Совершенствование лабораторной диагностики бактериемий и сепсиса у онкогематологических больных с использованием технологий амплификации нуклеиновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Киселева, Екатерина Евгеньевна

• Киселева, Екатерина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Киселева, Екатерина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1 Инфекционные осложнения у больных гемобластозами

1.2 Лабораторная диагностика бактериемий и сепсиса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных контингентов

2.2 Отбор материала для исследования

2.3 Материалы исследования

2.3.1 Используемые штаммы микроорганизмов

2.3.2 Расходные материалы

2.3.3 Характеристика оборудования

2.4 Микробиологические методы исследования

2.5 Молекулярно-биологические методы исследования

2.5.1 Полимеразная цепная реакция

2.5.2 Секвенирование

2.6 Статистическая обработка результатов

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФЕКЦИЙ КРОВОТОКА У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

3.1 Видовой состав бактерий, выявляемых в крови пациентов с гемобластозами

3.2 Выявление микромицетов в крови онкогематологических больных

3.3. Анализ видового состава возбудителей инфекций кровотока у пациентов с гемобластозами за последние 8 лет (2008-2015 гг.)

3.4 Частота выявления вирусов группы герпеса в крови онкогематологических больных c бактериальными и грибковыми осложнениями

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ БАКТЕРИЙ В КРОВИ

4.1 Выявление бактерий в цельной крови и определение их грампринадлежности методом ПЦР-РВ

4.1.1 Подбор праймеров, зондов и режимов амплификации для выявления участка 16S рРНК, общего для всех бактерий

4.1.2 Подбор праймеров и зондов для определения грампринадлежности бактерий

4.1.3 Сравнение чувствительности и специфичности разработанного метода определения бактерий в биологическом материале с микробиологическим методом культивирования в системе BacT/ALERT

4.1.4 Оптимизация методов выделения, очистки и концентрации бактериальной ДНК из цельной крови

4.1.5 Инактивация фоновой бактериальной ДНК при постановке ПЦР на выявление участка 16S рРНК и определения грампринадлежности бактерий

4.2 Метод родовой и видовой идентификации бактерий в гемокультуре с использованием ПЦР в режиме «реального времени»

4.2.1 Определение чувствительности разработанного метода идентификации бактерий в сравнении с общепринятым микробиологическим методом

4.2.2 Оптимизация методов выделения ДНК микроорганизмов из гемокультуры

4.2.3 Проверка специфичности разработанного метода идентификации бактерий в модельных опытах с искусственной бактериальной контаминацией крови

4.2.4 Сравнение результатов амплификации на приборах Rotor-Gene и АНК-32

4.2.5 Оптимизация состава реакционной смеси для исключения ложноотрицательных результатов при проведении ПЦР -РВ в разработанном методе

4.2.6 Оценка эффективности разработанного молекулярно-биологического метода родовой и видовой идентификации бактерий в крови больных

4.3 Алгоритм выявления и видовой идентификации бактерий в крови с использованием ПЦР в режиме «реального времени»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование лабораторной диагностики бактериемий и сепсиса у онкогематологических больных с использованием технологий амплификации нуклеиновых кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Современное лечение гемобластозов основано на применении цитостатиче-ских препаратов, высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и трансплантации гемопо-этических стволовых клеток (ТГСК). Их использование позволило добиться значительных успехов в лечении онкогематологических больных, однако привело к возникновению ряда побочных эффектов, связанных, в частности, с развитием тяжелых инфекционных осложнений, существенно усугубляющих течение основного заболевания. Так, показано, что при проведении химиотерапии инфекционные осложнения регистрируются у 40-90% больных [11]. Причем инфекционные осложнения у больных различными формами гемобластозов протекают особенно тяжело, часто с генерализацией процесса, развитием бактериемий и угрозой сепсиса. В связи с этим проблема предупреждения и лечения инфекционных осложнений приобретает особую актуальность.

Сепсис - одна из важных проблем современной медицины, поскольку он является тяжелым осложнением многих заболеваний. Даже в развитых странах велика смертность от сепсиса. Например, в США, по разным оценкам, ежегодно регистрируется от 900 тысяч до 3 миллионов случаев бактериального или грибкового сепсиса, из которых летально заканчиваются 15-30% [121], в Германии сепсис является третьей по частоте причиной смерти [113]. Что касается смертности от сепсиса в России, то, например, в Смоленске по данным аутопсий за 2000 -2004 гг. она составила 34,5 на 100 тысяч населения [15]. Следует отметить, что особую опасность сепсис представляет для иммуносупрессированных пациентов, в частности для больных различными формами гемобластозов [156]. Диагностика инфекционных осложнений у этой категории больных имеет ряд особенностей, связанных с течением основного заболевания и проводимой специфической терапией [14, 111]. В частности, эти особенности включают скудность клинических проявлений, стремительность в развитии, большое разнообразие инфекционных агентов (бактерии, грибы, вирусы). В последние годы определены основные тенденции

изменения спектра возбудителей. Установлена широкая распространенность устойчивости к антибиотикам госпитальных штаммов микроорганизмов [6]. Это доказывает необходимость постоянного микробиологического мониторинга в стационарах, особенно в отделениях, где проводится лечение иммунокомпроме-тированных пациентов. Известно, что наряду с бактериями, важная роль в развитии инфекционных осложнений у онкогематологических больных отводится вирусам, в частности вирусам группы герпеса [10]. Однако роль их в развитии бак-териемий и сепсиса недостаточно ясна.

Развитие бактериемий и сепсиса обусловлено тем, что бактерии попадают в кровь из очагов инфекции в легких, с кожи, мягких тканей, кишечника, мочевы-водящих путей и других органов. Риск бактериемии существенно возрастает при проведении различных диагностических и лечебных процедур, в частности при использовании центрального венозного катетера (ЦВК). Установлено, что несвоевременное назначение адекватной противомикробной терапии значительно увеличивает риск летального исхода. Например, 48-часовая задержка лечения пациентов с эндокардитом увеличивает риск смерти в течение 14 дней в 5 раз [216], а промедление в назначении целенаправленной терапии на 12 часов при кандиде-мии приводит к 2-кратному увеличению смертности [168]. Поэтому необходимо своевременное этиотропное лечение, которое требует быстрой идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам. Кроме того, в каждом конкретном стационаре существуют свои факторы, влияющие на частоту развития бактериемий и сепсиса, летальность, формируется определенный спектр основных возбудителей и уровень их резистентности к антибиотикам. Все эти факторы также требуют изучения и систематизации [111].

Для этиологической диагностики сепсиса наиболее широко используется микробиологический метод, который основан на посеве крови и установлении бактериемии, т.е. присутствии микроорганизмов в кровотоке пациента. Несмотря на то, что факт выявления бактерии из крови сам по себе не является доказательством сепсиса, бактериемия является важной предпосылкой для его развития [90, 152]. Обнаружение микроорганизмов в крови - единственный способ, позволяю-

щий получить данные о возбудителе сепсиса и его чувствительности к антимикробным препаратам.

Таким образом, ранняя этиологическая диагностика инфекций кровотока способствует своевременным и адекватным лечебным действиям, которые могут предотвратить дальнейшее развитие сепсиса и септического шока.

В то же время общеизвестные микробиологические методы не позволяют идентифицировать микроорганизмы в короткие сроки, поэтому существует насущная потребность в разработке более быстрых методов их выявления в крови.

Перспективным подходом к разработке методов выявления и идентификации патогенов в крови является использование технологий амплификации нуклеиновых кислот, которые также могут применяться для выявления маркеров анти-биотикорезистентности. Главным преимуществом этих методов является скорость проведения исследования. Среди технологий амплификации нуклеиновых кислот наиболее широкое применение нашли методы с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Кроме того, ПЦР с успехом может использоваться и для этиологической диагностики фунгемий, что также важно, поскольку микологический анализ микромицетов требует еще большего времени, чем идентификация бактерий.

Между тем, одной из основных трудностей при использовании ПЦР для выявления микроорганизмов в крови является малая концентрация возбудителей в биоматериале, а также наличие в нем ингибиторов, препятствующих прохождению реакции. Это диктует необходимость разработки пригодных для практики методов выявления и идентификации бактерий и грибов - возбудителей инфекций кровотока у больных с различными инфекционными осложнениями.

Степень разработанности темы исследования

Развитие инфекционных осложнений у больных, страдающих различными заболеваниями, особенно у иммуносупрессированных больных, усугубляет течение заболевания и может стать причиной летального исхода. Поэтому в исследо-

ваниях последних лет большое внимание уделяется изучению особенностей спектра возбудителей бактериемий и сепсиса у пациентов, находящихся на лечении в стационарах разного профиля, а также определению уровня чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам [35, 49]. Накоплено значительное количество данных об инфекционных осложнениях у иммуносупрессированных больных, в частности больных гемобластозами [27, 41, 62]. Тем не менее, структура возбудителей бактериемий и сепсиса и их чувствительность к антибиотикам в любом стационаре со временем изменяются, что свидетельствует о настоятельной необходимости постоянного мониторинга спектра возбудителей инфекций кровотока и их чувствительности к противомикробным препаратам. Известно, что большую роль в развитии инфекционных осложнений у онкогематологических больных играют не только бактерии и микромицеты, но и вирусы [10], при этом особое место среди них занимают вирусы группы герпеса, поскольку они способны формировать латентную инфекцию и при отсутствии своевременной диагностики и терапии могут приводить к тяжелым последствиям. Однако роль вирусов группы герпеса при бактериемиях и сепсисе у онкогематологических больных изучена недостаточно и требует уточнения.

Несмотря на бурное развитие молекулярно-биологических методов и активное внедрение автоматизированных систем фенотипической идентификации бактерий, проблема быстрой и надежной индикации микробов в крови остается в центре внимания исследователей. Это связано с тем, что результаты исследований клинической применимости многих коммерчески доступных в настоящее время тест-систем для быстрой идентификации возбудителей инфекций кровотока часто являются противоречивыми [177]. Кроме того, большинство тест-систем являются дорогостоящими и представлены зарубежными фирмами. Целесообразной является разработка экономически более доступных отечественных методов быстрой этиологической диагностики инфекций кровотока.

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости выполнения дополнительных исследований, что позволит в определенной мере восполнить существующие пробелы.

Цель исследования

Разработать и научно обосновать алгоритм ранней диагностики бактерие-мий и сепсиса с использованием технологий амплификации нуклеиновых кислот, позволяющий с высокой точностью идентифицировать возбудителей инфекций кровотока.

Задачи исследования

1. Провести анализ результатов бактериологического исследования крови он-когематологических больных за период 1991-2015 гг. для выявления динамики изменения спектра возбудителей бактериемии и сепсиса в этой группе пациентов.

2. Определить частоту выявления вирусов группы герпеса у онкогематологи-ческих больных с различными бактериальными и грибковыми осложнениями и их влияние на течение инфекционного процесса.

3. Разработать молекулярно-биологический метод ускоренного выявления и идентификации возбудителей бактериемий и сепсиса с использованием технологий амплификации нуклеиновых кислот у онкогематологических больных, оценить его чувствительность и специфичность.

4. Предложить этапы ранней диагностики бактериемий и сепсиса у онкогема-тологических больных с использованием разработанного молекулярно-биологического метода.

Научная новизна исследования

Проведен анализ бактерий и микромицетов, выявляемых в крови у онкоге-матологических больных за длительный период (1991-2015 гг.) и получены новые данные о видовом составе возбудителей и динамике их изменения.

Впервые на основании комплексной оценки результатов микробиологического исследования крови онкогематологических больных установлено повыше-

ние удельного веса грамотрицательных бактерий (в период 2002-2015 гг.) и мик-ромицетов (в период 2011-2015 гг.).

Впервые установлено, что при бактериемиях у онкогематологических больных достоверно чаще в крови обнаруживаются геномы вирусов группы герпеса, в частности вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса, что ухудшает течение инфекционного процесса.

Разработан метод на основе применения технологий амплификации нуклеиновых кислот, позволяющий сократить время выявления и идентификации микроорганизмов в гемокультуре с 48 часов и более до 5-7 часов, что необходимо для своевременного назначения адекватной антибактериальной терапии

Установлено, что по своей чувствительности и специфичности предложенный молекулярно-биологический метод идентификации бактериальных и грибковых возбудителей инфекций кровотока не уступает общепринятым микробиологическим методам.

Теоретическая и практическая значимость

Единый системный подход к бактериологическому обследованию существенно расширяет представление об этиологии инфекций кровотока у онкогема-тологических больных и создает теоретическую основу для дальнейших исследований в этой области.

Определен спектр бактериальных возбудителей инфекций кровотока у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови.

На основании анализа многолетних наблюдений установлены важные для практики особенности изменения спектра возбудителей бактериемий и сепсиса у онкогематологических больных.

Обоснована важность и необходимость определения вирусов группы герпеса при возникновении бактериальных и грибковых осложнений у онкогематоло-гических больных и установлено их негативное влияние на течение инфекционного процесса.

Установлено, что для этиологической диагностики сепсиса необходимо применение комплекса микробиологических и молекулярно -биологических методов.

Разработан и научно обоснован алгоритм этиологической диагностики бак-териемий и сепсиса у онкогематологических больных, включающий выявление генетических маркеров антибиотикорезистентности бактерий, с использованием технологий амплификации нуклеиновых кислот, который существенно сокращает время исследования и позволяет своевременно назначать оптимальную этиотроп-ную терапию.

Методология и методы исследования

Научная методология исследования основывается на системном подходе к изучаемой проблеме и комплексном рассмотрении процессов, лежащих в основе развития инфекционных осложнений у больных онкогематологическими заболеваниями. В работе использованы микробиологические, молекулярно -биологические, клинические, статистические, а также общенаучные методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На сновании анализа результатов бактериологического исследования крови при инфекционных осложнениях у онкогематологических больных за период с 1991 по 2015 гг. установлено периодическое изменение спектра выявляемых возбудителей: в 90-е годы XX в. отмечено достоверное увеличение частоты встречаемости грамположительных бактерий (до 90%), а в последние годы - грамотрицательных бактерий, а также микромицетов.

2. При бактериемиях у онкогематологических больных достоверно чаще ф<0,05) выявляются геномы вирусов группы герпеса по сравнению с больными, у которых бактерии в крови выявлены не были, что существенно влияет на тяжесть течения инфекционного процесса.

3. Использование метода родовой и видовой идентификации микромицетов, бактерий и генетических маркеров их антибиотикорезистентности, основанного на применении ПЦР в режиме «реального времени», в совокупности с выявлением геномов вирусов в крови пациентов, позволяет в короткий срок установить этиологию инфекций кровотока, что крайне важно для начала целенаправленной этиотропной терапии.

4. Алгоритм диагностики бактериемий и сепсиса включает в себя 3 этапа:

- выявление пациентов с подозрением на инфекции кровотока, с учетом клинической симптоматики;

- забор крови и проведение гемокультивирования в автоматическом бактериологическом анализаторе;

- идентификацию микроорганизмов и определение генов антибиотикоре-зистентности с использованием ПЦР в режиме «реального времени».

Внедрение результатов исследования в практику

Разработан, освоен и внедрен в практику работы лаборатории бактериологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) метод выявления и идентификации возбудителей инфекций кровотока у онкогематологи-ческих больных с использованием технологий амплификации нуклеиновых кислот. Апробация разработанного метода была произведена в лаборатории бактериологии и клиническом отделении гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга с блоком интенсивной терапии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, а также в гематологическом отделении СПБ ГБУЗ «Городская больница №15» города Санкт-Петербурга.

Итоги работы освещались на семинарских занятиях с клиническими ординаторами и аспирантами в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. Материалы исследования используются в учебном процессе на циклах усовершенствования врачей в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего

образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Санкт-Петербург) и на кафедре микробиологии, вирусологии, иммунологии и инфекционных болезней Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается большим объемом наблюдений, адекватным набором оцениваемых показателей, спланированным дизайном работы, выбором для обработки материалов методов статистического анализа, соответствующего цели и задачам исследования и современному уровню науки.

Результаты, полученные в процессе выполнения работы, были представлены на российских научно-практических конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии", посвященная 80-летию ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России (Санкт-Петербург, 24-25 октября 2012 г.); научно-практическая конференция, посвященная 184-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт -Петербург, 29-30 ноября 2012 г.); научная конференция, посвященная 185-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт -Петербург, 27 ноября 2013 г.); III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови" (Санкт-Петербург, 13-14 ноября 2014 г.); IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови" (Санкт-Петербург, 20-21 октября 2016 г.), IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика - 2017» (Москва, 18-20 апреля 2017 г.); а также на международном конгрессе «XXVI ^ngrés de la Société Française transfusion sanguine»

(постерная презентация, «XXVI Конгресс Французского Общества по переливанию крови», Париж, 11-13 июня 2013 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 22 печатные работы, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, и 2 методических рекомендаций.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Автором сформулирована цель и определены задачи исследования, предложены оптимальные пути их решения с использованием оригинальных методик. Диссертантом лично выполнены бактериологические и молекулярно-биологические исследования, проведены анализ и обобщение полученных результатов. Проведена статистическая обработка данных.

Структура работы

Диссертационная работа изложена на 180 страницах текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы материалов и методов исследований, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы включает 234 источника, из которых 64 на русском языке. Работа содержит 38 рисунков и 29 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Инфекционные осложнения у больных гемобластозами

Использование современных стратегий лечения больных гемобластозами, таких как высокодозная химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, привело к значительному увеличению частоты полных ремиссий и повышению общей выживаемости онкогематологических больных. Так, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) может быть излечен примерно у половины взрослых больных и в 90% случаев у детей [135]. Однако эффективная цитотоксиче-ская терапия воздействует не только на опухолевые, но и на нормальные гемопоэ-тические клетки. Это значительно увеличивает риск развития лейкопений и гра-нулоцитопений, приводит к нарушениям в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. У больных гемобластозами развивается глубокая и продолжительная гранулоцитопения, сочетающаяся с нарушением функции нейтрофилов. Это резко увеличивает риск миелосупрессии и развития инфекционных осложнений. В силу этого инфекционные осложнения чаще возникают и тяжелее протекают у онкоге-матологических больных по сравнению с больными солидными опухолями, у которых период гранулоцитопении менее продолжителен [18]. Так, при множественной миеломе (ММ) риск развития любых инфекций значительно выше, чем у пациентов негематологического профиля, при этом риск бактериальных инфекций выше в 7 раз, а вирусных в 10 раз [86]. Органные дисфункции, обусловленные проводимой терапией, и сопутствующая патология у пожилых пациентов также увеличивают риск инфекционных осложнений. Так, у больных с хронической почечной недостаточностью вероятность развития инфекционных осложнений существенно выше, чем у пациентов с сохраненной функцией почек [8, 9, 58]. А инфекционные осложнения при ММ наиболее часто наблюдаются при ее поздней диагностике (р<0,001). Частота инфекций возрастает в связи с развитием лейкопений и гранулоцитопений у больных, получавших различные программы химиотерапии (ХТ), ВДХТ, иммуномодулирующие средства [172, 174]. В соответствии с классификацией ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения), выделяют 4

степени нейтропении: I степень - количество нейтрофилов 2,0-1,5х109/л, II степень - количество нейтрофилов 1,5-1,0х109 /л, III степень - 1,0-0,5x109/л, и IV степень - менее 0,5х109 /л. Выделяют еще и больных с числом нейтрофилов менее 0,1х109/л. Последняя группа больных является наиболее уязвимой с точки зрения развития быстротекущей грамотрицательной инфекции [9]. Имеется прямая корреляция между степенью и длительностью нейтропении и частотой развития инфекционных осложнений [17]. Так, если количество нейтрофилов 1,0х109/л сохраняется до 7 дней, частота инфекционных осложнений составляет всего 0,6%, 714 дней - 4%, а при продолжительности более 14 дней - 38%. Важным фактором риска является быстрота падения количества нейтрофилов. Низкий уровень нейтрофилов до начала курса химиотерапии является фактором риска развития тяжелых нейтропенических осложнений после завершения ХТ [179]. По данным Европейской организации исследований и лечения рака (EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer) при гранулоцитопении положительный ответ на лечение антибиотиками выявлен у 23% больных, а при отсутствии гранулоцитопении - у 82% [94].

Для характеристики больных с лихорадкой и нейтропенией используется также понятие «фебрильная нейтропения». Рабочей комиссией Американского общества по инфекционным заболеваниям (Infectious Diseases Society of America (IDSA)) фебрильную нейтропению определяют как состояние, характеризующееся уровнем нейтрофилов <1,0х109/л при однократном повышении оральной температуры выше 38,3оС или выше 38,0оС, по меньшей мере, в течение одного часа (оральная температура 38оС соответствует 37,4оС в подмышечной впадине, разница 0,6°С [18]) и уровнем нейтрофилов <0,5х109/л или <1,0х109/л с прогнозируемым снижением до 0,5х109/л [134]. Возникающие инфекционные осложнения значительно отягощают течение гемобластозов и увеличивают летальность. При сроках наблюдения за больными 5-10 лет отмечено двукратное увеличение риска развития инфекций [9].

Спектр патогенов, способных вызвать инфекционные осложнения у имму-носупрессированных онкогематологических больных, очень разнообразен - это

бактерии, грибы, вирусы [23, 25, 58]. Нередко, особенно в период нейтропении, инфекции носят смешанный характер [61].

В гематологических отделениях сосредоточены больные, которые представляют собой группу риска развития госпитальных инфекций, в том числе и сепсиса. Это связано с тем, что из-за частых повторных госпитализаций в стационарах формируется стабильный внутрибольничный микробиоценоз. Источником инфекции могут быть как больные, так и персонал отделений, а факторами передачи - медицинские инструменты, предметы обихода. Именно условно -патогенные микроорганизмы в большинстве случаев и вызывают сепсис [9].

Наиболее опасными из инфекционных осложнений у онкогематологических больных являются инфекции кровотока, приводящие к развитию сепсиса. За последние десятилетия XX века и начало XXI века спектр возбудителей инфекций кровотока значительно изменился. В 1960-х - 1970-х годах преобладали грамот-рицательные бактерии, вызывавшие тяжелые жизненно опасные инфекции. В период 1980-х - 1990-х годов более часто стали высеваться грамположительные микроорганизмы. Эти тенденции связывают с началом широкого использования ЦВК и более эффективной профилактикой грамотрицательных инфекций [217, 218, 226, 234].

В настоящее время, несмотря на преобладание грамположительных микробов (в основном коагулазонегативных стафилококков (КНС)), наблюдается тенденция к повышению доли грамотрицательных бактерий.

В структуре грамотрицательных микроорганизмов ведущими патогенами остаются Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella spp.

Отмечается постоянство обнаружения P.aeruginosa при бактериемиях и сепсисе у онкогематологических больных [89, 138, 160, 213]. Частота выявления этого возбудителя при бактериемиях существенно не менялась в течение 11 лет наблюдения [195] и составляла от 5 до 18%. В среднем, P.aeruginosa у гематологических пациентов обнаруживается в 10% случаев [165]. В некоторых странах частота их выявления была значительно выше. Например, в Японии P.aeruginosa был выявлен у 20% больных острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) [230]. В

Индии частота выявления этого патогена была еще выше и составляла 30% от всех микробов, вызывавших инфекции кровотока [187].

Отмечается необходимость своевременной адекватной антибиотикотерапии при сепсисе, вызванном P.aeruginosa. Летальность при синегнойном сепсисе велика и по разным данным составляет 33-61% [219]. При этом некоторые авторы отмечают, что вероятность летального исхода увеличивается в 2 раза при задержке адекватной антибиотикотерапии [153].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киселева, Екатерина Евгеньевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, К.М. Хронический миелолейкоз / К.М. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев, О.А. Рукавицын. - СПб.: СпецЛит, 1998. - 464 с.

2. Абдулкадыров, К.М. Лечение хронического миелолейкоза / К.М. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев, О.А. Рукавицын. - СПб.: ЛЕКА, 1999. - 152 с.

3. Агеев, А.К. Инфекционные осложнения лейкозов и других опухолей кроветворной системы / А.К. Агеев // Архив патологии. - 1983. - Т. 45, № 7. - С. 1320.

4. Агеевец, В.А. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапенемаз в мире и России, эпидемиология, диагностика, возможности лечения / В.А. Агеевец, И.В. Лазарева, С.В. Сидоренко // Фарма-тека. - 2015. - № 14. - С. 9-16.

5. Багирова, Н.С. Бактериемия истинная и ложная: значение критериев оценки клинической значимости положительной гемокультуры / Н.С. Багирова // Клиническая Лабораторная Диагностика. - 2015. - Т. 60, № 8. - С. 55-61.

6. Багирова, Н.С. Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей инфекций кровотока у онкогематологических больных / Н.С. Багирова // Клиническая Онкогематология. - 2015. - Т. 8, № 2. - С. 191-200.

7. Белобородова, Н.В. Этиология послеоперационных бактериемий в ОРИТ: связь с уровнем прокальцитонина / Н.В. Белобородова, Т.Ю. Вострикова, Е.А. Черневская // Анестезиология и реаниматология. - 2008. - №. 4. - С. 22-27.

8. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров. - СПб: Диалект, 2004. - 448 с.

9. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома: руководство для врачей / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров. - М.: МК, 2016. - 504 с.

10.Вирусные инфекции у онкогематологических больных (патогенез, диагностика, клиника, профилактика, лечение) / под ред. В.Н. Чеботкевича, К.М. Абдул-кадырова. - СПб: РОЗА МИРА, 2002. - 134 с.

11. Анализ инфекционных осложнений гемобластозов в Амурской области / В.А. Войцеховский [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2012. -№ 46. - с. 64-68.

12.Волкова, А.Г. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивных микозов легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21 / А.Г. Волкова. - СПб, 2016. - 115 с.

13.Волкова, М.А. Грибковые осложнения при острых лейкозах / М.А. Волкова, А.А. Перилов, Д.Ш. Османов // Терапевтический архив. - 1988. - № 8. - С. 103-108.

14.Воробьев, А.И. Сепсис. Дискуссия за круглым столом / А.И. Воробьев // Терапевтический архив. - 1986. - № 3. - С. 109-123.

15.Галкин, Д.В. Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Д.В. Галкин. - Смоленск, 2005. - 26 с.

16. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальци-тонина в диагностике сепсиса / Б.Р. Гельфанд [и др.] // Инфекции в хирургии. -2007. - Т. 5, № 1. - С. 17-24.

17.Глаузер, М. Лечение фебрильной нейтропении / М. Глаузер // Современная онкология. - 2001. - № 3. - С. 100-102

18. Дмитриева, Н.В. Фебрильная нейтропения. Рациональные подходы к профилактике и лечению / Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Г.В. Варлан // Инфекции в онкологии / под ред. М.И. Давыдова, Н.В. Дмитриевой. - М.: Практическая медицина, 2009. - Гл. 9. - С. 193-236.

19. Европейский стратегический план действий по проблеме устойчивости к антибиотикам [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения.

Европейское региональное бюро. - Режим доступа: http://www.euro.who.int/_

data/assets/pdf_file/0011/147737/wd14R_AntibioticResistance_111383_lko.pdf?ua =1 (20.01.2017).

20. Обнаружение и идентификация бактерий методом ПЦР в реальном времени на фрагментах гена рРНК-оперона / А.А. Елов [и др.] // Вестник гематологии. -2012. - Т. VIII, № 1. - С. 42-43.

21.Жигулева, Л.Ю. Анализ показателей выживаемости больных гемобластозами в Санкт-Петербурге на популяционном уровне / Л.Ю. Жигулева, К.М. Абдул-кадыров // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2016. - Сер. 11, Вып. 3. - С. 111-121.

22.Зубаровская, Н.И. Инвазивные микозы у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21, 14.01.08 / Н.И. Зубаровская. - Москва, 2009. - 23 с.

23.Климко, Н.Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных / Н.Н. Климко // Онкогематология. - 2006. - № 1-2. - С. 97-107.

24.Климко, Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей / Н.Н. Климко. - 2-е издание. - М.: Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.

25. Особенности возбудителей кандидемии и острого диссеминированного канди-доза у гематологических больных и пациентов хирургических отделений интенсивной терапии / Н.Н. Климко [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2005. - Т. 7, № 2. - С. 103-104.

26.Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования) / Г.А. Клясова [и др.] // Гематология и Трансфузиология. - 2007. - Т. 52, № 1. - С. 1-18.

27.Клясова, Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.29 / Г.А. Клясова. -Москва, 2009. - 291 с.

28.Концепции развития службы клинической лабораторной диагностики Российской Федерации на 2003-2010 гг. [Электронный ресурс] - М., 2003. - Режим доступа: http://hemltd.ru/publications/sections/Normativ /native/Common/medicine /normUarticle.pdf (25.02.2017).

29.Штаммовая классификация Staphylococcus aureus посредством прямого масс-спектрометрического профилирования / М.А. Корниенко [и др.] // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58, вып. 5. - С. 501-513.

30.Красители и тушители для ПЦР в «реальном времени» [Электронный ресурс]: Справочная информация OOO "ДНК-Синтез". - Режим доступа: http://www.oligos.ru/spravka-krasiteli-tushiteli.html (22.01.2017).

31.Кулмагамбетов, И.Р. Эффективность программ борьбы с антибиотикорези-стентностью / И.Р. Кулмагамбетов, С.С. Сарсенбаева, Ф.Н. Нурманбетова // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 1742-1747.

32.Анализ инфекционных осложнений у больных депрессиями кроветворения в многопрофильной больнице г. Самары / В.И. Купаев [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - Т. 56, № 1. - С. 62-64.

33. Ларионова, В.Б. Кандидоз при гемобластозах / В.Б. Ларионова, Д.А. Быков // Онкогематология. - 2007. - №1. - С. 62-71.

34. Обнаружение генетических маркеров резистентности к в-лактамным антибиотикам у грамотрицательных микроорганизмов с помощью ПЦР -диагностики / Е.С. Лисицына [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. -Т. 60, № 9-10. - С. 17-22.

35.Анализ распространенности ванкомицинрезистентных энтерококков у больных стационара онкологического профиля / Н.В. Мальцева [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2014. - Т. 16, № 2. - С. 27.

36.Мартинович, А.А. Динамика антибиотикорезистентности и эпидемиология инфекций, вызванных Acinetobacter spp., в России / А.А. Мартинович // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 96-105.

37. Мартинович, А.А. Рост нечувствительности к карбапенемам и частоты продукции карбапенемаз у нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в России в 2002-2012 гг. // А.А. Мартинович, М.В. Эйдельштейн // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 34-39.

38. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений [Электронный ресурс]: приказ МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985 г. - Режим доступа: http://www.alppp.ru /law/zdravoohranenie--fizicheskaja-kultura-i-sport--turizm/zdravoohranenie /64/prikaz-minzdrava-sssr-ot-22-04-1985--535.html (25.01.2017).

39.Металло-бета-лактамазы грамотрицательных бактерий: растущая проблема в мире и в Беларуси / В.А. Осипов [и др.] // Медицинские новости. - 2013. - № 2.

- С. 84-88.

40.Биомаркеры в клинической практике / Л.В. Павлушкина, [и др.] / Поликлиника. - 2013. - № 3. - С. 10-14.

41.Полухина, О.В. Микробиологический мониторинг возбудителей инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных пациентов: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.10 / О.В. Полухина - СПб., 2014. - 122 с.

42.Поляк, М.С. Определение чувствительности микроорганизмов к противомик-робным препаратам «методом дисков» / М.С. Поляк. - СПб.: НИЦФ, 1997. -20 с.

43.Приборы для проведения ПЦР с детекцией результатов амплификации в режиме реального времени (real time PCR) [Электронный ресурс]: Applied Biosystems 7900HT Real Time PCR System и др. Общее методическое руководство.

- Режим доступа: http://spt.by/images/stories/ AB_info/7300_7500_ Chemis-try_guide_rus.pdf (22.01.2017).

44. Профилактика катетер-ассоциированных инфекций кровотока и уход за центральным венозным катетером (ЦВК). Федеральные клинические рекомендации. - Москва, 2015. - 24 с.

45.Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus spp., выделенных в ожоговом центре в 2002-2008 гг. / Е.В. Сабирова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12, № 1.

- С. 77-81.

46.Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Практическое руководство / под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - 3-е изд.

- М.: МИА, 2013. - 360 с.

47.Сидоренко, С.В. Имипенем: 30 лет терапии / С.В. Сидоренко, И.В. Партина,

B.А. Агеевец // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Т. 58, № 5-6. - С. 5561.

48.Сидоренко, С.В. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам / С.В. Сидоренко, В.И. Тишков // Успехи биологической химии. - 2004. - Т. 44. - С. 263-306.

49. Соколов, А.А. Микробиологический мониторинг в системе профилактики и лечения ВБИ в онкологическом стационаре: автореф. дис. ...д-ра мед. наук: 03.02.03/ А.А. Соколов - Москва, 2009. - 231 с.

50.Стижак, Н.П. Пейзаж микромицетов, выделенных из биоматериалов от больных гематологических клиник РосНИИГТ в период 2009-2011 гг. / Н.П. Стижак, Е.И. Кайтанджан // Вестник гематологии. - 2012. - Т. VIII, № 1. - С. 84.

51. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. Российские национальные рекомендации / под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда, С.В. Яковлева. - Москва, 2012. - 95 с.

52.Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. / М.В. Сухорукова [и др.] // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2014. - Т. 16, № 4.

- С. 273-279.

53. Характеристика микрофлоры, выделенной из различных локусов у пациентов отделения онкологии, гематологии и химиотерапии за 2011 год / А.А. Татуль-ян [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - Т. 135, № 6. -

C. 68-72.

54.Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории: Методические указания МУ 4.2.2039-05. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2006. - 126 с.

55.Тец, В.В. Микробные биопленки и проблемы антибиотикотерапии / В.В. Тец, Г.В. Тец // Практическая пульмонология. - 2013. - №4. - С. 60-64.

56. Устойчивость к противомикробным препаратам. Информационный бюллетень [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/ru/ (20.01.2017).

57.Генамплификационное (NAT) тестирование крови и других материалов на патогены и мутации/ Н.А. Федоров [и др.]. - М.: ООО «Полиграфсервис», 2003.

- 210 с.

58.Молекулярно-биологическое изучение роли респираторных вирусов при инфекционных осложнениях у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения / В.Н. Чеботкевич [и др.] // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52, № 4.

- С. 421-426.

59.Одиннадцатилетний опыт изучения возбудителей бактериемий и их чувствительности к антибиотикам у онкогематологических больных / В.Н. Чеботкевич [и др.] // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы науч.-практич. конф. - СПб., 2002. - С. 74-81.

60. Этиологические и клинические особенности инфекционных осложнений при лейкозах / В.Н. Чеботкевич [и др.] // Онкогематология. - 2010. - № 4. - С. 1419.

61. Чеботкевич, В.Н. Этиопатогенетические особенности инфекционных осложнений у онкогематологических больных / В.Н. Чеботкевич // Сборник научных трудов, посвященный 90-летию кафедры микробиологии МАПО. - СПб, 2007.

- С. 62-74.

62.Чуданова, Т.В. Антибактериальная терапия инфекционных осложнений при гемобластозах: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.29 / Т.В. Чуданова. - СПб., 2003.

- 148 с.

63.Шагинян, И.А. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций: клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности / И.А. Шагинян, М.Ю. Чернуха // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т. 7, № 3. - С. 271-285.

64. Основные принципы применения клинико-статистических групп по лечению тяжелого сепсиса / С.А. Шляпников [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2015. -Т. 13, № 1. - С. 3-10.

65.Bench-to-bedside review: rapid molecular diagnostics for bloodstream infection—a new frontier? [Electronic resource] / A. Afshari [et al.] // Critical Care. - 2012. - № 16(3). - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3580598/ (25.01.2017).

66.Accurate and rapid identification of Candida spp. frequently associated with fun-gemia by using PCR and the microarray-based Prove-it Sepsis assay / A. Aittakorpi [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. - V. 50, № 11. - P. 3635-3640.

67.Identification of the heme compound copurified with deoxyribonucleic acid (DNA) from bloodstains, a major inhibitor of polymerase chain reaction (PCR) amplification / A. Akane [et al.] // Journal of Forensic Sciences. - 1994. - V. 39. - P. 362372.

68.Akova, M. Emerging problem pathogens: A review of resistance patterns over time / M. Akova // International Journal of Infectious Diseases. - 2006. - V. 10, Suppl. 2. - P. S3-S8.

69.Prevalence and risk factors of Gram-negative bacilli causing blood stream infection in patients with malignancy / F.E. Al-Otaibi [et al.] // Saudi Medical Journal. -2016. - V. 37, № 9. - P. 979-984.

70.Al-Soud, W.A. Identification and characterization of immunoglobulin G in blood as a major inhibitor of diagnostic PCR / W.A. Al-Soud, L.J. Jonsson, P. Radstrom // Journal of Clinical Microbiology. - 2000. - V. 38, № 1. - P. 345-350.

71.Al-Soud, W.A. Purification and characterization of PCR-inhibitory components in blood cells / W.A. Al-Soud, P. Radstrom // Journal of Clinical Microbiology. -2001. - V. 39, № 2. - P. 485-493.

72.Clinical evaluation of the FilmArray blood culture identification panel in identification of bacteria and yeasts from positive blood culture bottles / O. Altun [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 12. - P. 4130-4136.

73.Cost analysis of real-time polymerase chain reaction microbiological diagnosis in patients with septic shock / J. Alvarez [et al.] // Anaesthesia and Intensive Care. -2012. - V. 40, № 6. - P. 958-963.

74.Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine / E.J. Anaissie [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1998. - V. 129, № 7. - P. 559-66.

75.Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013. Surveillance report [Electronic resource] / European Center for Disease Prevention and Control. - Mode of access: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications /antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf (20.01.2017).

76. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Surveillance report [Electronic resource] / European Center for Disease Prevention and Control. - Mode of access: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications /antimicrobial-resistance-europe-2015.pdf (20.01.2017).

77.Risk factors for Stenotrophomonas maltophilia bacteremia in oncology patients: a case-control study / A. Apisarnthanarak [et al.] // Infection Control and Hospital Epidemiology. - 2003. - V. 24, № 4. - P. 269-274.

78.Improved sensitivity for molecular detection of bacteria and Candida in blood / A. Bacconi [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2014. - V. 52, № 9. - P. 3164-3174.

79.Baron, E.J. Prolonged Incubation and Extensive Subculturing Do Not Increase Recovery of Clinically Significant Microorganisms from Standard Automated Blood Cultures / E.J. Baron, J.D. Scott, L.S. Tompkins // Clinical Infectious Diseases. -2005. - V. 41. - P. 1677-1680.

80.Clinical review 167: Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: A journey from calcitonin back to its precursors /

K.L. Becker [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2004. - V. 89, № 4. - P. 1512-1525.

81.Trends in Blood Culture Contamination. A College of American Pathologist Q-Tracks Study of 356 Institutions / L.G. Bekeris [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - V. 129. - P. 1222-1225.

82.Bender, J.W. Fatal Staphylococcus epidermidis sepsis following bone marrow transplantation / J.W. Bender, W.T. Hughes // The Johns Hopkins Medical Journal. - 1980. - V. 146, № 1. - P. 13-15.

83.Binkhamis, K. Effect of the Initial Specimen Diversion Technique on Blood Culture Contamination Rates / K. Binkhamis, K. Forward // Journal of Clinical Microbiology. - 2014. - V. 52, № 3. - P. 980-981.

84.Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework / Biomarkers Definitions Group // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -2001. - V. 69. - P. 89-95.

85.Rapid identification of pathogens from positive blood cultures by multiplex PCR using the FilmArray system / A.J. Blaschke [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases. - 2012. - V. 74, № 4. - P. 349-355.

86.Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients / C. Blimark [et al.] // Haematologica. - 2015. - V. 100, № 1. - P. 107-113.

87.Evaluation of a polymerase chain reaction assay for pathogen detection in septic patients under routine condition: an observational study [Electronic resource] / F. Bloos [et al.] // PLoS One. - 2012. - № 7(9). - Mode of access: http:// jour-nals.plos.org/plosone/article?id=10.1371 /journal.pone.0046003 (22.01.2017).

88.Bodey, G.P. Fungal Infection in Neutropenic Patients: Past Achievements and Future Problems / G.P. Bodey // Febrile Neutropenia / Ed.: J.A. Klastersky. - 1997. -P. 89-98.

89.Bodey, G.P. Pseudomonas aeruginosa infections in cancer patients: have they gone away? / G.P. Bodey // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2001. - V. 14. - P. 403-407.

90.Bone, R.C. Let's agree on terminology: definitions of sepsis / R.C. Bone // Critical Care Medicine. - 1991. - V. 19, № 7. - P. 973-976.

91.An 8-year survey of strains identified in blood cultures in a clinical haematology unit / A. Bousquet [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - V. 20, № 1. - P. O7-O12.

92.Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections in the Hospital Setting: Overview, Implications for Clinical Practice, and Emerging Treatment Options / E. Carceo [et al.] // Microbial Drug Resistance. - 2016. - V. 22, № 5. - P. 412-431.

93.Evaluation of the LightCycler® SeptiFast test in the rapid etiologic diagnostic of infectious endocarditis / J.P. Casalta [et al.] // European journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2009. - V. 28. - P. 569-573.

94.Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia / The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. - The New England Journal of Medicine. - 1987. - V. 317, № 27. - P. 1692-1698.

95.Multiplex PCR system for rapid detection of pathogens in patients with presumed sepsis - a systemic review and meta-analysis [Electronic resource] / S.-S. Chang [et al.] // PLoS One. - 2013. - № 8(5). - Mode of access: http:// jour-nals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone. 0062323 (22.01.2017).

96.Clinical outcome of empiric antimicrobial therapy of bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae [Electronic resource] / V.P. Chaubey [et al.] // BMC Research Notes. - 2010. - № 3:116. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2877056/ (22.01.2017).

97.Clinical and microbiological characteristics of bloodstream infections among patients with haematological malignancies with and without neutropenia at a medical centre in northern Taiwan, 2008-2013 / C.Y. Chen [et al.] // International Journal of antimicrobial agents. - 2017. - V. 49, № 3. - P. 272-281.

98.Epidemiology of bloodstream infections in patients with haematological malignancies with and without neutropenia / C.Y. Chen [et al.] // Epidemiology and infection. - 2010. - V. 138, № 7. - P. 1044-1051.

99.Direct bacterial identification in positive blood cultures by use of two commercial matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry systems / J.H.K. Chen [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 6. - P. 1733-1739.

100. Bacteraemia in hospitalized patients with malignant blood disorders: a retrospective study of causative agents and their resistance profiles during a 14-year period without antibacterial prophylaxis / H. Cherif [et al.] // The Hematology Journal. -2003. - V. 4. - P. 420-426.

101. Evaluation of time period for which real-time polymerase chain reaction detects dead bacteria / H. Choe [et al.] // Polish Journal of Microbiology. - 2014. - V. 63, № 4. - P. 393-398.

102. Rapid Identification of Bacteria from Positive Blood Culture Bottles by Use of Matrix-Assisted Laser Desorption-Ionization Time of Flight Mass Spectrometry Fingerprinting / M. Christner [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2010. -V. 48, № 5. - P. 1584-1591.

103. Corash, L. Bacterial contamination of platelet components: potential solutions to prevent transfusion-related sepsis / L. Corash // Expert Review of Haematology. -2011. - V. 4, № 5. - P. 509-525.

104. Croxatto, A. Applications of MALDI-TOF mass spectrometry in clinical diagnostic microbiology / A. Croxatto, G. Prod'hom, G. Greub // FEMS Microbiology Reviews. - 2012. - V. 36. - P. 380-407.

105. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis / M. Cruciani [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 1996. - V. 23, № 4. - P. 795-805.

106. Multicenter evaluation of the Staphylococcus QuickFISH method for simultaneous identification of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci

directly from blood culture bottles in less than 30 minutes / M.K. Deck [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. - V. 50, № 6. - P. 1994-1998.

107. Rapid detection of Enterococcus spp. direct from blood culture bottles using En-terococcus QuickFISF method: a multicenter investigation / M.K. Deck [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2014. - V. 78. - P. 338-342.

108. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 / R.P. Dellinger [et al.] // Critical Care Medicine. -2008. - V. 36, № 1. - P. 296-327.

109. Value of C-reactive protein measurements in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / D. Dev [et al.] // Respiratory Medicine. - 1998. - V. 92. - P. 664-667.

110. Clinical impact of a commercially available multiplex PCR system for rapid detection of pathogens in patients with presumed sepsis [Electronic resource] / C. Dierkes [et al.] / BMC Infectious Diseases. - 2009. - № 9. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2739209/ (22.01.2017).

111. Infections in the neutropenic patient - new views of an old problem / G.R. Donowitz [et al.] / Hematology. American Society of Hematology. Education program. - 2001. - P. 113-139.

112. Comparison of the VersaTREK blood culture system against the Bactec9240 system in patients with suspected bloodstream infections [Electronic resource] / A.W. Dreyer [et al.] // Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. - 2011. -Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3042901 /#!po=3.84615 (22.01.2017).

113. Epidemiology of Sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study / C. Engel [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2007. - V. 33 - P. 606618.

114. Engels, E.A. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis / E.A. Engels, J. Lau, M. Barza // Journal of Clinical Oncology. -1998. - V. 16, № 3. - P. 1179-1187.

115. Real-time identification of bacteria and Candida species in positive blood culture broths by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry / A. Ferroni [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2010. - V. 48, № 5. -P. 1542-1548.

116. DNAemia detection by multiplex PCR and biomarkers for infection in systemic inflammatory response syndrome patients [Electronic resource] / C. Fitting [et al.] // PLoS One. - 2012. - № 7(6). - Mode of access: http://journals. plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone. 0038916 (22.01.2017).

117. Forrest, G.N. PNA FISH: present and future impact on patient management / G.N. Forrest // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2007. - V. 7, № 3. - P. 231-236.

118. Peptide nucleic acid fluorescence in situ hybridization-based identification of Candida albicans and its impact on mortality and antifungal therapy costs / G.N. Forrest [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2006. - V. 44, № 9. - P. 33813383.

119. Rapid identification of bacteria and yeasts from positive-blood-culture bottles by using a lysis-filtration method and matrix-assisted laser desorption ionization- time of flight mass spectrum analysis with the SARAMIS database / A. Fothergill [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 3. - P. 805-809.

120. Bacterial Culture Reduces but Does Not Eliminate Risk of Septic Transfusion Reactions to Single Donor Platelets / A.K. Fuller [et al.] // Transfusion. - 2009. - V. 49, № 12. - P. 2588-2593.

121. Benchmarking the Incidence and Mortality of Severe Sepsis in the United States / D.E. Gaieski [et al.] // Critical Care Medicine. - 2013. - V. 41, № 5. - P. 11671174.

122. Epidemiology and carbapenem resistance mechanisms of carbapenem-non-susceptible Pseudomonas aeruginosa collected during 2009-11 in 14 European and Mediterranean countries / M. Gastanheira [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014. - V. 69, № 7. - P. 1804-1814.

123. Bloodstream infections in patients with hematological malignancies: which is more fatal - cancer or resistant pathogens? / H. Gedik [et al.] // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2014. - V. 10. - P. 743-752.

124. Catheter-related Corynebacterium bacteremia: should the catheter be removed and vancomycin administered? / S. Ghide [at al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases: official publication of the European Society of Clinical Microbiology. - 2010. - V. 29, № 2. - P. 153-156.

125. Trends in bacterial infections in febrile neutropenic patients: 1986-1992 / J. Gibson [et al.] // Australian and New Zealand Journal of Medicine. - 1994. - V. 24, № 4. - P. 374-377.

126. Effects of Volume and Site of Blood Draw on Blood Culture Results / W.I. Gonsalves [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2009. - V. 47, № 11. - P. 3482-3484.

127. Improvement of detection of bacterial pathogens in normally sterile body sites with a focus on orthopedic samples by use of a commercial 16S rRNA broad-range PCR and sequence analysis / K. Grif [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. -2012. - V. 50, № 7. - P. 2250-2254.

128. Molecular approaches in the diagnosis of sepsis in neutropenic patients with haematological malignances / M. Guido [et al.] // Journal of Preventive Medicine and Hygiene. - 2012. - V. 53. - P. 104-108.

129. Guinea, J. Global trends in the distribution of Candida species causing candidem-ia / J. Guinea // Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - V. 20, Suppl. 6. - P. 5-10.

130. Hall, K.K. Updated Review of Blood Culture Contamination / K.K. Hall, J.A. Lyman // Clinical Microbiology Reviews. - 2006. - V. 19, № 4. - P. 788-802.

131. Diagnostic performance and therapeutic impact of LightCycler SeptiFast assay in patients with suspected sepsis / V. Herne [et al.] // European Journal of Microbiology and Immunology. - 2013. - V. 3. - P. 68-76.

132. Assessment of impact of peptide nucleic acid fluorescence in situ hybridization for rapid identification of coagulase-negative staphylococci in the absence of anti-

microbial stewardship intervention / C. Holtzman [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2011. - V. 49, № 4. - P. 1581-1582.

133. Impact of rapid organism identification via matrix-assisted laser desorp-tion/ionization time-off light combined with antimicrobial stewardship team intervention in adult patients with bacteremia and candidemia / A.M. Huang [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - V. 57, № 9. - P. 1237-1245.

134. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer / W.T. Hughes [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2002. - V. 34. -P. 730-751.

135. Improved Survival for Children and Adolescence With Acute Lymphoblastic Leukemia Between 1990 and 2005: A Report From the Children's Oncology Group / S.P. Hunger [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - V. 30, № 14. - P. 1663-1669.

136. Improving the diagnosis of bloodstream infections: PCR coupled with mass spectrometry [Electronic resource] / E. Jordana-Lluch [et al.] // BioMed Research International. - 2014. - V. 2014. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4000954/ (22.01.2017).

137. Rapid detection and identification of pathogens in blood cultures by fluorescence in situ hybridization and flow cytometry / V.A.J. Kempf [et al.] // International Journal of Medical Microbiology: IJMM. - 2005. - V. 295. - P. 47-55.

138. Bloodstream infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: a longitudinal single-center study / C. Kjellander [et al.] // Annals of Hematology. - 2016. -V. 95, № 6. - P. 871-879.

139. Gram type-specific broad-range PCR amplification for rapid detection of 62 pathogenic bacteria / A. Klausegger [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. -1999. - V. 37, № 2. - P. 464-466.

140. Klouche, M. Rapid methods for diagnosis of bloodstream infections / M. Klouche, U. Schroder // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2008. - V. 46, № 7. - P. 888-908.

141. Identification of bacteria in blood culture broths using matrix-assisted laser de-sorption-ionization Sepsityper and time of flight mass spectrometry [Electronic resource] / J. Kok [et al.] // PLoS One. - 2011. - V. 6, I. 8. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0023285 (22.01.2017).

142. Gram-negative bacteremia. III. Reassessment of etiology, epidemiology and ecology in 612 patients / B.E. Kreger [et al.] // The American Journal of Medicine. -1980. - V. 68. - P. 332-343.

143. Multiplex blood PCR in combination with blood cultures for improvement of microbiological documentation of infection in febrile neutropenia / F. Lamoth [et al] // Journal of Clinical Microbiology. - 2010. - V. 48, № 10. - P. 3510-3516.

144. Risk Factors for Anaerobic Bloodstream Infections in Bone Marrow Transplant Recipients // R.L. Lark [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - V. 33. - P. 338-343.

145. Efficient detection of carbapenemase activity in Enterobacteriaceae by matrixassisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry in less than 30 minutes / C. Lasserre [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2015. - V. 53, № 7. - P. 2163-2171.

146. Identification of Gram-negative bacteria and genetic resistance determinants from positive blood culture broths by use of the Verigene Gram-negative blood culture multiplex microarray-based molecular assay / N.A. Ledeboer [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2015. - V. 53, № 8. - P. 2460-2472.

147. Comparison of two molecular assays with conventional blood culture for diagnosis of sepsis / E. Leitner [et al.] // Journal of Microbiology Methods. - 2013. - V. 92. - P. 253-255.

148. Molecular diagnosis of sepsis: new aspects and recent developments [Electronic resource] / O. Liesenfeld [et al.] / European Journal of Microbiology and Immunology. - 2014. - № 4(1). - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov /pmc/articles/PMC3955828/ (25.01.2017)

149. Evaluation of the blood volume effect on the diagnosis on bacteremia in automated blood culture systems / H.-H. Lin [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2013. - V. 46. - P. 48-52.

150. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts / V. Liu [et al.] // JAMA. - 2014. - V. 312, № 1. - P. 90-92.

151. Ljungman, P. Strategies for prevention of CMV infection and disease in transplant recipients / P. Ljungman // Clinical Microbiology and Infection. - 1997. - V. 3, Suppl. 2, abstr. 125.

152. Llewelyn, M. Diagnosis of infection in sepsis / M. Llewelyn, J. Cohen, International Sepsis Forum // Intensive Care Medicine. - 2001. - V. 27, Suppl. 1. - P. S10-S32.

153. Predictors of 30-day mortality among patients with Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: impact of delayed appropriate antibiotic selection / T.P. Lodise Jr. [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2007. - V. 71, № 10. - P. 3510-3515.

154. Biomarkers and molecular analysis to improve bloodstream infection diagnostics in an emergency care unit [Electronic resource] / A.J. Loonen [et al.] / PLoS One. -2014. - V. 9(1). - Mode of access: http://journals. plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0087315 (22.01.2017).

155. Impact upon clinical outcomes of translation of PNA FISH-generated laboratory data from the clinical microbiology bench to bedside in real time / T. Ly [et al.] // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2008. - V. 4, № 3. - P. 637-640.

156. Molecular diagnosis of sepsis in neutropenic patients with haematological malignancies / N. Mancini [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2008. - V. 57. -P. 601-604.

157. The era of molecular and other non-culture-based methods in diagnosis of sepsis / N. Mancini [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - V. 23, № 1. - P. 235-251.

158. Bloodstream infections in neutropenic patients with cancer: differences between patients with haematological malignancies and solid tumours / M. Marin [et al.] // The Journal of Infection. - 2014. - V. 69, № 5. - P. 417-423.

159. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G.S. Martin [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2003. - V. 348. - P. 1546-1554.

160. Maschmeyer, G. Review of the incidence and prognosis of Pseudomonas aeru-ginosa infections in cancer patients in the 1990s // G. Maschmeyer, I. Braveny // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2000. - V. 19, № 12. - P. 915-925.

161. Diagnostic utility of LightCycler SeptiFast and procalcitonin assays in the diagnosis of bloodstream infection in immunocompromised patients / M.V. Mauro [et al.] / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2012. - V. 73. - P. 308311.

162. McCann, C.D. Evaluation of MolYsis Complete5 DNA extraction method for detecting Staphylococcus aureus DNA from whole blood in a sepsis model using PSR/pyrosequencing [Electronic resource] / C.D. McCann, J.A. Jordan // Journal of Microbiological Methods. - 2014. - № 99. - Mode of access:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3976640/#_ffn_sectitle

(22.01.2017)

163. McGowan, J.E. Jr. Resistance in nonfermenting gram-negative bacteria: multidrug resistance to the maximum / J.E. McGowan Jr. // American Journal of Infection Control. - 2006. - V. 34, № 5, Suppl. 1. - P. S29-S37.

164. Broad-spectrum biosensor capable of detecting and identifying diverse bacterial and Candida species in blood / D. Metzgar [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 8. - P. 2670-2678.

165. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and pediatric haematology and cancer patients / M. Mikulska [et al.] // Journal of Infection. - 2014. - V. 68, № 4. - P. 321-331.

166. Mirrett, S. Controlled Clinical Comparison of VersaTREK and BacT/ALERT Blood Culture Systems / S. Mirrett, K.E. Hanson, L.B. Reller // Journal of Clinical Microbiology. - 2007. - V. 45, № 2. - P. 299-302.

167. Morgenthaler, N.G. Rapid identification of pathogens in positive blood culture of patients with sepsis: review and meta-analysis of the performance of the Sepsityper kit [Electronic resource] / N.G. Morgenthaler, M. Kostrzewa // International Journal of Microbiology. - 2015. - V. 2015. - Mode of access: https: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC4426779/ (22.01.2017)

168. Morrell, M. Delaying the Empiric Treatment of Candida Bloodstream Infection until Positive Blood Culture Results Are Obtained: a Potential Risk Factor for Hospital Mortality / M. Morrell, V.J. Fraser, M.H. Kollef // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - V. 49, № 9. - P. 3640-3645.

169. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications / J.W. Mouton [et al.] // Clinical Pharmacokinetics. - 2000. - V. 39, № 3. - P. 185-201.

170. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae car-bapenemases // L.S. Munoz-Price [et al.] // Lancet Infectious Diseases. - 2013. - V. 13, № 9. - P. 785-796.

171. Pattern of infection, therapy, outcome and risk stratification of patients with febrile neutropenia in a tertiary care oncology hospital in India / V. Noronha [et al.] // Indian Journal of Cancer. - 2014. - V. 51, № 4. - P. 470-474.

172. Nucci, M. Infections in Patients with Multiple Myeloma in the Era of High-Dose Therapy and Novel Agents / M. Nucci, E. Anaissie // Clinical Infectious Diseases. -2009. - V. 49. - P. 1211-1225

173. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections / N.P. O'Grady [et al.] // American Journal of Infection Control. - 2011. - V. 39, № 4, Suppl. 1. - P. S1-S34.

174. Infectious complications in patients with multiple myeloma treated with new drug combinations containing thalidomide / M. Offidani [et al.] // Leukemia & Lymphoma. - 2011. - V. 52, № 5. - P. 776-785

175. Differentiation of Candida albicans and Candida dubliniensis by fluorescent in situ hybridization with peptide nucleic acid probes / K. Oliveira [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2001. - V. 39, № 11. - P. 4138-4141.

176. Blood culture-based diagnosis of bacteraemia: state of the art / O. Opota [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - V. 21. - P. 313-322.

177. Opota, O. Microbial diagnosis of bloodstream infection: towards molecular diagnosis directly from blood / O. Opota, K. Jaton, G. Greub // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - V. 21. - P. 323-331

178. Evolution of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae at the global and national level: what should be expected in the future? / J. Oteo [et al.] // Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica. - 2014. - V. 32, Suppl. 4. - P. 17-23.

179. How to Manage Neutropenia in Multiple Myeloma / A. Palumbo [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. - 2012. - V. 12, № 1. - P. 5-11.

180. Patel, R. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry in clinical microbiology / R. Patel // Clinical Infectious Diseases. - 2013. -V. 57, № 4. - P. 564-572.

181. Patton, R.G. Innovation for Reducing Blood Culture Contamination: Initial Specimen Diversion Technique / R.G. Patton, T. Schmitt // Journal of Clinical Microbiology. - 2010. - V. 48, № 12. - P. 4501-4503.

182. Integrating rapid pathogen identification and antimicrobial stewardship significantly decreases hospital costs / K.K. Perez [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2013. - V. 137. - P. 1247-1254.

183. Utility of Extended Blood Culture Incubation for Isolation of Haemophilus, Ac-tinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, and Kingella Organisms: a Retrospective Multicenter Evaluation / C.A. Petti [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. -2006. - V. 44, № 1. - P. 257-259.

184. Results from the ARTEMIS DISK global antifungal surveillance study: a 6.5-year analysis of Susceptibilities of Candida and other yeast species to fluconazole and voriconazole by standardized disk diffusion testing / M.A. Pfaller [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2005. - V. 43, № 12. - P. 5848-5859.

185. Appropriate antimicrobial therapy in the era of multidrug-resistant human pathogen / J.M. Pogue [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - V. 21. -P. 302-312.

186. Emergence of Metallo-ß-Lactamase NDM-1-Producing Multidrug-Resistant Escherichia coli in Australia / L. Poirel [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2010. - V. 54, № 11. - P. 4914-4916.

187. Blood stream infections in cancer patients: a single center experience of isolates and sensitivity pattern / K. Prabhash [et al.] // Indian Journal of Cancer. - 2010. - V. 47, № 2. - P. 184-188.

188. Principles and Procedures for Blood Cultures; Approved Guideline / Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). - 2007. - V. 27, № 17. - 51 p.

189. Comparison of seven commercial DNA extraction kits for the recovery of Brucella DNA from spiked human serum samples using real-time PCR / M.I. Queipo-Ortuno [et al.] // European Journal Of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2008. - V. 27. - P. 109-114.

190. Rand, K.H. Direct identification of bacteria in positive blood cultures: comparison of two rapid methods, FilmArray and mass spectrometry / K.H. Rand, J.P. Delano // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2014. - V. 79. - P. 293-297.

191. Rapid molecular assays for the diagnosis of sepsis and identification of sepsis causing pathogens. Horizon Scanning Technology Prioritizing Summary [Electronic resource] / Australian and New Zealand Horizon Scanning Network. - Mode of access: http://www.horizonscanning.gov.au/internet/horizon/publishing.nsf/Content /C8A5BA60BD01A93ECA257757000A2015/$File/Volume_27_June_2010_sepsis. pdf (22.01.2017)

192. Automated Extraction Improves Multiplex Molecular Detection of Infection in Septic Patients [Electronic resource] / B.J. Regueiro [et al.] // PLoS One. - 2010. -№ 5(10). - Mode of access: http://journals.plos.org/ plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0013387 (22.01.2017)

193. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers / K. Reinhart [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2012. - V. 25, № 4. - P. 609-634.

194. Diagnostic utility of broad range bacterial 16S rRNA gene PCR with degradation of human and free bacterial DNA in bloodstream infection is more sensitive than an in-house developed PCR without degradation of human and free bacterial DNA [Electronic resource] / P. Rogina [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2014. - V.

2014. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4120914/ (22.01.2017)

195. Rolston, K.V. Pseudomonas aeruginosa - Still a Frequent Pathogen in Patients with Cancer: 11-Year Experience at a Comprehensive Cancer Center // K.V.I. Rolston, J.J. Tarrand // Clinical Infectious Diseases. - 1999. - V. 29. - P. 463-464.

196. Rubach, M.P. ID Learning Unit - Diagnostics Update: Current Laboratory Method for Rapid Pathogen Identification in Patients With Bloodstream Infections [Electronic resource] / M.P. Rubach, K.E. Hanson // Open Forum Infection Diseases. -

2015. - № 2(4). - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4690501/#_ffn_sectitle (22.01.2017)

197. Evaluation of a microarray-based assay for rapid identification of gram-positive organisms and resistance markers in positive blood cultures / L.P. Samuel [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 4. - P. 1188-1192.

198. Stewardship approach for optimizing antimicrobial therapy through use of a rapid microarray assay on blood cultures positive for Enterococcus species / A. Sango [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 12. - P. 4008-4011.

199. Multicenter evaluation of the Sepsityper extraction kit and MALDI-TOF MS for direct identification of positive blood culture isolates using the BD BACTEC FX and VersaTREK diagnostic blood culture systems / K.M. Schieffer [et al.] // Journal of Applied Microbiology. - 2014. - V. 116. - P. 934-941.

200. Schuetz, P. Biomarkers to improve diagnostic and prognostic accuracy in systemic infections / P. Schuetz, M. Christ-Crain, B. Muller // Current Opinion in Critical Care. - 2007. - V. 13, № 5. - P. 578-585.

201. Shaw, A.C. Serum C-reactive protein and neopterin concentrations in patients with viral or bacterial infection / A.C. Shaw // Journal of Clinical Pathology. - 1991. - v. 44. - P. 596-599.

202. Blood Cultures Positive for Coagulase-Negative Staphylococci: Antisepsis, Pseu-dobacteremia, and Therapy of Patients / D. Souvenir [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 1998. - V. 36, № 7. - P. 1923-1926.

203. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry-based functional assay for rapid detection of resistance against ß-lactam antibiotics / K. Sparbier [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. - V. 50, № 3. - P. 927-937.

204. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy / D. Stolz [et al.] // Chest. -

2007. - V. 131. - P. 9-19.

205. Evaluation of PNA-FISH yeast traffic light for rapid identification of yeast directly from positive blood cultures and assessment of clinical impact / N.R.H. Stone [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 4. - P. 1301-1302.

206. Rapid detection of Gram-positive organisms by use of the Verigene Grampositive blood culture nucleic acid test and the BacT/Alert Pediatric FAN system in a multicenter pediatric evaluation / K.V. Sullivan [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 11. - P. 3579-3584.

207. Tan, T.Y. Evaluation of disc susceptibility tests performed directly from positive blood cultures / T.Y. Tan, L.S.Y. Ng, L.L. Kwang // Journal of Clinical Pathology. -

2008. - V. 61. - P. 343-346.

208. The bacterial challenge: time to react. Technical report [Electronic resource] / European Center for Disease Prevention and Control. - Mode of access: http://ecdc. europa. eu/en/publications/Publications/0909_TER_The_ Bacteri-al_Challenge_Time_to_React.pdf (25.01.2017)

209. Accurate and rapid identification of bacterial species from positive blood cultures with a DNA-based microarray platform: an observational study / P. Tissari [et al.] // Lancet. - 2010. - V. 375. - P. 224-230.

210. Evaluation of an automated rapid diagnostic assay for detection of Gram-negative bacteria and their drug-resistance genes in positive blood cultures [Electronic resource] / M. Tojo [et al.] // PLoS One. - 2014. - № 9(4). - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3976387/ (22.01.2017)

211. Serologic Monitoring of Disease and Treatment in a Patient with Pulmonary As-pergilloma / J.F.C. Tomee [et al.] //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1995. - V. 151, № 1. - P. 199-204.

212. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an Evolving Crisis of Global Dimensions / L.S. Tzouvelekis [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2012. - V. 25, № 4. - P. 682-707.

213. Infections in Hospitalized Patients with Multiple Myeloma: Main Characteristics and Risk Factors / T. Valcovic [et al.] // Turkish Journal of Hematology. - 2015. -V. 32. - P. 234-242.

214. van Duin, D. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae [Electronic resource] / D. van Duin, Y. Doi // Virulence. - 2016. - Mode of access: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21505594.2016.1222343 (25.02.2017)

215. Diagnosis of bloodstream infections in immunocompromised patients by realtime PCR / S. Varani [et al.] // The Journal of Infection. - 2009. - V. 58. - P. 346351.

216. Determinants of Vancomycin Resistance and Mortality Rates in Enterococcal Bacteremia. A Prospective Multicenter Study / E.N. Vergis [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2001. - V. 135, № 7. - P. 484-492.

217. Factors associated with bacteraemia in febrile, granulocytopenic cancer patients. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (IATCG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) / C. Viscoli [et al.] // European Journal of Cancer. - 1994. - V. 30(A), № 4. - P. 430-437.

218. Viscoli, C. Management of infection in cancer patients: studies of the EORTC International Antimicrobial Therapy Group (IATG) / C. Viscoli, EORTC International

Antimicrobial Therapy Group // European Journal of Cancer. - 2002. - V. 38. - P. S82-S87.

219. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: resistance to antibiotics, risk factors, and patient mortality / A. Vitkauskiene [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2010. - V. 46, № 7. - P. 490-495.

220. Utility of a commercially available multiplex real-time PCR assay to detect bacterial and fungal pathogens in febrile neutropenia / M. von Lilienfeld-Toal [et al] // Journal of Clinical Microbiology. - 2009. - V. 47, № 8. - P. 2405-2410.

221. Staphylococcus epidermidis: an increasing cause of infection in patients with granulocytopenia // J.C. Wade [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1982. - V. 97, № 4. - P. 503-508.

222. Quantitation of bacteria in blood of typhoid fever patients and relationship between counts and clinical features, transmissibility, and antibiotic resistance / J. Wain [et al] // Journal of Clinical Microbiology. - 1998. - V. 36, № 6. - P. 16831687.

223. Transferable Imipenem Resistance in Pseudomonas aeruginosa / M. Watanabe [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1991. - V. 35, № 1. - P. 147151.

224. Diagnosis of bacteremia in whole-blood samples by use of a commercial universal 16S rRNA gene-based PCR and sequence analysis / N. Wellinghausen [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2009. - V. 47, № 9. - P. 2759-2765.

225. Multiplex real-time PCR and blood culture for identification of bloodstream pathogens in patients with suspected sepsis / H. Westh [et al.] // Clinical Microbiology and Infectious. - 2009. - V. 15. - P. 544-551.

226. Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States / H. Wisplinghoff [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2003. - V. 36. -P. 1103-1110.

227. Evaluation of the Verigene Gram-positive blood culture nucleic acid test for rapid detection of bacteria and resistance determinants / C.M. Wojewoda [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - V. 51, № 7. - P. 2072-2076.

228. Gram Stain-Specific-Probe-Based Real-Time PCR for Diagnosis and Discrimination of Bacterial Neonatal Sepsis / Y.-D. Wu [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2008. - V. 46, № 8. - P. 2613-2619.

229. Effects of heparin on polymerase chain reaction for blood white cells / M. Yokota [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 1999. - V. 13, № 3. - P. 133140.

230. Analysis of bacteremia/fungemia and pneumonia accompanying acute myelogenous leukemia from 1987 to 2001 in the Japan Adult Leukemia Study Group / M. Yoshida [et al.] // International Journal of Hematology. - 2011. - V. 93, № 1. -P. 66-73.

231. Comparison of 2 Blood Culture Media Shows Significant Differences in Bacterial Recovery for Patients on Antimicrobial Therapy / R. Zadroga [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - V. 56, № 6. - P. 790-797.

232. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit / R. Zaragoza [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2002. - V. 9. - P. 412-418.

233. Zembower T.R. Epidemiology of infections in cancer patients / T.R. Zembower // Cancer Treatment and Research. - 2014. - V. 161. - P. 43-89.

234. Zinner, S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria / S.H. Zinner // Clinical Infectious Diseases. - 1999. - V. 29. - P. 490-494.