"Принципы и методические аспекты терапии сопровождения у больных плоскоклеточным орофарингеальным раком, получающих лучевое лечение с лекарственной модификацией" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Шашков Сергей Владимирович

• Шашков Сергей Владимирович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шашков Сергей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава I. Современное состояние проблемы терапии сопровождения у больных плоскоклеточным орофарингеальным раком, получающих лучевое/ химиолучевое лечение (обзор литературы)

1.1 Терапия сопровождения как обязательное условие успешного проведения лучевого и химиолучевого лечения больных опухолями головы и

шеи

1.2 Основные принципы ведения мукозита и дерматита при лучевом лечении с лекарственной модификацией больных плоскоклеточным раком орофарингеальной

области

Глава II. Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристики ретроспективной группы. Анализ корреляции переносимости ХЛТ с ее эффективностью. Причины срывов в лечении и пути их устранения

2.2.1. Общие характеристики ретроспективной группы

2.2.2. Анализ переносимости и эффективности проведенного ХЛЛ в ретроспективной группе

2.3 Общие характеристики проспективной группы

2.4 Методы обследования проспективной группы

2.4.1 Обследование до начала лечения

2.4.1.1 Клинико-инструментальное обследование

2.4.1.2.Морфологические и молекулярно-генетические исследования

2.4.2. Обследование в процессе химиолучевого лечения

2.4.3. Обследование в рамках наблюдения пациентов после завершенного в

радикальном объеме лечения

2.5. Методы химиолучевого лечения в проспективной группе

2.5.1. Параметры лучевого лечения

2.5.2. Схемы фракционирования и лекарственной модификации

2.5.3. Параметры ВДФ и LQ-модель

2.5.4 Характеристики комплексной программы терапии сопровождения

химиолучевого лечения в проспективной группе

2.6. Методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Непосредственная переносимость химиолучевой терапии как отражение эффективности терапии сопровождения

3.2. Итоги реализации плана химиолучевого лечения как отражение эффективности терапии сопровождения (сроки ХЛТ, перерывы, дозы излучения)

3.3. Качество жизни пациентов до начала, в процессе и после завершения химиолучевой терапии

ГЛАВА IV. Дискуссия

4.1.Обсуждение результатов

4.2. Оптимизация алгоритма применения программы терапии сопровождения с учетом корреляций ее компонентов с переносимостью ХЛТ

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Принципы и методические аспекты терапии сопровождения у больных плоскоклеточным орофарингеальным раком, получающих лучевое лечение с лекарственной модификацией"»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Ежегодная заболеваемость в мире опухолями органов головы и шеи по данным GLOBOCAN на 2015 год составила более 600000 человек. На территории России за тот же год опухоли головы и шеи(ОГШ) были выявлены более чем у 35000 человек [20]. В 90% случаев морфологической формой является плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Плоскоклеточный рак головы и шеи является агрессивным заболеванием, которое более чем у 50% больных диагностируется на поздних стадиях и требует радикальных подходов, в том числе значительных по объему калечащих операций [11]. В то же время все большее внимание в онкологии уделяется органосохраняющему лечению. Лучевая терапия (ЛТ) является одним из основных методов выбора, так как нередко позволяет сохранить орган за счет реализации самостоятельного консервативного лечения, а также обеспечивает радикальность операции в рамках комбинированного лечения. С целью повышения эффективности облучения в настоящее время применяется широкий спектр лекарственных модификаторов, однако ни один из них нельзя назвать оптимальным, в том числе и в связи с побочными эффектами. Преимущество комбинации ионизирующего излучения с лекарственной радиомодификацией было достоверно показано за последние 15 лет в ряде крупных рандомизированных исследований [25]. Эволюция современных консервативных методов лечения, таких как ЛТ и лекарственная терапия, позволяет значительно улучшить их непосредственный противоопухолевый эффект, однако сопровождается повышением риска развития осложнений, приводящих к снижению качества жизни пациентов, а иногда к глубокой инвалидности и даже смерти [26, 46, 57, 85]. Побочные эффекты лучевого и лекарственного лечения нередко нивелируют положительные результаты противоопухолевого воздействия, требуют незапланированных перерывов, отдаляют возможность проведения дальнейших этапов комбинированного и комплексного лечения, повышают риск развития

осложнений, усугубляют психическое состояние пациентов и снижают качество их жизни [7, 55, 58]. В свете сказанного особую роль играет выбор адекватного алгоритма ведения больного в процессе химио-/биолучевого лечения с оценкой потенциальных рисков возникновения нежелательных явлений и индивидуальным подбором терапии сопровождения, позволяющей не только успешно провести лечение в полном объеме, но и обеспечить быструю реабилитацию с сохранением качества жизни пациентов.

Разработка и внедрение комплексной программы терапии сопровождения больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны, получающих лучевое лечение с лекарственной модификацией, являются востребованными в клинической практике. Работа проведена на основании наблюдений ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ и с учетом мирового клинического опыта.

Характеристика аналогов

1. Sandra Ottosson, Karin Söderström et al. Weight and body mass index in relation to irradiated volume and to overall survival in patients with oropharyngeal cancer: a retrospective cohort study. Radiation Oncology 2014, 9:160.

Авторами проанализирована связь различных параметров, таких как объем и суммарные дозы облучения, с динамикой веса и индекса массы тела (ИМТ) у 357 больных орофарингеальным раком. Динамика веса и ИМТ, в свою очередь, оценивалась в свете показателей 5-летней выживаемости. Целенаправленно изучались особенности питания с учетом данных проспективного исследования ARTSCAN. Была показана прогностическая роль исходного уровня ИМТ с перерывами в облучении и отдаленными результатами лучевой терапии (p < 0.001 в обоих случаях). Относительный риск с 95% доверительным интервалом составил 3.78 (1.46-9.75) и 2.57 (1.43-4.62) у пациентов с пониженным и нормальным весом соответственно. Также авторы подчеркивают, что высокий ИМТ (>25 кг/м2) достоверно связан с лучшими показателями 5-летней выживаемости. Таким образом, в исследовании подробно освещена роль

поддержания адекватного нутритивного статуса больных орофарингеальным раком до начала и в процессе лучевой терапии.

2. Антушевич А.А. Профилактика и лечение осложнений лучевой терапии рака орофарингеальной области (клинико - экспериментальное исследование). Кандидатская диссертация, 2008.

В данной работе представлен опыт лечения 50 больных орофарингеальным раком, получавших лучевое лечение с дифференцированным подходом к терапии сопровождения. Пациенты с III или IV стадией заболевания, были разделены на 2 группы. Пациентам I (основной) группы (24 больных) на 1, 3 и 5 сутки каждой недели (понедельник, среда, пятница) на протяжении всего периода лучевой терапии вводили глутоксим. Разовая очаговая доза (РОД) облучения составила 2 Гр, а суммарная очаговая доза (СОД) 60-66 Гр. Во II группе (26 больных) проводилась только дистанционная ЛТ (РОД 2 Гр, СОД 66 Гр) (контроль). Больные обеих групп получали стандартное комплексное лечение по поводу рака орофарингеальной области, включавшее лучевую, дезинтоксикационную, обезболивающую и симптоматическую терапию. По результатам работы автором сделан вывод, что радикальная радиотерапия по поводу рака орофарингеальной области с СОД 60-66 Гр в 90-100% случаев, несмотря на проводимую санацию слизистой оболочки полости рта, сопровождается развитием лучевого стоматита и у 70-80%. Применение глутоксима в программе радикальной радиотерапии у больных раком орофарингеальной области обеспечило повышение (с 60 до 90% по индексу Карновского) качества жизни пациентов, профилактику и лечение лучевого стоматита и угнетения кроветворения.

Разработанная автором методика с применением глутоксима позволила улучшить переносимость лучевого лечения, однако не решала глобально вопрос оптимизации терапии сопровождения с учетом современных возможностей по всем ее направлениям. Так, был сделан акцент на ранозаживляющий компонент, тогда как, например, необходимость индивидуального подхода к нутритивной поддержке и обезболиванию были оставлены за рамками исследования.

Характеристикапрототипа

Bensinger W., Schubert M., NCCN Task Force Report: Prevention and Management of Mucositis in Cancer Care. JNCCN.Volume 6 Supplement 1. 2008.

Авторы работы раскрывают проблему лучевого мукозита с точки зрения его влияния на эффективность лучевой терапии и качество жизни пациентов и представляют варианты его классификаций. Такой подход позволил систематизировать ведение больных опухолями головы и шеи, получающих химиолучевую терапию(ХЛТ). Так, приведены общие принципы санации полости рта, первичной профилактики реакций за счет прецизионности облучения и сокращения объема облучаемых нормальных тканей. Даны рекомендации по местным обработкам слизистых полости рта и глотки, а также освещены вопросы антибактериальной и противогрибковой терапии. Отдельное внимание уделено суммации токсических эффектов облучения и лекарственной противоопухолевой терапии. Подробно освещено направление обезболивающей терапии. В то же время, в работе не представлены принципы индивидуального подбора терапии сопровождения с учетом критериев риска возникновения побочных эффектов (соматического состояния пациентов, лучевой нагрузки, объема лекарственного лечения и т.д.). Отсутствуют конкретные рекомендации по нутритивной поддержке, критериям выбора ранозаживляющей терапии, не учтены современные подходы к обезболиванию и т.д. Приведенные рекомендации освещают проблему с точки зрения побочных реакций слизистых полости рта и глотки и не учитывают другие побочные эффекты.

Цель исследования

Улучшить качество жизни больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области в процессе химио /биолучевой терапии и ранние сроки после ее завершения, что позволит реализовать облучение в полном объеме и сохранить оптимальные сроки лечения.

Задачи исследования

1. Ретроспективно оценить переносимость лучевой терапии с лекарственной модификацией у больных плоскоклеточным орофарингеальным раком.

2. Создать программу комплексной терапии сопровождения химио/биолучевого лечения для пациентов с ПРГШ.

3. В рамках проспективного рандомизированного контролируемого исследования оптимизировать и внедрить методики ранозаживляющей терапии с определением показаний к ее профилактическому и лечебному применению у больных ПРГШ, получающих ХЛТ.

4. Оценить эффективность разработанной программы сопровождения путем сравнительного анализа переносимости химиолучевого лечения в проспективной и ретроспективной группах.

5. Создать алгоритм применения терапии сопровождения как обязательной части ведения пациентов, получающих ХЛТ по поводу ПРГШ.

Научная новизна

На основе анализа собственных материалов исследования разработана и внедрена в клиническую практику комплексная программа терапии сопровождения химио/биолучевой терапии, включающая современные методики обезболивания, нутритивной и ранозаживляющей терапии. Существующие на сегодняшний день подходы к ведению больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области акцентированы на противоопухолевом воздействии, таким образом, внедрение системного подхода к терапии сопровождения с четким алгоритмом действий является новым перспективным направлением в онкологии. Особенностью создаваемой программы также является применение отечественных гидрогелевых материалов для локальной доставки различных препаратов ранозаживляющего обезболивающего, антибиотического и противовоспалительного действия. Проведенное исследование также предусматривало внедрение новых схем обезболивания с дифференцированным патогенетическим подходом и применением современных трансдермальных форм

пролонгированного действия. Особое внимание было уделено адекватности нутритивной поддержки на всех этапах лечения.

Практическая значимость проведенного исследования

Сформулированы принципы и разработаны методические аспекты ранозаживляющей методики воздействия на облучаемые здоровые ткани.

Оценена эффективность и определены показания к нутритивной поддержке на всех этапах химиолучевого лечения (ХЛЛ).

Разработаны и внедрены в практику подходы к обезболиванию больных опухолями головы и шеи с учетом выраженности лучевого мукозита и дерматита.

Разработан и внедрен алгоритм комплексной программы терапии сопровождения у больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны, доказательно улучшающий качество жизни пациентов в процессе и по окончании химио/ биолучевой терапии, а также позволяющий оптимизировать сроки лечения и, следовательно, повысить его эффективность.

Реализация результатов исследования

Разработки успешно апробированы и в настоящее время применяются в отделе лучевой терапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ - филиала «НМИЦ Радиологии» МЗ РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе РАТРО «Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития» (Сочи, 2017), Всероссийской межвузовской научно-практической конференции «Профилактика факторов риска развития осложнений в орофарингеальной области при лечении злокачественных новообразований» (Москва, 2017), конференции «Современное состояние и перспективы лечения и реабилитации пациентов с опухолями головы и шеи. От истоков к будущему», (Москва, 2018г.), Международном конгрессе ESTRO 37 (Барселона, 2018), II

Всероссийском конгрессе РАТРО (Москва, 2018), Всероссийской конференции с международным участием «Научно-практические проблемы профилактики и лечения лучевых поражений полости рта у онкологических больных. Поиски пути решения» (Москва, 2018),У Ежегодном конгрессе по опухолям головы и шеи (Москва, 2019), школе «АДИОР СНГ и ЕА» «Современные подходы к лечению пациентов с опухолями головы и шеи» (Москва, 2019), VII Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи. (Москва, 2019), V Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2019». (Санкт-Петербург, 2019), II Международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 2019), V Ежегодной конференции с международным участием «Развитие паллиативной помощи взрослым и детям» (Москва, 2019), I съезде онкологов московской области (Московская область, 2020).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 10 научных работ в центральных журналах, сборниках материалов съездов и конференций, том числе 6 статей в ВАК рецензируемых журналах.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шашков Сергей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Согласно полученным ретроспективным данным при бессистемном подходе к терапии сопровождения ХЛЛ больных ПРГШ во всех случаях выраженные лучевые реакции (мукозит III ст. CTCAE), что приводило к перерывам в облучении 28±14 дней, длительным общим срокам облучения 69±15 дней и в 14 % явилось причиной завершения лечения в нерадикальных дозах.

2. Разработанная комплексная программа терапии сопровождения обязательно включает обезболивание, нутритивную поддержку, ранозаживляющую терапию с психологическим сопровождением и реализуется не только в процессе ХЛЛ, но и в пред- и постреабилитационном периодах.

3. Ранозаживляющая терапия показана с лечебной целью с момента появления первых признаков мукозита до его полного стихания с дифференцированным подходом к ее интенсификации согласно степени выраженности по критериям CTC AE 4.

4. Профилактическое применение ранозаживляющей терапии до появления мукозита достоверно не влияет на сроки возникновения, выраженность и длительность стихания лучевых реакций.

5. Комплексная программа терапии сопровождения ХЛТ у больных ПРГШ обеспечивает достоверное преимущество по сравнению с бессистемным уходом за больными в ретроспективной группе, что подтверждается сокращением общих сроков лечения с 69±15 до 58±12, перерывов в лечении с 28±14 до 14±9 и длительности реабилитационного периода до 3 недель после окончания терапии.

6. Разработанный нами алгоритм сопроводительной терапии позволил сохранить качество жизни пациентов в процессе и по окончании ХЛЛ на уровне соматических показателей не менее 70-80 баллов, социализации на уровне 60 баллов, проблем с питанием на уровне 26 и обезболивания на уровне 57 баллов согласно опросникам EORTCC30 иEORTCH&N35.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия сопровождения химиолучевого лечения обязательно включает обезболивание, нутритивную поддержку, ранозаживляющую терапию, а также психологическое сопровождение и реализуется не только в процессе ХЛЛ, но и в пред- и постреабилитационном периодах.

2. Ранозаживляющее лечение носит локальный характер, должно проводиться с момента развития лучевых реакций до полного их стихания итребует коррекции частоты применения с 3 до 10-12 р/сут в зависимости от выраженности лучевого мукозита. Профилактическоепроведение ранозаживляющего лечения нецелесообразно.

3. Обезболивающая терапия носит дифференцированный характер с учетом механизма возникновения болевого синдрома (нейропатический, ноцицептивный компоненты) и требует своевременной коррекции согласно Клиническим рекомендациям по обезболиванию МЗ РФ и «лестницы» ВОЗ выраженности болевого синдрома.

4. Нутритивная поддержка назначается пациентам вне зависимости от выраженности лучевых реакций согласно алгоритмам ESPEN/RUSSCO с учетом критериев MUST и NRS 2002 риска развития нутритивной недостаточности.

5. Всем пациентам требуется психологическая поддержка с регулярной оценкой комплаентности к лечению и рекомендациям, в т.ч. с помощью теста Мориски-Грина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шашков Сергей Владимирович, 2021 год

Список литературы

1. Абузарова Г.Р. Диссертация на соискание степени доктора медицинских наук, 2011.

2. Абузарова Г.Р., Геворков А.Р., Сарманаева Р.Р. ТТС фентанила (Фендивия) в терапии болевого синдрома на этапах лучевого лечения рака языка (клиническое наблюдение) РМЖ Онкология, №2. - 2012. - стр. 56-58.

3. Алиева С.Б., Ткачев С.И., Любаев В.Л. и др. ХЛТ местнораспространенного рака головы и шеи Ш-IV стадии//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2007. Т. 18, № 2. C. 39-42

4. Бардычев М.С. Клиники- морфологическая характеристика поздних лучевых язв кожи Текст./ М.С. Бардычев, Н.Н, Шукашвилн // Мед.радиол. -1974.-№6.-С 32-37

5. Гладилина И.А., Шабанов М.А.. Лучевая терапия и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки / Тверь, 2001. -110с.

6. Горбунова В.А. Качество жизни онкологических больных. В.А.Горбунова, В.В. Бредер. Материалы 4-й Российской онкол. конф. М., 2000, - С. 125-127.

7. Горбунова, В. А. Качество жизни онкологических больных / В.А. Горбунов,

B.В. Бредер // Материалы IV российской онкологической конференции 2124 ноября 2000 г. М., 2000. - С. 54-56.

8. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под ред. Киселевой Е.С. - М.: Медицина, 1996. - 464с.

9. Луфт В.М., Луфт А.В. Нутриционная поддержка онкологических больных: возможности и противоречия. Вестник интенсивной терапии 2008; №2.

C.43-50.

10.Обухова О.А., Курмуков И.А., Кашия Ш.Р. Питательная поддержка в

онкологии. Онкогинекология. №1. 2014. 11.Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. Клиническое руководство. Москва: Практическая медицина. - 2013.- 478 с.

12. Практические рекомендации RUSSCO по нутритивной поддержке онкологических больных, 2016 г.

13. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / под редакцией: В.М. Моисеенко. - М. Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2015. - 456 с.

14. Привалов А.В:. Осложнения комбинированного лечения злокачественных новообразований и анализ их взаимосвязи // Известия Челябинского научного центра; 2003. - Вып. 3 (20). - С. 125 - 131.

15.Решетов И.В., Егоров Г.Н. Предоперационная нутритивная терапия пациентов с опухолями головы и шеи. Голова и шея 2013;(2):27-34.

16.Снеговой А. В., Лейдерман И. Н., Салтанов А. И., Стрельчук В. Ю. Основные принципы и технологии клинического питания в онкологии: Методическое руководство для врачей. Москва; 2006.

17.Снеговой А. В., Сельчук В. Ю., Салтанов А. И. Нутрикомп АДН Брун файбер у больных раком желудка с послеоперационными осложнениями. Вестн. интенс. терапии 2003; №2. С.86-87.

18.Снеговой А.В., Салтанов А.И., Манзюк Л.В. и др. Оценка эффективности нутритивной поддержки энтеральной смесью «Фортикер» у пациентов с онкологическими заболеваниями в период лучевой и химиотерапии. Вестник интенсивной терапии 2009;(4):77-83

19.Сокуренко В. П. Опыт конформной лучевой терапии больных с опухолями орофарингеальной зоны / В. П. Сокуренко, Л. И. Корытова, Т.Н. Бочкарева //Медицинская физика. 2009. - Т. 41., № 1. - С.39.

20.Сопроводительная терапия в онкологии. Практическое руководство. Под ред. С.Ю Мооркрафта, Д.Л.Ю. Ли, Д. Каннингэма; Пер. с англ.; Под ред. А.Д. Каприна. - М.: Гэотар, 2016. - 432с.

21. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой, Москва 2016. -236 с.

22.Хосева Е. Н., Малишееская Н. П., Берзин С. А. Дерматологические последствия лучевой терапии онкологических больных. // Альманах клинической медицины. - 2006. Выпуск № 9. - С. 154-159.

23. Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: руководство для врачей. Москва: ООО «МК», - 2010. - С. 105 - 160.

24.Ярмоненко С.П. с соавт. Клиническая радиобиология. - М.: Медицина, 1992.

25.Adelstein DJ, Li Y, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J ClinOncol 2003;21(1):92-98. DOI: 10.1200/Jœ.2003.01.008.

26.Argiris A, Brockstein BE, Haraf DJ, et al. Competing causes of death and second primary tumors in patients with locoregionally advanced head and neck cancer treated with chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 2004; 10:1956-1962.

27.Barrera R. Nutritional support in cancer patients. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2002; 26 (5): 63-71.

28.Bensinger W. et al. NCCN Task Force Report. prevention and management of mucositis in cancer care. J Natl Compr Canc Netw 2008; 6 Suppl 1:S1-21; quiz S22-S24.

29.Bernier J. et al. Management of radiation dermatitis in patients receiving cetuximab and radiotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: proposals for a revised grading system and consensus management guidelines. Ann Oncol 2011; 22:2191-2200.

30.Beyzadeoglu M., Ebruli C., Ozyigit. G. Basic Radiation Oncology. SpringerVerlag Berlin Heidelberg, 2010. - 576p. DOI 10.1007/978-3-642-11666-7.

31.Bloch A. Nutrition support in cancer. Semin. Oncol. Nurs. 2000; 16 (2): 122-127.

32.Bonner JA, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010;11: 21-28..

33.Bonner JA, Harari PM, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354 (6):567-578.;

34.Bourhis J, Pignon JP, et al. Update of MACH-NC (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer) database focused on concomitant chemoradiotherapy. Paper presented at American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting, 2004.,

35.Bozzetti F. Nutrition and gastrointestinal cancer. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2001; 4 (6): 541-546.

36.Bozzetti F., Bozzetti V. Efficacy of enteral and parenteral nutrition in cancer patients. Nestle Nutr. Workshop Ser. Clin. Perform Programme 2005; 10: 127— 139.

37.Bozzetti F., Gavazzi C., Miceli R. Perioperative total parenteral nutrition in malnourished, gastrointestinal cancer patients: a randomized, clinical trial. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2000; 24 (1): 7-14.

38.Brady O, Donnelly M, Horgan A, Maher M. Post-radiotherapy side effects for head and neck cancer - the patient's perspective. Proceedings of the Nutrition Society. Harrogate; p. E283.

39.Brizel DM, Albers ME, et al. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 1998;338(25): 1798-1804.

40.Calais G, Alfonsi M, et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 1999;91(24):2081-2086.,

41.Campos M. I., Campos C. N., Aarestrup F. M., Aarestrup B. J. Oral mucositis in cancer treatment: natural history, prevention and treatment. Mol. Clin. Oncol. 2014; 2, 337-340. 10.3892/mco.2014.253.

42.Capuano G., Grosso A., Gentile P.C. et al. Influence of weight loss on outcomes in patients with head and neck cancer undergoing concomitant chemoradiotherapy. Head Neck 2008;30(4):503-8.29(2):183-8.

43.Duguet A., Bachmann P., Lallemand Y. Summary report of the standards, options and recommendations for malnutrition and nutritional assessment in patients with cancer. Br. J. Cancer 2003; 89 (1): 92-97.

44.Elad S., Zadik Y., Hewson I . A systematic review of viral infections associated with oral involvement in cancer patients: a spotlight on Herpes viridea // Supp. Care in Cancer. — 2010. — Vol. 18, N 8. — P. 993-1006

45.Elia M., van Bokhorst-de van Schueren M.A., Garvey J. et al. Enteral (oral or tube administration) nutritional support and eicosapentaenoic acid in patients with cancer: a systematic review. Int J Oncol 2006; 28(1):5-23

46.Epstein J.B., Thariat J., Bensadoun R.J. Oral complications of cancer and cancer therapy: from cancer treatment to survivorship // CA Cancer J. Clin. — 2012. — Vol. 62, N 6. — P. 400-422.

47.ESPEN Guidelines for Nutrition Screening 2002 Clinical Nutrition (2003). 22(4): 415-421.

48.Feight, D., Baney, T., Bruce, S., McQuestion, M. Putting evidence into practice. Clinical Journal of Oncology Nursing. 2011 Oct;15:481-492

49.Galloway T, Amdur R. Management and prevention of complications during initial treatment of head and neck cancer . In: Posner M, Brockstein B, Brizel D, Deschler D (eds). UpToDate, Waltham, MA, 2014.

50.Gamelin E, Allain P, Maillart P et al. Long term pharmacokinetic behavior of platinum after cisplatin administration. Cancer Chemother Pharmacol 1995; 37: 97-102.

51.Georgiou M, Patapatiou G, Domoxoudis S, Pistevou-Gompaki K, Papanikolaou A. Oral Mucositis: understanding the pathology and management. Hippokratia. 2012;16:215-216.

52.Hall S.F, Griffiths R. Did the addition of concomitant chemotherapy to radiotherapy improve outcomes in hypopharyngeal cancer? A population-basedstudy. CurrOncol, 2016; 23 (4): 266-272. DOI: 10.3747/co.23.3085.

53.Hansen E. K. Handbook of Evidence-Based Radiation Oncology / Eric K. Hansen, Mack III Roach. - 2nd ed. - Springer, 2010. - 786 p.

54.Harris R, et al. Radiotherapy skin care: A survey of practice in the UK. Radiography 2011; doi:10.1016/j.radi.2011.10.040.

55.Husaini H, Lazarus C, Hu K, et al. EORTC QOL rating, performance status, and oral outcomes in head-and-neck cancer patients treated with chemoradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87 : S441-2.

56.Hymes SR, et al. Radiation dermatitis: clinical presentation, pathophysiology, and treatment. J Am Acad Dermatol 2006; 54:28-46

57.Kang H.S., Roh J.L., Lee S. et al. Noncancer-related health events and mortality in head and neck cancer patients after definitive radiotherapy. A Prospective Study. Medicine (Baltimore). 2016 May; 95(19): e3403.

58.Kumari AC, Shanmughakumar S, Balasubramaniam P. Assessment of quality of life in head and neck cancer patients with enteral tube feeding. J Cancer Res Therapeutic 2012; 8: S176.

59.Lalla R. V. Management of Oral Mucositis in Patients with Cancer / R. V. Lalla, S. T. Sonis, D. E. Peterson// Dent Clin North Am. 2008. - Vol. 52, Nl.-P. 61-67.

60.Langius J.A., Doornaert P., Spreeuwenberg M.D. et al. Radiotherapy on the neck nodes predicts severe weight loss inpatients with early stage laryngeal cancer. Radiother Oncol 2010;97(1):80-5.

61.Langius J.A., van Dijk A.M., Doornaert P. et al. More than 10 % weight loss in head and neck cancer patients during radiotherapy is independently associated with deterioration in quality of life. Nutr Cancer 2013;65 (1): 76-83.

62.Langius JA, Zandbergen MC, Van Tulder MW, Eerenstein SEJ, Leemans CR, Weijs PJM. Effect of nutritional interventions on nutritional status of patients with head and neck cancer receiving (chemo)radiotherapy: A systematic review. Clin Nutr 2013; 32: 671-8.

63.Machtay M, Moughan J, Trotti A, et al. Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: An RTOG analysis. JClinOncol. 2008;26:3582-3589.

64.Matthews T.W., Lampe H.B., Dragosz K. Nutritional status in head and neck cancer patients. J Otolaryngol 1995;24(2):87-91.

65.McQuestion, M. Evidence-based skin care management in radiation therapy. Semin Oncol Nurs. 2006;22:163-173.

66.Meyer F., Fortin A., Wang C.S. et al.Predictors of severe acute and late toxicities in patients with localized head-and-neck cancer treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(4): 1454-62.

67.Mortensen HR, et al. Factors associated with acute and late dysphagia in the DAHANCA 6 & 7 randomized trial with accelerated radiotherapy for head and neck cancer. Acta Oncol 2013;52:1535-1542.

68.Mourad WF, Hu KS, Puckett L, et al. Five-year outcomes of squamous cell carcinoma of the tonsil treated with radiotherapy. Am J Clini Oncol 2014; 37:5762.

69.NCCN Guidelines. Version 2.2017.

70.Paleri V, Roe JWG, Strojan P, et al. Strategies to reduce long-term postchemoradiation dysphagia in patients with head and neck cancer: An evidence-based review: Strategies to reduce dysphagia after chemoradiation. Head Neck .2014; 36: 431-43.

71.Pauloski BR. Rehabilitation of dysphagia following head and neck cancer. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008;9:889-928/

72.Payakachat N, Ounpraseuth S, Suen JY. Late complications and long-term quality of life for survivors (> 5 years) with history of head and neck cancer. Head Neck 2013; 35: 819-25.

73.Pignon J. P., Maitre A. L., Maillard E., Bourhis J. On behalf of the MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother. Oncol, 2009; 92 (1): 4-14. DOI: 10.1016/j.radonc.2009.04.014.

74.Pignon JP, Bourhis J, et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACHNC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000; 355(9208):949-955.

75.Pinto et al. Management of Skin Toxicity Associated with Cetuximab Treatment in Combination with Chemotherapy or Radiotherapy. Oncologist. 2011; 16: 228238.

76.Posner MR, Le Lann L, et al. TAX 324: A phase III trial at TPF vs. PF induction chemotherapy followed chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Paper presented at American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting, Atlanta GA, 2006.Shibuya K., 2002

77.Prevost V, Joubert C, Heutte N, Babin E. Assessment of nutritional status and quality of life in patients treated for head and neck cancer. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 2014; 131: 112-20.

78.Rades D., Seidl D., Janssen S., BajrovicA., Karner K, Strojan P., Schild S.E. Comparison of weekly administration of cisplatin versus three courses of cisplatin 100 mg/m2 for definitive radiochemotherapy of locally advanced head-and-neck cancers. BMC Cancer, 2016; 16: 437. DOI: 10.1186/s12885-016-2478-8.

79.Radiation Oncology: An Evidence-Based Approach / Ed. by Lu J. J., Brady L. W.- New York: Springer, 2008. 651 p. DOI 10.1007/978-3-540-77385-6

80.Roopashri G. Radiotherapy and chemotherapy induced oral mucositis — prevention and current therapeutic modalities // IJDA. — 2010. — Vol. 2. — P. 174-179.

81.Rosenthal DI, Trotti A. Strategies for managing radiation-induced mucositis in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol. 2009; 19: 29-34.,

82.Russi EG, et al. Bio-radiation dermatitis: the need of a new grading: in regard to Bernier et al: Ann Oncol 2011; 22 (10): 2191-2200. Ann Oncol 2013; 24:24632465.

83.Sanchez A. C., Nunez R. R., Moran G. V. Nutritional support in the patient with GI malignancy. Nutr. Hosp. 2005; 20 (2): 38-40.

84.Schnur, J. B., Quellette, S. C., DiLorenzo, T. A., Green, S., & Montgomery, G. H. (2011). A Qualitative Analysis of Acute Skin Toxicity Among Breast Cancer Radiotherapy Patients. Psycho- Oncology, 20, 260-268.

85.Scully C., Epstein J., Sonis S. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy. Part 2: Diagnosis and management of mucositis // Head & Neck. — 2004. — Vol. 1. — P. 77-84.

86.The Global Burdenof Cancer 2015. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. JAMA Oncol. Published online December 3, 2016.

87.The impact of dose on parotid salivary recovery in head and neck cancer patients treated with tadiation therapy / Li Y., J. M.G. Taylor, R. K. T. Haken et al. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. - Vol.67, N3. - P.660-669.

88.Trotti A, Bellm LA, Epstein JB, et al. Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: A systematic literature review. RadiotherOncol. 2003;66:253-262.

89.Unsal D., Mentes B., Akmansu M. et al. Evaluation of nutritionalstatus in cancer patients receiving radiotherapy: a prospective study. Am J Clin Oncol 2006;

90.Vera-Llonch M, et al. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma. Cancer 2006;106:329-336.

91.Wendt TG, Grabenbauer GG, Rodel CM, et al: Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: A randomized multicenter study. J ClinOncol 16: 1318-1324, 1998.

92.WHO. Cancer pain management. WHO Technical Report Series Geneva: 1986.

93.Zhu G. et al. Asian expert recommendation on management of skin and mucosal effects of radiation, with or without the addition of cetuximab or chemotherapy, in treatment of head and neck squamous cell carcinoma. BMC Cancer 2016; 16:42. DOI: 10.1186/s12885-016-2073-z.