Система контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов химическими и иммунохимическими методами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, доктор биологических наук Волкова, Рауза Асхатовна

• Волкова, Рауза Асхатовна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Волкова, Рауза Асхатовна

Введение.

Список сокращений.

Глава 1.Обзор литературы.

1. Новый этап развития вакцинологии.

2. Методы получения вакцин.

2.1. Методы получения и очистки вирусных вакцин.

2.2. Методы получения очищенных полисахаридных вакцин.

2.3. Культуральные вирусные вакцины.

3. Система обеспечения качества - один из основных элементов GMP.

3.1. Валидация аналитических методов.

3.2. Проведение валидации.

3.3. Показатели точности.

3.4. Управление качеством.

315. Стандартные образцы как средство метрологического обеспечения аналитических методов контроля медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП).

4. Методы контроля показателей качества МИБП химическими, физико-химическими и иммунохимическими методами:.

5. Методы лабораторной диагностики вирусных гепатитов на основе амплификации нуклеиновых кислот.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты и обсуиедение.

З.Г.Разработка* методологии оценки валидационных характеристик з стандартизованных химических и, иммунохимических методов контроля качества МИБП.

1.1.Определение белкового азота с реактивом Несслера. 98,

1.1.1. Разработка стандартного образца для контроля правильности определения белкового азота.

1.1.2.Оценка валидационных характеристик методики определения белкового азота.

1.2. Определение Ви-антигена в брюшнотифозной вакцине

Вианвак».

1.2.1 .Аттестация ОСО содержания Ви-антигена.

1.2.2. Валидация методики ракетного иммуноэлектрофореза (РИЭФ), применяемого для определения содержания Ви-антигена в брюшнотифозной вакцине «Вианвак».

3.2.Методология разработки новых химических и иммунохимическнх методов контроля качества МИБП и оценки их валидационных характеристик.

2.1. Определение гетерологичных примесей в МИБП.

2.1.1. Модификация и валидация метода РИЭФ для определения бычьего сывороточного альбумина (БСА) в культуральных вирусных вакцинах.

2.1.2. Разработка стандартного образца для определения содержания

БСА методом РИЭФ.

2.1.3. Модификация и валидация методики РИЭФ с применением сыворотки против белков сыворотки рогатого скота (СРС).

2.1.4. Валидация ИФА тест-системы для определения*БСА на примере «Immunoenzymetric Assay for the Measurement of BSA»

Cygnus Technologies, Inc.», США).

2.2: Определение консервантов в МИБП.

2.2.1. Разработка и валидация методики определения содержания мертиолята в анатоксинах, вирусных и бактерийных вакцинах с помощью атомно-абсорбционного спектрометра KBAHT-Z.3TA.

2.2.2. Разработка и валидация методики, количественного определения хлороформа в антитоксических сыворотках.

2.2.3. Изучение возможности применения методики определения фенола в МИБП с помощью газожидкостной хроматографии.

3.3. Разработка стандартных образцов для химических и иммуно-химических методов контроля качества МИБП.

3.1 .Разработка стандартного образца для определения содержания белка в препаратах иммуноглобулина.

3.2. Разработка стандартных образцов для внутрилабораторного контроля качества аналитических работ при контроле МИБП. ^ ^

3.2.1. Разработка стандартного образца для калибрования хроматографической колонки при определении молекулярного состава иммуноглобулинов методом гель-фильтрации. ^

3.2.2. Разработка стандартных образцов и прецизионность комплексонометрического метода определения ионов алюминия.

3.4.Валидация ПНР тест-систем для количественного определения

ДНК вируса гепатита В.

4. 1 .Разработка стандартного образца содержания ДНК reHaHBsAg вируса гепатита В.

4.2. Валидация тест-системы «АмплиСенс HBV Монитор FRT» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора) для количественного определения ДНК вируса гепатита В с гибридизационно-флуоресцентной детекцией результатов амплификации в режиме «реального времени».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов химическими и иммунохимическими методами»

Широкое применение медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), направленных на профилактику, лечение и диагностику инфекционных заболеваний, определяет повышенные требования к их эффективности и безопасности.

В современных условиях рынок иммунобиологических препаратов является международным, требования к их качеству регламентируются соответствующими международными правилами как на этапах лабораторных исследований - правила GLP (Good Laboratory Practice) и клинических испытаний — правила GCP (Good Clinical Practice), так и на этапе производства - правила GMP (Good Manufacturing Practice).

Соблюдение международных правил обязательно для всех стран входящих: в мировую систему ВТО (Всемирная торговая» организация). Россия; предпринимает меры»по вхождению в ВТО и, следовательно, требуется организация работ по-выполнению требований GLP, GCP и GMP как со стороны разрабатывающих и выпускающих МИБП организаций, так и со стороны ГИСК им.Л.А.Тарасевича.

В Российской Федерации в этом плане достигнуты определенные позитивные сдвиги. Так, утвержден ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля лекарственных средств», положения которого гармонизированы с Руководством GMP, принятым в Европейском, союзе. Выполнение этих стандартов гарантирует высокий уровень, осуществляемыхфункций предприятием и контролирующимиорганами.

Правила GMP устанавливают требования* к персоналу, помещениям, оборудованию,- документации; производству продукции, проведению анализов,.системе обеспечения, и контроля качества и др.

Анализ современного состояния вопроса о контроле качества свидетельствует о том, что эта деятельность базируется на нескольких элементах, в том числе: методики, валидация, техническое обеспечение/оборудование, стандартные образцы, документирование, персонал.

В настоящее время в нашей стране проблемам обеспечения качества лабораторных исследований уделяется большое внимание, принята система мер по повышению качества лабораторных исследований в учреждениях здравоохранения и микробиологической промышленности.

Одним из основных элементов системы обеспечения качества является валидация - составляющая GMP, которая подтверждает, что поддерживающие системы, оборудование, процессы и методы контроля находятся на должном уровне, поэтому производится продукт, соответствующий требованиям нормативной документации (WHO TRS 822, ГОСТ Р 52249, СП 3.3.2.1288).

Аналитические методы.позволяют судить об адекватности функционирования системы производства.

Валидация метода - это процесс установления пригодности метода или методики для оценки качества конкретной продукции в соответствии с требованиями нормативных документов (WHO 1999, ICH Q2A и Q2B, Eurachem 1998). Необходимость валидации аналитических методов при контроле МИБП определена международными документами, рекомендациями Всемирной организации* здравоохранения, а также отечественными нормативными документами.

В мировой практике разработка, промышленное освоение и методы контроля современных МИБП носят наукоемкий характер. Расширение номенклатуры МИБП, понимание механизмов- иммунного* ответа на молекулярном уровне," использование, достижений генной инженерии требует разработки новых методов контроля- или расширения области применения-существующих,. повышает требования к уровню их разработки, прежде всего, с учетом современных требований валидации. Данный подход широко используется в работе национальных органов контроля в странах с развитой экономикой — Великобритании, Германии, Голландии, США и др.

Применение валидированных и стандартизованных методов является одним из необходимых условий выполнения международных стандартов GLP, GCP и GMP в Российской Федерации, а также требований к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий. Однако в настоящее время применительно к контролю МИБП нет единого мнения, как устанавливать ва-лидационные характеристики. Более того, понимание терминов еще не однозначно и окончательно не сложилось.

Контроль качества МИБП не может проводиться без стандартных образцов, которые используются и как мера сравнения, и для внутрилаборатор-ного контроля качества работы аналитической лаборатории. В отсутствии-эталонов основой для создания стандартных образцов становится сама- измерительная процедура. Аттестация должна проводиться валидированными, методами, поскольку только при этом условии можно обеспечить корректное установление доверительного интервала для аттестованной характеристики стандартного образца и результата анализа, полученного при его использовании.

В связи с этим разработка методологии, валидации и аттестации стандартных образцов МИБП, а также методических основ контроля качества МИБП- с использованием* современных химических, иммунохимических, мо-лекулярно-биологических методов является-актуальным.

Как известно,-, при разработке,» производстве и. контроле качества1 МИБП широко, используются;такие химические методы^ как определение-белка, консервантов,- сорбента:, иммунохимические методы, интенсивно' разрабатываются и внедряются методы на основе амплификации ДНК. В связи с усовершенствованием приборной, реагентной базы возникает необходимость модернизации известных методов и разработки новых. С другой стороны, возрастающие научно-методические и технологические возможности конструирования новых МИБП, в том числе получаемых с помощью методов современной биотехнологии и нанотехнологии, остро ставят задачу совершенствования системы контроля медицинских препаратов. Поскольку эта проблема является многоплановой, т.к. включает научный, технологический, технические, человеческий факторы, то ее решение может быть постепенным. С нашей точки зрения, в первую очередь внимание должно быть направлено на методики, их валидацию, создание и внедрение стандартных образцов.

В связи с этим цель работы состояла в создании методологической базы контроля качества МИБП как основного элемента системы контроля качества данных препаратов.

Цель исследования.

Создание методологической базы системы контроля качества МИБП на модели химических и иммунохимических методов.

Задачи исследования.

• Разработка методологии валидации стандартизованных (определение белкового азота с реактивом Несслера и Ви-антигена методом РИЭФ) и вновь разрабатываемых методов контроля МИБП' на примере определения БСА методом РИЭФ и ИФА, мертиолята атомно-абсорбционной спектрометрией, хлороформа колориметрическим методом; фенола методом ГЖХ.

•1 Разработка стандартных образцов для определения, показателей' качества МИБП — содержания Ви-антигена, белка, БСА.

• Создание стандартных образцов для оценки работы лабораторий по контролю качества МИБП ГИСК им.Л.А.Тарасевича и предприятий-изготовителей МИБП на примере стандартных образцов содержания белкового азота, алюминия, мертиолята, молекулярного состава препаратов иммуноглобулинов.

• Валидация ПЦР тест-систем на примере набора реагентов «Ам-плиСенс HBV Монитор FRT» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ) для количественного определения ДНК вируса гепатита В в плазме крови человека.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АС - Анатоксин столбнячный

АД - Анатоксин дифтерийный

АДС - Анатоксин дифтерийно-столбнячный

АКДС - Вакцина коклюшная с дифтерийно-столбнячным анатоксином

БСА - Бычий сывороточный альбумин

ГЖХ - Газо-жидкостная хроматография

ГИСК - ФГУН ГИСК им.Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора

ИФА — Иммуноферментный анализ

МИБП - Медицинские иммунобиологические препараты

МУ - Методические указания

ОСО - Отраслевой стандартный образец

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

ПО - Предел обнаружения

ПКО - Предел количественного определения

РИЭФ - Ракетный иммуноэлектрофорез

СП - Санитарные правила

СОП - Стандартная операционная процедура

СОПр - Стандартный образец предприятия

СРС - Сыворотка рогатого скота

СКРС - Сыворотка крупного рогатого скота

ТХУ - Трихлоруксусная кислота

ФВК - Фосфорновольфрамовая кислота и

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Волкова, Рауза Асхатовна

ВЫВОДЫ

1. Определен оптимальный комплекс факторов, являющихся основой системы контроля качества МИБП химическими, физико-химическими и иммунохимическими методами:

- стандартизированные методики контроля с установленными валида-ционными характеристиками;

- стандартные образцы для определения показателей качества и для внутрилабораторного контроля качества аналитической работы, аттестованные валидированными методами;

- составление методики в соответствии с требованиями к написанию стандартной операционной процедуры, предусматривающее указание критериев принятия полученных результатов;

- критерии пригодности использующегося оборудования

- критерии достаточной квалификации персонала.

- соответствующие помещения, условия окружающей среды, реагент-ная база.

2. Установленные валидационные характеристики стандартизованных (определение белкового азота, Ви-антигена) и вновь разработанных (определение БСА, мертиолята, хлороформа, фенола) химических и иммунохимических методов контроля МИБП обеспечивают получение объективных результатов. Для стандартизованных методов устанавливают прецизионность и правильность; для вновь разрабатываемых методов' устанавливают линейность, прецизионность, правильность, предел обнаружения, предел количественного определения в зависимости от назначения методики.

3. Впервые в отечественной практике контроля» МИБП на модели методики определения белкового азота проведены испытания по оценке прецизионности на межлабораторном уровне. Испытания и анализ полученных результатов, проведенные в соответствии с рекомендациями ГОСТ Р ИСО 5725 с привлечением специалистов в области математической статистики и метрологии, позволили идентифицировать источники расхождения результатов участников.

4. Предложенный алгоритм оценки прецизионности: получение независимых результатов с использованием не менее 3 образцов в необходимом диапазоне концентрации и не менее, чем трехкратное повторение анализа (оптимально - пятикратное), - позволяет обеспечить объективную оценку показателя. При проведении оценки целесообразно использование зашифрованных образцов.

5. Проведенная оценка прецизионности химических и иммунохи-мических методик контроля качества МИБП позволяет впервые в отечественной практике использовать данную характеристику для научно-обоснованного сравнения результатов контроля в ГИСК им.Л.А.Тарасевича с результатами предприятий-изготовителей МИБП при определении Ви-антигена методом РИЭФ (СУ = 8 %), белкового азота с реактивом Несслера (CV = 7-16 %), белка с биуретовым реактивом (CV = 1,4 %), БСА методами РИЭФ (CV = 16 %) и ИФА (CV = 8 %), мертиолята атомно-абсорбционным методом (CV = 8-10 %), хлороформа колориметрическим методом (CV =12 %), ионов алюминия комплексонометрическим методом (CV = 10,5 %).

6. Впервые в практике контроля МИБП разработанные ОСО содержания белкового азота, мертиолята и ионов алюминия, предназначенные для оценки правильности проведения соответствующих анализов, позволяют предприятиям по производству МИБП оценивать стабильность результатов' определения* белкового азота в полуфабрикатах анатоксинов, мертиолята и ионов алюминия в сорбированных препаратах.

7. Разработана и унифицирована методика определения БСА в культуральных вирусных вакцинах" с использованием метода РИЭФ, котораяпозволила достоверно определять отсутствие не только БСА, но и других белков СКРС в культуральных вирусных вакцинах.

8. Разработанная чувствительная методика определения консерванта - мертиолята в вакцинах, анатоксинах и лизатах бактериальных культур с помощью отечественного атомно-абсорбционного спектрометра КВАНТ-Z-ЭТА позволяет определять содержание мертиолята и его остаточные количества.

9. Разработка и внедрение методики количественного определения хлороформа в антитоксических сыворотках позволили определять остаточное содержание хлороформа в антитоксических сыворотках, которое не должно превышать 0,1 %.

10. Разработанный отраслевой стандартный образец содержания ДНК гена HBsAg вируса гепатита В позволил провести валидацию и унифицировать методы контроля воспроизводимости и аналитической чувствительности количественной тест-системы для выявления ДНК HBV методом полимеразной цепной реакции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

При разработке, производстве и контроле качества МИБП широко используются такие химические методы, как определение белка, консервантов, сорбента, иммунохимические методы, контроль которых проводится унифицированными методами. Интенсивно разрабатываются и внедряются методы на основе амплификации ДНК.

В результате проведенных исследований предложена методология оценки валидационных характеристик аналитических методов. Установлена прецизионность методик, включенных в нормативные документы на МИБП: определение Ви-антигена и БСА методом РИЭФ, БСА методом ИФА, алюминия комплексонометрическим методом, белка с биуретовым реактивом, остаточного хлороформа с резорцином, а также разработанной методики определения мертиолята атомно-абсорбционным методом на отечественном оборудовании определения фенола методом ГЖХ, коэффициенты вариации методик при оценке внутрилабораторной воспроизводимости в диапазоне определяемых концентраций следующие:

Характеристика прецизионности аналитических методик контроля МИБП

Наименование МИБП Определяемый Метод Пределы CV, показатель, определения содержания %

Анатоксины, Белковый азот С реактивом 0,05-0,4 мг/мл 7 вирусные вакцины Несслера(ТХУ) <0,05 мг/мл 16

Неинфекционные Белковый азот С реактивом 0,05-0,4 мг/мл 8 аллергены Несслера(ФВК) 0,01-0,03 мг/мл 11

Иммуноглобулины Белок С биуретовым 9,5-10,5 % 1,4 реактивом*

Сорбированные препа- Ионы алюми- Комплексо- 0,3- 1,0-мг/мл 10,5 раты ния нометрический-

Анатоксины, вакцины Мертиолят Атомно- 35 - 65"мкг/мл 8 сорбированные абсорбционный 80-120 мкг/мл 10

Культуральные БСА РИЭФ <0,5 мкг/мл 16 вирусные вакцины ИФА <0,05мкг/мл 8

Брюшнотифозная Ви-антиген РИЭФ- 35-65мкг/мл 8 вакцина

Антитоксические Хлороформ Колориме- 0,15 % 4,8 сыворотки трический 0,1 % 12

Аллергены, вакцины Фенол ГЖХ 0,2 - 0,3 % 1,6 в единичных случаях. Контролем МИБП по химическим показателям занимались, как правило, высококвалифицированные кадры с высшим специальным образованием, которое позволяло при появлении проблем с интерпретацией результата благодаря знаниям, а также используя многократное повторение анализа делать выводы о корректности полученных результатов. К сожалению, многие достижения в послеперестроечные годы были упущены.

В 80-х годах прошлого века в странах с развитой экономикой во всех отраслях начала внедряться система качества, а затем система обеспечения качества. В области производства МИБП это нашло выражение в документах по требованиям GMP ВОЗ, Европейского Союза, FDA США [147,152]. Новая система делала акцент не столько на контроль готовой продукции, сколько на обеспечение качества производства препарата в целом.

Обеспечение качества подразумевает систему мер, гарантирующих должное состояние производственных помещений, инженерных систем, оборудования, квалификацию персонала, документирование в соответствии с требованиями системы качества, периодический внутренний аудит. В свою очередь, в основе обеспечения качества контроля лежит проведение контроля валидированными методиками и мониторинг результатов контроля на основе установленных валидационных характеристик методики.

Особенностью МИБП является вариабельность состава и отсутствие эталонной базы. В связи с этим ответственность за создание и поддержание определенного уровня измерений ложится на разработчика методики, наши исследования показывают, что именно при разработке аналитической методики необходимо устанавливать ее валидационные характеристики, а также методику их подтверждения в дальнейшем.

Современная международная аналитическая практика стремиться сделать измерительную' процедуру своеобразным инструментом, позволяющим получать стабильные результаты. Можно сказать, что перед аналитиками стоит задача превратить методику в «производственный» процесс - процесс получения результата. Поэтому также как для обеспечения надлежащего производственного процесса необходимо соблюдать требования GMP, так и для обеспечения качества аналитических работ необходимо соблюдать свои требования [19,162].

Нами определен оптимальный комплекс факторов, лежащий в основе системы контроля МИБП химическими и иммунохимическими методами:

- стандартизированные методики контроля с установленными ва-лидационными характеристиками;

- стандартные образцы для определения показателей качества и для внутрилабораторного контроля качества аналитической работы, аттестованные валидированными методами;

- методики, составленные в соответствии с требованиями к написанию стандартной операционной процедуры, предусматривающее указание критериев принятия полученных результатов и формы отчетности;

- критерии пригодности использующегося оборудования;

- критерии достаточной квалификации персонала;

- соответствующие помещения, условия окружающей среды, реа-гентная база.

Другой особенностью МИБП в отсутствие эталонной базы является то, что сама измерительная процедура становится основой для создания стандартных образцов. Это обуславливает чрезвычайную важность подробного описания методики, условий ее проведения и объективного установления валидационных характеристик.

Для получения объективной* информации о состоянии аналитической работы при контроле ряда, основных химических показателей вакцин календаря^ прививок. нами разработаны^стандартные образцы содержания белкового* азота, мертиолята, ионов алюминия. Использование данных, образцов при организации межлабораторных испытаний может быть, дополнением к системе контроля МИБП, которая предусматривает контроль на производстве и

ГИСК им.Л.А.Тарасевича, а также альтернативой инспекционным проверкам аналитических лабораторий.

По нашему мнению использование стандартных образцов и валидированных методик - основа обеспечения качества аналитической работы, поэтому именно перед разработчиками методик контроля МИБП стоит задача обеспечить такой уровень разработки, чтобы реализация измерительной процедуры стала технологическим процессом — процессом производства результатов.

Как показали межлабораторные испытания, работа по валидации методик достаточно дорогостоящее мероприятие, приходится сохранять баланс в отношении затрат на проведение валидации и получаемых сведений на основе анализа рисков. Действительно, неразумно оценивать точность, используя сложный алгоритм, если известно, что точность исходных данных или требуемая точность измерений невысоки [31]. С другой стороны остается актуальной проблема обоснования выбора и применимости конкретного алгоритма обработки данных, а также проверки соответствия реальных исходных данных требованиям формального аппарата [41]. Распространенной ошибкой является недооценка роли планирования эксперимента в расчете на то, что статистическая обработка компенсирует допущенные недочеты.

Можно указать две причины, по которым проведение полноценной валидации затруднено:

- высокая стоимость и длительность квалифицированных работ по валидации методики, поэтому объем валидации должен решаться с точки зрения соотношения польза - стоимость, т.е. на основе анализа рисков;

- отсутствие на местах специалистов в области метрологии и статистики, что не позволяет квалифицированно планировать эксперимент по оценке точностных показателей и соответственно проводить статистическую обработку.

Статистические методы, которые даются в учебниках по статистике (например, [13,36]), а также общие рекомендации руководств ICH, Eurachem и т.д. важны для понимания вопроса. Однако только специалист в области метрологии и прикладной математики может учесть все особенности при планировании эксперимента, а это основа для последующих расчетов. Также как в биохимии, например, для определения белка существуют разные методы (Лоури, биуретовый, по белковому азоту, спектрофотометрический и др.), и только специалист может квалифицированно выбрать метод, максимально адекватно отражающий действительное содержание белка в конкретном препарате, так и в математической статистике для оценки доверительного интервала аттестуемой величины необходимо знать число степеней свободы в эксперименте, а это, пожалуй, самая трудная для неспециалистов задача. Все зависит от способа получения результатов (способа сбора информации). Поэтому так важно, чтобы планирование экспериментов в области валидации осуществляли совместно специалисты в конкретной аналитической области (биохимии, химии, физики, иммунологии т.д.) и специалисты в области метрологии и математической статистики. Первые формулируют такие вопросы как, что является измеряемой величиной, специфичность, влияющие факторы, предположительная область линейности и диапазон определяемых величин. Специалисты в области метрологии и статистики, в свою очередь, планируют эксперимент так, чтобы обеспечить наименьшие затраты и квалифицированно использовать методы математической статистики при определении прецизионности и правильности. В идеале аналитики должны обладать базовыми знаниями в области статистики, а метрологи — помимо знания математической статистики должны обладать базовыми знаниями в соответствующей аналитической области.

Проведение контроля качества МИБП методиками, разработанными или охарактеризованными в, соответствии с предложенной методологией валидации будет способствовать получению-объективных результатов и недопущению недоброкачественных препаратов в практику здравоохранения, что является основой политики в области контроля качества как производителей

МИБП, так и ФГУН ГИСК им.Л.А.Тарасевича, курирующего данные препараты.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Волкова, Рауза Асхатовна, 2009 год

1. Адлер Ю.П., Шпер В.Л. Интерпретация контрольных карт Шухарта. Методы менеджмента качества, 2003, №11, С.34-41.

2. Адлер Ю.П., Шпер В.Л. Умеем ли мы измерять? Часть 1. На чем приходится стоять. Партнеры и конкуренты, 2006, № 5, С. 17-23.

3. Аладышева Ж.И., Береговых В.В., Мешковский А.П., Левин Л.М. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом производстве. М., Издательский дом «Русский врач», 2005, 186 с.

4. Апарин П.Г., «Полисахаридные вакцины против бактериальных инфекций». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М., 2004, 290 с.

5. Богомолов Ю.А. ГСИ информационная основа СМК. Методы оценки соответствия. 2008, №3, С. 4-7.

6. Борисов В. А., Гаврилов Б.М., Горшков В.Б., Карпюк. М.Л. Межлабораторная аттестация стандартных образцов при малом количестве лабораторий. Стандартные образцы, 2006, №2, С.35-41.

7. Волкова Р.А., Каргина Т.М., Гавриленкова В.Ю., Рунова В.Ф. Способ определения фенола в аллергенах. Авторское свидетельство № 989410 от 14 сентября 1982 г.

8. Гааль Э., Медьеши П.М., Верецке И. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М. «Мир», 1982.

9. Гавриленкова В.Ю., Каргина Т.М. Разработка методов химического контроля биологических препаратов. Определение фенола в вакцинных препаратах и аллергенах. Сб.трудов «Стандарты, штаммы, методы контроля бактерийных препаратов», М.1978, С. 192-196.

10. Гавриленкова В.Ю., Рунова В.Ф., Черняховер С.И., Черняховская ИВ. Определение белка в сыворотке и у-глобулине. Сб.трудов «Вакцины и сыворотки», 1971, вып. 10, С. 139-143.

11. Галактионов B.F. Иммунология, М.: Академия, 2004, 480 с.

12. Гланц Стентон., «Медико-биологическая статистика», М.: Практика, 1999, 455 с.

13. ГОСТ 8.315-97. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Межгосударственный совет по стандартизации, метрологии и сертификации. Минск, 10 с.

14. ГОСТ 8.532-2002 ГСИ. Стандартные образцы состава веществ и материалов. Межлабораторная метрологическая аттестация. Содержание и порядок проведения работ, 15 с.

15. ГОСТ Р 8.563-96. ГСИ. Методики выполнения измерений. Издание 2002 г. с Изменениями № 1 и 2, принятыми в мае 2001 и августе 2002 гг.

16. ГОСТ 15189-2006. Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности.

17. ГОСТ 15195-2006. Лабораторная медицина. Требования к лабораториям референтных измерений.

18. ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025-2006. Общие требования к компетентности испытательных и калбровочных лабораторий. М., 2006, 25 с.

19. ГОСТ Р 50779.42-99 (ИСО 8258-91). Статистические методы. Контрольные карты Шухарта.М., 1999, 32 с.

20. ГОСТ Р 52249-2004 Национальный стандарт Российской Федерации. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. М., 2004,211 с.

21. ГОСТ 52351-2005. Контроль объекта аналитический. Термины- и определения.

22. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений., Часть 1., Основные положения и определения.,Госстандарт России, М., 2002, 23 с.

23. ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений. Госстандарт России, М., 2002.

24. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002. Точность (правильность и* прецизионность) методов и результатов/измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений. Госстандарт России,. М., 2002.

25. ГОСТ Р ИСО* 5725-4-2002*. Точность, (правильность, и прецизионность), методов и результатов измерений. Часть 4. Основные4 методы определения правильности стандартного метода измерений. Госстандарт России, М., 2002:

26. ГОСТ Р ИСО 5725-5-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 5. Альтернативные методы определения прецизионности. Госстандарт России, М., 2002.

27. ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002, Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений., Часть 6., Использование значений точности на практике. Госстандарт России, М., 2002, 42 с.

28. Государственная Фармакопея СССР, выпуск X, 1971, С.986-987.

29. Государственная Фармакопея РФ, выпуск XII, 2007.

30. Грановский В.А., Сирая Т.Н. Методы обработки экспериментальных данных при измерениях. Л., Энергоатомиздат, Ленинградское отд., 1990.

31. Грачев В.П., Дзагуров С.Г., Миронова Л.Л., Шалунова Н.В. Проблема использования культур клеток в производстве вирусных вакцин и вопросы контроля их безвредности. — В.сб.: Руководство по вакцинному и сывороточному делу, М., 1978, С.176-184.

32. Грищенко Е.Д. Лабораторное дело. 1962, № 1, С.36-39.

33. Дворкин В.И. Внутрилабораторный контроль качества точности результатов измерений по стандартам ГОСТ Р ИСО 5725-1 и ГОСТ 5725-6-2002. Партнеры и конкуренты, 2003, №1, С.26-39.

34. Деминг Э. Выход из кризиса. Новая парадигма управлениями людьми, системами и процессами. М.: Альпина Бизнес Букс, 2007, 370 с.

35. Дерффель К. Статистика в аналитической химии. М. «Мир», 1994, 270 с.

36. Джей А. Берзофски, Айра Дж. Берковер., Взаимодействие антиген-антитело., Иммунология., Том 3, гл.23., М. «Мир», 1989, 358 с.

37. Дзагуров С.Г. , Быченко Б.Д. Термины и определения, относящиеся к стандартным образцам биологических препаратов, используемых в медицине. Сб. трудов «Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов». М., 1982, С. 1-6.

38. Добровинский И.Е., Государственная служба стандартных образцов веществ и материалов. Стандартные образцы, 2005, №1, С.11-14.

39. Добровинский И.Е., РЕМКО Комитет ИСО по стандартным образцам. Стандартные образцы, 2005, №1, С.43-48.

40. Довбета Л.И., Лячнев. В.В., Сирая Т.Н. Основы теоретической метрологии. Учебное пособие. Под ред. В.В'.Лячнева. С-Пб, СПбГЭТУ «ЛЭТИ», 1999.

41. Калмановский В.И. Продолжение легенды о прецизионности. Партнеры и конкуренты, 2003, №12, С. 25-28.

42. Калмановский В.И., Брюханов В.А. Попытки ревизовать нормы и правила, проверенные метрологической практикой, не приведут к успеху. Законодательная и прикладная метрология, 2006, №2 (84), С.22-29.

43. Каргина Т.М. Физико-химические иммунохимические свойства препаратов иммуноглобулинов и усовершенствование методов их контроля. Автореф.дисс.канд.биол.наук. М., 1988.

44. Каргина Т.М., Рунова В.Ф., Гавриленкова В.Ю. Изучение молекулярного состава препаратов иммуноглобулинов методом гель-фильтрации. Журн.эпидемиолог.и микробиол.- 1987, 12, С. 74-77.

45. Лаврищев А.А. О способах материализации духов и качественной относительности измерения. Законодательная и прикладная метрология, 2006, №2 (84), С.53-58.

46. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов, М.: Медицина, 1984., 224 с.

47. Маниатис Т., Э.Фрич, Дж.Сэмбрук, «Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование» М., 1984.

48. Медуницын Н.В., Вакцинология, М., «Триада-Х», 2004, 233 с.

49. Международный словарь терминов в метрологии VIM (Русско-англо-французско-немецко-испанский словарь основных и общих терминов в метрологии. ИПК Издательство стандартов, 1998)

50. Методические указания по применению физико-химических и химических методов контроля МИБП. М. МЗ СССР, 1982. Рунова В.Ф., Гавриленкова В.Ю, Черняховская И.В, Максимова Г.А., Волкова Р.А., КондуЭ.И.

51. Методические указания по применению физико-химических методов контроля медицинских биопрепаратов. М. МЗ СССР, 1977. Рунова В.Ф. Гавриленкова В.Ю, Максимова Г.А., Черняховская И.В., Волкова Р.А., Полякова Т.М.

52. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы их выявления). Вирусные гепатиты:Достижения и перспективы. 2001, № 2(12):

53. Момыналиев К.Т., Говорун В.М. Перспективы применения методов ДНК-диагностики в лабораторной службе. Клиническая лабораторная диагностика, 2000, № 4., С.25-32.

54. Немов В.В. Физико-химические, биологические свойства и методы контроля препаратов иммуноглобулинов. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Л., 1989.

55. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т., Корнеева Н. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория и практика. Часть 1. Теория. «Ремедиум» № ю., 2003, С.62-64.

56. Остерман JI.A. Исследование биологических макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и радиоизотопным методом. М.»Мир», 1983.

57. Паркани М., Кпих Г., Разбери С. Аккредитация и обеспечение качества. 2001, Т.6, №6.

58. Петров Р.В. Иммунология. М., Медицина, 1983, С.301.

59. Петухов В.Г. Метод параллельных линий для количественной оценки качества стандартных образцов и других медицинских иммунобиологических препаратов в иммуноферментном анализе. БИОпрепараты, 2004, 1(13), С.19-23.

60. Петухов В:Г. Отраслевые стандартные образцы. Основные положения, порядок разработки, изготовления, аттестации, утверждения и регистрации. Методические рекомендации. Утверждены Ученым советом ГИСК им. Л.А.Тарасевича., М., 2003, С.4.

61. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения. МУ 64-04-001-2002; Мин. пром., науки и технологии РФ., 2003, 15 с.

62. Пумпен П.П., Дищлер А.В., Козловская Т.М., Бычко В., Грен Э.Я., Ривкина М.Б., Гринберг А.П., Кукайн Р.А. Клонирование ДНК вируса гепатита В в Escherichia coll Доклады Ан СССР, 1982, С. 1022-1024.

63. Пустошилова, Н.М., Л.В. Шуленина, О.Б. Рунова, Р.А. Волкова Проблемы определения* белка в биопрепаратах. Фармация. 2008, №5, С. 15-18.

64. РМГ 29-99; ГСИ. Метрология. Основные термины и определения

65. Руководство ЕВРАХИМ/СИТАК. Количественное описание неопределенности в аналитических измерениях. Пер. с англ. под ред. Л.А.Конопелько. С.-Птб., ВНИИМ им.Д.И.Менделеева, 2002.

66. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств. Ассоциация Российских фармацевтических производителей. М.2007.

67. Руководство ICH «Валидация аналитических методик. Содержание и методология». Фармация, 2008, Т.4, С.4.

68. Руководство по выражению неопределенности измерения. Пер. с англ. под ред. В.А.Слаева. С.-Птб, ВНИИМ им.Д.И.Менделеева, 1999.

69. Рунова О.Б., Волкова Р.А. Методы качественного и количественного определения фенола и его производных в биологических средах. Клиническая лабораторная диагностика, 1996 г., №5, С.15-19.

70. Самсонова B.C., Холчев Н.В., Аллилуев А.П., Шандалов В.И., Клюйкова Т.М. Фракционирование Vi-антигена S.typhi методом гель-фильтрации на сефадексе G-200. Ж. микробиол., 1973, Т.50, №10, С. 3-7.

71. СП 3.3.2.1288-03 «Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов», Минздрав России, М., 2003, 80с.

72. Степанов А.Б. Судебная химия. М.Медгиз. 1947, С.67.

73. ФСП № 42-00120274-00 «Вакцина брюшнотифозная Vi-полисахаридная, жидкая».

74. Фармакопейная статья ФС 42-3874-99 Физико-химические, химические и иммунохимические методы контроля медицинских биологических препаратов, МЗ РФ ФГК., 2000.

75. Фримель Г. Иммунологические методы. М., «Медицина», 1987, 480 с.

76. Шаевич А.Б. Стандартные образцы для аналитических целей. М., «Химия», 1987.

77. Abeyguanawardane С., Williams T.C., Sunner J.C., Development and validation of an NMR-based identity assay for bacterial polysaccharide. Annal. Biochem. 2000, V.279, P.226-240.

78. Abravaya K., Carrino J.J., Muldoon S., Lee H.H. Detection of point mutation with a modified ligase chain reaction (GAP-LCR). Nucleic Acids Research. 1995, V. 23, P. 675-682.

79. Adler S.P., Hempfling S.H., Starr S.E., Plotkin S.A., Riddell S. Safety and immunogenicity of the Towne strain cytomegalovirus vaccine. Pediatr Infect Dis J. 1998, V.17 (3), P.200-206.

80. Aguilar J.C., Rodriguez E.G. Vaccine adjuvants revisited. Vaccine, 2007, V.25, P.3752-3762.

81. Albumin. Structure, biosynthesis, function, ed.by T.Peters, I. Sjoholm, Oxf., 1978.

82. Allison A.C., Bayars N.E. Immunological adjuvants: desirable properties and side effects. Mol.Immunol., 1991, V.28, P.279-284.

83. Arya S.C. Salmonella typhim Vi antigen-negative isolates in India and prophylactic typhoid immunization. Natl. Med. J. India, 2000, V.13, P.220.

84. Balentine R. Methods in Enzimology. 1957, V.III, P.984-995, Academic Press, N.Y.

85. Bansai A.k. Bioinformatics in microbial biotechnology a mini revew. Microbial Cell Factories, 2005, V.4, P.19-29.

86. Barr E., Sings H.L. Prophylactic HPV vaccines: new interventions for cancer control. Vaccine, 2008, V.26, P.6244-6257

87. Bartle K., Elstub J., Novotny M., Robinson R. Use of modified Tenax GC column packing for the direct gas chromatographic analysis of phenol in water. J.Chromatogr. 1977, V.135, №2, P.351-358.

88. Beale A. The production of viruses for human vaccines from animal cells in culture. In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Grittiths J., eds), Butterworths, 1992, P.189-200.

89. Berzovsky J.A., Ahlers J.D., Janic J., Morris J., Oh S., Terabe M., Belyakov I.M. Progress on new vaccine strategies against chronic viral infections. J. Clin. Invest. 2004, V.l 14 (4), P:450-462.

90. Biological standardization and Control, WHO, A Scientific Review commissioned by the UK National Biological Standards Broad (NBSB), Geneva, 1997, 58 p.

91. Bockisch B,Grunwald T, Spillner E, Bredehorst R.Immobilized stem-loop structured probes as conformational switches for enzymatic detection of microbial 16S rRNA. Nucleic Acids Res. 2005, V.33(ll),1. Р.101.

92. Bradford M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976, V.72, P.248-254.

93. Brewer, J. M. (How) do aluminum adjuvants work? Immunol. Lett. 2006, V.102, P.10-15.

94. Briles DE. Hollingshead S, Brooks-Walter A, Nabors CS. Ferguson L. Schilling M, et al. The potential to use PspA and other pneumococcal proteins to elicit protection against pneumococcal infection. Vaccine, 2000, V.18 (16), P.1707-1711.

95. Brisson M., Van de Velde N., De Wals P., Boily M.C. The potential cost- effectiveness of prophylactic human papillomavirus vaccines in Ganada. Vaccine, 2007, V.25, P.5399-5408.

96. Bustin S.A., Benes V., Praft M.W. Quantitative real-time PCR a perspective. J.Mol.Endocrinol. 2005, V.34 (3), P.597 - 601.

97. Byars N., Allison A., Harmon M. W., Kendal A. Enhancement of antibody responses to influenza В virus haemagglutinin by use of a new adjuvant formulation. Vaccine, 1990, V.8> P.49-56.

98. Chen W.N., ©on C.J. Changes in the antigenicity of a hepatitus В virus mutant stemming from lamivudine therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2000-V. 44(6), P: 1765.

99. Coleman P.F. Detection hepatitis В surface antigen mutants. Emerg. Infect.is. V. 12: 198-203, 2006.

100. Compton S. J, Jones C.G. Mechanism of dye response and interference in the Bradford protein assayAnal. Biochem. 1985, V.151, P.369-374.

101. Cooper C.L., Davis H.L., Angel J.B., Moris M.L., Elfer S.M, Seguin I. et al. CPG 7909 adjuvant improves hepatitis В virus vaccine seroprotection in antiretroviral-treated HIV-infected pations. AIDS, 2005, V.19, P.1473-1479.

102. Cox, J. C., and A. R. Coulter. Adjuvants, a classification and review of their modes of action. Vaccine, 1997, V.15, P.248-256.

103. Cuervo M.L.C., Perez L.R., Oviedo M., Costa L., Perdomo V. Relationships among physic-chemical and biological tests for a synthetic Hib-TT conjygate vaccine. Vaccine, 2007, V.25, P. 194-200.

104. Deiman B, van Aarle P, Sillekens P. Characteristics and applications of nucleic acid sequence-based amplification (NASBA). Mol Biotechnol. 2002, V. 20(2), P. 163-179.

105. Detmer A., Glenting J. Live bacterial vaccines. A review and identification of potential hazards. Microbial Cell Factories, 2006, V.5, P.23.

106. Don R.H., Сох P.T., Wainwright B.J., Baker R., Mattick J.S. "Touchdaun" PCR to circumvent spurious priming during gene amplification. Nucleic. Acids Res., 1991, V. 19 (14), P. 4008.

107. Don R.H., Сох P.T., Mattick J.S. A 'one tube reaction' for synthesis and amplification of total cDNA from small numbers of cell. Nucleic. Acids Res. 1993, V. 21 (3), P.783.

108. Edelman R. Vaccine adjuvants. Rev.Infect.Dis., 1980, V.2, P370-383.

109. Edelman R., Levine M.M. Summary of international workshop on typhoid fever. Rev. Infect. Dis., 1986, V.8, P.329-349.

110. Edevag G., Eriksson M., Granstrom M. The development andstandardization of an ELISA for ovalbumin determination in influenza vaccines. J.Biol.Stand. 1986, V. 14, N 3, P. 223-230.

111. EURACHEM Guide. The fitness for purpose of analytical methods. A laboratory guide to method valydation and related topics. 1998.

112. EURACHEM/CITAC Guide, 2000. Quantifying uncertainty in analytical measurement. EURACHEM 2000 second edition.

113. European Pharmacopoeia. 2007. Sixth ed. V.l

114. Fahy E., Kwoh D.Y., Gingeras T.R. Self-sustained sequence replication (3SR): an isothermal transcription-based amplification system alternative to PCR. PCR Methods Appl. 1991,V. 1(1), P.25-33.

115. French N, Nakiyingi J, Carpenter LM, Lugada E, Watera C, Moi K, et al. 23-Valent pneumococcal polysaccharide vaccine in ШУ-1-infected Ugandan adults: double-blind, randomised and placebo controlled trial. Lancet, 2000, V.355 (9221), P.2106-2111.

116. French N. Use of pneumococcal polysaccharide vaccines: no simple answers. J Infect. 2003, V.46 (2), P.78-86.

117. Gay C.G., Richie T.L. Advances in immunology and vaccine discovery. Report of the US-European Commision workshop. Vaccine, 2007, V.25 (41), P.7007-7011.

118. Garcon N., Chomez P., Van Mechelen M. GlaxoSmitliKline adjuvant systems in vaccines: concepts, achievements and perspectives. Expert Rev. Vaccines, 2007, V.6(5), Pi723-729.

119. Giannini S.L., Hanon E., Moris P. et al. Enhanced humoral and memory В cellular immunity using HPV 16/18 LI VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine, 2006, V.24, P.5937-5949.

120. Gluck R. In: New developments in rabies control. Second International IMVI —Essen/WHO Simposium, Kent. 1989, P. 493^199.

121. Goel, N., D. H. Zimmerman, and K. S. Rosenthal. Ligand epitope presentation system vaccines against herpes simplex virus. Front. Biosci. 2005, V.10, P.966-974.

122. Goel, N., Q. Rong, D. Zimmerman, and K. S. Rosenthal. A L.E.A.P.S. heteroconjugate vaccine containing a T cell epitope from HSV-1 glycoprotein D* elicits Thl responses and protection. Vaccine, 2003, V.21,P!4410-4420.

123. Gonozol E, Ianacone J; Ho WZ, Starr S, Meignier B, Plotkin S. Isolated gA/gB?- glycoprotein complex of human cytomegalovirus envelope induces humoral and cellular immune-responses in human volunteers. Vaccine, 1990, N 8, P.130—136.

124. Good manufacturing practice for biological products, WHO Technical Report, Series № 822, 1992.

125. Gornall, A. G., Bardawill, С J. and David M.M. J. Determination of serum proteins by means of the biuret reaction. J.Biol. Chem. 1949, V. 177, P.751-766.

126. Gotschlich EC, Liu TY, Artenstein MS.Gotschlich E.C., Lin. T.Y. Human immunity to the meningococcus. 3. Preparation and immunochemical properties of the group A, group B, and group С meningococcal polysaccharides. J. Exp. Med. 1969, V.129, P. 13491365

127. Granstrom M., Eriksson M., EdevagG. A sandwich ELISA for bovine serum in viral vaccines. J.Biol.Stand. 1987, V.15, P.193-197.

128. Gregoriadis G. Immunological adjuvants: a role for liposomes. Immunol. Today, 1990, V.l 1, P.89—97.

129. Guidance for Industry. "Analytical Procedures and Methods Validation". U.S.Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. August. 2000, 37 p.

130. Handson P.D., Hanrahan P.D. A rapid gas chromatographic method for the determination of free phenol in blood. J.Agric.Food Chem. 1983, V.31, N2, P.447-448.

131. Hoist, J. ef al. Serum bactericidal activity correlates with the vaccine efficacy of outer membrane vesicle vaccines against Neisseria meningitidis serogroup В disease. Vaccine, 2003, V.21, P.734-737.

132. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of analytical procedures, ICH-Q2A, 1994, 5p.

133. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of analytical procedures: Methodology, ICH-Q2B, 1996, 8p.

134. ISO 3534-2: 1993 Statistics-Vocabulary and symbols- Part 2: Statistical quality control.

135. ISO 5725 (parts 1-6): 1994. Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results.

136. ISO/IEC 17025:2005. General requirements for the competence of testing and calibration laboratories.

137. IUPAC 2002.Harmonized guidelines for single-laboratory validation of analysis methods. Pure Appl.Chem. 2002, V.74, N 5, pp. 835-855.

138. Ivanoff B. Typhoid fever, global situation and WHO recommendations. South-East Asian. Trop. Med. Public Health, 1995, V.26, P.49.

139. Jacobs J., Jones C., Bailie J. Characteristics of human diploid cell designated MRC-5. Nature, 1970, 227, P. 168-170.

140. Jennings H.J., Lugowski C.W., Ashton F.E. The structure of the capsular polysaccharide obtained from a new serogroup (L) of Neisseria meningitidis. Carbohydr. Res. 1983, V.l 12, N1, Р.Ю5-111.

141. Jennings H.J., Roy R'., Gaman A. Inductions of meningococcal group В polysaccharide-specific IgG antibodies in mice by using an N-propyonylated В polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. 1986, V. 137, P.1708-1713.

142. Jones G.L. Peptide vaccine derived from malarial surface antigen: effect of dose and adjuvant on immunogenicity. Immunol. Letters, 1990, p 24, P.253-260.

143. Jones K.E, Patel N.G, Levy M.A, Storeygard-A, Balk D; Gittleman J.L, et al. Global trends in emerging infectious diseases. Nature, 2008; V.451, P;990-993.

144. Kamisango K., Kamogawa C., Sumi M-l et al. Quantitative detection of hepatitis В virus by transcription-mediated amplification and hybridization protection assay. J. Clin. Microbiol. V. 37 (2), P. 310314, 1999

145. Karthigesu V.D., Mendy M., Fortutin V. et al. The ligase chain reaction distinguishes hepatitis В virus S-gene variants. FEMS Microbiol. Lett. V. 1995,V.131 (2), P.127-132.

146. Kazzaz, J. ef al. Encapsulation of the immune potentiators MPL and RC529 in PLG microparticles enhances their potency. J. Control. Release, 2006, V.l 10, P.566-573.

147. Kelly, D. F., and R. Rappuoli. 2005. Reverse vaccinology and vaccines for serogroup В Neisseria meningitidis. Adv. Exp. Med. Biol., V.568, P.217-223.

148. Kjeldal, J. Z, Zeitschrift fur Analytische Chemie, 1883, 22, P.366-382.

149. Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med. 2003, V.349 (14), P.1341-1348.

150. Knight, M. I, Chambers. P.J. Problems associated with determining protein concentration: a comparison of techniques for protein estimations.Mol. Biotechnol. 2003, V.23, P. 19-28.

151. Koff W.C., Hoth D: E. Development and testing of AIDS vaccines. Science, 1988, V.241, P.426—432.

152. Kohler G. Milstein C. Contenuous cultures of fused'cells secreting antibody of predefined specificity. Nature, 1975, 256, 495-497.

153. Koski, G. K., and B. J. Czerniecki. Combining innate immunity with radiation therapy for cancer treatment. Clin. Cancer Res. 2005, V.ll, P.7-11.

154. Krajden M., Comanor N., Rifkin O., Grigiriev A., Minor J.M., Kapke G.F. Assesment of hepatitis В virus DNA stability in serum by the Chiron Quantiplex branched-DNA assay. J.Clyn.microbiol. 1998, V.36(2), P.382-386.*

155. Krug, A., G. D. Luker, W. Barchet, D. A. Leib, S. Akira, and M: Colonna. Herpes simplex virus type 1 activates murine natural interferon-producing cells through Toll-like receptor 9. Blood, 2004, V.103, P.1433-1437.

156. Kwoh D.Y., Davis G.R., Whitfield K.M. et al. Transcription-basedamplification system and detection of amplified human immunodeficiency virus type 1 with a bead-based sandwich hybridization format.Proc Natl Acad Sci U S A., 1989, V. 86(4), P.1173-1177.

157. La'ulu S.L., Roberts W.L. The analytic sensitivity and mutant detection capability of six hepatitis В surface antigen assays. Am J Clin Pathol., 2006, V. 125(5), P.748-51.

158. Laurell C.B. Electroimmunoassay.Scand.J.Clin.Lab.Invest., 1972, V.29,suppl. 124, P.21-37.

159. Lemercinier X., Jones C., Corbel M.J., Yost S.E. Analytical procedures used in the control of bacterial glucoconjugate vaccines. Pharm. Sci., 1997, V.3, P.19-23.

160. Lemercinier X., Martinez-Cabrera I., Jones C. Use and validation of NMR test for the identity and O-acetyl content of Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. Biologicals, 2000, V.28, P. 17-24.

161. Lewis R.N. Variations in the sensivity of proteins to the protein assay. Anal.Biochem. 1979, V.99, P. 136-141.

162. Lifely M.R., Moreno C., Lindon J.C. An integrated molecular and immunological approach towards a meningococcal group В vaccine. Vaccine, 1987, V.5, P.ll-26.

163. Lindberg A.A. Polyosides (encapsulated bacteria). C.R. Acad. Sci. Paris, 1999, V.322, P.925-932.

164. Liu T.Y.,Gotschlich E.C. , Dunne F.T., Jonssen E.K. Studies on the meningococcal polysaccharides. II Composition- and chemical properties of the group В and С polysaccharide. J: Biol. Chem. 1971, V.246, N15, P. 4703-4712:

165. Loeffler Ji Henke N, Hebart H, Schmidt D, Hagmeyer L, Schumacher U, Einsele H*. Quantification of fungal DNA by using fluorescence resonance energy transfer and the light cycler system. J Clin Microbiol. 2000; V. 38(2), P.586-590.

166. Looney R.J., Steigbien R.T. Role of the Vi antigen of Salmonella typhi in resistanse to host deference in vitro. J. Lab. Clin. Med., 1981, V.108, P.506-516.

167. Lowry О. H, Rosebrough N.I, Farr L., Randall RJ. Measurement with the Folinphenol reagent J. Biol. Chem. 1951, V.193, P.265-275.

168. Ly T.D., Servant-Delmas A., Bagot S. Sensitivities of four new commercial hepatitis В virus surface antigen (HBsAg) assays in detection of HBsAg mutant forms. J Virol. Methods. 2006, V. 135(1), P.109-117.

169. Mackay I.M., Arden K.E., Nitsche A. Survey fad Summary Real-time PCR in virology. Nucleic Acids Research. 2002, V. 30(6), 1292-1305.

170. MayJ.C., Del Grosso A.V., Barron P.P., J.Biol.stand., 1980, V.8, P.209-218.

171. May J.C., Sih J.T.C. Protein nitrogen unit precipitation procedure for allergenic extracts: collaborative study. J. Assoc.Off.Anal.Chem. 1981, V.64 (6), P.1435-1438.

172. McAleer W.J., Buynack E.B., Maygelter R.Z., Nampler D.E., Miller W.J., Hilleman M.R. Human hepatitis В vaccine from recombinant yest. Nature, 1984, V.307, P.178-180.

173. Metz В., Jiskoot W., Mekkes D., Kingma R., Hennink W.E., Crommelin D.J.A., Kersten G.F.A. Quality control of routine, experimental and real-time aged diphtheria toxoids by in vitro analytical techniques. Vaccine, 2007, V.25, P.6863L6871.

174. Minor P. Adventitious viral" agent in biological products.-Dev.BioLStand., 1989, 70, P.l 73-179.

175. Mond J.Jl, Vos Q., Lees A., Snapper C.M. T cell independent antigens. Curr. Opin. Immunol., 1995, V.7, P.349-354.

176. Musser J. M. The next chapter in reverse vaccinology. Nat Biotechnol, 2005, V.24, P. 157-158.

177. Netea M. G., Van der Meer J. W. M., SutmuUer R. P., Adema G. J., and JuUberg B.-J. From theThl/Th2 paradigm towards a Toll-like receptor/T-helper bias. Antimicrob. Agents Chemother, 2005, V.49, P:3 991-3996.

178. O'Braen Т.С.,-Maloney C.J., Tauraso N.M. Quantitation of residual host protein in chicken embrio-derived vaccines by radial immunodiffusion. Applied Microbiol., 1971, V.21 (4), P.780-782:

179. Oka T, Honda T, Ohkuma K, Sakoh M, Nonaka S: Influenza vaccine: enhancement of immune response by application of carboxy-vinylpolymer. Vaccine, 1990, V.8; P.573—576.

180. Palach B. New vaccine approach for seasonal and pandemic influenza. Vaccine, 2008, V.26, P.6232-6236.

181. Parry C.M., Hien T.T., Dougan G., White N.J., Farrar J.J., Phil D. Typhoid fever. New.J. of Med., 2002, V.347, P. 1770-1782.

182. Pashine A., Valiante N. M., J. B. Ulmer. Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants. Nat. Med. ll(Suppl.), 2005, S63-S68.

183. Pass RF, Duliege AM, Boppana S, et al. A subunit cytomegalovirus vaccine based on recombinant envelope glycoprotein В and a new adjuvant. J Infect Dis. 1999, V. 180(4), P.970-975.

184. Pass, R., Zhang, C., Simpson, T. et al. Cytomegalovirus (CMV) Envelope Glycoprotein В (gB) Vaccine in Young Women, in Infectious Diseases Society of America, 2007, San Diego California.

185. Peltola H., Kaythy M., Virtanen M., Makela P.H.Prevention of Haemophilus influenza type b bacterremic infections with the capsular polysaccharide vaccine. N.Engl.J.Med. 1990, V.310, P.1561-1566.

186. Peterson, G. L A simplification of the protein assay method of Lowiy et al. which is more generally applicable. Anal. Biochem. 1977, V.83, P.346-356.

187. Petricciani J. Cells, science and health.- In: Continuous Cell Lines as Substrates for Biologicals (Hayflick L., Hennessen W., eds), Dev. Biol.Stand.,,1989; 70, P.3-10.

188. Petricciani J. Historical background, objectives and overview. In: Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture (Brown F., Griffiths E., Horaud F., Petricciani J., eds.). Dev. Biol. Stand., 1998, 93, P.3-4.

189. Phanuphuk P., Phanpanich Т., Wongurai S., Sirivichayakil S-, Sriwanthana В., Panrnuong W., Utaisen O., Chutivongse S. Comparative immunogenicity study of four plasma-derived hepatitis В vaccines in Thai young adults. Vaccine, 1989, V.7, P.253—256.

190. Pizza, M. Et al. Identification of vaccine candidates against serogroup В meningococcus by whole-genome sequencing. Science, 2000, V.287, P:1816-1820.

191. Pulendran В., Ahmed R. Translating innate immunity into immunological memory: implications for vaccine development. Cell, 2006, V.124, P.849-863.

192. Recomendations for the production and control of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. In: WHO Expert Committee on biological standardization. Fourty ninth report. WHO Technical Report Series 897. Geneva, 2000. P.26-60.

193. Robbins J.D., Robbins J.B. Reexamination of protective role of the capsular polysaccharide (Vi-antigen) of Salmonella typhi. J. Infect. Dis., 1984, V.150, P.436-499.

194. Robinson H.L. New hope for an AIDS vaccine. Nat. Rev. Immunol. 2002, V.2, P.239-250.

195. Rock K. L., Hearn A., C.-J. Chen, Shi Y. Natural endogenous adjuvants. Springer Semin. Immunopathol. 2005, V.26, P.231-246.

196. Rodrigo A.G, Goracke P.C., Rowhanian K., Mullins J.I. Quantitation of target molecules from PCR-bases limiting dilution assays. AIDS Res. human retrovir., 1997, 13, p. 737-742.

197. Rone J.K., Friedstrom S. Severe systemic reactions to typhoid vaccination: two cases and review of the literature. Mil. Med., 1990, V.155, P.272-274.

198. Rosental K.S. & Zimmerman D.H. Vaccines — all things considered. Clin Vaccine Immun, 2006, V.13, N8, P.821-829.

199. Sadettin S. Ozturk, Wei-Shou Hu. Cell Culture technology for pharmaceutical and^ cell-based therapies. Cell Culture Technology — An Overview. Medium Development (A. Burgener and M.Butler). Taylor & Frarcis., New York London., 2006, P.755.

200. Saldanha J. Standardization: a progress report. Biologicals. 1999, V.27(4), P.285-289:233:. Sapan, С. V, Lundblad R£L, Price N.C . Colorimetric protein assay techniques.Biotechnol. Appl. Biochem: 1999, V.29; P.99-108.

201. Schwartz J.S. Pneumococcal vaccine: clinical efficacy and effectiveness. Annals Intern. Med.,.1982, V.96, P.208-220.

202. Sedmak J. J., and Grossberg S.E. A rapid, sensitive, and versatile assay for protein using Coomassie brilliant blue G250. Anal. Biochem. 1977, V.79, P.544-552.

203. Sessardic D:, Xing D.K., Crane D., Corbel M.J. Requirments for validalternative assays for testing of biological therapeutic agents. Develop.Biol.Stand. 1996, V.86, P.311-318.

204. Shephard H.R. New golden age of vaccines. Sabin Vaccine Rep., 1999, V.3,P.3-5.

205. Shewhart W.A. Statistical Methods from the Viewpoint of Quality Control (Graduate School, Department of Agriculture, Washington, 1939; Dover, 1986), P.120-121.

206. Simmonds P., Balfe P., Peutherer J.E., Ludlum C.A. Bishop J.O., Brown AJ. Human immunodeficiency virus-infected individual contain provirus in small numbers of peripheral mononuclear cell and low copy numbers. J. Virol., V.64 (2), 1990.-P.864-872.

207. Singh, M., M. Briones, G. Ott, and D. O'Hagan. Cationic microparticles: a potent delivery system for DNA vaccines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, V. 97, P.811-816.

208. Singh M., Kazzaz J., Ugozzoli M., Malyala P., Chesko J., and O'Hagan D. T. Polylactide-co-glycolide microparticles with surface adsorbed antigens as vaccine delivery systems. Curr. Drug Deliv. 2006, V.3, P.115-120.

209. Smith B.J., Chapmen J.R. In Molecular Biomethods Handbook, Rapley R., Walker J.M. eds. Human Press: Totowa, NJ 1998,chapter 41, P.544-552.

210. Smith P. K, Krohn R.I, Hermanson G.T., Mallia A.K., Gartner F.H., Provenzano M.D., Fujimoto E.K., Goeke N.M., Olson B.J., Klenk D.C. Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 1985, V.150, P.76-85.

211. Stratton ICR'. Durch SJ. Lawrence RS, editors. Vaccines for the 21 st century: a tool for decision-making. Washington- D.C.: National Academy Press; 2000.

212. Sykes P.J., Neoh S.H., Brisco M.J., Hughes E., Condon J., Morley A.A. Quantitation of targets for PCR by use of limiting dilution.

213. Biotechniques. 1992, V.13(3), P.444-449.

214. Tam J. P. Synthetic peptid vaccine design: synthesis and properties of a high density multiple antigenic peptide system. J.Proc. Natl. Acad. Sci. 1988, V. 85, P. 5409

215. Taswell C. Limiting dilution assays for the determinationof immunocompetent cell frequencies. J.Immunology. 1981, V.126, p.1614-1619.

216. Templeton N.S. The polymerase chain reaction. History, methods and applications. Diagn Mol Pathol., 1992, V.l(l), P. 58-72.

217. TerAvest A.R., Van Steenis G. and Osterhaus A.D. A comparison of an enzyme-linked immunosorbent assay and counter current electrophoresis for the detection of bovine serum albumin in virus vaccines. J.Biol.Stand., 1987, V.15, P.245-250.

218. Tettelin H., Saunders N.J., Hecdelberg J., Jeffries A.C., Nelson K.E., Eisen J.A., Ketchum K.A. et al. Complete genome sequence of Neisseria meningitidis serogroup В strain MC58. Science, 2000, V.287, P.1809-1815

219. Tomai M.A., Johnson A.G. T cell and interferon-gamma involvment in the adjuvant activ of detoxified endotoxin. J.Biol.Resp. modifiers, 1989, V.8, P.625-630.

220. Tyagi S, Kramer FR. Molecular beacons: probes that fluoresce upon hybridization. Nat Biotechnol. 1996;V.14(3), P.303-308.

221. Ulmer J.B., Valley U., Rappuoli R. Vaccine manufacturing challenges and solutions. Nat.Biotechnol., V.24 (11), 2006, 1377-1383.

222. USP. General Chapter <1225>, Validation of compendial methods, United States Pharmacopeia XXV, National Formulary, XXV, Rockville, MD, The United States Pharmacopeial Convention, 2002, P.2256-2259.

223. Virlogeus-Payant I., Popoff M.Y. The Vi antigen of Salmonella typhi. Bull. Inst. Pasteur, 1996, V.94, P.237-250.

224. Vogel F.R., Powell M.F. A summary compendium of vaccine adjuvants and exipients. In "Vaccine designee: the subunit and adjuvants approach", 1995, P.234-250. N.Y., Plenum Publ.Corp. Powell M.E., Newman M.J. ed.

225. Walker G.T. Empirical aspects of strand displacement amplification. PCR Methods Appl. 1993, V. 3, P. 1-6.

226. Wang A.M., Doyle M.V., Mark D.F. Quantitation of mRNA by the polymerase chain reaction.Proc Natl Acad Sci USA. 1989, V.86(24), P.9717-9721.

227. Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, Lynfield R, et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med. 2003, V.348 (18), P.1737-1746.

228. WHO Expert Committee on biological standardization.

229. Technical Report Series 800 АКДС и вакцина против полиомиелита

230. WHO Expert Committee on biological standardization. Technical Report Series 814. Inactivated fly vaccines

231. WHO Expert Committee on biological standardization. Technical Report Series 872,904. 1998, 2002. Viral vaccines

232. WHO Expert Committee on biological standardization. WHO Technical Report Series 932. Geneva, 2004. P. 137.

233. WHO Expert committee on biological standardization. WHO Technical Report Series 924, Geneva, 2004, P. 102-128.

234. WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements by department of vaccine and other biologicals, WHO Geneva, 1993, P.47.

235. WHO guide to manufacturing practice (GMP) requirements. Part 2: Validation. WHO Geneva, 1999.

236. Wilie-Reece, U., Wu, C.Y., Flynn, В J., Kedl, R.M. & Seder, R.A. Immunization with H1V-1 Gag protein conjugated to a TLR7/8 agonist results in the generation of HIV-l Gag-specific Thl and CD8+Tcell responses. J. Immunol., 2005, V.174, PI7676-7683.

237. Wu D.Y., Wallace R.B. The ligation amplification reaction (LAR)~ amplification of specific DNA sequence s using sequential rounds of template-dependent ligation. Genomics. 1989,V. 4(4), P.560-569.

238. Zanetti A.R., Van Damme P., Shouval D., The gloubal impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine, 2008, V.26, P.6266-6273.

239. Zimmerman, Di H., Rosenthal K. S. The LEAPS approach to vaccine development. Front. Biosci. 2005, V.10, P.790-798.

240. Zuckerman A.G. Prospects for vaccines against HIV. BMG, 1988, V.287, P. 86-88.