Состояние гемостаза здоровых плодов и плодов с гемолитической болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Бессонова, Мария Александровна

• Бессонова, Мария Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бессонова, Мария Александровна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ФОРМИРОВАНИЕ ГЕМОСТАЗА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО В НОРМЕ, ГЕМОСТАЗ НОВОРОЖДЕННОГО

ПРИ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

Глава 4. ИЗМЕНЕНИЯ В ГЕМОСТАЗЕ ПЛОДОВ С ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние гемостаза здоровых плодов и плодов с гемолитической болезнью»

Актуальность темы. Гемолитическая болезнь плода (ГБП) и новорожденного (ГБН) в, настоящее время занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, несмотря на успехи, достигнутые в профилактике, тактике ведения и лечения беременных с изосенсибилизацией, а также наблюдения за новорожденными, угрожаемыми по развитию ГБН.

ГБН диагностируют примерно у 0,6% всех новорожденных, и за последние десятилетия частота заболеваемости остается практически на одном уровне [54].

Перинатальная смертность от ГБН по данным разных авторов составляет 2,5-11,3% [2, 38].

Наличие таких тяжелых осложнений изосенсибилизации, как антенатальная гибель плода, тяжелое течение ГБН с повторными заменными переливаниями крови, осложнения со< стороны многих органов и систем в том числе и геморрагический синдром, поражение печени, которые нередко приводят к инвалидизации ребенка, требуют дальнейшего изучения патогенетических основ данного заболевания.

В связи с внедрением метода кордоцентеза (КЦ) - метода получения крови плода под ультразвуковым контролем, появились новые возможности для диагностики и лечения ГБП, [114]. Данный метод позволяет изучать параметры крови у внутриутробно развивающегося плода, и проводить лечение тяжелой ГБП путем внутриутробной трансфузии эритроцитарной массы. Одновременно необходимо проводить оценку эффективности лечебных мероприятий и их влияние на систему кроветворения и гемостаза в антенатальный и постнатальный периоды.

В настоящее время в отечественной литературе отсутствуют данные о состоянии свертывающих и противосвертывающих механизмов, а также системе фибринолиза плода в условиях изосенсибилизации при развитии ГБП. В зарубежной литературе имеются наблюдения, касающиеся развития гемостаза у здоровых плодов в различные сроки гестации, а также доношенных и недоношенных новорожденных [116, 136]. В то же время, эти исследования необходимы для понимания характера коагуляционных изменений у плода и новорожденного, перенесшего внутриутробную трансфузию эритроцитарной массы. Данные знания позволят осуществлять диагностику и коррекцию возможных тяжелых нарушений в системе гемостаза; а также геморрагических осложнений, связанных с ГБН. Цель работы:

Изучить состояние ингибиторов свертывания крови, системы фибринолиза и ее ингибиторов у плодов с течением гемолитической болезни и оценить возможное влияние внутриутробных заместительных переливаний эритроцитарной массы на систему гемостаза плодов.

Задачи исследования:

1. Определить нормальные показатели гемостаза (антикоагулянтной системы и системы фибринолиза) у здоровых плодов в нашей популяции.

2. Оценить характер нарушений гемостаза у плодов с течением гемолитической болезни по сравнению со здоровыми плодами по активности показателей противосвертывающей системы и системы фибринолиза.

3. Определить возможность корреляции- между уровнем оптической плотности билирубина при амниоцентезе и показателями гемостаза плодов с течением гемолитической болезни, а также выявить ценность шкалы Лили.

4. Оценить уровень тромбоцитов в зависимости от тяжести течения гемолитической болезни, а также выявить связь между количеством тромбоцитов и уровнем показателей гемостаза - антикоагулянтной и фибринолитической систем, у плодов с течением гемолитической болезни.

5. Оценить степень нарушения гемостаза в зависимости от тяжести течения гемолитической болезни плодов и новорожденных и выявить возможные лабораторные критерии тяжести состояния по данным коагулограммы.

6. Определить влияние внутриутробных трансфузий эритроцитарной массы на систему гемостаза плодов с тяжелым течением гемолитической.болезни.

Научная новизна:

1. Впервые получены данные нормальных показателей гемостаза: антитромбина III, протеина С, плазминогена, а2-антиплазмина, ингибитора активатора плазминогена, д-димера, у здоровых плодов 20-28 недель гестации в нашей популяции.

2. Впервые получены данные показателей гемостаза: антитромбина III, протеина G, плазминогена, а2-антиплазмина, ингибитора активатора* плазминогена, д-димера, у плодов.с течением гемолитической болезни.

3. Впервые оценена корреляция между изменениями уровней антитромбина III; протеина С, плазминогена;, а2-антиплазмина, ингибитора1 активатора плазминогена, д-димера, а также 'уровня тромбоцитов и тяжестью течения гемолитической болезни у плодов.

4. Впервые оценено влияние внутриутробных трансфузий эритроцитов на систему гемостаза*плодов с тяжелым течением гемолитической болезни.

Работа выполнена в период с сентября 2004 года по август 2007 года в Российском Государственном Медицинском Университете (ректор — академик РАМНЯрыгин В.Н., с 17.12.2007 - заслуженный врач РФ, академик РАМН, д.м.н., проф. Володин Н.Н.) на кафедре детских болезней №1 (заведующая кафедрой - д.м.н., 'проф. Самсыгина Г.А.) педиатрического факультета. Обследование плодов и новорожденных, проведение кордоцентеза выполнены на базе Центра. Планирования Семьи и Репродукции, (главный врач - д.м.н., проф. Курцер MiA., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ -академик РАМН, д.м.н., проф. Савельева Г.М., к.м.н. Коноплянников А.Г, заведующая отделением пренатальной диагностики, к.м.н. Гнетецкая В.А.).

Определение показателей гемостаза проводилось на базе лабораторно-диагностического центра Центральной Клинической Больницы с поликлиникой УД Президента РФ (главный врач - д.м.н., заслуженный врач РФ Бронтвейн А.Т, заведующий курсом «Клиническая лабораторная диагностика» ФГУ УНМЦ Управления делами Президента РФ - д.м.н., проф. Никушкин Е.В., и.о. зав. отд. гемостаза - к.м.н. Цимбалова Т.Е.).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Бессонова, Мария Александровна

выводы

1. У плодов с гемолитической болезнью, перенесших кордоцентез, выявлены нарушения в системе гемостаза - как в системе фибринолиза, так и в системе ингибиторов свертывания крови.

2. Внутриутробные трансфузии эритроцитов оказывают положительное влияние на состояние гемостаза плодов с тяжелым течением ГБ.

3. Относительно низкие показатели гемостаза здоровых плодов с постепенным их повышением в процессе внутриутробного развития являются физиологической динамикой состояния системы гемостаза плодов.

4. У плодов с течением ГБ выявлены повышенные уровни показателей ингибиторов свертывания крови и показателей системы фибринолиза с ее ингибиторами по сравнению со здоровыми плодами, что является следствием стрессовой, системной воспалительной реакции, в том числе и со стороны системы гемостаза в целом, на гемолиз. Различия в уровнях показателей гемостаза у здоровых плодов и плодов с течением ГБ сохраняются в различные сроки внутриутробной жизни.

5. Корреляция между уровнем оптической плотности билирубина при амниоцентезе и показателями гемостаза плодов существует, однако, не полная. Повышение уровня д-димера, ингибитора активатора плазминогена, а также тенденция к повышению AT III и плазминогена в крови плодов с ГБ с более тяжелым течением ГБ по данным амниоцентеза является подтверждением связи повышения факторов с тяжестью течения заболевания. Д-димер больше других отражает тяжесть ГБ, хотя данные исследования не достаточно чувствительны для определения тяжести гемолиза.

6. Количество тромбоцитов у плодов с ГБ претерпевает изменения: при менее тяжелом течении ГБ отмечена тенденция к повышению числа тромбоцитов, тогда как при более тяжелой ГБ активность тромбоцитов снижается до 150-190х109/л. Повышение числа тромбоцитов в начале процесса связано с ответом на гипоксию и гемолиз, а затем у плодов с наиболее тяжелым течением ГБ идет процесс потребления тромбоцитов, возможно, связанный с развитием ДВС-синдрома. Наиболее тесно по данным исследования количество тромбоцитов коррелирует с активностью д-димера.

7. Выявлены разнонаправленные изменения в системе гемостаза у плодов с гемолитической болезнью: при наиболее тяжелом течении ГБ значительно повышена концентрация д-димера, несколько менее лабильными являются AT III и протеин С, которые при более тяжелом течении ГБ относительно снижаются. Еще менее чувствительными являются плазминоген, а2-антиплазмин, ингибитор активации плазминогена. При менее тяжелой форме ГБ самый чувствительный показатель д-димер еще не реагирует, тогда как плазминоген и протеин С уже повышаются.

8. Лабораторными критериями тяжести состояния являются активность протеина С, плазминогена и соотношение активности данных показателей с д-димером. Все это свидетельствует об активации протеолитических систем, в том числе системы свертывания и фибринолиза. У новорожденных с более тяжелой формой ГБ - отечной, после рождения исходный уровень д-димера также достоверно выше, что может использоваться в качестве критерия прогноза тяжести состояния.

9. Внутриутробные переливания эритроцитов на первом этапе снижают исследованные показатели гемостаза в первую очередь за счет разведения и, возможно, снижения гипоксии. В динамике через 2-3 недели после проведения внутрисосудистой трансфузии эритроцитов тенденция к нормализации системы гемостаза сохраняется, возможно, за счет уменьшения гипоксии, что свидетельствует об улучшении состояния - снижении активности системной воспалительной реакции на фоне уменьшения гипоксии.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется использовать полученные данные нормальных значений показателей гемостаза здоровых плодов в различные периоды внутриутробной жизни для оценки состояния системы гемостаза плодов.

2. Рекомендуется использовать определение д-димера в крови плодов с тяжелым течением гемолитической болезни, как основного критерия оценки тяжести нарушений со стороны системы гемостаза.

3. Определение при кордоцентезе д-димера в крови плодов с тяжелым течением гемолитической болезни можно использовать как критерий эффективности внутриутробных трансфузий эритроцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бессонова, Мария Александровна, 2008 год

1. Аграненко В.С.//Принципы заместительной терапии тромботических и плазматических геморрагических расстройств новорожденных//Детская больница.-2002.-№1 .-С.49-53.

2. Айламзян Э.К.//«Кордоцентез в антенатальной диагностике, терапии и хирургии болезней плода».//Вестник РАМН.-1998.-№1.-С.6-11.

3. Баркаган З.С. «Механизмы гемостаза» 1979.

4. Баркаган Л.З., Малаховский Ю.Е., Чупрова А.В.// Состояние системы гемостаза у новорожденных//Вопросы охраны материнства и детства, 1986, №6, с. 61-65.

5. Баркаган З.С., Момот А.П.//Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.- Москва.- 2001.

6. Барышек Е.В.//Система гемостаза у здоровых новорожденных в периоде ранней адаптации//Санкт-Петербург 2000.-Ч.1-С.68-74.

7. Белоусова Т.В., Андрюшина И.В.//Физиология и патология системы гемостаза у новорожденных детей//Учебное пособие//Новосибирск 2004.- 100С.

8. Богданович Н.С., Перович И.В., Девялтовская М.Г., Шредер С.А.// Витамин К и его роль в процессе свертывания крови//Здравоохранение Беларуси, №8, 1995.

9. Бочкова Л.Г.//«Коагуляционный гемостаз новорожденных детей, перенесших острую гипоксию плода»//«Педиатрия»1995, №3, С.24-28.

10. Владимирская Е.Б., Володин Н.Н., Румянцев А.Г.//«Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальный период».//Педиатрия.-№4.-1997.-С.76-82.

11. Гематология детского возраста.//Руководство для врачей под редакцией Алексеева Н.А.//Санкт-Петербург, Гиппократ.-1998.-С.543.

12. Германов В.А., Писканов О.Н.//Эритроциты, тромбоциты, лейкоциты.//Куйбышев.-1966.

13. Гмурман В.Е.//Теория вероятностей и математическая статистика.//Высшая школа.-Москва.-1999.-478с.

14. Дологов В.В., Свирин П.В.//Лабораторная диагностика нарушений гемостаза//Москва.-2005.

15. Золотухина А.В., Мальмберг О.Л.//Использование кордоцентеза в профилактике врожденных и наследственных заболеваний.//Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии.//1993.-№1.-С.25-36.

16. Калманова В.П.//Показатели эритропоэтической активности и обмена железа при гемолитической болезни плода и внутриутробных трансфузиях эритроцитов//Дис. кан. мед. наук//РГМУ 2000.

17. Коноплянников А.Г.//Современные методики диагностики и лечения гемолитической болезни плода//Москва, «Акушерство и гинекология»1999, №6.-С.22-26.

18. Коноплянников А.Г.//Ведение беременности при иммунологическом конфликте//Материалы II Российского форума «Мать и дитя»//Москва2000.-С.62-63.

19. Коровина Н.А., Заплатникова A.JI., Захарова И.Н.//Железодефицитные анемии у детей.//Москва, 1999.

20. Кудряшов Б.А.//Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания//1975.

21. Кузнецов М.И., Золотухина Г.В., Матвеева Е.В./Юпыт использования кордоцентеза в целях пренатальной диагностики.//Педиатрия.-1994.-№2.-С.93-94.

22. Макогон А.В. Дегтерев М.А., Андрюшина И.В., Ермакович М.С., Браим Д.Г., Пасман Н.М.//Комплексная пренатальная диагностика и лечение ГБП//Российский вестник перинатологии и педиатрии//2002.-47.-№6.-С. 11-13.

23. Милованов А.П.//Патология системы мать-плацента-плод.//Руководство для врачей.-Медицина.-1999.-448с.

24. Михайлов А.В., Шелаева Е.В.//Адаптивные реакции плода на извлечение его крови при проведении диагностического кордоцентеза под ультразвуковым контролем.//Ультразвуковая диагностика в педиатрии, акушерстве, гинекологии.-1994.-№4.-С.48-54.

25. Михалев Е.В .//Онтогенетические особенности гемостаза у новорожденных детей//Анестезиология и реаниматология 2003.-№1.-С.28-30.

26. Мясникова И.Т., Сайкина Е.А., Коноплянников А.Г.//Профилактика и терапия тяжелой формы ГБ плода.//Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной системы.-Москва.-1992.

27. Наникашвили М.3.//Сравнительная оценка системы гемостаза у матерей и плодов при доношенной, недоношенной и переношенной беременности//Дис. кан. мед. наук//Мос. Мед. Ак. им. Сеченова 2000.

28. Осипов А.И., Афанасьев В.А., Ерина Т.А., Рябыкина Г.В.//Статья из сборника//Состояние системы гемостаза при гемолитической болезни новорожденного по данным электрокоагулографии//Актуальные вопросы медицинской науки//Курск.- 1997.-С.533-535.

29. Особенности коагуляционного гемостаза у новорожденных с перинатальной гипоксией.//Сборник материалов Конгресса педиатров России. Москва. - 1995. - стр.165-166. (Шабалова Н.Н., Плотникова Е.В.).

30. Папаян Л.П.//«Новое в представлении процесса свертывания крови»//Трансфузиология.-2004.-Т.5.-№3.-С. 7-22.

31. Пикалов И.В., Чупрова А.В., Браим Д.Г./Юсобенности системы гемостаза у глубоко недоношенных новорожденных/УСибирский Консилиум.-2004.-№4 (34).-С. 14-18.

32. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Пасечник И.Н.//«Роль фибринопептида А и Д-димеров в диагностике нарушений системы гемостаза»// Анестезиология и реаниматология 2003, №1, с. 69-74.

33. Саакян Е.Н.//Автореферат/Внутриматочные диагностические и лечебные инвазивные процедуры у больных с резус-сенсибилизацией, мониторинг состояния плода и новорожденного//РГМУ Москва.-2002.

34. Саакян Е.Н.//Состояние плода у беременных с резус-сенсибилизацией при проведении диагностического кордоцентеза и внутриутробного переливания крови//Проблемы беременности.-2002.-№5.-С.42-47.

35. Садыков Г.Ф., Игнатьева Д.П.//«Гемолитическая болезнь у новорожденных»//Казань 1988.

36. Соболева Е.Г., Чупрова А.В., Соболева М.К.//Антикоагулянтный потенциал крови при инфекционном эндокардите у детей и подростков//Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии//т.2, №4, с. 27-31, 2003.

37. Старых Э.Ф., Колесниченко А.П.//Особенности гемостаза новорожденных детей//Красноярск 2002.

38. Суворова JI. В., Курдеко И. В., Назарова Р. В.// Патология системы гемостаза у новорожденных.// Барнаул, АГМУ.-2004. 36с.

39. Титова С.В.//Влияние внутриутробной инфекции и перинатальных повреждений на систему гемостаза новорожденных//Красноярск 2001.

40. Тур А.Ф., Тарасов О.Ф., Шабалов Н. П.//«Детские болезни» 1979.

41. Цвелева Ю.В., Шабалова Н.П., Иванов Д.О.//В книге «Актуальные проблемы перинатологии».//СПб, ВМА. 1995. - с.43 - 44. «Динамика баланса системы гемостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией».

42. Чупрова А.В.//Система неонатального гемостаза в норме и при патологии//Научный обзор//Бюллетень СО РАМН.-№4 (118).-2005.-С.13-19.

43. Чупрова А.В.//Диссеминированное внутрисосудистое свертывание у детей//Москва 2004.-15 8С.

44. Чупрова А.В.//Автореферат//Система гемостаза и ее нарушения у новорожденных//НИИ детской гематологии/Москва 1994.

45. Шабалов Н.П.//Неонатология.//Санкт-Петербург.-1997.

46. Шабалов Н.П.//Особенности ДВС-синдрома при различных формах тяжелой перинатальной патологии//Клиническая патофизиология.-2002.-Т.1.-№3.-С. 81-88.

47. Шабалов Н.П., Иванов Д.О.// «Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного»//«Педиатрия» 2000, №4, с.84-91.

48. Шабалов Н.П.//Патология гемостаза у новорожденных//Вопросы охраны материнства и детства, 1983, №1, С. 3-9.

49. Шабалов Н.П., Цвелева Ю.В.//«Основы перинатологии»//Москва 2004.

50. Шмаков Р.Г., Сидельникова В.М.//Гемастазиологические параметры в системе мать-плацента-плод//Проблемы беременности.-2001 .-№3.-С.9-14.

51. Щербаков А.Ю.//Состояние системы гемостаза при нормальном гестационном процессе и невынашивании беременности//Международный медицинский журнал.-№3.-2001.-С.59-61.

52. Якунина Л.Н.//Показатели гемостаза у здоровых новорожденных детей//Педиатрия 1995.-№2.-С.52-55.

53. Albisetti M.//The fibrinolytic system in children//Semin. Thromb. Haemost. 2003 Aug;29(4):339-48.

54. Andrew M., Paes В., Johnston M.//Development of the hemostatic system in the neonate and young infant.//American Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 1990.-12:95-104.

55. Andrew M., Paes В., Milner R., Johnston M., Mitchell L., Douglass M. Tollefsen, Powers P.//Development of the Human Coagulation System in the Full-Term Infant//Blood, Vol. 70, Issue 1, pp. 165-172, 07/01/87.

56. Andrew M., Paes В., Milner R., Johnston M., Mitchell L., Tollefsen D.M., Castle V., Powers P.//Development of the Human Coagulation System in the Healthy Premature Infant//Blo<?d, Vol. 72, Issue 5, pp. 1651-1657, 1988.

57. Andrew M., Vegh P., Johnson M. et al.//Maturation of the haemostatic system during childhood//Blood.- Vol.80.-Issue 8.-P. 1998-2005.10/15/1992.

58. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al.//The pharmacology and management of the vitamin К antagonists.-Chest.-2004.-126.-204S-233S.

59. Arnout J., Hoylaerts MF., Lijnen HR./Hemostasis.// Handb. Exp. Pharmacol. 2006;(176 Pt 2): 1-41.

60. Aronis S. Platokouki. H., Photopoulos. S., Adamtziki. E., Xanthou. M.//Indications of coagulation and/or fibrinolytic system activation in healthy and sick very-low-birth-weight neonates/ZBiol. Neonate//1998.-Vol.74.-P.337-344.

61. Aso Y.// Plasminogen activator inhibitor (PAI)-l in vascular inflammation and thrombosis.//Front. Biosci,-2007 May l;12:2957-66.

62. Astedt В., Lindoff C.//Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in plasma of premature and term newborns.// Acta Paediatr. 1997 Jan;86(l):lll-3.

63. Astedt В., Lindoff C., Lecander.//Significance of the plasminogen activator inhibitor of placental type (PAI-2) in pregnancy.//Semin. Thromb. Haemost.-1998.-Vol.24(5).-P.431-435.

64. Barnes C., Monagle P.//Haemostatic changes following the Modifield Fontan procedure//Thromb. Haemost.-2001 .-86.-1341-2.

65. Berkner KL., Pudota BN.//Vitamin K-dependent carboxylation of the carboxylase./ZProc. Nat. Acad.'Sci. USA.-1998.-95: 466-71.

66. Bom JG.,Bots ML., Haverkate F. et al.//Activation products of haemostatic system in coronary, cerebrovascular and peripheral arterial disease//Thromb. Haemost.-2001.-85.-P.234-239.

67. Bovill EG., Soil RF., Lynch M. et al.//Vitamin K1 metabolism and the production of descarboxy prothrombin and protein С in the term and premature neonate.//Blood.-1993.-Vol. 81.-P.77-83.

68. Bussel JB.//Alloimmune thrombocytopenia in the fetus and newborn//Semin. Thromb. Haemost.//2001 Jun.-Vol. 27(3).- P. 245-252.

69. Carloss HW., McMillan R., Crosby WH.//Management of pregnancy in women with immune thrombocytopenic purpura//J.A.M.A.-1980.-V.244.-P. 2756-2758.

70. Carmeliet P., Mackman N., Monns L., Luther T. et al.//Role of tissue factor in embryonic blood vessel development//Nature.-1996.-383.-P.73-75.

71. Cesarman-Maus G, Hajjar KA.//Molecular mechanisms of fibrinolysis//Br. J. Haematol. 2005 May;129(3):307-21.

72. Christiansen VJ., Jackson KW., Lee KN., McKee PA.// Effect of fibroblast activation protein and alpha2-antiplasmin cleaving enzyme on collagen types I, III, and IV.// Arch. Biochem. Biophys.-2007 Jan 15;457(2): 177-86. Epub 2006 Nov 17.

73. Colman RW.//Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice//2001.

74. Cvirn G., Gallistl S., Muntean W.// Effects of alpha(2)-macroglobulin and antithrombin on thrombin generation and inhibition in cord and adult plasma.//Thromb Res. 2001 Feb 1;101(3): 183-91.

75. Cvirn G., Gallistl S., Juergens G., Muntean W.//Low tissue factor pathway inhibitor together with low antithrombin allows sufficient thrombin generation in neonates/Д. Thromb. Haemost.-2003.-Feb.-l(2).-263-268.

76. Dreyfus M., Kaplan C., Verdy E., Schlegel N. et al.//Frequency of immune thrombocytopenia in newborns: a prospective study .//Blood.-1997.-Vor.89.-P.4402-4406.

77. Edstrom CS., Caihoun DA., Christensen RD.//Expression of tissue factor pathway inhibitor in human fetal and placental tissues//Early Hum. Dev.-2000.-Vol.59.-P.77-84.

78. Eling M., Stephens AC., Oragui EE., Rivers RP., Levin M.//Tissue factor pathway inhibitor levels in the plasma and urine of children with meningococcal disease//Thromb. Haemost.-2001.-85.-P.240-244.

79. Esmon CT.//Regulation of blood coagulation//Biochim. Biophys. Acta.-2000 Mar.-7.-Vol. 1477 (l-2).-P. 349-360.

80. Favaloro EJ.// Standardization, regulation, quality assurance and emerging technologies in hemostasis: issues, controversies, benefits, and limitations.//Semin. Thromb. Haemost.-2007 Apr;33(3):290-7.

81. Folkman J.//Angiogenesis and proteins of the haemostatic system//J. Thromb. Haemost.-2003.-1.-1681-2.

82. Franchini M, Lippi G, Manzato F.//Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation.//Thromb J. 2006; 4: 4.

83. Gelman В., Setty BN., Chen D., Amin-Hanjani S., Stuart MJ.//Impaired mobilization of intracellular calcium in neonatal platelets//Pediatr. Res.-1996.-Apr.-692-696.

84. Goldenberg N., Hathway WE.-, Jacobson L., Manco-Johnson M.//Evaluation of physiologic and pathologic alterations of coagulation, and fibrinolysis using a new global assay.-Blood.-2004.-abst, in press.

85. Gorlatova NV., Cale JM., Elokdah H., Li D., Fan K., Warnock M., Crandall DL., Lawrence DA.// Mechanism of inactivation of plasminogen activator inhibitor-1 by a small molecule inhibitor.// J. Biol. Chem.-2007 Mar 23;282(12):9288-96. Epub 2007 Feb 2.

86. Hackel C., Radig K., Rose I., Roessner A.//The urokinase plasminogen activator and its inhibitor in embryo-fetal bone formation in the human: an immunohistochemical study//Anat. Embryol. (Berl).-1995.-192.-363-8.

87. Haemostasis in early neonatal period in children with perinatal pathology//1 European Paediatric Congress." Paris France. - P.22 - 23. (Шабалов H. П. Шабалова H.H., Дюков Э.В., Иванов Д.О.), 1995.

88. Hassan H.J., Leonardi A., Chelucci C., Matiia G.et al.//Blood coagulation factors in human embryonic-fetal development: preferential expression of the FVII/tissue factor pathway.//Blood.-1990.-76: 1158-64.

89. Hrynenko TV., Zadorozhna MB., Iusova QUI Regulation with alpha-2-antiplasmin of Glu-plasminogen activation by tissue activator on fibrin.// Ukr. Biokhim. Zh. 2006 May-Jun;78(3): 106-12.

90. Israels SJ., Cheang Т., McMillan-Ward EM., Cheang W.//Evaluation of primary hemostasis in neonates with a new in vitro platelet function analyzer/Л. Pediatr.//2000.-№138.- P. 116-119.

91. Israels SJ., Cheang Т., Robertson C. McMillan-Ward EM., McNicol A.//Impaired signal transduction in neonatal platelets//Pediatr. Res.//1999.-Vol. 45.- P. 687-691.

92. Israels LJ., Israels ED.//Observations on vitamin К deficiency in the fetus and newborns: has nature made a mistake?//Semin. Thromb. Haemost.-1995.-21.-357-63.

93. Jilma-Stahlawetz P., Homoncik M., Jilma В., Folmann CC. et al.//High level of reticulated platelets and thrombopoietin characterize fetal thrombopoiesis//Br. J. Haematol.-2001.-112.-466-468.

94. Jin PP., Wang XF., Dai-J., Ding QL., Wang HL.// Hereditary protein С deficiency: a case report.// Pathology. 2007 Apr;39(2):290-1.

95. Kreuz W., Veldmann A., Fischer D. et al.//Neonatal sepsis: a challenge in hemostaseology//Sem. Thromb. Haemost.-1999.-25.-531-535.

96. Kuhne Т., Imbach P./Neonatal platelet physiology and pathophysiology//Eur. J. Pediatr.//1998.-157.-P.87-94.

97. Kuhle S, Male C, Mitchell L.//Developmental hemostasis: pro- and anticoagulant systems during childhood//Semin. Thromb. Haemost. 2003 Aug;29(4):329-38.

98. Kulman JD., Harris JE., Xie L., Davie EW.//Identification of two novel transmembrane y-carboxyglutamic acid proteins expressed broadly in fetal and adult tissues//PNAS.-2001.-98.-P. 1370-5.

99. Lachatre F., Gothot A.// Clinical use of D-dimer testing.// Article in French.// Rev. Med. Liege.-2007 Jan;62(l):29-35.

100. Laftan MA., Mauning RA.//Investigation of hemostasis//Practical Haematology 9-th Edition.-2001.-347-48.

101. Lorant D.E., Li W., Tabatabaei N., Garver M.K., Albertin K.H.//P-selectin expression by endothelial cells is decreased in neonatal rats and human premature infants.//Blood.-l 999.-94:600-9.

102. Lord ST.// Fibrinogen and fibrin: scaffold proteins in hemostasis.// Curr. Opin. Hematol. 2007 May;14(3):236-41.

103. Luscher JM., Iyer R.//Seminars Thromb. Haemost.-1977, v. 3.-p.l75-199.

104. Luther Т., Flossel C., Mackman N. et al.//Tissue factor expression during human and mouse development.//Am. J. Pathol.-1996.-149: 101-113.

105. Mackenzie I.Z.//Fetal transfusion therapy//Brit. J. Obstet. Gynaec.-1988.-Vol.95.-P.753-758.

106. Malhotra K., Luehrensen KR., Costello LL., Raich TJ. et al.//Identification of differentially expressed mRNAs in human liver across gestation//Nucleic Acids Research.-l999.-27.-839-47.

107. Manco-Johnson M., Nuss R.//Hemostasis in the Neonate//NeoReviews, Vol. 1, №10, October 2000.

108. Manco-Johnson MJ.//Development of Hemostasis in the Fetus//Thrombosis Research, 2005 Feb. 115, suppl., 1:55-63.

109. Mannarino E., Schillaci G.// D-dimer and duration of anticoagulation.//N. Engl. J. Med.-2006 Oct 26.-355(17):1780-9.

110. Manzar S.//Effect of labor duration on fetal fibrinolysis: a pilot study/Saudi Med J. 2000 Jun;21(6):543-4.

111. Maxwell D.J., Jonson P., Hurley P., Neales K. et al.//Fetal blood sampling and pregnancy loss in relation to indication.//Brit. J. Obstet. Gynecol.-199l.-V. 98.-P.892-897.

112. Menashi S., Auroueeeau MH., Gozin D. et al.//High levels of circulating thrombomodulin in human fetuses and children//Thomb. Haemost.-1999.-Vol. 81 .-P.906-909.

113. Monagle P., Barnes C., Ignjatovic V., Furmedge J.//Developmental hemostasis. Impact for clinical hemostasis laboratories//Thromb. Haemost. 2006 Feb, 95(2), 362-72.

114. Monagle P., Barnes C., Ignjatovic V. et al.//The importance of age appropriate hemostasis reference ranges//Blood 2002, 100: 94-95.

115. Monagle P., Hagstom JN.//Developmental hemostasis/ZFetal and Neonatal Physiology, 3 Edition//2003, 1435-46.

116. Monagle P., Andrew M.//Developmental hemostasis. Relevance of Newborns and Infants//Hematology of Infancy and Childhood/A^ol.1, 6 Edition, 2003, 121-69.

117. Moniwa N.//Relationship of urokinase type plasminogen activator, plasminogen activator ingibitor type 1 and protein С in fibrinolysis of human placenta.//Pol. J. Pharmocol.-1996.-48(2).-P.215-220.

118. Mountain D., Jacobs I., Haig A.//The VIDAS D-dimer test for venous thromboembolism: a prospective surveillance study shows maintenance of sensitivity and specificity when used in normal clinical practice.//Am. J. Emerg. Med.-2007 May.-25(4):464-71.

119. Mutch NJ., Thomas L., Moore NR., Lisiak KM., Booth NA.// TAFIa, PAI-1 and alpha-antiplasmin: complementary roles in regulating lysis of thrombi and plasma clots.// J. Thromb. Haemost.-2007 Apr;5(4):812-7. Epub 2007 Feb 2.

120. Nossel HL., Lanzkavsky P., Levy S., Mibashan RS., Hansen JDL.//A study of coagulation factor levels in woman during labour and in their newborn infants.// Thromb. Diath. Haemorrh.-16:185, 1976.

121. Nicolini U., Guarneri D., Gianotti GA., Campagnoli C. et al .//Maternal and fetal platelet activation in normal pregnancy.//Obstet. Gynocol.-1994.-83:65-9.

122. Niewiarowski S.//Biochemistry of Blood Platelets//Academic Press, Inc.-New York-1977.

123. Ong K., Horsfall W., Conway EM., Schuh AC.//Early embryonic expression of murine coagulation system components//Thromb. Haemost.//2000 Dec.-84(6).-P. 1023-1030.

124. Orbe I., Paramo JA., Pinacho A., Hermida J., Rocha E,//Plasma thrombomodulin is increased in cord blood of healthy newborns//Thromb. Haemost.-1995.-73.-326.

125. Parmar N., Albisetti M., Berry LR., Chan AK.// The fibrinolytic system in newborns and children.// Clin. Lab. 2006;52(3-4): 115-24.

126. Reverdiau-Moalic P., Delahousse В., Body G., Bardos P., Leroy J., Gruel Y.//Evolution of Blood Coagulation Activators and Inhibitors in the Healthy Human Fetus//Blood, Vol. 88 №3, 1996, pp. 900-906.

127. Riddel JP., Aouizerat BE., Miaskowski C., Lillicrap DP.// Theories of blood coagulation.//J. Pediatr. Oncol. Nurs. 2007 May-Jun;24(3): 123-31.

128. Ries M.//Molecular and functional properties of fetal plasminogen and its possible influence on clot lysis in the neonatal period//Semin. Thromb. Haemost.-1997.-№23 .-247-252.

129. Ries M., Zenker M., Gaffney PJ.//Differences between neonates and adults in the urokinase-plasminogen activator pathway of the fibrinolytic system// Thromb. Res.-2000.-Issuel00.-P.341-351.

130. Rollins M.D., Maxwell A.P., Afrasiabi M., Halliday H., Lappin T.R.//Cord blood erythropoietin, pH, Pa 02 and hematocrit following caesarean section before labor .//Biol. Neonate.-1993.-V.63.-P.52-147.

131. Ruggri Z., Ware J.//The structure and function of von Willibrand factor//Thromb. Haemost.-1992.-V.67,-P.594-599.

132. Schneider DM, von Tempelhoff GF, Herrle B, Heilmann L.//Maternal and cord blood hemostasis at delivery/Л. Perinat. Med. 1997;25(1):55-61.

133. Schutgens RE., Haas FJ., Agterof MJ., Vos M., Biesma DH.//The role of fibrin monomers in optimizing the diagnostic work-up of deep vein thrombosis.//Thromb. Haemost.-2007 May.-97(5):807-13.

134. Shenkman В., binder N., Savion N. et al.//Increased neonatal platelet deposition on subendothelium under flow conditions: the role of plasma von Willebrand factor.//Pediatr. Res.-1999.-45:270-5.

135. Smith AA., Jacobson LJ., Miller BI. et al.//A new euglobulin clot lysis assay for global fibrinolysis// Tromb. Res.//2003.-№12.-P.329-337.

136. Soothill P.W., Nicolaides КН., Rodeck CH., Clewell W., Lindridge J.//Relationship of fetal haemoglobin and oxygen content to lactate concentration in rhesus iso-immunised pregnancies// Brit. J. Obstet. Gynec.-1987.-V.69.-P.268-271.

137. Sosothikul D., Seksarn P., Lusher JM.// Pediatric reference values for molecular markers in hemostasis.// J. Pediatr. Haematol. Oncol.-2007 Jan;29(l): 19-22.

138. Sperling R.S.// Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.//Obstet. And Gynec.-2005.-26(5):527-537.

139. Streif W., Paes В., Berry L., Andrew M. et al.//Influence of exogenous factor Vila on thrombin generation in plasma of full-term and pre-term newbom//Blood Coagul. Fibrinolysis.-2000.-Vol. 11.-P.349-357.

140. Suarez CR., Walenga J., Mangogna LC., Fareed J.//Neonatal and maternal fibrinolysis: activation at time of birth.// Am J Haematol. 1985 Aug; 19(4):365-72.

141. Terwiel J.P., Veltkamp J.J, Bertina R.M., Van der Linden I.K., Van Tilburn N.H.: Coagulation factors in the premature infant born about 32 weeks of gestation.//Biol Neonate 47:9, 1985.

142. Troxler M., Dickinson K., Homer-Vanniasinkam S.// Platelet function and antiplatelet therapy.// Br. J. Surg.-2007 Jun;94(6):674-82.

143. Trusen В., Ries M., Zenker M. et al.//Whole blood clot lysis in newborns and adults after adding different concentrations of recombinant tissue plasminogen activator.//Semin. Thromb. Haemost.-1998.-24: 599-604.

144. Watkins M.N., Swan S., Caprini J.A., Gardner Т.Н., Zuckerman L., Vagner J.P.//Coagulation changes in the newborn with respiratory failure.//Thromb. Res.-17:153.-1985.

145. Webster WS., Vaghef H., Ryan В., Dencker L. et al.//Measurement of DNA damage by the comet assay in rat embryos grown in media containing high concentrations of vitamin К (1)//Toxicol. In Vitro//2000.-№14.-P.95-99.

146. Weissbach G., Harenberg J.//Tissue factor pathway inhibitor in infants and children.//Thromb. Res.-73:441.-1994.

147. White G.//The partial • thromboplasmin time: defining an era in coagulation//J. Thromb. Haemost.-2003.-1.-2267-70.

148. Williams MD, Chalmers EA, Gibson BE//The investigation and management of neonatal hemostasis and thrombosis//Br. J. Haematol. 2002 Nov;l 19(2):295-309.

149. Zipursky A.//Prevention of vitamin К deficiency bleeding in newborns//Br. J. Haematol.//1999.-P.430-437.