, M. Filippi, K. Fujihara, E. Havrdova, M. Hutchinson, L. Kappos, F.D. Lublin, X. Montalban, P. O'Connor, M. Sandberg-Wollheim, A.J. Thompson, E. Waubant, B. Weinshenker, J. S. Wolinsky. // Annals of Neurologyro - 2011, Feb.

- Vol.69, №2. - P.292-302.

82.Rahimian, N. Magnetic resonance spectroscopic findings of chronic lesions in two subtypes of multiple sclerosis: primary progressive versus relapsing remitting. / N. Rahimian, H. Saligheh Rad, K. Firouznia, S.A. Ebrahimzadeh, A. Meysamie, H.

Vafaiean, M.H. Harirchian. // Iran J Radiol. - 2013, Sep. - Vol. 10, №3. - P.128-

32.

83.Raininko, R. Metabolite concentrations in supraventricular white matter from teenage to early old age: A short echo time 1H magnetic resonance spectroscopy (MRS) study. / R. Raininko, P. Mattsson. // Acta Radiol. - 2010, Apr. - Vol.51, №3. - P.309-15.

84.Rovaris, M. Axonal injury and overall tissue loss are not related in primary progressive multiple sclerosis. / M. Rovaris, A. Gallo, A. Falini, B. Benedetti, P. Rossi, M. Comola, G. Scotti, G. Comi, M. Filippi, // Arch Neurol. - 2005, Jun . -Vol. 62, №6. - P. 898-902.

85.Rovira, A. Magnetic resonance monitoring of lesion evolution in multiple sclerosis. / A. Rovira, C. Auger, J. Alonso. // Ther Adv Neurol Disord. - 2013, Sep. - Vol.6, №5. - P.298-310.

86.Sahraian, M.A. Role of MRI in diagnosis and treatment of multiple sclerosis. M.A.

Sahraian, A. Eshaghi. // Clin Neurol Neurosurg. 2010 Sep;112(7):609-15 87.Sajja, B.R. Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Multiple Sclerosis / B. R. Sajja, J. S. Wolinsky, P. A. Narayana // Neuroimaging Clin N Am. - 2009, Feb. -Vol. 19, № 1. - P. 45-58.

88. Sajja, B.R. Longitudinal magnetic resonance spectroscopic imaging of primary progressive multiple sclerosis patients treated with glatiramer acetate: multicenter study. / B.R. Sajja, P.A. Narayana, J.S. Wolinsky, C.W. Ahn // Mult Scler. - 2008, Jan. - Vol. 14, №1. - P.73-80.

89. Schubert, F. Serial 1H-MRS in relapsing-remitting multiple sclerosis: effects of interferon-beta therapy on absolute metabolite concentrations. / F. Schubert, F. Seifert, C. Elster, A. Link, M. Walzel, S. Mientus, J. Haas, H. Rinneberg. // MAGMA - 2002, Jun. - Vol. 14, №3. - P.213-222.

90.Sharma R. Grey matter abnormalities in multiple sclerosis: proton magnetic resonance spectroscopic imaging. / R. Sharma, P.A. Narayana, J.S. Wolinsky. // Mult Scler. - 2001, Aug. - Vol. 7, №4. - P.221-226.

91.Sibtain, N. A. The clinical value of proton magnetic resonance spectroscopy in adult brain tumours. / N.A. Sibtain, F.A. Howe, D.E. Saunders. // Clinical Radiology. - 2007. - Vol. 62, №2. - P.109-119.

92.Singhal, N.K. The neuronal metabolite NAA regulates histone H3 methylation in oligodendrocytes and myelin lipid composition. N.K. Singhal, H. Huang, S. Li, R. Clements, J. Gadd, A. Daniels, E.E. Kooijman, P. Bannerman, T. Burns, F. Guo, D. Pleasure, E. Freeman, L. Shriver, J. McDonough. // Exp Brain Res. - 2017, Jan. - Vol. 235, №1. - P. 279-292.

93.Stagg, C. Magnetic Resonance Spectroscopy. Tools for Neuroscience Research and Emerging Clinical Applications / C. Stagg, D. Rothman. // Academic Press. -2014. - 398p.

94.Srinivasan R. Evidence of elevated glutamate in multiple sclerosis using magnetic resonance spectroscopy at 3 T / R. Srinivasan, N. Sailasuta, R. Hurd, S. Nelson, D. Pelletier. // Brain. - 2005, May. - Vol. 128, №5. - P. 1016-1025.

95.Suhy, J. 1H MRSI comparison of white matter and lesions in primary progressive and relapsing-remitting MS. / J. Suhy, W.D. Rooney, D.E. Goodkin, A.A. Capizzano, B.J. Soher, A.A. Maudsley, E. Waubant, P.B. Andersson, M.W. Weiner. // Mult Scler. - 2000, Jun. - Vol. 6, №3. - P. 148-155.

96.Tayebati, S.K. Choline-containing phospholipids: relevance to brain functional pathways. / S.K. Tayebati, F. Amenta. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2013. - Vol. 51, №3. - P.513-521.

97.Tartaglia, M. C. Choline is increased in prelesional normal appearing white matter in multiple sclerosis. / M.C. Tartaglia, S. Narayanan, N. De Stefano, R. Arnaoutelis, S.B. Antel, S.J. Francis, A.C. Santos, Y Lapierre, D.L. Arnold. J Neurol. - Vol. 249, №10. - P.1382-1390.

98.Thompson, A.J. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. / Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban

X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintore M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. // The Lancet Neurol. - Lancet Neurol. 2018 Feb. - Vol.17, №2. - P.162-173.

99.Tiberio, M. Metabolite changes in early relapsing-remitting multiple sclerosis. A two year follow-up study. / M. Tiberio, D.T. Chard, D.R. Altmann, G. Davies, C.M. Griffin, M.A. McLean, W. Rashid, J. Sastre-Garriga, A.J. Thompson, D.H. Miller. // J Neurol. - 2006, Feb. Vol. 253, №2. - P.224-230.

100. Tisell, A. Increased concentrations of glutamate and glutamine in normal-appearing white matter of patients with multiple sclerosis and normal MR imaging brain scans. / A. Tisell, O.D. Leinhard, J.B. Warntjes, A. Aalto, Ö. Smedby, A.M. Landtblom, P. Lundberg. // PLoS One. - 2013, Apr. - Vol. 17;8, №4. - e61817.

101. Tombach B. Do highly concentrated gadolinium chelates improve MR brain perfusion imaging? Intraindividually controlled randomized crossover concentration comparison study of 0.5 versus 1.0 mol/L gadobutrol / B. Tombach, T. Benner, P. Reimer et al // Radiology - 2003 Mar. - Vol.226, №3. - P. 880-8.

102. Tourbah A, Stievenart JL, Abanou A, et al. Normal-appearing white matter in optic neuritis and multiple sclerosis: a comparative proton spectroscopy study. Neuroradiology Oct;1999 41(10):738-743.

103. Van Au Duong, M. Relationships between gray matter metabolic abnormalities and white matter inflammation in patients at the very early stage of MS : a MRSI study. / M. Van Au Duong, B. Audoin, Y. Le Fur, S. Confort-Gouny, I. Malikova, E. Soulier, P. Viout, A. Ali-Cherif, J. Pelletier, P.J. Cozzone, J.P. Ranjeva // J Neurol. - 2007, Jul. Vol. 254, №7. P.914-923.

104. Van der Knaap, M. S. Magnetic resonance spectroscopy: basic principles and application in white matter disorders. / M. S. van der Knaap, P. J. W. Pouwels. // Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. Berlin: Springer. -2005. - P.859-880.

105. Weinmann H.J. Comparative studies on the efficacy of MRI contrast agents in MRA / H.J. Weinmann, H. Bauer, W. Ebert, T. Frenzel, B. Raduchel, J. Platzek, H. Schmitt-Willich // Acad Radiol. - 2002 May. - Vol. 9 Suppl 1. - P.135-6.

106. Wu X. Cortical N-acetyl aspartate is a predictor of long-term clinical disability in multiple sclerosis. / X. Wu, L.G. Hanson, A. Skimminge, P.S. Sorensen, O.B. Paulson, H.K. Mathiesen, M. Blinkenberg. // Neurol Res. - 2014, Aug. - Vol.36,№8. - P.701-8.

107. Wylezinska, M. Thalamic neurodegeneration in relapsing-remitting multiple sclerosis. / M. Wylezinska, A. Cifelli, P. Jezzard, J. Palace, M. Alecci, P.M. Matthews. // Neurology - 2003, Jun. - Vol. 60, №12. - P. 1949-1954.

108. Zagon, I.S. Multiple Sclerosis: Perspectives in Treatment and Pathogenesis [Internet]. / I.S. Zagon, P.J. McLaughlin. // Brisbane (AU): Codon Publications. -2017, Nov. - P.188.

109. Zivadinov R. Mechanisms of action of disease-modifying agents and brain volume changes in multiple sclerosis / R. Zivadinov, A.T. Reder, M. Filippi et al. // Neurology. - 2008. - Vol. 71. - P.1-8.